БИОФИЗИКА, 2022, том 67, № 3, с. 492-515

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОФИЗИКА

УДК 577.3

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ В ДИНАМИКЕ ЛИНЕЙНЫХ

ПОЛИМЕРОВ И БИОПОЛИМЕРОВ

*Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119991, Москва, Ленинские горы, 1/1

**Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семенова РАН,

119991, Москва, ул. Косыгина, 4

E-mail: shaytan49@yandex.ru

Поступила в редакцию 28.02.2022 г.

После доработки 28.02.2022 г.

Принята к публикации 09.03.2022 г.

Рассмотрены эффекты двух типов симметрии для линейных полимеров: пространственной симмет-

рии относительно трансляций и вращения макромолекулы как целого в однородной вязкой среде и

симметрии относительно перестановки в цепи одинаковых мономерных звеньев (или одинаковых

по химическому строению участков полимерной цепи). Показано, что в однородной вязкой среде

для макромолекулы с жесткими связями при релаксационном фолдинге выполняется закон сохра-

нения - сумма векторов поворотов по торсионных углам равна нулю. Симметрия относительно пе-

рестановок в полимерной цепи одинаковых мономерных звеньев при определенных условиях при-

водит к образованию энергетических воронок, удовлетворяющих принципу минимальной фрустра-

ции, которые соответствуют спиральным или мультиспиральным пространственным структурам.

При этом имеется самая глубокая центральная воронка и менее глубокие сателлитные воронки, от-

деленные друг от друга энергетическими барьерами. Такая топография энергетической воронки со-

ответствует целому ряду эффектов, которые наблюдаются в кинетике фолдинга белков (вулканооб-

разный профиль поверхности свободной энергии, чувствительность рефолдинга белков к способу

денатурации и др.). При вычислении топографии поверхности свободной энергии возникает пара-

метр характеристической температуры T₀, который определяется как выигрыш в энергии при сво-

рачивании цепи в расчете на одну конформационную степень свободы. Показано, что при темпера-

туре T > 0.26T₀происходит разрушение пространственной структуры свернутого полимера. Пара-

метр T₀ и температура денатурации в рассматриваемой системе возникают из базовых

математических принципов устройства энергетических ландшафтов в конфигурационном про-

странстве торсионных углов с топологией многомерного тора и соображений симметрии относи-

тельно перестановки одинаковых мономерных звеньев. Например, при температурах денатурации

биополимеров порядка 60°С это соотношение приводит к оценке энергии невалентных связей мо-

номеров порядка 2.5 ккал/моль, приходящихся на одну конформационную степень свободы, что

очень похоже на водородные связи в водной среде. Два типа обсуждаемых симметрий и их влияние

на динамику макромолекул и топографию энергетических ландшафтов линейных полимеров при

определенных условиях могут действовать совместно. Возникающие при этом эффекты могут ока-

заться интересными с точки зрения добиологической физико-химической эволюции макромоле-

кул в направлении формирования пула линейных полимеров с уникальными пространственными

структурами.

Ключевые слова: закономерности динамики линейных полимеров в вязкой среде, энергетические ланд-

шафты линейных полимеров и биополимеров, пространственная структура биополимеров, динамика

фолдинга, принцип минимальной фрустрации для энергетической воронки, проблема калибровки силовых

полей, многомерные ряды Фурье, свободная энергия биополимера, критическая температура денатура-

ции, физико-химическая молекулярная эволюция.

DOI: 10.31857/S0006302922030085, EDN: ANNCQS

ров находятся в фокусе внимания в течение мно-

Проблемы формирования пространственной

гих лет и изучаются различными эксперимен-

структуры и динамики полимеров и биополиме-

тальными и теоретическими методами (см., на-

пример, работы [1-13]). Прогресс в понимании

Сокращения: ППЭ - поверхность потенциальной энергии,

ИППЭ - идеальная поверхность потенциальной энергии,

фундаментальных закономерностей, лежащих в

ПСЭ - поверхность свободной энергии.

основе принципов формирования простран-

492

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

493

ственной структуры и динамического поведения

вания уникальных пространственных структур

биополимеров, в настоящее время ограничен до-

конформационно лабильных биомакромолекул в

статочно простыми феноменологическими пред-

живых системах заставляет нас искать и анализи-

ставлениями (см., например, работы [3-5, 7-10,

ровать самые базовые принципы, которые могут

12]) и результатами компьютерного молекуляр-

быть использованы Природой для решения таких

ного моделирования отдельных биополимерных

структурных задач.

структур с использованием различных силовых

Ранее в серии работ мы обсуждали закономер-

полей и протоколов [15-18]. Накоплен огромный

ности, вызванные влиянием вязкости среды на

объем численных экспериментов по моделирова-

динамику линейных полимеров [19], а также роль

нию различных биополимеров, критическое

топологии конфигурационного пространства ли-

осмысление которого в направлении фундамен-

нейных полимеров при формировании поверхно-

тальных физических закономерностей, лежащих в

сти потенциальной энергии и поверхности сво-

основе структурной и динамической организации

бодной энергии макромолекул [20-22]. Ниже мы

биополимерных систем, невозможно без дальней-

рассматриваем эти проблемы с точки зрения сим-

шей разработки общих теоретических представле-

метрии полимера (биополимера) относительно

ний о динамике такого рода объектов и соответ-

трансляций и поворотов макромолекулы как це-

ствующих математических инструментов. Заме-

лого в однородной вязкой среде и симметрии от-

тим также, что до настоящего времени отсутствует

носительно перестановок одинаковых звеньев в

и физически осмысленная постановка задачи для

линейной полимерной цепи. Различного рода

ряда принципиальных вопросов, лежащих в осно-

симметрии являются одними из наиболее фунда-

ве возникновения и функционирования живых

ментальных характеристик для понимания

систем. Так, не очень понятными являются физи-

свойств и физического устройства самых разных

ческие принципы, которые лежат в основе форми-

объектов [23]. Обсуждаемые в статье эффекты

рования строго определенных (уникальных) про-

симметрии, насколько нам известно, ранее не

странственных структур линейных полимеров, в

рассматривались. Как мы увидим, две столь раз-

частности, биополимеров. Являются ли, напри-

личные по своей природе симметрии при опреде-

мер, наблюдаемые пространственные структуры

ленных условиях могут действовать вместе и ока-

белков игрой случая, когда некие аминокислотные

заться важным фактором в молекулярной физи-

последовательности

имеют единственный

ко-химической эволюции в направлении

глобальный минимум свободной энергии и воз-

формирования линейных полимеров с уникаль-

можность его достижения за разумное время. Или

ной пространственной структурой.

имеются некие физические закономерности, ко-

торые определяют и регулируют это явление? Око-

ЭФФЕКТЫ СИММЕТРИИ ОТНОСИТЕЛЬНО

ло 30 лет назад возникла гипотеза или принцип

ТРАНСЛЯЦИЙ И ПОВОРОТОВ

минимальной фрустрации энергетической ворон-

МАКРОМОЛЕКУЛЫ КАК ЦЕЛОГО

ки [14] в применении к топографии многомерной

В ОДНОРОДНОЙ ВЯЗКОЙ СРЕДЕ

энергетической поверхности полипептидов, кото-

рые формируют пространственные белковые

Как известно, система уравнений движения

структуры. Однако до настоящего времени не бы-

атомов в линейной полимерной цепи (как и прак-

ло никаких физических или математических аргу-

тически любой системы взаимодействующих ма-

ментов в пользу именно такого устройства энерге-

териальных точек) в однородной вязкой среде

тической поверхности, в частности, белков. Более

может быть записана в следующем виде [24]:

того, в варианте полностью случайного формиро-

вания достаточно сложных макромолекул, кото-

(1)

рые могут сформировать уникальные простран-

где p_i - компонента импульса i-го атома в цепи,

ственные структуры, становится практически не-

Γ_i - затухание, равное отношению коэффициен-

разрешимой проблема их первоначального

возникновения в неживой природе. Имеющаяся

та γ_i вязкого трения i-го атома к его массе m_i, F_i -

неясность в самых фундаментальных вопросах,

компонента суммы сил, которые действуют на i-й

касающихся физических механизмов образования

атом. Точка над переменной означает взятие пол-

прототипов биополимеров на добиологическом

ной производной по времени. Решение уравне-

этапе эволюции и в физических основах формиро-

ний (1) можно представить в общем виде

(2)

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

494

ШАЙТАН

Зависимость компонент сил от времени в

изменение потенциальной энергии при трансля-

уравнении (2) нужно понимать таким образом,

ции системы как целого

что в функции F_i, которая определяет зависимо-

сти сил от координат атомов мы подставляем ре-

альные траектории или зависимости координат

от времени из решения системы уравнений (1).

Производная силы по времени под интегралом в

правой части формулы (2) имеет порядок отно-

или

шения величины силы к характерному времени

(4)

изменения силы или характерному времени из-

менения межатомных расстояний τ. Для конфор-

мационных движений в водной среде это время

лежит в наносекундном и более длительных вре-

Формула (4) отражает тот факт, что сумма всех

менных диапазонах [2-8]. Время затухания 1/Γ_i,

сил внутри макромолекулы равна 0. Следователь-

как это видно из первого слагаемого в формуле

но, из инвариантности системы относительно

(2), есть характерное время релаксации скорости

трансляций как целого в однородной вязкой сре-

частиц, которое в жидкости (воде) лежит в субпи-

де получаем закон сохранения

косекундном диапазоне [25]. Поэтому порядок

величины отношения последнего и первого сла-

(5)

гаемых во второй части формулы (2) составит

1/(τΓ_i) ~ 10^-4. Тем самым, на временах t > 1/Γ_i ~

или

~ 10^-13 с с высокой точностью решение системы

уравнений (1) становится эквивалентным реше-

(6)

нию этой системы уравнений без первого (инер-

циального) члена. Заметим, что за время порядка

1/Γ_i ~ 10^-13 с стартовая конформация макромоле-

где c - некоторое число размерности коэффици-

ента трения. Физический смысл этой величины

кулы практически не изменяется. С точностью до

можно определить из следующих соображений.

членов порядка 1/(τ Γ_i) при временах t >> 1/Γ_i ~

Приложим к каждой частице постоянную внеш-

~ 10^-13 с получаем уравнения движения в при-

нюю силу f_i. Тогда в правой части (5) будет стоять

вычной форме:

сумма внешних сил f, приложенных к системе ча-

стиц, и уравнение для движения всей системы в

(3)

вязкой среде будет иметь вид

(7)

где U - потенциальная энергия, зависящая от

расстояний между частицами и их взаимодей-

Из уравнения (7) понятно, что коэффициент c

ствия с окружающей средой, r_i - радиусы-векто-

есть суммарный коэффициент трения:

ра положений частиц в пространстве. Уравнение

(3) для движения в сильно вязкой среде использу-

(8)



ют обычно без указания асимптотических усло-

вий его применимости. Однако эти условия необ-

Другими словами, при конформационных

ходимо иметь в виду при выводе различных соот-

движениях в отсутствие внешних сил точка R

ношений с использованием решений

(3),

(условно - динамический центр молекулы) не

принимая во внимание, что получаемые при этом

смещается. Положение этой точки определяется

формулы работают с точностью порядка 1/(τΓ_i).

