БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 12, с. 1816 - 1828

УДК 577.217 : 616.98

COVID 19 И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

Обзор

Б.В. Черняк¹, Е.Н. Попова¹, А.С. Приходько^1,2,

О.А. Гребенчиков³, Л.А. Зиновкина², Р.А. Зиновкин^1,4,5*

¹ НИИ физико химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет

имени М.В. Ломоносова, 119991 Москва, Россия; электронная почта: roman.zinovkin@gmail.com

² Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова,

факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва, Россия

³ НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского ФНКЦ РР, 107031 Москва, Россия

⁴ НИИ митоинженерии, Московский государственный университет

имени М.В. Ломоносова, 119991 Москва, Россия

⁵ Институт молекулярной медицины, Первый московский государственный медицинский университет

имени И.М. Сеченова, 119991 Москва, Россия

Поступила в редакцию 27.07.2020

После доработки 11.08.2020

Принята в печать 12.08.2020

Патогенез новой коронавирусной инфекции COVID 19 является предметом активного изучения во всем

мире. COVID 19, вызываемый SARS CoV 2, представляет собой сложное заболевание, в котором тесно пе

реплетено взаимодействие вируса с клетками мишенями, действием иммунной системы и системной реак

цией организма на эти события. Многие респираторные вирусные инфекции, включая COVID 19, вызыва

ют смерть инфицированных клеток, активацию компонентов врожденного иммунитета и секрецию цито

кинов воспаления. Все эти процессы ассоциированы с развитием окислительного стресса, который вносит

важный вклад в патогенез вирусных инфекций. В данном обзоре проведен анализ информации об окисли

тельном стрессе при инфекциях, вызываемых SARS CoV 2 и другими респираторными вирусами. Основное

внимание в обзоре уделено участию сосудистого эндотелия в патогенезе COVID 19.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: окислительный стресс, эндотелий, SARS CoV 2, COVID 19, цитокиновый шторм,

окислительный стресс.

DOI: 10.31857/S0320972520120064

ВВЕДЕНИЕ

респираторного дистресс синдрома (ОРДС) -

главной причине смерти пациентов с COVID 19

В большинстве случаев новый коронавирус

[2, 3]. В настоящее время полагают, что основ

SARS CoV 2 вызывает респираторное заболева

ной причиной патологических изменений в

ние, не требующее серьезного медицинского

органах и тканях является разбалансированная

вмешательства, однако до 20% заболевших нуж

реакция организма на инфекцию: гиперактива

даются в госпитализации [1]. В тяжелых случаях

ция иммунных клеток, эндотелия и тромбоци

у пациентов с COVID 19 развиваются несбалан

тов [4]. Весьма вероятно, что окислительный

сированный и нерегулируемый цитокиновый

стресс, развивающийся при активации этих кле

ответ (т.н. «цитокиновый шторм»), чрезмерные

ток, вносит значительный вклад в патогенез

воспалительные реакции в эндотелии и тромбоз

COVID 19.

сосудов. Эти и другие пока что неизвестные

причины могут приводить к развитию острого

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС,

Принятые сокращения: АФК - активные формы

ВЫЗЫВАЕМЫЙ РЕСПИРАТОРНЫМИ

кислорода; ATII - ангиотензин II; мтАФК - митохондри

ВИРУСАМИ

альные активные формы кислорода; ОРДС - острый рес

пираторный дистресс синдром; NOS

- NO синтаза;

NOX - НАДФН оксидаза; ММР - матриксные металлоп

Различные вирусы имеют разные механизмы

ротеиназы.

индукции окислительного стресса. Способность

* Адресат для корреспонденции.

вирусов вызывать окислительный стресс в ин

1816

COVID 19 И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

1817

фицированных клетках была впервые обнару

также респираторно синцитиального вируса и

жена в 1979 г. у вируса Сендай [5]. С тех пор по

вируса Сендай [21]. Активность ферментов NOX

явилось множество данных, свидетельствующих

необходима для уничтожения патогенов, но

о наличии окислительного стресса при различ

чрезмерная продукция АФК усугубляет течение

ных вирусных инфекциях, включая респиратор

болезни. Ингибирование активности NOX2

ные заболевания [6]. При заражении вирусом

снижает деструктивные воспалительные реак

гриппа избыточная продукция активных форм

ции в тканях легких при гриппе [22, 23], а также

кислорода (АФК) наблюдается в различных тка

уменьшает титр вируса и инфильтрацию воспа

нях [7], включая альвеолярный эпителий [8] и

лительных клеток [24].

эндотелий [9]. Окислительный стресс характе

Митохондрии являются одним из основных

рен также для заражения респираторно синци

источников АФК в неиммунных клетках, в част

тиальным вирусом человека [10], риновирусами

ности в клетках эндотелия [25]. В нейтрофилах и

[11] и многими другими вирусами. Пациенты,

макрофагах содержание митохондрий невелико,

зараженные вирусом гриппа, имеют повышен

однако образование митохондриальных АФК

ный уровень окисленных биомолекул: ДНК, ли

(мтАФК) необходимо для внутриклеточного

пидов и белков [12-14]. В тканях легких у паци

сигналинга при воспалительных реакциях этих

ентов, умерших от гриппа, наблюдается повы

клеток [26-28].

шенная генерация АФК, увеличенная экспрес

сия белка NO синтазы (NOS2) и повышенный

уровень нитрированных белков, что свидетель

ВКЛАД ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

ствует о развитии окислительного и нитрозатив

В ПАТОГЕНЕЗ COVID 19

ного стрессов [15]. В целом, практически все па

циенты с вирусной инфекцией, как правило,

Между окислительным стрессом и риском

находятся под действием хронического окисли

тяжелого течения COVID 19 можно обнаружить

тельного стресса [16]. Окислительный стресс

несколько общих свойств. Основные факторы

вносит свой вклад в патогенез вирусного заболе

риска, связанные с тяжелыми формами болезни

вания, включая нарушение иммунных функ

и повышенной летальностью от COVID 19,

ций, апоптоз, воспалительный ответ и дисфунк

включают в себя: пожилой возраст, монголоид

цию органов и тканей [16].