начальной конфигурацией системы. Физически

Ранее мы обсуждали эффекты, связанные с до-

это может быть понято как невозможность при-

бавлением к уравнениям типа (3) стохастической

дания молекуле направленного движения только

силы (теплового шума) и жестких связей [19]. Эти

за счет сил вязкого трения. Если все коэффици-

дополнительные факторы не сказываются прин-

енты трения одинаковы, то эта точка имеет тот же

ципиально на основных выводах, и мы в данной

смысл, что и центр масс системы частиц с одина-

работе не будем усложнять проводимые ниже вы-

ковой массой. В случае одинаковых значений

кладки.

Γ_i = Γ из системы уравнений (1) также наглядно

Если среда, в которой находится макромо-

получаем уравнение для изменения полного им-

лекула, однородна, то потенциальная энергия и

пульса макромолекулы в вязкой среде

система уравнений (3) инвариантны относитель-

но перемещения всей системы как целого на не-

(9)

кий вектор d. Полагая вектор d малым, запишем

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

495

Иначе говоря, на временах, существенно боль-

ших времени релаксации скорости частиц, посту-

пательное движение молекулы как целого пре-

кращается.

Умножим далее векторно правую и левую

часть уравнений (3) на соответствующие радиус-

вектора и просуммируем уравнения:

(10)

Рис. 1. Повороты вокруг связей в полимерной цепи в

Принимая во внимание, что в однородной

результате действия силы притяжения f боковых

среде потенциальная энергия инвариантна отно-

групп. В вязкой среде при заданной угловой скорости

поворота вокруг связи между узлами i и i + 1 силы

сительно поворотов молекулы как целого и вводя

трения будут возрастать по мере увеличения

вектор поворота вокруг некоторой оси δϕ таким

расстояния узлов цепи от оси поворота. Тем самым

образом, что направление вектора совпадает с на-

силы трения узлов цепи будут вызывать также и

правлением оси, а длина вектора равна углу пово-

повороты по другим связям.

рота [24], получаем для малых углов изменение

радиусов-векторов частиц:

Тогда для изменения потенциальной энергии

δr

[δφ

×r ].i

(11)

при повороте получаем:

(12)

где мы воспользовались правилом циклической

геометрические параметры химических связей не

перестановки векторов в смешанном произведе-

влияет на суммы соотношений (5) или (13). При

нии. Так как вектор δϕ произволен, то получаем

фиксированных длинах связей и валентных углах

из уравнений (10) и (12), что сумма моментов сил

суммарное смещение произвольного i-го узла

трения (так же как и сумма внутренних моментов

происходит в соответствии с уравнениями (3)

сил в макромолекуле) равна 0:

только за счет поворотов вокруг связей между уз-

лами цепи.



×ri]

(13)

γi[r

Введем вектора угловых скоростей поворота

по торсионному углу φ_i, которые направлены

Физически это означает, что за счет сил трения

вдоль связи от i-го узла цепи к (i + 1)-му узлу:

нельзя закрутить молекулу как целое. В простей-

шем случае одинаковых значений Γi из системы

уравнений (1) получаем для полного момента им-

пульса системы:

(14)

Линейная скорость движения i-го узла опреде-

ляется как сумма вкладов от поворотов вокруг

то есть за время, большее времени релаксации

всех связей в соответствии с формулой (11):

скорости частиц, вращение молекулы как целого

прекращается.

Соотношения (5) и (13) являются вполне оче-

(15)

видными, но на их основе можно получить и дру-

гой интересный интеграл движения для линей-

Заметим, что при рассмотрении мгновенных

ной полимерной цепи с жесткими связями в вяз-

значений скоростей у нас не возникает проблем,

кой среде.

связанных с некоммутативностью поворотов во-

Рассмотрим линейную полимерную цепь

круг связей. Повороты вокруг первой и послед-

(рис. 1), в которой длины валентных связей и ва-

ней связи в случае линейной цепи приводят к по-

лентные углы практически не изменяются

воротам макромолекулы как целого вокруг соот-

при движении. Заметим, что добавление в урав-

ветствующих осей. За исключением концевых

нение (1) жестких связей, которые фиксируют

атомов, минимум два члена в сумме (15), связан-

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

496

ШАЙТАН

⋅→

ные с поворотами по смежным к i-му узлу связям,

Φ =

(17)

равны 0.



Воспользуемся далее инвариантностью систе-

в соответствии с выражениями (8) и (16) полу-

мы относительно трансляций в однородной вяз-

чаем:

кой среде. Подставляя выражение (15) в соотно-

шения (5), получим

(18)

Заметим, что уравнение (18) не зависит от вы-

(16)

бора начала координат.

Воспользуемся далее изотропностью однород-

ной вязкой среды и подставим выражение (15) в

соотношения (13). С учетом свойств двойного

Вводя вектор суммы векторов угловых скоро-

векторного произведения и соотношения (18), а

стей поворотов вокруг связей

также уравнений (6) и (8), получаем:

(19)

Выделяя члены с суммой векторов угловых

Заметим, что соотношение (20), так же как и

скоростей получим

соотношение (18), не зависит от выбора начала

системы отсчета R₀:

(20)

(21)

Поэтому, выбирая в качестве начала коорди-

Следовательно, сумма векторов угловых скоро-

нат неподвижную точку с вектором R (6), полу-

стей поворотов в линейном полимере в вязкой

чаем:

среде должна быть равна 0:

. (22)

(24)

Полагая суммарный вектор угловой скорости

В формуле (24) мы также для наглядности вве-

не равным

0 и умножая скалярно на него

ли величины угловых скоростей и вектора b_k

уравнение (22), приходим к соотношению

вдоль связей между узлами цепи. Реально выпол-

нение условия (24) означает, что при релаксаци-

(23)

онном сворачивании полимерной цепи процесс

идет таким образом, что направления поворотов

где α_i - углы между суммарным вектором угловых

вокруг связей неким образом чередуются так,

скоростей и радиус-векторами частиц относи-

чтобы в сумме компенсировать друг друга (это мы

тельно начала координат (точки R). Множитель

интуитивно чувствовали при разборе ситуации на

при квадрате суммарной угловой скорости может

рис. 1). В результате имеет место тенденция к

быть равен 0 только в исключительном случае

формированию спиральных или спиралеподоб-

строго линейной конфигурации макромолекулы.

ных структур. Этот эффект мы наблюдали ранее

В любом ином случае получаем противоречие.

при моделировании динамики сворачивания по-

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

497

липептидных цепей [17,18] и модельных линей-

зики и правил фолдинга для произвольных по-

ных полимеров в вязкой среде [16].

следовательностей. Ниже мы рассмотрим, что

Дополнительную информацию о характере

дополнительно можно сделать в этих направле-

конформационных движений цепи можно полу-

ниях, отталкиваясь от топологии конфигураци-

онного пространства и соображений симметрии

чить, умножая (24), например, скалярно на спе-

циально сконструированные векторы. Так, на-

относительно перестановки одинаковых звеньев

пример, если умножить (24) на вектор l:

линейной полимерной цепи.

ЭФФЕКТЫ СИММЕТРИИ ОТНОСИТЕЛЬНО

ПЕРЕСТАНОВКИ ОДИНАКОВЫХ ЗВЕНЬЕВ

который соединяет концы цепи, получим

В ЛИНЕЙНОЙ ПОЛИМЕРНОЙ ЦЕПИ

(24.1)

Как хорошо известно [26], пространственная

структура и динамика линейных полимеров опре-

Отметим, что обсуждаемые закономерности

деляется поворотами по двугранным (торсион-

динамики полимерной цепи в однородной вяз-

ным) углам вокруг одинарных химических связей

кой среде наиболее применимы к условиям, ко-

с барьерами внутреннего вращения порядка не-

гда все узлы цепи экспонированы в раствор, то

скольких ккал/моль. Валентные колебания не

есть в ситуации развернутого состояния или до-

вносят заметного вклада в изменение простран-

статочно рыхлого клубка. Если цепь находится в

ственной конфигурации макромолекулы. Дефор-

развернутом состоянии, то скалярные произведе-

мация валентных углов может иметь некоторое

ния l_k в сумме (24.1) преимущественно положи-

значение для уменьшения высоты барьера в слу-

чае стерических ограничений при повороте во-

тельные. Следовательно, угловые скорости долж-

круг связи [11]. Для дальнейшего рассмотрения

ны часто менять знак для выполнения условия

этот эффект также не имеет принципиального

(24.1). По мере сворачивания цепи ориентация

значения.

направления векторов связей относительно век-

тора l будет изменяться и чередование знаков уг-

Таким образом, потенциальная энергия ли-

ловых скоростей станет не столь выраженным.

нейной полимерной цепи (точнее, ее часть, кото-

Эта ситуация наблюдалась ранее при моделиро-

рая зависит от конформации) может быть пред-

вании сворачивания длинной полипептидной це-

ставлена функцией N торсионных углов φ_i. Для

пи [17].

линейного полимера это функция большого чис-

Заметим, что при учете в уравнениях движения

ла переменных, каждая из которых циклически

флуктуаций среды и переходе от уравнений (1) к

меняется от -π до +π. Область определения каж-

уравнениям Ланжевена [19, 25] полученные выше

дого угла - это точки окружности. Область опре-

соотношения выполняются лишь в среднем по

деления множества N углов - это топологическое

ансамблю. С другой стороны, соотношения типа

произведение окружностей или многомерный

(24) могут дать идеи для проведения численных и

тор (гипертор) [27] (рис. 2). Иначе говоря, функ-

обычных экспериментов для дополнительного

ция потенциальной энергии задана в конфигура-

выяснения механизмов самоорганизации про-

ционном пространстве с топологией многомер-

странственной структуры макромолекул и их

ного тора.

комплексов в различных условиях. Отметим так-

Тор (и гипертор) можно развернуть, сделав в

же, что сочетание полученных здесь и в работе

[19] правил движения репрезентативной точки

евклидовом пространстве соответствующей раз-

мерности ячейки с периодическими граничными

при конформационных движениях в вязкой среде

условиями (рис. 2б). Такая развертка может быть

и особенностей топографии энергетических

более удобна для восприятия общих геометриче-

ландшафтов биополимеров и подобных им струк-

ских соотношений и мы по умолчанию будем ей

тур [20-22] может оказаться существенным для

понимания физических принципов формирова-

пользоваться ниже, обращая внимание на те мо-

менты, где периодичность ячеек играет суще-

ния линейных полимеров с уникальными про-

ственную роль.

странственными структурами (см. ниже).

В известной работе [9], посвященной 50-ле-

Как известно, топология пространства, на ко-

тию проблемы фолдинга, отмечались нерешен-

тором заданы функции, оказывает существенное

ные вопросы, среди которых в данном контексте

влияние на свойства этих функций [27]. Функ-

актуально также следующее. Это практическое

ция, заданная на гиперторе, может быть разложе-

отсутствие экспериментальных данных об

на в многомерный дискретный ряд Фурье [28]

устройстве энергетического ландшафта, необхо-

димого для фолдинга и отсутствие количествен-

(ϕ)

(25)

Anein

ной микроскопической картины понимания фи-

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

498

ШАЙТАН

Рис. 2. Схематическое изображение: (а) - топологии конфигурационного пространства торсионных углов (для двух

измерений); (б) - развертки тора в евклидовом пространстве (пример двумерных ячеек с периодическими

граничными условиями); (в) - векторного пространства номеров гармоник (для трех измерений), показана

единичная ячейка.

где мы для сокращения записи ввели алгебраиче-

запрещенной области и не мешает пользоваться

ский вектор набора торсионных углов

разложением в ряд Фурье для поверхности потен-

циальной энергии (ППЭ). Более подробно это

ϕ=

(ϕ

,ϕ

,...ϕ ,...ϕ

)

(26)

обстоятельство рассмотрено в работе [22]. Заме-

и алгебраический вектор соответствующих номе-

тим также, что разложением, например, в трех-

ров гармоник ряда Фурье

мерный ряд Фурье часто пользуются для вычис-

ления вклада кулоновских взаимодействий при

n =

(n,n

,...,n

);

0,±1,±2.

(27)

моделировании динамики систем с периодиче-

Скалярное произведение векторов определено

скими граничными условиями (суммы Эвальда).

обычным образом:

В коэффициентах разложения в выражении

(25) содержится вся информация об устройстве

ϕ=

(28)

многомерной ППЭ, которая связана с особенно-



k k

k=1

стями химического строения макромолекулы, ее

электронном состоянии и свойствах ее окруже-

Коэффициенты разложения (25) определяют-

ся интегралом

ния. Комплексная форма представления разло-

жения выбрана из соображений удобства. Так как

функция потенциальной энергии вещественна,

-inϕ

An)

U(ϕ)e

(29)



то для коэффициентов разложения имеем оче-

(2π)N

-π

видные соотношения (ниже в тексте жирным

Заметим, что привычные нам межатомные по-

шрифтом мы обозначаем многомерные алгебраи-

тенциалы имеют сингулярность в нулевой точке.

ческие вектора, а в формулах сохраняем обозна-

Однако эта сингулярность лежит в классически

чение с чертой сверху):

(30)

A(n)=

A(n)

eiθ(n);

A(-n)= A(n)* =

A(n)

Аргумент комплексной амплитуды A(n) в вы-

Соотношение для фаз θ можно представить

ражениях (30) изменяется в пределах

также в виде скалярного произведения вектора

номеров гармоник n (27) и некоторого вектора

−π < θ(n)

≤π

(31)

C(n), который является четной функцией векто-

ров номеров гармоник:

Из вещественности суммы в выражении (25)

приходим также к заключению, что амплитуды и

θ±n)

= ±πhn)

−C n)n

(33)

фазы коэффициентов разложения связаны усло-

виями

Здесь h(n) принимает значение 0, если фаза θ

лежит в правой комплексной полуплоскости

|A(-n)| = |A(n)|; θ(−n)

= -θ(n).

(32)

(действительная часть амплитуды в выражении

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

499

(30) положительна) или 1 в противоположном

стороны, понятно, что такой вариант расчета

случае.

ППЭ не годится для постановки задачи при изу-

чении общих вопросов, связанных с формирова-

Эти почти очевидные соотношения будут

нием пространственной структуры и динамиче-

весьма полезны для понимания общих свойств

ских свойств макромолекул. В этом случае мы

энергетической поверхности (25), заданной на

многомерном торе множества углов поворотов

должны строго придерживаться внутренне не-

вокруг химических связей. Так как в сумме в вы-

противоречивой схемы описания ППЭ, основан-

ной на базовых принципах. Использование при-

ражении (25) слагаемые для векторов n и -n все-

веденных выше многомерных разложений Фурье

гда встречаются парой, получаем

кажется чрезмерно сложным (в общем случае так

h(n)

U ϕ

(−1)

|A(n)|cos[n(ϕ-C(n))].

(34)

и есть) по сравнению с использованием точечных



атом-атомных потенциалов. С другой стороны,

представление энергетического ландшафта в ви-

Заметим, что в выражении (34) мы учли соот-

де суммы таких потенциалов не дает возможно-

ношения (32) и (33) и то, что при суммировании

сти анализировать общие закономерности

по всем возможным векторам n в выражении (34)

каждое слагаемое разложения (25) встречается

устройства ультрамногомерных ППЭ, которые

связаны с топологией конфигурационного про-

два раза. Коэффициенты разложения A(n) и фазы

странства, симметрией систем относительно пе-

θ(n) членов ряда определяют, вообще говоря,

рестановок одинаковых звеньев, возможной хи-

очень сложное строение многомерной поверхно-

мической эволюцией структур линейных поли-

сти потенциальной энергии с огромным числом

критических точек [29].

меров и др. С точки зрения обычно принятых

методов представления ППЭ в виде суммы пар-

Отметим важный момент. Такое представле-

ных потенциалов кажется весьма странным или

ние ППЭ принципиально отличается от обычно

игрой невероятного случая само возникновение

используемых при молекулярном моделировании

макромолекулярных структур с ППЭ, которые

методов расчета ППЭ с использованием атом-

имеют единственный глобальный минимум и

атомных потенциалов и чем-то отдаленно напо-

удовлетворяют условиям фолдинга за разумное

минает использование сумм Эвальда [30, 31].

время. Тем более не возникает и никаких идей от-

Тщательная калибровка параметров силовых по-

носительно топографии ППЭ. Ниже, используя

лей для конкретных типов молекулярных струк-

аналитическую структуру ППЭ, описываемую

тур часто позволяет добиваться хороших резуль-

выражением (25), мы обсудим принципиальную

татов и определенного согласия эксперименталь-

возможность реализации в процессе формирова-

ных и расчетных данных. Однако, как уже

ния, отбора и эволюции линейных полимеров от-

отмечалось [20], расчет ППЭ путем суммирова-

носительно гладких энергетических поверхно-

ния вкладов атом-атомных потенциалов имеет

стей с четко выраженным единственным глобаль-

очевидное внутреннее противоречие, связанное с

ным минимумом.

точностью вычислений. Для системы, например,

Отметим сразу важную особенность ППЭ,

из 1000 атомов мы имеем порядка миллиона сла-

определяемой формулой (34) в случае зеркально

гаемых, каждое из которых имеет ошибку, со-

симметричных структур (т.е. линейных полиме-

ставляющую порядка процента. Поэтому точ-

ров без хиральных звеньев). Так как при зеркаль-

ность вычисления ППЭ (а тем более, градиентов

ном отражении знаки углов меняются на проти-

ППЭ) оказывается в общем случае под большим

воположные, то для зеркально симметричных

вопросом. Вместе с тем парадоксальным образом

структур имеем

методы молекулярной динамики для больших

молекул все же работают, несмотря на то, что точ-

U ϕ

(−ϕ).

(35)

ность определения всей ППЭ и ее градиентов

плохо контролируема. Объяснение этого пара-

В этом случае коэффициенты разложения в

докса мы видим в том, что согласно общим зако-

выражении (25) являются вещественными и в

формулах (33) и (34) мы должны положить

номерностям для конформационных движений в

вязкой среде [19] и результатам первой части ста-

C n)

(36)

тьи реально доступными оказываются лишь от-

носительно небольшие области конфигурацион-

для всех векторов гармоник многомерного

ного пространства и для молекулярного модели-

Фурье-разложения (25). В этом случае разложе-

рования нужна аппроксимация ППЭ только на

ние для ППЭ сводится к виду

очень ограниченных и относительно гладких

h(n)

(φ)=

(−1)

|A(n)|cos[nϕ].

(37)

участках ППЭ [19]. Такая аппроксимация, по-ви-



димому, оказывается возможной за счет калиб-

ровки параметров силовых полей для конкретных

Среди множества теоретически возможных

типов систем. (Заметим, что роль вязкой среды во

потенциальных поверхностей, описываемых вы-

многих расчетах выполняет термостат). С другой

ражениями (25) или (34), выделяется класс по-

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

500

ШАЙТАН

верхностей для хиральных линейных полимеров,

возникнуть вполне определенная физическая за-

которые могут иметь единственный четкий гло-

кономерность, приводящая к такого рода энерге-

бальный минимум, отвечающий уникальной

тическим ландшафтам. С точки зрения общей

пространственной структуре. Для таких поверх-

структуры энергетической поверхности можно

ностей значение фазы θ(n) в членах разложения

было бы думать, что физико-химический этап

может быть выбрано, например, следующим об-

эволюции линейных полимеров привел к макси-

разом [20]:

мальному упрощению зависимостей h(n) и векто-

ров C(n) и превращению этих функций в констан-

θ(±n)

= ±π - nϕ

(38)

ты для наиболее значимых членов разложения

(34):

где

- вектор торсионных углов для положения

глобального минимума. Соотношения (32) и (33)

C n)

;

=C =

hn)

(40)

для фаз θ(n) при этом, очевидно, выполняются. В

Рассмотрим возможные причины формирова-

этом случае поверхность потенциальной энергии

ния полимерных структур с энергетическими

может быть записана в виде

ландшафтами, которые могли бы быть предше-

U ϕ)~

|A(n)|cos[n(ϕ-ϕ

)].

(39)

ственниками ППЭ со структурой типа (39). Обра-



тим внимание на линейные полимеры, строение

которых полностью симметрично относительно

Необходимым условием такого аналитическо-

перестановки в цепи мономерных звеньев. Речь,

го представления ППЭ, как уже отмечалось, яв-

очевидно, в первую очередь идет о циклических

ляется хиральность полимерной молекулы. Если

гомополимерах следующего вида:

бы молекула была зеркально симметрична, то у

нее должен наблюдаться, по меньшей мере, вто-

−L - L -

-L-

(41)

рой симметричный минимум с координатами в

Вместе с этими структурами можно также рас-

точке - ϕ . Заметим также, что при зеркальном

сматривать очень длинные почти гомополимер-

отражении, когда меняются знаки всех угловых

ные цепи. В этом случае можно считать, что си-

переменных и мы переходим к структуре с другой

стема полностью симметрична относительно пе-

хиральностью, значение потенциальной энергии

рестановки одинаковых мономерных звеньев

(39) не изменяется в силу выполнения условия

вдали от концов цепи. Этот тип симметрии, на-

(32) для модуля коэффициентов разложения и

сколько нам известно, не рассматривался ранее в

четности косинуса.

молекулярной биофизике. Каждое мономерное

Аналитическая структура потенциальной по-

звено может содержать также несколько внутрен-

верхности (39) является оптимальной среди про-

них элементов с соответствующими конформа-

чих для описания уникальной пространственной

ционными степенями свободы (как, например, у

структуры с точки зрения феномена фолдинга,

аминокислотных остатков или одинаковых по-

например, полипептидных цепей в уникальные

следовательностей из аминокислотных остат-

пространственные белковые структуры. Поверх-

ков). Для более компактного изложения мы бу-

ности, для которых имеется аналитическое пред-

дем обозначать набор из k внутренних торсион-

ставление (39), ниже мы будем называть идеаль-

ных углов в мономере L_i алгебраическим

ными поверхностями потенциальной энергии

вектором

(ИППЭ). Возможные причины формирования и

отбора в ходе молекулярной эволюции таких ИП-

(ψ

,ψ

,...,ψ

(42)

ПЭ мы обсудим несколько ниже. Для реальных

Соответствующий этому набору торсионных

систем в сумме выражения (39), конечно, могут

углов алгебраический вектор номеров гармоник

присутствовать слагаемые, которые не укладыва-

обозначим следующим образом:

ются в идеальную картину устройства фаз коэф-

фициентов разложения (38). Но общая структура

,...,m

(43)

ППЭ сохраняется, если вклад таких слагаемых не

В этом случае алгебраический вектор торсион-

является определяющим.