ную и экваториальную расу, мужской пол, низ

Вместе с тем нельзя рассматривать АФК, ин

кое социоально экономическое положение, ги

дуцируемые вирусной инфекцией, исключи

пергликемию и ожирение [29]. Все эти факторы

тельно как вредоносные молекулы. АФК необ

ассоциированы с повышенным окислительным

ходимы для уничтожения фагоцитированных

стрессом [30-34]. Однако на основании данных

вирусов иммунными клетками, а также участву

корреляций нельзя определить причинно след

ют в передаче сигнала между иммунными клет

ственную связь между уровнем окислительного

ками [17, 18]. В легких альвеолярные макрофаги

стресса и тяжестью протекания COVID 19.

обычно продуцируют относительно небольшие

Можно лишь предполагать, что повышенный

количества АФК, которые используются, в пер

уровень окислительного стресса усугубляет те

вую очередь, для передачи внутриклеточных

чение этой инфекции, а применение антиокси

сигналов.

дантов помогает снизить тяжесть протекания

Таким образом, для адекватного ответа на

COVID 19 [35].

вирусную инфекцию в организме должен строго

При вирусной пневмонии, вызываемой

поддерживаться редокс гомеостаз. Нарушение

SARS CoV 2, в пораженных легких развивают

этого баланса в сторону избыточного увеличе

ся патологические процессы, связанные с разм

ния АФК приводит к развитию окислительного

ножением вируса и гиперактивацией иммунно

стресса и последующему повреждению клеток и

го ответа. Как правило, эти события сопряжены

тканей.

с развитием окислительного стресса. SARS

Основными источниками АФК в иммунных

CoV 2 способен вызывать тяжелую пневмонию,

клетках при вирусных инфекциях являются

заражая пневмоциты второго типа. В этих клет

многочисленные изоформы НАДФН оксидазы

ках имеется большое количество митохондрий

(NOX) и ксантин оксидаза. Эти ферменты осу

[36], которые синтезируют ацетил КоА, ис

ществляют одноэлектронное восстановление

пользуемый для синтеза жирных кислот и фос

кислорода, что приводит к образованию супе

фолипидов, которые входят в состав легочных

роксид аниона. NOX2 оксидаза активна в фаго

сурфактантов, секретируемых на поверхность

сомах иммунных клеток, и именно она вносит

эпителиальных клеток [37]. До сих пор неизве

основной вклад в образование АФК при инфек

стно, вызывает ли COVID 19 окислительный

циях гриппа [19], риновирусов человека [20], а

стресс в тканях дыхательного эпителия. У паци

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

1818

ЧЕРНЯК и др.

ентов с COVID 19 в средних и тяжелых формах

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

зачастую развивается дыхательная недостаточ

И ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВАЦИЯ

ность, которую компенсируют с помощью кис

ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ COVID 19

лородной терапии, которая может приводить к

развитию окислительного стресса и ОРДС

Эндотелий служит мишенью как непосред

[38, 39]. Показано, что в условиях гипероксии в

ственно для коронавируса SARS CoV 2, так и

митохондриях образуется большое количество

для воспалительных цитокинов, которые выра

АФК [25], что приводит к ингибированию окис

батываются при COVID 19 [3]. В ответ на цито

лительного фосфорилирования и снижению

кины на поверхности эндотелия экспрессиру

уровня АТФ [40]. Таким образом, прицельная

ются молекулы адгезии (ICAM1, VCAM1, E

защита митохондрий в клетках легких является

selectin), которые способствуют адгезии и про

перспективным подходом к предотвращению

никновению лейкоцитов через стенку сосуда в

развития по вреждений легочной ткани при ги

ткани, где вызывают ее поражение при инфек

пероксии.

ции. Активированные клетки эндотелия выра

Считается, что основную роль в воспали

батывают как воспалительные цитокины, так и

тельных процессах при тяжелых формах

хемокины, которые служат для привлечения в

COVID 19 выполняют моноциты и макрофаги

очаг воспаления иммунных клеток. В модели

[41]. При воспалительной активации эти им

инфекции вирусом гриппа было установлено,

мунные клетки выделяют большое количество

что эндотелий легочных капилляров создает

цитокинов воспаления ( IL 1β, IL 6, TNF, IL 8),

цикл усиления иммунного ответа, который во

которое типично для пациентов с COVID 19 в

многом определяет развитие цитокинового

критическом состоянии [42-44].

шторма [49]. Авторы показали, что этот цикл

До сих пор неизвестно, какие именно вирус

усиления можно подавить путем активации

ные факторы вызывают сильные воспалитель

сфингозин фосфатной системы (S1P), что пре

ные реакции в макрофагах при COVID 19. В

дотвращает развитие цитокинового шторма. Ос

настоящее время имеются три не противореча

тается невыясненным, работает ли этот меха

щие друг другу гипотезы.

низм при COVID 19 и может ли S1P служить те

Во первых, такие реакции могут запускать

рапевтической мишенью.

неструктурные вирусные белки, например, бе

Активация под действием воспалительных

лок 3а коронавирусов. У SARS CoV 1 этот белок

цитокинов сопровождается повышением про

активирует макрофагальную инфламмасому

ницаемости эндотелия для макромолекул, что

NLRP3, что сопровождается активацией IL 1β и

может вести к отеку легких. Изолирующие свой

повышенным уровнем мтАФК [45]. Вполне воз

ства микрососудистого эндотелия определяют

можно, что подобную функцию выполняет и бе

ся, в основном, адгезионными межклеточными

лок 3а SARS CoV 2, который имеет 72% сход

контактами, основу которых составляет VE кад

ство с гомологичным белком SARS CoV 1 [46].

герин. Разборка этих контактов под действием

Важно отметить, что необходимость образова

цитокинов наиболее детально изучена на при

ния мтАФК для активации инфламмасомы

мере TNF. Под действием TNF может снижать

NLRP3 была продемонстрирована в многочис

ся экспрессия VE кадгерина [50], а также акти

ленных исследованиях [28].

вироваться протеолитическое отщепление

Во вторых, имеются экспериментальные

(шеддинг) внеклеточных доменов этого белка,

свидетельства, что в сыворотке тяжелобольных

определяющих формирование контактов [51].

пациентов с COVID 19 комплекс IgG с S бел

TNF может стимулировать фосфорилирование

ком SARS CoV 2 индуцирует сильнейший вос

остатков тирозина в VE кадгерине, нарушая его

палительный ответ в макрофагах [47]. Избыточ

комплекс с бета катенином и контактные функ

ная воспалительная способность этого комп

ции [52]. Кроме того, TNF вызывает перестрой

лекса оказалась связана с изменениями глико

ку актинового цитоскелета, которая затрагивает

зилирования в Fc фрагменте IgG [47].