ных углов полимерной цепи определим как

Ранее мы обнаружили, что при некоторых

φ =

(ψ

,ψ

,...ψ

)

(44)

условиях для коэффициентов разложения в выра-

жении (39) можно получить рациональное объяс-

и соответственно вектор номеров гармоник для

нение многим и весьма разнородным экспери-

Фурье-разложения потенциальной энергии как

ментальным фактам, которые наблюдаются в

n =

,...,m

(45)

процессе фолдинга и которые, на первый взгляд,

никак не связаны друг с другом [20, 21]. Анализ

В случае циклического гомополимера потен-

общей структуры энергетических ландшафтов

циальная энергия симметрична относительно пе-

линейных полимеров, задаваемых выражением

рестановок торсионных углов любых мономер-

(34), показывает условия, при которых может

ных звеньев:

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

501

U(ψ

,ψ

,...ψ

)

=U(ψ

,ψ

,...ψ

(46)

В этом случае коэффициенты разложения по-

соответствующие угловые переменные в этих

тенциальной энергии в ряд Фурье инвариантны

точках принимают одинаковые численные значе-

относительно любой перестановки номеров гар-

ния. Формулы (46) и (47) показывают также, что

моник

при перестановке компонент в векторе номеров

гармоник не изменяются значения скалярного

A(n₁ ,n₂ ,...,n_i ,...,n_j ,...,n_N )

A(n₁ ,n₂ ,...,n_j ,...,n_i ,...,n_N )

;

произведения векторов nC(n)и значения h(n) в

(47)

выражении (33).

θ(n₁ ,n₂ ,...,n_i ,...,n_j ,...,n_N )=θ(n₁ ,n₂ ,...,n_j ,...,n_i ,...,n_N )

Разобьем все множество векторов n на непере-

Заметим, что при выполнении условия (46) ко-

секающиеся подмножества P_i(n), которые для не-

ординаты критических точек [29] (локальные и

которого вектора n объединяют тип векторов, от-

глобальный минимумы, максимумы, седловые

личающихся друг от друга только перестановкой

точки различного индекса) будут соответствовать

компонент. Тогда можем переписать для гомопо-

различным спиральным конфигурациям, так как

лимеров разложение (34) в виде

h(n

)

U(ϕ)

(−1)

|A(n )|

cos[n(ϕ-

(n))].

(48)



n∈P

(n)

где n_i - один из векторов из множества P_i(n). Эле-

щих слагаемых с одинаковой амплитудой, фазы

менты множества векторов P_i(n), по которым ве-

которых не коррелированы. Такая сумма не выде-

ляет четких экстремумов, и линейный гомополи-

дется внутреннее суммирование, отличаются пе-

мер, построенный даже из хиральных мономеров,

рестановкой компонент заданного вектора гар-

может сформировать уникальную простран-

моник n. Если все компоненты вектора гармоник

n различны, то число таких элементов равняется

ственную структуру только при специальных

N!. Если в векторе n имеются совпадающие номе-

условиях. Это условие наглядно прослеживается

ра гармоник, то число элементов N_i получается

из формулы (48). Для формирования четкого гло-

бального минимума необходимо, чтобы компо-

делением N! на произведение факториалов числа

ненты вектора C_i(n) были одинаковы и не зависе-

соответствующих одинаковых компонент k_i век-

ли от перестановок компонент в векторе n. В этом

тора n

случае во внутренней сумме формулы (48) возни-

кает корреляция фаз и резкое усиление экстрему-

(49)

k !k

!...

ма (пропорциональное, максимум, в N_i! раз) в

Максимально возможное число групп одина-

конфигурации, определяемой векторами C_i(n) с

ковых номеров гармоник - это N/2 различных

одинаковым набором различных компонентов.

пар одинаковых чисел (если N четное). Если N не-

четное, то это целая часть от N/2 пар. Если дан-

Так как эти вектора в пространстве углов

ный номер гармоники встречается в векторе один

имеют одинаковые (для каждого типа торсион-

раз, то k_i = 1. Если данный номер гармоники

ных углов) компоненты, то соответствующая

конфигурация является спиралью. Таким обра-

встречается N раз (вектор вида (n,n,n,…,n)), то

зом, если химическая структура гомополимерной

k₁ = N, остальные k_i = 0 и т.д.

цепи такова, что при формировании спирали

Вектор C_i(n) в формуле (48) устроен следую-

уменьшается потенциальная энергия, то внут-

щим образом. Компоненты вектора C_i(n) при пе-

ренняя сумма в формуле (48) дает четкий мини-

рестановке компонент вектора номеров гармо-

мум ППЭ. Вид этой спирали может быть весьма

ник n также переставляются таким образом, что-

разнообразный, особенно, если мономерное зве-

бы скалярное произведение этих векторов не

но содержит много внутренних конформацион-

изменялось. Для циклического гомополимера,

ных степеней свободы. Кроме того, если поли-

построенного из нехиральных мономеров, вектор

мерная цепь получает некий выигрыш в энергии

C_i(n) просто равен 0. Заметим также, что внутрен-

при формировании нескольких типов спиралей,

няя сумма в формуле (48) симметрична относи-

обозначаемых ниже α, β и т.д. (совпадение обо-

тельно перестановки компонент вектора торси-

значений с известными типами спиралей в поли-

онных углов (44).

пептидах в данном случае не несет никакой смыс-

В общем случае внутренняя сумма в формуле

ловой нагрузки), то сумму (48) мы можем пред-

(48) содержит очень большое число осциллирую-

ставить в виде

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

502

ШАЙТАН

h(n

)

U(ϕ)~

|A(n )|

cos[n(ϕ-

)] +

(−1)

|A(n )|

cos[n(ϕ-

(n)]



i=α β,...

n∈P n

i≠αβ,...

n∈P

(n)

(50)

(

,...,

im im

Напомним, что векторное обозначение ком-

ции, основанные на соображениях симметрии

относительно перестановки одинаковых (или по-

понент

связано с тем, что оно отражает набор

C_im

чти одинаковых) мономерных звеньев. С другой

значений внутренних торсионных углов в моно-

стороны, было бы очень странным, если обшир-

мерах. Первая группа слагаемых - это вклады в

ный класс линейных биополимеров с уникальной

ППЭ от спиральных структур, каждая из которых

пространственной структурой, например, бел-

имеет четко определенную фазу в пространстве

ков, которые синтезируются по единым физико-

конформаций и отрицательный знак. Вторая

химическим механизмам, был бы представлен

группа слагаемых не имеет четко определенной

объектами, у которых глобальный минимум ППЭ

фазы и знака и воспринимается скорее как шум.

сформирован для каждого объекта неким случай-

Это приводит нас к выводу, что гомополимерные

ным образом. Ранее мы показали [20, 21], что, ис-

цепи в силу симметрии относительно переста-

пользуя структуру ИППЭ, описываемую форму-

новки одинаковых мономерных звеньев создают

лой (39), мы можем получить результаты, кото-

предпосылки (при определенном химическом

рые позволяют интерпретировать самые

строении) к формированию уникальных спи-

разнородные эффекты для фолдинга белков.

ральных пространственных структур. Возможно,

этот эффект мог быть первичным этапом эволю-

Обратимся далее к зависимости коэффициен-

ции энергетических ландшафтов, с чем и может

тов разложения в формуле (39) от векторов номе-

быть связано обилие спиральных структур (а так-

ров гармоник. В настоящее время есть достаточно

же кольцевых структур у простейших организ-

общие соображения, каким образом должны

мов) в пространственной организации биополи-

быть устроены эти коэффициенты разложения.

меров. Мы никак не связываем обсуждаемые воз-

Как мы отмечали выше, в разложениях для ППЭ

можные типы протоформ линейных полимеров с

(формула (48)) или регулярной части разложения

протеинами или нуклеиновыми кислотами в жи-

(50) в силу симметрии относительно перестанов-

вых системах. Модификация и настройка хими-

ки одинаковых мономерных звеньев коэффици-

ческих форм мономеров происходила, по-види-

енты ряда должны быть функциями некоторых

мому, в ходе длительной физико-химической

инвариантов векторов номеров гармоник (т.е.

эволюции.

функциями, которые не изменяются при пере-

становке компонент векторов n для одинаковых

Рассмотрим далее, что реально можно полу-

звеньев цепи). Простейшими инвариантами яв-

чить из вышеописанных соображений симмет-

рии для понимания процессов фолдинга белков,

ляются длина вектора или, например, скалярное

которые все еще оставляют достаточно много за-

произведение вектора n на вектор, пропорцио-

гадок.

нальный единичному вектору. Последний случай

в более общем варианте был нами обсужден ранее

Мы исходим из общепринятой концепции,

в работах [20, 21]. Ниже мы рассмотрим модель

что ППЭ для макромолекулы, формирующей

гауссовой зависимости коэффициентов разложе-

уникальную пространственную структуру, имеет

ния от длины вектора номеров гармоник, что дает

глобальный минимум и процесс сворачивания

результаты качественно близкие к полученным в

устроен так, что репрезентативная точка имеет

работах [20, 21], но позволяет получить более

возможность достичь глобального минимума

компактные формулы, из которых видны инте-

энергии. Мы полагаем также, что общий анали-

ресные следствия.

тический вид многомерной ППЭ близок к струк-

туре, которая была условно названа идеальной

В простейшем варианте, когда в мономере

(ИППЭ) и описывается формулой (39). Выше бы-

имеется только один торсионный угол, мы будем

ли высказаны соображения в пользу отбора таких

исходить из следующей гауссовой формы для ко-

форм ППЭ в ходе физико-химической эволю-

эффициентов разложения:

|A(n)|

{exp[−

(n-a)

]+ exp[-

(n+a)

]}*exp[−ε

n].

(51)

i i

2λ π

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

503

Коэффициенты разложения в формуле (51) бу-

при некотором нарушении идеальной симметрии

дут симметричны относительно перестановок

в случае произвольного вектора a. Если в моно-

компонент вектора номеров гармоник, если мно-

мерных звеньях имеется k торсионных углов, то

гомерный алгебраический вектор a равен нулю

формула несколько усложняется в соответствии с

или пропорционален единичному вектору. Ниже

обозначениями в формулах (42)-(45):

мы увидим, что все формулы также работают и

|A(n)|

{

exp[−

−

)

]

exp[−

)

]}*exp[−ε

|n |].

(52)

k k/2



Поясним смысл и возможности этих формул.

декоративный характер. Параметры λ определяют

Прежде всего, последний сомножитель отражает

масштаб допустимых отклонений величин в по-

то обстоятельство, что для физически разумной

казателях гауссовых экспонент от 0. При стремле-

функции коэффициенты ряда Фурье примерно

нии λ к 0 гауссовы экспоненты превращаются в

экспоненциально уменьшаются с ростом номе-

дельта-функции. Несмотря на относительную

ров гармоник [22, 28]. Быстрота затухания коэф-

простоту формул (51) и (52), они дают возможно-

фициентов с увеличением номера гармоники

сти для генерации весьма разнообразных типов

определятся параметрами ε. Ниже в конечных

ИППЭ при вариации значений введенных пара-

формулах для ППЭ мы перейдем к пределу ε→ 0 и

метров. Важно, что такие поверхности допускают

нам не важны различия в этом параметре для раз-

изучение аналитическими методами. Ранее были

ных степеней свободы.

подробно исследованы возможности зависимо-

Сумма двух гауссовых экспонент и знак моду-

стей, аналогичных описываемым формулами (51)

ля в показателе последней экспоненты введены

и (52), для описания топографии ППЭ и топогра-

для обеспечения симметрии коэффициентов раз-

фии поверхности свободной энергии [20-22].

ложения при изменении знака вектора номеров

Предлагаемый ниже вариант более удобен для об-

гармоник в соответствии с общими требования-

суждения общих эффектов влияния симметрии

ми к формулам (30) и (32). Отметим, что сумми-

относительно перестановки в полимерной цепи

рование ряда (39) происходит по всем значениям

мономерных звеньев на топографию ППЭ.

номеров гармоник, как положительным, так и от-

Удобство формул типа (51) для получения ана-

рицательным. Поэтому добавление второй гаус-

литических результатов основано на применении

совой экспоненты в формулах (51) и (52) носит

интегрального представления

∞

exp[-(n



)

/λ

]

exp[−

i(n



a t]dt

(53)



−∞

и использования суммы ряда

∞

±nφ

shε

2ε

(φ,ε)

;

ε <<1.

(54)

e−εn

n=-∞

chε−cosφ ε

4 sin

(φ/2)

Подставляя коэффициенты из формулы (51) в

из формулы (53), а также учитывая, что сумма

формулу (39), выбирая для косинусов в формуле

всевозможных произведений равна произведе-

(39) представление в виде суммы комплексных

нию сумм, и пользуясь формулой (54), получим

экспонент, представляя гауссовы экспоненты в

для ППЭ:

формуле (51) в виде произведения сомножителей

∞

U(φ)

exp[−

−

i i

+φ

−φ ε

+CC

(55)

N N/2

i=1



4 i

−∞

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

504

ШАЙТАН

Рис. 3. Пояснение к выполнению условия R > Z: (а) - радиус сферы меньше расстояния до плоскости и нет точек

пересечения угловых переменных, которые удовлетворяют условиям (58); (б) - радиус сферы больше расстояния до

плоскости и есть множество точек пересечения, удовлетворяющих условиям (58), которое представляет собой сферу

размерности меньшей на единицу и радиусом r = (R² - Z²)^1/2. Если R = Z, то имеется точка касания.

CC в формуле (55) обозначает комплексно со- в интегралы дает окрестность нуля для аргумента

пряженное слагаемое. При ε << 1 основной вклад функции F₀, и мы получаем

(φ

−φ

)



N N

U(φ)~

cos

a(φ

−φ

);

λε <<

(56)



По структуре выражения (56) видно, что целесообразно ввести две обобщенные переменные

(φ

−φ

)

(φ-φ

)

;

a(φ

−φ

)

(

φ-φ



(57)

².

=

Первая переменная по геометрическому

Соблюдение нестрогого неравенства R ≥ Z в

смыслу задает гиперсферы радиуса R в простран-

формуле (58) очень важно, так как в противном

стве торсионных углов, описанных вокруг точки

случае не существует такого набора угловых пере-

глобального минимума. Вторая переменная опре-

менных, которые одновременно удовлетворяют

деляет гиперплоскости, перпендикулярные век-

условиям (57). Это наглядно видно из рис. 3.

тору a и находящиеся на расстоянии Z (с точно-

Если проделать все то же самое с формулой

стью до знака) от точки глобального минимума.

(52), то получим немногим более сложную фор-

мулу:

В результате ППЭ, описываемую формулой

(56), можно переписать в простом виде

U(φ)

=U R

)

=-U

cos

≥

(59)

Структура формулы (58) сохранилась, но вхо-

U(φ)

=U R

=-U

cos

≥

(58)

дящие в нее параметры приняли следующий вид:

N k

(ξ

−ξ

)

;

(ξ

−ξ

);ξ

=λ

(60)



ijm



ijm

i=1

j=1

i=1

j=1

Здесь индекс i нумерует в цепи мономеры, а

ры размерностью N*k гиперплоскостью, которая

индекс j нумерует в мономере типы торсионных

находится на расстоянии Z от центра - точки гло-

углов. Видно, что общие принципы устройства

бального минимума ППЭ, перпендикулярна век-

топографии ППЭ сохраняются. Масштабным

тору с компонентами (a_ij/λ_j) и получить анало-

преобразованием угловых переменных мы можем

гичные ограничения на значения R. Обозначения

перейти к знакомой ситуации сечения гиперсфе-

понятны из контекста. Основные характеристики

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

505

Рис. 4. Характерные топографии ППЭ в гауссовом приближении для двух угловых переменных

U φ

exp[−

(φ

+φ

)]cos[

(φ

+φ

)] : (a) -

0, (б) -

топографии ППЭ мы можем проследить и на бо-

шающейся глубиной по мере удаления от цен-

лее простом варианте поверхности, задаваемом

тральной воронки. Все воронки отделены друг от

формулой (58).

друга потенциальными барьерами.

У рассматриваемых формул есть следующее

Характерные примеры топографии ППЭ в

полезное свойство: даже если угловых перемен-

случае двух угловых переменных приведены на

ных больше двух, то мы все равно можем изучать

рис. 4. Если вектор a равен 0, то мы имеем просто

топографию ППЭ в терминах обобщенных пере-

гауссову воронку. При конечной длине вектора a

менных R и Z.

рельеф ППЭ представляет собой набор воронок.

Пример топографии ППЭ в переменных R и Z

Имеется самая глубокая центральная воронка,

приведен на рис. 5. Мы видим, что при конечной

которую окружают сателлитные воронки с умень-

длине вектора a пространство конфигураций по-

лимерной цепи оказывается разрезанным на об-

ласти с относительно низкой конформационной

энергией, которые отделены друг от друга потен-

циальными барьерами (рис. 6).

Как и в случае, описанном в работе [20], топо-

графия ППЭ представляет собой систему энерге-

тических воронок (рис. 7). В обобщенных пере-

менных R и Z имеется центральная и самая глубо-

кая воронка, которая ведет к глобальному

минимуму ППЭ. Имеется также множество са-

теллитных воронок, глубина которых уменьшает-

ся по мере удаления от центральной воронки. Са-

теллитные воронки в обобщенных переменных,

так же как и в угловых переменных, отделены от

центральной воронки и друг от друга потенциаль-

ными барьерами.

Обсудим далее в рамках рассматриваемого

гауссового приближения роль и значение

вектора a. Если рассматриваемый полимер состо-

Рис.

5. Топография ППЭ по формуле

(58) в

обобщенных переменных Z и R² - Z². Модельное

ит из абсолютно одинаковых мономерных зве-

ППЭ вида U(R,Z) = -exp(-0.25R²)cos(10Z).

ньев и поверхность симметрична относительно

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

506

ШАЙТАН

Рис. 6. Пространственное сечение трехмерной ППЭ.

Пример расслоения конфигурационного простран-

Рис. 7. Энергетические воронки для ППЭ (согласно

ства на разрешенные (в окрестности локальных ми-

рис. 5) в обобщенных переменных R и Z. Ось Z - по

нимумов) и запрещенные по энергии области (на ри-

горизонтали, R² > Z². Самая глубокая - центральная

сунке не прокрашены) слои для ППЭ модельного ви-

воронка, справа и слева сателлитные воронки с

да (согласно рис. 5).

уменьшающейся глубиной. Воронки отделены друг

от друга барьерами, высоты которых уменьшаются по

мере удаления от точки глобального минимума.

перестановки переменных торсионных углов

одинакового типа, то по соображениям симмет-

Значение координаты R в точке минимума

рии этот вектор должен быть или равен нулю, или

определяется согласно (58) значением R = Z (или

быть пропорциональным единичному вектору. В

первом случае мы имеем ППЭ с простой топогра-

R = -Z). Соответственно значения энергии в лож-

бинах сателлитных воронок определяются фор-

фией, как на рис. 4а. Такая топография ППЭ пол-

ностью соответствует принципу минимальной

мулой

фрустрации и идеальна для очень быстрого сво-

рачивания в уникальную пространственную

структуру (в данном случае, спиральную), кото-

=-U

exp(−π

)·e

;

≥

2πk

(62)

рая достижима из любой начальной конфигура-

ции цепи. Отметим, что известны примеры очень

Смещения координат положений минимумов

быстрого фолдинга полипептидов за времена по-

энергии в сателлитных воронках относительно

рядка наносекунд [12]. Если вектор a не равен ну-

положения глобального минимума составляют

лю, то формируется топография множества вло-

женных энергетических воронок (рис. 4б). При

этом проявляются определенные особенности

−φ

2πka

(63)

процесса сворачивания полимера. Внутри цен-

Заметим, что число сателлитных воронок

тральной воронки (так же как и внутри сателлит-

ограничено очевидными условиями:

ных воронок) топография энергетической по-

верхности удовлетворяет принципу минималь-

−φ

<π;

(64)

ной фрустрации. Координаты и значение

энергии в минимуме сателлитной воронки опре-

Значения энергии для высоты потенциальных

деляются согласно формуле (58) следующим со-

барьеров между воронками k и k-1 (рассматрива-

отношением:

ем только положительные k ≥ 1, для отрицатель-

ных k ситуация симметрична) определяются фор-

Z = a

(φ

−φ

)

2πk;

k =±1

2...

(61)

мулами

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

507

Рис. 8. Распределение вкладов от областей пространства номеров гармоник в случае идеальной симметрии a = 0 поли-

мерной цепи относительно перестановки мономерных звеньев (а) и слабой симметрии (б) в гауссовом приближении.

(65)

B R)

exp[−π

(2k

−1)

]·e

;

≥

(2k

− π

Вычитая из высоты барьера (65) значение

альная симметрия для коэффициентов разложе-

энергии в ложбине сателлитной воронки (62), ви-

ния и ППЭ нарушается, что в рамках рассматри-

дим, что возможность перехода репрезентатив-

ваемой модели трактуется как возникновение

ной точки между соседними воронками быстро

ненулевого вектора a и усложнение топографии

возрастает с увеличением номера воронки и зна-

ППЭ. Соблюдая общие условия симметрии для

чения обобщенной координаты R. Увеличение

коэффициентов разложения (32), в рамках рас-

длины вектора a способствует более резкому ре-

сматриваемой гауссовой модели мы описываем

льефу ППЭ с более выраженными барьерами и

эти изменения как смещения центра распределе-

более глубокими ложбинами. Увеличение пара-

ния коэффициентов разложения в пространстве

метра λ, напротив, сглаживает рельеф ППЭ, не

номеров гармоник на вектора a и -a (рис. 8). Это

изменяя глубину центральной воронки.

минимальный шаг в усложнении топографии

Таким образом, в рамках рассматриваемой

ППЭ, который очень похож на снятие вырожде-

гауссовой модели имеется обширная область зна-

ния многократно вырожденного состояния при

чений параметров, когда переход репрезентатив-

включении дополнительного возмущения. В

ной точки между энергетическими воронками

этом случае, как мы видели выше, топография

сильно затруднен; такое строение ППЭ включает

ППЭ имеет вид системы воронок, разделенных

механизм связи между стартовой конформацией

энергетическими барьерами. При этом однознач-

цепи, которая возникает в процессе синтеза и ко-

ность результата сворачивания полимера за ра-

нечной пространственной структурой, получае-

зумное время требует соблюдения определенных

мой в процессе фолдинга за разумное время. С

условий для стартовых конфигураций цепи. Эти

точки зрения отбора линейных полимеров, кото-

пространственные конфигурации для успешного

рые формируют строго определенные простран-

сворачивания и перемещения репрезентативной

ственные структуры преимущество на первом

точки в глобальный минимум должны принадле-

этапе должны были бы получить макромолекулы,

жать к хотя и весьма обширному, но определен-

ППЭ которых устроено максимально симметрич-

ному множеству начальных состояний, которые

но и гладко. В рамках рассматриваемой гауссовой

находятся в области притяжения центральной

модели это структуры с ППЭ, у которых вектор a

энергетической воронки. С точки зрения разви-

равен нулю. Если мономерные звенья у таких

ваемых представлений в современных живых си-

структур подвергались далее модификациям, на-

стемах это может быть реализовано, по-видимо-

пример, в области боковых групп, то такая иде-

му, в варианте котрансляционного сворачивания,

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

508

ШАЙТАН

когда стартовый набор конфигураций полипеп-

цепи, которая формирует уникальную простран-

тидной цепи определяется механизмами биосин-

ственную структуру. В реальных экспериментах

теза. Определенную роль в формировании таких

по фолдингу при конечных температурах наблю-

стартовых конфигураций играют, по-видимому,

даемые эффекты определяются именно поверх-

также шапероны, которые фиксируют опреде-

ностью свободной энергии макромолекул. В рам-

ленные конфигурации цепи [32] и направляют

ках развиваемых гауссовых моделей для ППЭ

тем самым траекторию сворачивания в нужном

имеется достаточно простой и логичный переход

направлении.