комплекс цитоплазматической части VE кадге

Наконец, недавно было обнаружено, что

рина с бета катенином [53]. Наконец, TNF вы

SARS CoV 2 способен продуктивно инфициро

зывает активацию каспаз, которые могут участ

вать моноциты и стимулировать продукцию про

вовать в разборке контактов. Так, было показа

воспалительных цитокинов IL 1β, IL 6 и TNF

но, что под действием TNF в клетках легочного

[48]. Авторы полагают, что повышенная продук

микрососудистого эндотелия крыс происходит

ция мтАФК способствует как вирусной реплика

активация каспазы 3, перестройка актиновых

ции, так и активации моноцитов. До сих пор не

филаментов, выход бета катенина из комплек

известно, насколько выражен окислительный

сов контактных сайтов и повышение проницае

стресс в макрофагах пациентов с COVID 19.

мости монослоя [54]. Активную роль в разруше

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

COVID 19 И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

1819

нии адгезионных контактов могут играть

Rac (Tat RacV12) [64]. При апоптозе, вызванном

ICAM1 и другие молекулы адгезии [55]. Повы

в эндотелиальных клетках высокой концентра

шение проницаемости легочного эндотелия за

цией TNF, как и в случае вызванной сублеталь

висит от разрушения поверхностного слоя гли

ными концентрациями TNF подпороговой ак

кокаликса, которое может происходить благода

тивации каспаз, расщепляющих внутриклеточ

ря TNF зависимой активации гиалуронидаз

ные белки адгезионных контактов эндотелия,

[56]. Под контролем транскрипционного факто

основной мишенью АФК служат митохонд

ра NF kB, индуцируемого TNF, находятся также

рии [58, 65].

матриксные металлопротеиназы (ММР), кото

Экспрессия одного из основных воспали

рые способны разрезать и активировать цитоки

тельных цитокинов интерлейкина 6 (IL 6)

ны воспаления (IL 1β, TNF и TGFβ1), молеку

контролируется NF kB и повышается под

лы адгезии и гликокаликс [57]. Разрушение гли

действием IL 1β и TNF. В некоторых моделях

кокаликса не только ведет к повышению прони

воспалительная активация эндотелия под

цаемости эндотелия, но и повышает доступ

действием TNF зависит от IL 6 [66]. В острой

ность молекул адгезии, стимулируя адсорбцию

фазе воспаления эти два цитокина действуют

лейкоцитов и тромбоцитов.

кооперативно. TNF зависимая экспрессия IL 6

Важную роль в реализации TNF зависимого

зависит от мтАФК и подавляется SkQ1 [60], что,

усиления экспрессии молекул адгезии и повы

по видимому, связано с предотвращением акти

шения проницаемости эндотелия играет повы

вации NF kB. Экспрессия IL 6 также активиру

шение продукции АФК. Механизм образования

ется при участии мтАФК в условиях гипоксии

АФК под действием TNF не вполне ясен, но ряд

[67] и под действием IL 4 [68].

работ, проведенных с применением митохонд

Сигнальные пути, активируемые IL 6, зави

риально направленного антиоксиданта SkQ1,

сят от фосфорилирования остатков тирозина в

показали, что митохондриальная продукция

рецепторном гликопротеиде gp130 [69] и вклю

АФК во многом определяет эффекты TNF в эн

чают активацию STAT3 под действием Янус ки

дотелии [27, 58-60]. В частности, было показа

назы (Jak), Notch сигналинга и МАР киназного

но, что SkQ1 в наномолярных концентрациях

каскада. В клетках эндотелия содержание ре

предотвращает повышение экспрессии молекул

цепторов к IL 6 чрезвычайно мало и сигнал от

адгезии, протеолиз VE кадгерина под действием

IL 6 зависит от транс сигналинга при участии

матриксной металлопротеиназы 9 (ММР9), пе

растворимого рецептора IL 6, который активи

рестройку актинового цитоскелета, а также

рует gp130 [70]. Показано, что вызванный IL 6

апоптоз. Мы предполагаем, что именно подав

транс сигналинг стимулирует продукцию

ление чрезмерной активации эндотелия под

мтАФК в эндотелии [71]. Кроме того, IL 6 вы

действием SkQ1 защищало мышей от гибели

зывает активацию НАДФН оксидазы [72, 73],

при внутривенном введении TNF [60]. К сход

что приводит к окислительному стрессу.

ным выводам о роли мтАФК пришли также ав

IL 6 стимулирует экспрессию ICAM1 в эн

торы, исследовавшие TNF зависимую экспрес

дотелии, но сигнальный механизм, в отличие от

сию рецептора конечных продуктов гликирова

TNF, определятся не NF kB, а транскрипцион

ния (RAGE) в эндотелии [61]. Как воспалитель

ной активностью фосфорилированного STAT3

ная активация, так и экспрессия RAGE в эндо

[74]. Активация STAT3 под действием IL 6 так

телии контролируется транскрипционным фак

же стимулирует экспрессию MCP 1, что, воз

тором NF kB, так что именно этот сигнальный

можно, способствует смене нейтрофильной фа

путь, по видимому, служит мишенью мтАФК.

зы воспаления на макрофагальную [75]. IL 6

Этот вывод подтверждают эксперименты, в ко

стимулирует повышению проницаемости мо

торых SkQ1 ингибировал TNF зависимую акти

нослоя клеток эндотелия in vitro [76, 77]. Во всех

вацию NF kB [27, 60]. Наряду с мтАФК эффек

этих случаях эффекты IL 6 зависели от окисли

ты TNF в эндотелии зависели от активности

тельного стресса. Активация MAP киназ вызы

НАДФН оксидазы [61, 62]. Следует отметить,

вала лишь краткосрочное повышение проницае

что не все АФК зависимые эффекты TNF связа

мости, а долгосрочный эффект был связан с Jak

ны с активацией NF kB. Так, например, извест

зависимой активацией STAT3 [77]. В мышиной

но, что TNF, как и другие медиаторы воспале

модели показано, что IL 6 стимулирует повы

ния, способен индуцировать проницаемость эн

шение проницаемости эндотелия легочных со

дотелия за счет влияния на активность малых

судов, вызванное механической вентиляцией

ГТФаз Rho и Rac1 [63]. Вместе с этим показано,

легких [78]. Это наблюдение приобретает особое

что в эндотелиальных клетках АФК опосредуют

значение в связи с широким применением искус

нарушение межклеточной адгезии, вызванное

ственной вентиляции легких при лечении

экспрессией конститутивно активной формы

COVID 19.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

1820

ЧЕРНЯК и др.