от ППЭ к поверхности свободной энергии цепи

(ПСЭ) в терминах обобщенных координат R и Z.

ПОВЕРХНОСТЬ СВОБОДНОЙ ЭНЕРГИИ

Как известно, свободная энергия системы в со-

ЛИНЕЙНОЙ ПОЛИМЕРНОЙ ЦЕПИ

стоянии равновесия при заданных условиях (зна-

Перейдем далее к рассмотрению поверхности

чениях R и Z) определяется через сумму по состо-

свободной энергии (ПСЭ) линейной полимерной яниям [33]:

G R

=-k

W R

(66)

W R

exp[− φ)/

T]×δ(R

−

φ-φ

)×δ(Z -a(

φ-φ

)×θ(R

−



{ }

Дельта-функции в интеграле (66) вырезают об-

емой гауссовой модели и ППЭ не составляет тру-

ласти N-мерного конфигурационного простран-

да. Дельта-функции и функция Хевисайда выре-

ства торсионных углов, которые определяются

зают при заданном значении потенциальной

уравнениями (57), а тета-функция Хевисайда вы-

энергии из фазового пространства объем гипер-

резает значения переменных R и Z в соответствии

с условием (58). Несмотря на сложный вид инте-

сферы с радиусом r = (R² - Z²)^1/2(см. рис. 3), и

грала (66), его вычисление в рамках рассматрива-

для суммы по состояниям получаем

2 (N

−1)/2

−U R

Z)/k

−G R

Z)/k

W R

Z)~(R

−

)

;

≥

(67)

соответственно для свободной энергии получаем

G R

=U R

−k

T(N -1) ln

−Z

;

R ≥ Z

(68)

Энтропия состояния с фиксированными R и Z пропорциональна логарифму фазового объема этих

состояний:

S R

(

N -1) ln

−Z

;

R ≥

(69)

Численный множитель в формуле (67) мы опу-

колебаний по торсионным углам. Оценим эти ве-

стили, так как после логарифмирования он влия-

личины. Полагаем, что амплитуды нулевых коле-

ет лишь на начало отсчета свободной энергии в

баний одинаковы для всех углов, и согласно фор-

формуле (68). В формуле (68) есть проблема в точ-

муле (57) имеем:

ке R² = Z², где свободная энергия обращается в

минус бесконечность, так как фазовый объем

φ-φ

точки касания гиперсферы R и гиперплоскости Z

(70)

равен нулю. В этом случае нам необходимо будет

φ-φ

cos

α[a,(φ-φ

)]

учесть квантовые поправки, обусловленные ну-

левыми колебаниями по торсионным углам с ко-

Угол α в формулах (70) есть угол между векто-

нечной амплитудой. При этом (R² - Z²)не может

рами, и при усреднении происходит усреднение

быть меньше некоторой конечной величины,

квадрата косинуса по всем ориентациям. Таким

пропорциональной квадрату амплитуды нулевых

образом, получаем:

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

509

−Z

 N

(71)



(73)

3l Mu

где M - масса боковой группы, которая повора-

Оценим далее квадрат амплитуды нулевых ко-

чивается при торсионных нулевых колебаниях,

лебаний по торсионным углам, следуя обычно

l - длина связи между узлом и этой группой. По-

используемой процедуре [26]. Полагая, что по-

лагая, что масса M составляет порядка 20 а.е.м, l -

тенциальная энергия при повороте вблизи мини-

порядка 1.5 Å и u - порядка 3 ккал/моль, получа-

мума имеет вид

ем для квадрата амплитуды нулевых колебаний

значение порядка 0.01 квадратных радиан.

Для устранения расходимости в формуле для

U φ)~

u(1−

cos3φ) ~

uφ

(72)

энтропии (69) добавим к значению радиуса ги-

персферы под знаком логарифма вклад амплитуд

получим для квадрата амплитуды нулевых коле-

нулевых колебаний по торсионным углам, опре-

баний:

деляемый из формулы (71). В результате получим:

−

G R

=-U

cos

ln[1+

]};

R ≥ Z,

(74)

где мы ввели параметр характеристической тем-

чем полностью денатурированного состояния.

пературы

Заметим, что предельное значение параметра R²

составляет порядка Nπ², а предельное значение

(75)

величины под знаком логарифма не зависит от

N(!) и составляет порядка 45. Иначе говоря, в рам-

который по смыслу пропорционален удельному

ках рассматриваемой гауссовой модели при за-

уменьшению потенциальной энергии при свора-

данных значениях параметров свернутое состоя-

чивании, приходящемуся на одну степень свобо-

ды. Пример поверхности свободной энергии при-

ние оказывается термодинамически выгодным

веден на рис. 9.

при T < 0.26T₀ (рис. 10). Заметим, что эта оценка

Из формулы (74) с учетом формулы (73) можно

при больших N практически не зависит от длины

оценить порог температуры, при котором свобод-

цепи, а также параметра λ.

ная энергия свернутого состояния будет ниже,

Полагая, например, что температурный порог

денатурации белка составляет порядка

60°С

(~333 К), оценим параметр T₀, который составит

около 1280 К. Таким образом, данная модель

предсказывает по температуре денатурации выиг-

рыш в потенциальной энергии макромолекулы,

который приходится на одну степень свободы и

составляет в данном конкретном случае порядка

2.56 ккал/моль. Получаем, что энергия невалент-

ных взаимодействий двух мномерных звеньев

при сворачивании в данном случае составляет по-

рядка 5 ккал/моль или порядка энергии водород-

ной связи в водной среде. Естественно, это ори-

ентировочные значения, которые демонстрируют

разумный порядок величин.

Из рис. 10 виден также характерный вулкано-

образный профиль свободной энергии, который

Рис. 9. Топография поверхности свободной энер-

наблюдается в экспериментах по фолдингу бел-

гии (74) в пространстве обобщенных переменных

ков в растворах [9, 10]. Область энергетической

воронки, которая ведет к свернутому состоянию,

G = - exp(-0.25R

)cos10Z - 0.15ln(1 + R

− Z

отделена от денатурированного состояния барье-

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

510

ШАЙТАН

О ВОЗМОЖНОСТИ И ПРИЧИНАХ

НАПРАВЛЕННОЙ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ

МОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭВОЛЮЦИИ В СТОРОНУ

ФОРМИРОВАНИЯ МАКРОМОЛЕКУЛ

С УНИКАЛЬНОЙ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ

СТРУКТУРОЙ

Отметим далее важное обстоятельство, кото-

рое объединяет все изложенные выше соображе-

ния о топографии ППЭ, ПСЭ и правилах движе-

ния репрезентативной точки по многомерной

поверхности потенциальной энергии макромоле-

кулы в вязкой среде, изложенных в первой части

данной работы и дополнительно в работе [19]. Все

изложенные выше принципы, по-видимому, мо-

гут работать в комплексе и быть направлены на

решение задачи молекулярной эволюции - отбо-

ру молекулярных конструкций, формирующих

уникальные пространственные структуры в опре-

деленном диапазоне значений параметров внеш-

ней среды и химического состава полимеров.

Как уже отмечалось, успешный результат фол-

динга или попадание репрезентативной точки в

глобальный минимум свободной (или потенци-

альной) энергии в нетривиальной ситуации, ко-

гда вектор a не равен нулю, во многом определя-

ется стартовым положением репрезентативной

точки, которой очень желательно оказаться в об-

ласти притяжения центральной энергетической

воронки. Мы видим, например, на рис. 9, что по-

верхность свободной энергии (так же, как и

ППЭ) для денатурированных состояний вдали от

дна энергетических воронок (большие значения

R) достаточно гладкая и попадание в централь-

ную воронку даже при правильном выборе стар-

товой конфигурации в области притяжения этой

воронки будет возможно при условии не слиш-

ком сильного изменения параметра Z при движе-

нии репрезентативной точки. Следовательно,

весьма полезным для процесса правильного фол-

динга является условие практически нулевого

значения производной по времени обобщенной

переменной Z, особенно в области больших зна-

чений обобщенной переменной R, там, где фор-

мируется начальная конфигурация полимера в

процессе синтеза и появляется возможность

«правильного» выбора стартовой конфигурации.

Рис. 10. Профиль свободной энергии (согласно рис.

Это значит, что в области больших R и в зоне при-

9) в центральной воронке (Z = 0): (а) - T/T₀ = 0.15,

тяжения центральной воронки условие начала

(б) - T/T₀ = 0.23, (в) - T/T₀ = 0.3; (а) и (б) - свернутое

правильного сворачивания выглядит следующим

состояние термодинамически выгодно, (в)

свернутое состояние термодинамически не выгодно.

образом:

~ 0.

(76)

aiφ

ром, который имеет энтропийную природу. В

принципе, сравнивая экспериментальные значе-

Напомним, что точка над торсионным углом

ния высоты энтропийного барьера и зависимости

означает дифференцирование по времени. Таким

на рис. 10, можно оценить диапазон значений

образом, весьма благоприятным для правильного

обобщенной координаты R для состояния дена-

фолдинга является вариант процесса сворачива-

турированного белка в растворе.

ния, когда определенная линейная комбинация

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

511

угловых скоростей поворота по торсионным уг-

ния в сильно вязкой среде следует, что суммар-

лам близка к нулю. С аналогичной ситуацией мы

ный момент вращения макромолекулы должен

практически сталкивались в формуле (24.1) при

быть равен нулю. Формула (24) имеет и дополни-

обсуждении корреляции конформационных дви-

тельные интерпретации, если ее умножить на

жений полимерной цепи в вязкой среде:

специально сконструированный вектор, напри-

мер, вектор, связывающий начальный и конеч-





k k

ный узел линейной цепи (24.1). Полученные со-

отношения наглядно показывают, что на началь-

Напомним, что l - это вектор, соединяющий

ном этапе сворачивания развернутой линейной

начало и конец цепи, а b_k - вектора связей между

цепи должны наблюдаться четкие эффекты кор-

узлами цепи. Если, например, все компоненты

реляции поворотов по двугранным углам с доста-

вектора a имеют один знак (как в полимерах, ко-

точно регулярным изменением знака угловых

торые симметричны относительно перестановки

скоростей. Как результат - появляется тенденция

мономерных звеньев), то вариант, например, вы-

к формированию спиральных структур, если та-

тянутой стартовой конформации, который при-

кие структуры разрешены по энергетическим со-

водит к знакопеременным направлениям поворо-

ображениям. Такого типа эффекты мы наблюда-

тов по двугранным углам в соответствии с форму-

ли ранее при моделировании методами молеку-

лой (24.1) оказывается благоприятным и для

лярной динамики сворачивания полипептидных

достижения репрезентативной точкой глобаль-

[17, 18] и модельных полимерных структур [16, 34,

ного минимума. Такой вариант динамики свора-

35] в вязкой среде (в определенных случаях роль

чивания мы наблюдали для полипептидной цепи

вязкости могут выполнять, например, термоста-

в вязкой среде [17]. В случае старта сворачивания

ты [37]). Заметим, что учет тепловых флуктуаций

из конфигурации развернутой цепи преимуще-

и переход от уравнений механики для частиц в

ство будут получать полимеры, которые сворачи-

вязкой среде к уравнениям Ланжевена [19] делает

ваются в центральной воронке в спиралеподоб-

картину сворачивания цепи менее детерминиро-

ные структуры.