Наряду с воспалительной активацией IL 6

органах. Кроме этого, наблюдалось воспали

снижает продукцию NO в эндотелии, благодаря

тельное поражение эндотелия, которое, предпо

STAT3 зависимому снижению экспрессии NO

ложительно, было связано с цитокиновым

синтазы (eNOS) [79] и ее инактивации [80].

штормом. Дальнейшие исследования пол

Кроме того, окислительный стресс, вызванный

ностью подтвердили эти выводы [90].

IL 6, снижает биодоступность NO, усиливая ва

Повреждение эндотелия при COVID 19

зомоторную эндотелиальную дисфункцию.

включало разрушение межклеточных контак

Еще одним фактором, играющим важную

тов, набухание и нарушение контактов с базаль

роль в нарушении функций легочного эндоте

ной мембраной [90]. Во многих случаях наблю

лия, может служить фактор роста эндотелия со

дались признаки тромбоза. Явное нарушение

судов VEGF. Экспрессия VEGF в эндотелии по

системы свертывания крови указывало на высо

вышается при воспалении, в условиях гипок

кую вероятность тромбоэмболии легких и тром

сии. В частности, экспрессия VEGF повышает

боза глубоких вен. В то же время в эндотелии

ся под действием IL 6 [81]. Кроме того, секре

наблюдался значительный рост содержания ан

ция VEGF в мышечных клетках сосудистой

гиотензин превращающего фермента (ACE2),

стенки стимулируется ангиотензином II [82].

который служит рецептором при проникнове

Повышение уровня VEGF может быть основной

нии SARS CoV 2 в клетку. Одновременно наб

причиной усиления ангиогенеза в очагах пора

людали значительную стимуляцию ангиогенеза.

жения при COVID 19. Известно, что VEGF не

Так в исследовании Ackermann et al. [90] было

только стимулирует рост сосудов, но и повыша

показано, что уровень ангиогенеза в легких при

ет их проницаемость [83], а также адгезию тром

COVID 19 был в 2,7 раза выше, чем у пациентов,

боцитов [84], лейкоцитов и Т лимфоцитов [85].

погибших от последствий заражения вирусом

Необходимо отметить, что в клетках сущест

гриппа типа А. Авторы полагают, что в данном

вуют механизмы, которые препятствуют воспа

случае был активирован механизм инвагиналь

лительной активации, повышению проницае

ного ангиогенеза, который характерен для нор

мости эндотелия и тромбообразованию при вос

мального развития, для заживления ран, а также

палении [86]. Защитным действием обладают

для многих патологий [91]. Ангиогенез при

некоторые из простагландинов: PGE2, PGI2 и

COVID 19, по видимому, был вызван поврежде

PGA2 [87] и противовоспалительные цитокины

нием эндотелия и гипоксией в пострадавших

IL 10 и фактор роста TGFβ [88]. Активирован

областях легкого. Повышение содержания

ный С белок и тромбомодулин защищают эндо

ACE2 может быть связано с усиленным ангиоге

телий от повреждения, вызванного тромбоцита

незом или компенсаторной экспрессией в ответ

ми [89].

на блокировку его ферментативной активности

Таким образом, провоспалительные цитоки

вирусом, однако этот вопрос пока не исследован

ны IL 6 и TNF, а также VEGF могут совместно

(здесь и далее приведены данные, актуальные на

индуцировать повреждение эндотелия при

20 июля 2020 г.). Следует отметить, что прямое

COVID 19. Можно полагать, что наряду с анти

поражение эндотелия вирусом служит важным

цитокиновой терапией, которая широко приме

компонентом патогенеза и при инфекции виру

няется при лечении COVID 19, определенный

са гриппа [92], но степень этого поражения су

интерес представляют средства, блокирующие

щественно ниже, и оно значительно реже при

VEGF и его сигналинг. Учитывая, что сигналь

водит к тяжелым последствиям по сравнению с

ные механизмы, запускаемые IL 6, TNF и ATII,

SARS CoV 2.

зависят от продукции АФК и мтАФК, перспек

Взаимодействие эндотелия легочных капил

тивными представляются разработка и испыта

ляров с вирусом SARS CoV 2 может происхо

ние антиоксидантов, в том числе митохондри

дить на ранних стадиях заболевания, если учесть

ально направленных.

возможность выхода вируса в кровоток без раз

рушения клеток альвеолярного эпителия и бли

зость эндотелия капилляров. На поздних стади

РОЛЬ АКТИВАЦИИ АНГИОТЕНЗИНА II

ях при разрушении значительного количества

ПРИ COVID 19

альвеол массовый выход вируса в кровь может

вызывать заражение эндотелия прочих сосудов.

Первое краткое сообщение о поражении эн

Даже не проникая в клетку, вирус может вызы

дотелия при COVID 19 было основано на пато

вать определенный ответ эндотелия благодаря

логоанатомическом исследовании трех пациен

связыванию с АСЕ2 и подавлению его протео

тов [3]. Авторы обнаружили признаки зараже

литической активности. ACE2 (это цинкосодер

ния клеток эндотелия вирусом SARS CoV 2 не

жащая металлопротеаза) расщепляет пептид

только в сосудах легких, но и в сердце и других

ный гормон ангиотензин II (ATII), который

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

COVID 19 И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

1821

имеет много функций и, в частности, вызывает

му усилению окислительного стресса и дисфу

сужение сосудов и повышение кровяного давле

нкции эндотелия [101]. Нокаут гена IL 6 снижа

ния. Пептиды, образующиеся при расщеплении

ет дисфункцию эндотелия, вызванную введени

ATII, могут стимулировать сигналинг, противо

ем ATII [73].

положный ATII. При снижении активности

В моделях острого поражения легких, выз

ACE2 под действием вирусного S белка конце

ванного кислотой или липополисахаридом бак

нтрация ATII может существенно повышаться в

териальной стенки, нокаут гена ACE2 значитель

легочных капиллярах. Локальное накопление

но усиливал поражение, а рекомбинантный

ATII в легких было показано экспериментально

ACE2 или ингибитор AT1R защищали легкие

в модели легочного фиброза, вызванного блео

[102]. Повышение экспрессии молекул адгезии,

мицином [93]. В этой модели основными источ

секреция воспалительных цитокинов и хемоки

никами ATII были клетки альвеолярного эпите

нов, а также повышение проницаемости приво

лия и легочные миофибробласты. Что касается

дят к острой воспалительной активации эндоте

уровня ATII в кровотоке, его системное повы

лия при превышении нормального уровня ATII.

шение при COVID 19 представляется маловеро

Кроме того, оно чревато повышенной сорбцией

ятным, поскольку даже при тяжелых формах не

тромбоцитов и выходом из клеток фактора свер

наблюдается высокой виремии, а АСЕ2 является

тывания крови фон Виллебранда, что может

массовым белком. В настоящее время существу

служить одной из причин тромбозов [103]. В от

ет единственное сообщение о повышении уров

сутствие патологий ATII, по видимому, не вно

ня ATII в крови больных COVID 19 [94].

сит значительного вклада в процесс тромбооб

Основным рецептором ATII является АТ1R,

разования [104], однако при COVID 19 этот эф

который в эндотелии активирует сложный сиг

фект вполне возможен. У пациентов с COVID

налинг, включающий МАР киназный каскад,

19 под действием цитокинов воспаления акти

протеинкиназу С, а также транскрипционный

вируются тромбоциты, что, предположительно,

фактор NF kB, что ведет к активации NOX2,

способствует образованию тромбов [105].

экспрессии цитокинов, молекул адгезии и цик

Наряду с активацией эндотелия ATII вызы

лооксигеназы (СОХ2) [95]. В эндотелии NOX2

вает секрецию воспалительных цитокинов в

служит основным источником АФК, которые

альвеолярном эпителии [106] и нарушение кли

оказались необходимы для сигналинга от AT1R

ренса альвеолярной жидкости, связанное с

[96]. В работах Dikalov et al. [97, 98] было обна

инактивацией Na⁺ каналов [107]. Кроме того,

ружено, что стимуляция ATII вызывает повы

ATII индуцирует в альвеолах эпителиально ме

шенную продукцию мтАФК, что вызывает до

зенхимальный переход, что вызывает повыше

полнительную активацию NOX2. В эксперимен

ние проницаемости эпителия и отек легких

тах с использованием митохондриальных инги

[108]. Наконец, ATII в высокой концентрации

биторов и митохондриально направленных ан

вызывает апоптоз клеток эпителия [109].

тиоксидантов авторы показали, что снижение

Следует отметить, что гипотезу о роли ATII в

продукции мтАФК подавляет сигналинг от

патогенезе COVID 19 высказывали неоднократ

АТ1R. Вопрос о том, что является причиной

но (см., например [110]), однако она пока не по

усиления продукции мтАФК остается откры

лучила экспериментального подтверждения.

тым. Dikalov et al. показали, что сигналинг от

Препараты, блокирующие продукцию ATII или

ATII снижен у мышей с нокаутом по гену цикло

сигналинг от AT1R, являются распространен

филина D (CypD) [99]. Этот митохондриальный

ными средствами от гипертонии. Масштабное

белок служит важным регуляторным компонен

исследование, проведенное в Медицинской

том системы митохондриальной неселективной

школе Нью Йоркского университета [111] по

поры (permeability transition pore, mPTP), откры

казало, что прием этих средств не влияет на ве

тие которой может приводить к повышению

роятность заражения и тяжесть протекания

мтАФК [100]. Одной из причин открытия поры

COVID 19. Применение рекомбинантного раст

могут служить АФК, образуемые NOX2. Таким

воримого АСЕ2 in vitro значительно снижало за

образом, ATII запускает цикл с положительной

ражение SARS CoV 2 благодаря конкуренции с

обратной связью, который ведет к окислитель

природным АСЕ2 за связывание вируса [112].

ному стрессу и эндотелиальной дисфункции

Можно предполагать, что и при заражении ви

(рисунок).

русом использование этого белка будет приво

Активация эндотелия под действием ATII

дить к снижению уровня ATII и препятствовать

может происходить кооперативно с действием

развитию COVID 19.

воспалительных цитокинов. Так, в частности,

Экспериментальных данных, позволяющих

IL 6 стимулирует экспрессию AT1R и ATII за

оценить последствия заражения эндотелиаль

висимый сигналинг, что приводит к дальнейше

ных клеток SARS CoV 2, пока не получено. Ис

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

1822

ЧЕРНЯК и др.

Ангиотензин II (ATII) взаимодействует с рецептором AT1R и индуцирует продукцию АФК через НАДФН оксидазу (NOX)

в клетках эндотелия, что вызывает окислительный стресс в митохондриях и эндотелиальную дисфункцию. Предполагает

ся, что S белок SARS CoV 2 связывается с ACE2, что вызывает локальный или системный дефицит этого фермента, рас

щепляющего ATII, вследствие чего повышается уровень ATII

следования взаимодействия с эпителием SARS

для терапии COVID 19 (https://clinicaltrials.

CoV 1, успешно начатые в 2004 г. [113], продол

gov/), к моменту написания данного обзора ре

жения не получили. Для коронавируса MERS

зультаты этих испытаний неизвестны. Тем не

подобные исследования не проводили. Немно

менее, уже сейчас в протоколы лечения средних

гие исследования посвящены нарушению функ

и тяжелых форм COVID 19 зачастую включают

ций эндотелия при заражении вирусом гриппа

такие антиоксиданты, как NAC [117].

типа А. Так, например, показано, что заражение

В первую очередь, использование антиокси

этим вирусом мышей вызывает снижение уров

дантов представляется разумным на стадии

ня Крюппель подобного фактора 2 (KLF2) в эн

COVID 19, требующей уменьшения воспали

дотелии [114]. В эндотелии KLF2 тормозит вос

тельных реакций. Предполагается, что такая те

палительную активацию, предотвращает нару

рапия может предупредить повреждения орга

шение проницаемости и развитие атеросклероза

нов и тканей от цитокинового шторма и окисли

[115]. Интересно, что одной из мишеней KLF2 в

тельного стресса [118, 119].

эндотелии служит Nrf2 [116], так что возможно,

Во вторых, снижение окислительного стрес

что его активация определяет защитное

са антиоксидантами может привести к умень

действие KLF2.