ванной и обсуждаемые соотношения выполняют-

Формулы (76) и (24.1) показывают возмож-

ся лишь в среднем по ансамблю. Но вдали от по-

ность существования эффекта положительной

ложения равновесия, там, где имеются большие

корреляции между областью стартовых конфигу-

градиенты потенциальной энергии, описанный

раций цепи, возникающих при синтезе и топо-

выше эффект вполне может выполнять функцию

графией энергетической поверхности (в рассмот-

направления траектории репрезентативной точ-

ренной гауссовой модели это определяется ком-

ки, например, в сторону формирования спираль-

понентами вектора a_i), которая определяется

ных структур. Отметим еще одно важное обстоя-

тельство, связанное с правилами движения ре-

химическим составом и последовательностью

презентативной точки по ультрамногомерным

мономеров в цепи. Благоприятная реализация та-

энергетическим поверхностям. Ограничения, ко-

кой корреляции, по-видимому, может при опре-

торые накладываются на конформационные дви-

деленных условиях привести к тенденции форми-

жения в вязкой среде соотношениями типа (24) и

рования полимерных молекул с уникальной про-

(24.1) вместе с ограничениями на распределение

странственной структурой.

скоростей диссипации энергии по узлам цепи,

которые были изложены ранее в работе [19], дела-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ют недоступным для репрезентативной точки

большую часть энергетической поверхности даже

Выше мы рассмотрели эффекты двух типов

если на это нет энергетических запретов. Это, по-

симметрии, которые нетривиальным образом

видимому, сильно упрощает проблему калибров-

сказываются на динамике линейных полимеров в

ки параметров силовых полей, которые использу-

вязкой среде и на топографии их энергетических

ются при вычислении траекторий в молеку-

ландшафтов.

лярной динамике больших систем. При этом

В приближении однородной вязкой среды ди-

приемлемо точная аппроксимация всей ультра-

намика макромолекулы инварианта относитель-

многомерной и энергетически доступной области

но трансляций и поворотов объекта как целого.

поверхности потенциальной энергии не нужна

Это приводит к достаточно очевидным законам

(реально это и невозможно), а оказывается доста-

сохранения (5) и (13). Менее очевидный, но по-

точным калибровкой потенциалов аппроксими-

лезный результат можно получить как следствие

ровать лишь относительно небольшую и динами-

этих формул для полимерной цепи с жесткими

чески доступную для репрезентативной точки об-

связями и валентными углами. Сумма векторов

ласть ППЭ.

угловых скоростей поворотов вокруг связей (или

вращений по торсионным углам) оказывается

Проблема топографии ультрамногомерной

равной нулю. В принципе, этот результат не явля-

энергетической поверхности полимеров и биопо-

ется неожиданным, так как из уравнений движе-

лимеров имеет несколько непростых аспектов.

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

512

ШАЙТАН

Физическая теория в этой области в настоящее

статьи было показано, каким образом симметрия

время была практически ограничена феномено-

линейных полимеров относительно перестанов-

логическими представлениями об относительно

ки одинаковых звеньев ограничивает возможный

гладком устройстве многомерной энергетиче-

вид коэффициентов разложения ППЭ в ряд Фу-

ской поверхности в форме потенциальной ворон-

рье. В идеальном варианте гомополимера коэф-

ки (принцип минимальной фрустрации энерге-

фициенты разложения инварианты относительно

тической воронки [14]). Не существует и четких

перестановки номеров гармоник для различных

физических соображений, почему одни линей-

угловых переменных. Наиболее естественными

ные полимеры сворачиваются в уникальные про-

инвариантами векторов гармоник являются дли-

странственные структуры, а другие (даже очень

ны, а также суммы компонент этих векторов. Вы-

похожие по химическому составу) - нет. Выше

ше мы рассмотрели зависимости коэффициентов

мы кратко обсудили почему нельзя решить про-

разложения от этих инвариантов алгебраических

блему вычисления ППЭ путем суммирования

векторов номеров гармоник. Рассматриваемые

обычно используемых атом-атомных потенциа-

эффекты симметрии для гомополимерных струк-

лов из-за неконтролируемой ошибки при сумми-

тур приводят к тому, что глобальные минимумы

ровании огромного числа слагаемых. С чисто тех-

потенциальной энергии (при их наличии) отвеча-

нической точки зрения вычисление, например,

ют спиральным структурам. При учете темпера-

100-мерной поверхности с приемлемой точно-

турных эффектов и рассмотрении состояний с

стью (даже отвлекаясь от точности задания по-

минимумом свободной энергии спиральные

тенциалов) с шагом, например, 3.6° по каждому

структуры будут определенным образом дефор-

углу потребует вычисления 10²⁰⁰чисел, что совер-

мироваться. При изучении возможных вариантов

топографии многомерных поверхностей потен-

шенно нереально даже при самых смелых про-

циальной энергии, а также поверхностей свобод-

гнозах о развитии производительности суперком-

ной энергии мы перешли к рассмотрению част-

пьютеров. Вместе с тем без понимания основных

ных случаев или моделей, обладающих требуемы-

принципов устройства таких многомерных ППЭ

практически невозможно дальнейшее развитие

ми свойствами симметрии. В качестве базовой

модели была выбрана гауссова зависимость ко-

физической теории формирования уникальных

эффициентов разложения от длины вектора но-

пространственных структур биополимеров и про-

меров гармоник с поправкой на возможное сме-

странственной укладки их комплексов, напри-

щение максимума распределения на некоторый

мер, в хроматине. В этой ситуации, по нашему

вектор в пространстве номеров гармоник. Гауссо-

мнению, внимание необходимо уделить установ-

ва зависимость описывает ситуацию, когда в про-

лению аналитической структуры такого типа

странстве номеров гармоник имеется область с

многомерных поверхностей с учетом особенно-

некоторым объемом, которая дает главный вклад

стей рассматриваемых макромолекулярных объ-

в ряд Фурье. Аналитически гауссова зависимость

ектов.

удобна тем, что позволяет получить компактные

Как известно, валентные связи и валентные

формулы, из которых наглядно прослеживаются

углы практически не дают вклада в изменение

свойства соответствующих макромолекулярных

пространственной конфигурации линейных по-

структур и которые можно сравнить с имеющи-

лимеров и биополимеров, в то время как измене-

мися общими экспериментальными фактами, на-

ние их пространственной структуры происходит

пример, для процессов фолдинга и денатурации

за счет поворотов вокруг одинарных связей. Тем

белков.

самым топология конфигурационного простран-

ства таких полимеров соответствует топологии

Как оказалось, ППЭ в рамках гауссовой моде-

многомерного тора, и функция потенциальной

ли зависит от двух обобщенных переменных (57),

энергии, которая задана на этом торе, должна

которые имеют простой геометрический смысл в

быть представлена в виде многомерного ряда Фу-

пространстве торсионных углов - радиус гипер-

рье. При рассмотрении общих свойств многомер-

сферы вокруг точки глобального минимума и

ной поверхности мы фактически обязаны оттал-

расстояние от точки глобального минимума до

киваться от этого аналитического представления

гиперплоскости, перпендикулярной вектору,

многомерной ППЭ и учитывать различные кон-

проведенному в точку максимума гауссового рас-

кретные обстоятельства, которые накладывают

пределения в пространстве номеров гармоник.

определенные ограничения на коэффициенты

Столь удачная параметризация ППЭ в рамках

разложения ППЭ в ряд Фурье. Ранее мы показали

гауссовой модели позволяет понять возможные

[20, 21], что определенные ограничения на коэф-

причины, которые лежат в основе обсужденного

фициенты разложения приводят к таким типам

выше принципа минимальной фрустрации энер-

топографии поверхности свободной энергии, ко-

гетической воронки [14]. Получаемая топография

торые позволяют интерпретировать достаточно

многомерной ППЭ удовлетворяет этому принци-

разнородные факты, наблюдаемые при фолдинге

пу и при определенных условиях дает возмож-

белковых структур. Выше во второй части данной

ность для достаточно быстрого фолдинга в уни-

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

513

кальную пространственную структуру. С другой

Очевидно, что далеко не каждый линейный

стороны, рассматриваемые топографии ППЭ в

полимер способен к формированию уникальных

общем случае показывают, что все многомерное

пространственных структур, которые необходи-

конфигурационное пространство полимера в об-

мы для функционирования живых систем. Про-

щем случае разрезано на отдельные и весьма об-

веденные выше рассуждения о роли эффектов

ширные области, которые разделены достаточно

симметрии в топографии ППЭ и некотором ди-

высокими потенциальными барьерами. В резуль-

намическом упорядочении конформационной

тате сворачивание полимерной цепи может быть

динамики в вязкой среде приводят к мысли о воз-

весьма чувствительно к стартовой конфигурации

можных механизмах формирования и отбора в

(конформации) цепи, которая получается, на-

ходе физико-химической эволюции макромоле-

пример, в процессе синтеза полимера или биопо-

кул, которые имеют тенденцию к формированию

лимера или его силовой денатурации. Такие эф-

уникальных пространственных структур. Мы ис-

фекты наблюдались ранее при сравнении резуль-

ходим из необходимости добиологического этапа

татов рефолдинга белков в зависимости от

молекулярной эволюции, когда в результате хи-

способа разворачивания полипептидной цепи.

мических процессов и определенных физических

При силовом способе разворачивания с исполь-

закономерностей отбирались макромолекулы,

зованием атомно-силовых микроскопов рефол-

стабильно сворачивающиеся в уникальные про-

динг в нативное состояние был затруднен [38, 39].

странственные структуры, которые могли в даль-

Возможно, что котрансляционное сворачивание

нейшем формировать надмолекулярные структу-

полипептидной цепи [36] связано с возможно-

ры с некоторыми функциями. Подчеркнем, что

стью согласования областей конфигурационного

мы не имеем в виду конкретные биополимеры в

пространства, которые, с одной стороны, опти-

современном виде, механизмы образования и от-

мальны для сворачивания в глобальный минимум

бора которых являются отдельной и до конца не

энергии и, с другой стороны, являются результа-

очень понятной задачей даже по своей постанов-

том конкретного механизма синтеза полипептида

ке. Предыдущий этап формирования из некоего

на рибосоме.

первичного «бульона» неких молекулярных «кон-

струкций» со стабильной пространственной

Учет энтропийных эффектов и переход к по-

структурой и функционалом видится в числе

верхности свободной энергии сохраняет в целом

весьма возможных вариантов эволюционного пе-

основные черты топографии энергетической по-

рехода к простейшим формам комплексов макро-

верхности. При этом появляется важный новый

молекул, имеющих некоторые признаки, свой-

аспект - вулканообразный профиль ПСЭ, кото-

рый обычно и наблюдается в экспериментах по

ственные живым системам. Принципиальный

вопрос состоит в следующем - имеются ли и при

фолдингу [9, 10]. При переходе к ПСЭ автомати-

каких условиях объективные физико-химические

чески появляется также новый параметр - харак-

теристическая температура макромолекулы, ко-

причины направленной эволюции макромолекул

торая пропорциональна удельному на один моно-

в сторону формирования объектов с уникальной

мер (или на одну угловую переменную)

пространственной структурой? Мы предлагаем

рассматривать этот вопрос с точки зрения эволю-

выигрышу в потенциальной энергии при перехо-

де в точку глобального минимума ППЭ. Здесь

ции энергетических ландшафтов линейных поли-

также мы имеет относительно простые аналити-

меров и динамики сворачивания в направлении

ческие выражения, которые позволяют подробно

уникальных пространственных структур, т.е.