шению вирусной нагрузки. В недавней работе

на моноцитах здоровых доноров было показано,

что репликация SARS CoV 2 подавляется NAC

ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ

и митохондриально направленным антиокси

ТЕРАПИИ ПРИ COVID 19

дантом MitoQ [48]. Авторы предполагают, что

снижение АФК предотвращает активацию

В настоящее время проводятся многочис

HIF1 α и последующее переключение метабо

ленные испытания различных антиоксидантов лизма моноцитов на гликолиз, которые необхо

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

COVID 19 И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

1823

димы для репликации коронавируса. Для под

Еще один подход к борьбе с окислительным

тверждения этой гипотезы требуются дальней

стрессом при COVID 19 заключается в индук

шие исследования.

ции эндогенных антиоксидантных систем.

Еще один пример использования митохонд

Транскрипционный фактор Nrf2 контролирует

риально направленных антиоксидантов можно

экспрессию антиоксидантных и других защит

найти в работе группы То et al. [120], в которой

ных систем клетки. В экспериментах с мышами,

изучали профилактическое и терапевтическое

получавшими ATII в течение 14 дней, было по

действие митохондриально направленного ан

казано, что активация Nrf2 с помощью трет

тиоксиданта MitoTEMPO на модели инфекции

бутилгидрохинона понижала уровень АФК и

мышей вирусом гриппа H3N2. Интраназальное

снижала микрососудистую эндотелиальную

применение MitoTEMPO уменьшило смерт

дисфункцию и гипертонию [122]. Сходные ре

ность, титр вируса, а также понизило уровень

зультаты были получены in vitro на культуре эн

воспаления в дыхательных путях, уменьшив ин

дотелиальных клеток из артериол, где Nrf2 акти

фильтрацию нейтрофилов. Точные механизмы

вировали с помощью сульфорафана [123]. Более

противовирусного действия MitoTEMPO оста

подробно перспективы использования актива

ются неизвестными, вполне вероятно, что сни

торов Nrf2 для терапии COVID 19 обсуждаются

жение мтАФК привело к уменьшению экспрес

в обзоре [124].

сии молекул межклеточной адгезии, что объяс

Таким образом, использование митохондри

няет уменьшение инфильтрации иммунных

ально направленных антиоксидантов является

клеток, а также - к уменьшению активности

многообещающим подходом к снижению окис

инфламмасомы NLRP3, продуцирующей IL 1β.

лительного стресса и сопутствующих осложнений

Снижение титра вируса может быть объяснено

при вирусных инфекциях. Требуются дальнейшие

повышением уровня противовирусного интер

исследования на животных моделях и клиничес

ферона IFN 1β, однако авторы данной работы

кие испытания на пациентах для выявления тера

измеряли его количество только на уровне

певтического потенциала такого подхода.

мРНК, а не белка. Важно отметить, что исполь

зование MitoTEMPO не снижало адаптивный

иммунный ответ легочными дендритными клет

Финансирование. Работа выполнена при фи

ками и не влияло на популяции В и Т клеток

нансовой поддержке грантов Российского фон

легких, участвующих в гуморальном и клеточ

да фундаментальных исследований (20 04 60452

ном иммунитете [120].

и 17 00 00088).

Возможно, что антиоксиданты могут повли

Благодарности. Авторы выражают глубокую

ять на процесс образования тромбов, который

признательность профессору, академику РАН

является частым и опасным для жизни осложне

Владимиру Петровичу Скулачеву, без участия

нием при COVID 19. Цитокиновый шторм мо

которого данная работа не появилась бы на свет.

жет приводить к АФК зависимому апоптозу эн

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

дотелиальных клеток [121], при этом снижение

сутствии конфликта интересов.

мтАФК с помощью SkQ1 предотвращает ФНО

Соблюдение этических норм. Настоящая

индуцированный апоптоз in vitro [65]. Уменьше

статья не содержит описания выполненных ав

ние гибели эндотелиальных клеток может также

тором исследований с участием людей или ис

предотвратить активацию тромбообразования.

пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Wu, Z., and McGoogan, J. M. (2020) Characteristics of

endotheliitis in COVID 19, Lancet, 395, 14171418,

and important lessons from the coronavirus disease 2019

doi: 10.1016/S0140 6736(20)30937 5.

(COVID 19) outbreak in China: summary of a report of 72

Blanco Melo, D., Nilsson Payant, B. E., Liu, W. C., Uhl, S.,

314 cases from the Chinese center for disease control and

Hoagland, D., et al. (2020) Imbalanced host response to

prevention, JAMA, 323, 1239 1242, doi: 10.1001/jama.

SARS CoV 2 drives development of COVID 19, Cell, 181,

2020.2648.

1036 1045.e9, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.026.

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Xia, J., Zhou, X., et al. (2020)

Peterhans, E. (1979) Sendai virus stimulates chemilumi

Risk factors associated with acute respiratory distress

nescence in mouse spleen cells, Biochem Biophys. Res.

syndrome and death in patients with coronavirus dis

Commun., 91, 383 392, doi: 10.1016/0006 291x(79)90630 2.

ease 2019 pneumonia in Wuhan, China, JAMA Intern.

Khomich, O. A., Kochetkov, S. N., Bartosch, B., and

Med., 180, 934 943, doi: 10.1001/jamainternmed.2020.

Ivanov, A. V. (2018) Redox biology of respiratory viral

0994.

infections, Viruses, 10, 392, doi: 10.3390/v10080392.

Varga, Z., Flammer, A. J., Steiger, P., Haberecker, M.,

Buffinton, G. D., Christen, S., Peterhans, E., and Stocker, R.

Andermatt, R., et al. (2020) Endothelial cell infection and

(1992) Oxidative stress in lungs of mice infected with

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

1824

ЧЕРНЯК и др.

influenza A virus, Free Radic Res. Commun., 16, 99 110,

tion induced by influenza A viruses via upregulation of

doi: 10.3109/10715769209049163.

SOCS1 and SOCS3, J. Virol., 89, 2672 2683, doi: 10.1128/

Amatore, D., Sgarbanti, R., Aquilano, K., Baldelli, S.,

JVI. 03529 14.

Limongi, D., et al. (2015) Influenza virus replication in

23.

Vlahos, R., Stambas, J., Bozinovski, S., Broughton, B. R. S.,

lung epithelial cells depends on redox sensitive pathways

Drummond, G. R., and Selemidis, S. (2011) Inhibition of

activated by NOX4 derived ROS, Cell Microbiol., 17, 131

Nox2 oxidase activity ameliorates influenza A virus

145, doi: 10.1111/cmi.12343.

induced lung inflammation, PLoS Pathog., 7, e1001271,

Hendricks, K., To, E., Vlahos, R., Broughton, B.,

doi: 10.1371/journal.ppat.1001271.

Peshavariya, H., and Selemidis, S. (2016) Influenza A virus

24.

Snelgrove, R. J., Edwards, L., Rae, A. J., and Hussell, T.

causes vascular endothelial cell oxidative stress via NOX2

(2006) An absence of reactive oxygen species improves the

oxidase, Eur. Respir. J., 48, doi: 10.1183/13993003.

resolution of lung influenza infection, Eur. J. Immunol., 36,

congress 2016.PA3967.

1364 1373, doi: 10.1002/eji.200635977.

10.

Mart nez, I., Garc a Carpizo, V., Guijarro, T., Garc a

25.

Turrens, J. F. (2003) Mitochondrial formation of reactive

Gomez, A., Navarro, D., Aranda, A., and Zambrano, A.

oxygen species, J. Physiol., 552, 335 344, doi: 10.1113/

(2016) Induction of DNA double strand breaks and cellu

jphysiol.2003.049478.

lar senescence by human respiratory syncytial virus,

26.

Vorobjeva, N., Prikhodko, A., Galkin, I., Pletjushkina, O.,

Virulence,

427442, doi:

10.1080/21505594.2016.

Zinovkin, R., et al. (2017) Mitochondrial reactive oxygen

1144001.

species are involved in chemoattractant induced oxidative

11.

Biagioli, M. C., Kaul, P., Singh, I., and Turner, R. B.

burst and degranulation of human neutrophils in vitro, Eur.

(1999) The role of oxidative stress in rhinovirus induced

J. Cell. Biol., 96, 254 265, doi: 10.1016/j.ejcb.2017.03.003.

elaboration of IL 8 by respiratory epithelial cells, Free

27.

Zinovkin, R. A., Romaschenko, V. P., Galkin, I. I.,

Radic. Biol. Med., 26, 454462, doi: 10.1016/s0891

Zakharova, V. V., Pletjushkina, O. Y., Chernyak, B. V., and

5849(98)00233 0.

Popova, E. N. (2014) Role of mitochondrial reactive oxy

12.

Lim, J. Y., Oh, E., Kim, Y., Jung, W. W., Kim, H. S., Lee, J.,

gen species in age related inflammatory activation of

and Sul, D. (2014) Enhanced oxidative damage to DNA,

endothelium, Aging, 6, 661 674, doi: 10.18632/aging.

lipids, and proteins and levels of some antioxidant

100685.

enzymes, cytokines, and heat shock proteins in patients

28.

Zhou, R., Yazdi, A. S., Menu, P., and Tschopp, J. (2011) A

infected with influenza H1N1 virus, Acta Virol., 58, 253

role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activa

260, doi: 10.4149/av_2014_03_253.

tion, Nature, 469, 221 225, doi: 10.1038/nature09663.

13.

Erkekoğlu, P., Aşç , A., Ceyhan, M., K z lgün, M.,

29.

Williamson, E. J., Walker, A. J., Bhaskaran, K., Bacon, S.,

Schweizer, U., et AL. (2013) Selenium levels, selenoen

Bates, C., et al. (2020) OpenSAFELY: factors associated

zyme activities and oxidant/antioxidant parameters in

with COVID 19 death in 17 million patients, Nature,

H1N1 infected children, Turk. J. Pediatr., 55, 271 282.

doi: 10.1038/s41586 020 2521 4.

14.

Ng, M. P. E., Lee, J. C. Y., Loke, W. M., Yeo, L. L. L.,

30.

Skulachev, V. P., Anisimov, V. N., Antonenko, Y. N.,

Quek, A. M. L., et al. (2014) Does influenza A infection

Bakeeva, L. E., Chernyak, B. V., et al. (2009) An attempt

increase oxidative damage? Antioxid. Redox Signal., 21,

to prevent senescence: a mitochondrial approach, Biochim.

1025 1031, doi: 10.1089/ars.2014.5907.

Biophys. Acta, 1787, 437 461, doi: 10.1016/j.bbabio.2008.

15.

Nin, N., Sánchez Rodr guez, C., Ver, L. S., Cardinal, P.,

12.008.

Ferruelo, A., et al. (2012) Lung histopathological findings

31.

Morris, A. A., Zhao, L., Patel, R. S., Jones, D. P., Ahmed, Y.,

in fatal pandemic influenza A (H1N1), Med. Intensiva, 36,

et al. (2012) Differences in systemic oxidative stress based

24 31, doi: 10.1016/j.medin.2011.10.005.

on race and the metabolic syndrome: the morehouse and

16.

Reshi, M. L., Su, Y. C., and Hong, J. R. (2014) RNA

emory team up to eliminate health disparities (meta

viruses: ROS mediated cell death, Int. J. Cell. Biol., 2014,

health) study, Metab. Syndr. Relat. Disord., 10, 252 259,

467452, doi: 10.1155/2014/467452.

doi: 10.1089/met.2011.0117.

17.

Finkel, T. (2011) Signal transduction by reactive oxygen

32.

Kander, M. C., Cui, Y., and Liu, Z. (2017) Gender differ

species, J. Cell. Biol., 194, 7 15, doi: 10.1083/jcb.

ence in oxidative stress: a new look at the mechanisms for

201102095.

cardiovascular diseases, J. Cell. Mol. Med., 21, 1024 1032,

18.

Yang, Y., Bazhin, A. V., Werner, J., and Karakhanova, S.

doi: 10.1111/jcmm.13038.

(2013) Reactive oxygen species in the immune system, Int.

33.

Janicki Deverts, D., Cohen, S., Matthews, K. A., Gross,

Rev. Immunol., 32, 249 270, doi: 10.3109/08830185.2012.

M. D., and Jacobs, D. R., Jr. (2009) Socioeconomic status,

755176.

antioxidant micronutrients, and correlates of oxidative

19.

To, E. E., Broughton, B. R. S., Hendricks, K. S., Vlahos, R.,

damage: the coronary artery risk development in young

and Selemidis, S. (2014) Influenza A virus and TLR7 acti

adults (CARDIA) study, Psychosom. Med., 71, 541 548,

vation potentiate NOX2 oxidase dependent ROS produc

doi: 10.1097/PSY.0b013e31819e7526.

tion in macrophages, Free Radic. Res., 48, 940947,

34.

King, G. L., and Loeken, M. R. (2004) Hyperglycemia

doi: 10.3109/10715762.2014.927579.

induced oxidative stress in diabetic complications,

20.