проследить за возможными эффектами. В част-

пространственных структур с единственным гло-

ности, можно определить температуру, при кото-

бальным минимумом, попадание в который воз-

рой свернутое состояние становится неустойчи-

можно за разумное время и при вполне достижи-

вым. Выбирая температуру денатурации, свой-

мых условиях. В этой связи выше мы обратили

ственную белковым структурам, можно оценить

внимание на возможный эффект совместного

требуемые значения энергии взаимодействия мо-

действия двух типов симметрии. Первое - это

номерных звеньев, которая оказывается в рамках

формирование энергетического ландшафта с

рассматриваемого подхода порядка 5 ккал/моль

множеством энергетических воронок согласно

или порядка энергии водородной связи в водной

формуле (74). Такой тип ПСЭ вполне может

среде. Отметим, что эта оценка получается авто-

сформироваться, как показано выше, в случае ли-

матически как результат, который основан на то-

нейного гомополимера или полимера с не слиш-

пологии конфигурационного пространства ли-

ком сильно различающимися боковыми группа-

нейного полимера, некоторой симметрии отно-

ми у мономерных звеньев. Для фолдинга такого

сительно перестановки мономерных звеньев,

полимера в уникальную пространственную

модельной гипотезы о наличии в пространстве

структуру необходимо, чтобы репрезентативная

векторов гармоник области, которая дает глав-

точка оказалась в области притяжения централь-

ный вклад в ряд Фурье и без дополнительных фи-

ной энергетической воронки. Удержанию репре-

зико-химических соображений.

зентативной точки в области притяжения цен-

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

514

ШАЙТАН

тральной воронки могут способствовать эффекты

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

частичного упорядочения конформационных

И. М. Лифшиц, А. Ю. Гросберг и А. Р. Хохлов,

движений в вязкой среде. В статье приведены ря-

Успехи физ. наук 127 (3), 353 (1979).

дом две формулы: формула (76) и повтор форму-

A. Y. Grosberg and A. R. Khokhlov, Giant Molecules.

лы (24.1), из которых видно каким образом могут

Here, There, and Everywhere, 2^nd Ed. (World Scientif-

корреспондироваться условия, накладываемые

ic, 2011).

на линейные комбинации угловых скоростей по-

H. Frauenfelder, The Physics of Proteins. Biological

воротов по торсионным углам в результате эф-

and Medical Physics, Biomedical Engineering (Sprin-

фектов двух обсуждаемых типов симметрии. За-

ger, N.-Y., 2010).

метим, что эффекты вязкости в конформацион-

R. L. Mossbauer, Hyperfine Int., 33, 199 (1987).

ной динамике, которые описаны в работе [19] и

К. В. Шайтан и А. Б. Рубин, Молекуляр. биология

приводят к примерному равнораспределению

14 (6), 1323 (1980).

скоростей диссипации энергии (равно как и ско-

К. В. Шайтан и М. Г. Михайлюк, Хим. физика 20

ростей изменения потенциальной энергии) по уз-

(2), 3 (2001).

лам цепи, вносят дополнительный вклад в дина-

К. В. Шайтан, Биофизика 39 (6), 949 (1994).

мическое упорядочение конформационных сте-

пеней свободы макромолекулы и делают более

K. V. Shaitan, in Stochastic Dynamics of Reacting Bio-

строгими правила движения репрезентативной

molecules, Ed. by W. Ebeling, L. Schimansky-Gefer,

точки по многомерным энергетическим поверх-

and Y. M. Romanovsky (World Scientific, Singapore,

ностям. Таким образом, в рамках развиваемых

2003), pp. 283-308.

теоретических представлений мы видим опреде-

K. A. Dill and J. L. MacCallum, Science 338, 1042

ленные физические предпосылки к направлен-

(2012).

ной физико-химической эволюции в сторону об-

10.

А. В. Финкельштейн, Успехи биол. химии 58, 7

разования полимерных макромолекул с уникаль-

(2018).

ными пространственными структурами.

11.

А. В. Финкельштейн и О. В. Птицын, Физика бел-

ка (КДУ, М., 2012).

12.

W. A. Eaton, J. Phys. Chem. B. 125, 3452 (2021).

БЛАГОДАРНОСТИ

13.

Ю. Ф. Крупянский и В. И. Гольданский, Успехи

физ. наук 172 (11), 1247 (2002).

Автор признателен Ю.А. Бахтурину за полез-

14.

J. N. Onuchic and P. G. Wolynes, Curr. Opin. Struct.

ное обсуждение, а также М.П. Кирпичникову и

Biol. 14, 70 (2004).

А.Т. Фоменко за внимание к работе.

15.

S. Piana, J. L. Klepeis, and D. E. Shaw, Curr. Opin.

Struct. Biol. 24, 98 (2014).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

16.

К. В. Шайтан, М. А. Ложников и Г. М. Кобельков,

Биофизика 62 (2), 249 (2017).

Работа выполнена при финансовой поддержке

17.

К. В. Шайтан, Ф. Ю. Попеленский и Г. А. Армеев,

Российского научного фонда, грант № 19-74-

Биофизика 62 (3), 443 (2017).

30003 (эффекты вязкости) и Министерства обра-

18.

А. А. Эрендженова, Г. А. Армеев и К. В. Шайтан,

зования и науки РФ, грант № 075-15-2021-1354

Биофизика 65 (5), 860 (2020).

(топография энергетических ландшафтов).

19.

К. В. Шайтан, Биофизика 63 (1), 5 (2018).

Выполнению работы способствовала под-

20.

К. В. Шайтан, Биофизика 63 (4), 629 (2018).

держка Междисциплинарных научно-образова-

21.

К. В. Шайтан, Биофизика 63 (5), 850 (2018).

тельных школ Московского университета «Моле-

22.

К. В. Шайтан, Биофизика 63 (6), 1057 (2018).

кулярные технологии живых систем и синтетиче-

23.

Дж. Эллиот и П. Добер, Симметрия в физике, т. 1.

ская биология» и «Мозг, когнитивные системы,

(Мир, М., 1983).

искусственный интеллект».

24.

Л. Д. Ландау и Е. М. Лифшиц, Механика (Наука,

М., 1988).

25.

К. Хир, Статистическая механика, кинетическая

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

теория и стохастические процессы (Мир, М.,

1976).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

26.

М. В. Волькенштейн, Конфигурационная стати-

интересов.

стика полимерных цепей (Изд. АН СССР, М.-Л.,

1959).

27.

А. Т. Фоменко, Наглядная геометрия и топология.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Математические образы в реальном мире, Изд. 3

Настоящая статья не содержит каких-либо ис-

(URSS, 2018).

следований с участием людей или животных в ка-

28.

А. Зигмунд, Тригонометрические ряды, т. 2 (Мир,

честве объектов исследований.

М., 1965).

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022

ЭФФЕКТЫ СКРЫТОЙ СИММЕТРИИ

515

29. Дж. Милнор, Теория Морса (URSS, 2011).

35. К. В. Шайтан и И. В. Федик, Биофизика 53 (1), 61

(2008).

30. D. J. Wales, Energy Landscapes (Univ. Press, Cam-

bridge, 2003).

36. G. Kramer, D. Boehringer, N. Ban, and B. Bukau,

31. F. H. Stillinger, Energy Landscapes, Inherent Struc-

Nat. Struct. Mol. Biol. 16 (6), 589, (2009).

tures, and Condensed-Matter Phenomena (Univ. Press,

37. A. S. Lemak and N. K. Balabaev, Mol. Simulation 15,

Princeton, 2016).

223 (1995).

32. V. V. Marchenkov and G. V. Semisotnov, Int. J. Mol.

Sci. 10, 2066 (2009).

38. D. T. Edwards, M.-A. LeBlanc, and T. T. Perkins,

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 118 (12), e2015728118

33. Дж. В. Гиббс, Основные принципы статистической

(2021).

механики (Наука, М., 1982).

34. К. В. Шайтан и И. В. Федик, Биофизика 60 (3),

39. A. Bordgia, P. M. Williams, and J. Clarke, Annu. Rev.

421 (2015).

Biochem. 77 (1), 101 (2008).

Hidden Symmetry Effects in the Dynamics of Linear Polymers and Biopolymers

K.V. Shaitan*^, **

*Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory 1/1, Moscow, 119991 Russia

**Semenov Federal Research Center for Chemical Physics, Russian Academy of Sciences,

ul. Kosygina 4, Moscow, 119991 Russia

The effects of two types of symmetry for linear polymers are considered: spatial symmetry with respect to

translations and rotation of the macromolecule as a whole in a homogeneous viscous medium and symmetry

with respect to permutations of identical monomer units (or sections of the polymer chain with the same

chemical structure) in the chain. It is shown that, in a homogeneous viscous medium, for a macromolecule

with rigid bonds during relaxation folding, the conservation law is carried out - the sum of the rotation vec-

tors over torsion angles is equal to zero. Symmetry with respect to permutations in the polymer chain of iden-

tical monomer units under certain conditions leads to the formation of energy funnels that satisfy the princi-

ple of minimal frustration and correspond to helical or multihelical spatial structures. In this case, there is the

deepest central funnel and less deep satellite funnels, separated from each other by energy barriers. This to-

pography of the energy funnel corresponds to a number of effects that are observed in the kinetics of protein

folding (a volcano-like profile of the free energy surface, the sensitivity of protein refolding to denaturing steps

etc.). When calculating the topography of the free energy surface, the characteristic temperature parameter

T₀ arises and this is defined as energy gain due to chain folding per one conformational degree of freedom. It

is shown that at T > 0.26T₀, the spatial structure of the folded polymer is destroyed. The parameter T₀ and

the denaturation temperature in the system under consideration arise from the basic mathematical principles

of the arrangement of energy landscapes in the configuration space of torsion angles with the topology of a

multidimensional torus and symmetry considerations regarding the permutation of identical monomer units.

At biopolymer denaturation temperatures, for example, of the order of 60°C, this ratio leads to an estimate of

the energy of nonvalent bonds of monomers of the order of 2.5 kcal/mol per one conformational degree of

freedom, that is very similar to hydrogen bonds in aqueous medium. The two types of symmetries under study

and their influence on the dynamics of macromolecules and the topography of the energy landscapes of linear

polymers can occur simultaneously under certain conditions. The observation of effect occurrence may pro-

vide additional information about the prebiological physical-chemical evolution of macromolecules in asso-

ciation with the formation of a pool of linear polymers with unique spatial structures.

Keywords: regularities in the dynamics of linear polymers in a viscous medium, energy landscapes of linear poly-

mers and biopolymers, spatial structure of biopolymers, folding dynamics, minimum frustration principle for an

energy funnel, problems of calibration of force fields, multidimensional Fourier series, free energy of a biopolymers,

critical temperature of denaturation, physical-chemical molecular evolution

БИОФИЗИКА том 67

№ 3

2022