Kaul, P., Biagioli, M. C., Singh, I., and Turner, R. B.

Histochem. Cell. Biol., 122, 333 338, doi: 10.1007/s00418

(2000) Rhinovirus induced oxidative stress and inter

004 0678 9.

leukin 8 elaboration involves p47 phox but is independent

35.

Delgado Roche, L., and Mesta, F. (2020) Oxidative stress

of attachment to intercellular adhesion molecule 1 and

as key player in severe acute respiratory syndrome coron

viral replication, J. Infect. Dis.,

181,

18851890,

avirus (SARS CoV) infection, Arch. Med. Res., 51, 384

doi: 10.1086/315504.

387, doi: 10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

21.

Fink, K., Duval, A., Martel, A., Soucy Faulkner, A., and

36.

Massaro, G. D., Gail, D. B., and Massaro, D. (1975) Lung

Grandvaux, N. (2008) Dual role of NOX2 in respiratory

oxygen consumption and mitochondria of alveolar epithe

syncytial virus and sendai virus induced activation of NF

lial and endothelial cells, J. Appl. Physiol., 38, 588 592,

kappaB in airway epithelial cells, J. Immunol., 180, 6911

doi:10.1152/jappl.1975.38.4.588.

6922, doi: 10.4049/jimmunol.180.10.6911.

37.

Cloonan, S. M., and Choi, A. M. K. (2016) Mitochondria

22.

Ye, S., Lowther, S., and Stambas, J. (2015) Inhibition of

in lung disease, J. Clin. Invest., 126, 809 820, doi: 10.1172/

reactive oxygen species production ameliorates inflamma

JCI81113.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

COVID 19 И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

1825

38.

Park, H. S., Kim, S. R., and Lee, Y. C. (2009) Impact of

endothelia, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 291,

oxidative stress on lung diseases, Respirology, 14, 27 38,

L1232 L1245, doi: 10.1152/ajplung.00109.2006.

doi: 10.1111/j.1440 1843.2008.01447.x.

53.

Marcos Ramiro, B., Garc a Weber, D., and Millán, J.

39.

Mach, W. J., Thimmesch, A. R., Pierce, J. T., and Pierce,

(2014) TNF induced endothelial barrier disruption:

J. D. (2011) Consequences of hyperoxia and the toxicity of

beyond actin and Rho, Thromb. Haemost., 112, 1088 1102,

oxygen in the lung, Nurs. Res. Pract., 2011, 260482,

doi: 10.1160/TH14 04 0299.

doi: 10.1155/2011/260482.

54.

Sawant, D. A., Wilson, R. L., Tharakan, B., Stagg, H. W.,

40.

Das, K. C. (2013) Hyperoxia decreases glycolytic capacity,

Hunter, F. A., and Childs, E. W. (2014) Tumor necrosis

glycolytic reserve and oxidative phosphorylation in MLE

factor α induced microvascular endothelial cell hyper

12 cells and inhibits complex I and II function, but not

permeability: role of intrinsic apoptotic signaling,

complex IV in isolated mouse lung mitochondria, PLoS

J. Physiol. Biochem., 70, 971 980, doi: 10.1007/s13105

One, 8, e73358, doi: 10.1371/journal.pone.0073358.

014 0366 8.

41.

Merad, M., and Martin, J. C. (2020) Pathological inflam

55.

Sarelius, I. H., and Glading, A. J. (2015) Control of vascu

mation in patients with COVID 19: a key role for mono

lar permeability by adhesion molecules, Tissue Barriers, 3,

cytes and macrophages, Nat. Rev. Immunol., 20, 355 362,

e985954, doi: 10.4161/21688370.2014.985954.

doi: 10.1038/s41577 020 0331 4.

56.

Schmidt, E. P., Yang, Y., Janssen, W. J., Gandjeva, A.,

42.

Mehta, P., McAuley, D. F., Brown, M., Sanchez, E.,

Perez, M. J., et al. (2012) The pulmonary endothelial gly

Tattersall, R. S., Manson, J. J., and HLH Across Speciality

cocalyx regulates neutrophil adhesion and lung injury dur

Collaboration, UK. (2020) COVID 19: consider cytokine

ing experimental sepsis, Nat. Med., 18, 12171223,

storm syndromes and immunosuppression, Lancet, 395,

doi: 10.1038/nm.2843.

1033 1034, doi: 10.1016/S0140 6736(20)30628 0.

57.

Parks, W. C., Wilson, C. L., and López Boado, Y. S. (2004)

43.

Zhang, W., Zhao, Y., Zhang, F., Wang, Q., Li, T., et al.

Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation

(2020) The use of anti inflammatory drugs in the treatment

and innate immunity, Nat. Rev. Immunol., 4, 617 629,

of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID

doi: 10.1038/nri1418.

19): the perspectives of clinical immunologists from China,

58.

Galkin, I. I., Pletjushkina, O. Y., Zinovkin, R. A.,

Clin. Immunol., 214, 108393, doi: 10.1016/j.clim.2020.

Zakharova, V. V., Chernyak, B. V., and Popova, E. N. (2016)

108393.

Mitochondria targeted antioxidant SkQR1 reduces TNF

44.

Chen, G., Wu, D., Guo, W., Cao, Y., Huang, D., et al.

induced endothelial permeability in vitro, Biochemistry, 81,

(2020) Clinical and immunological features of severe and

1188 1197, doi: 10.1134/S0006297916100163.

moderate coronavirus disease 2019, J. Clin. Invest., 130,

59.

Romaschenko, V. P., Zinovkin, R. A., Galkin, I. I.,

2620 2629, doi: 10.1172/JCI137244.

Zakharova, V. V., Panteleeva, A. A., et al. (2015) Low con

45.

Chen, I. Y., Moriyama, M., Chang, M. F., and Ichinohe, T.

centrations of uncouplers of oxidative phosphorylation

(2019) Severe acute respiratory syndrome coronavirus

prevent inflammatory activation of endothelial cells by

Viroporin 3a activates the NLRP3 inflammasome, Front.

tumor necrosis factor, Biochemistry,

80,

610619,

Microbiol., 10, 50, doi: 10.3389/fmicb.2019.00050.

doi: 10.1134/S0006297915050144.

46.

Xu, J., Zhao, S., Teng, T., Abdalla, A. E., Zhu, W., Xie, L.,

60.

Zakharova, V. V., Pletjushkina, O. Y., Galkin, I. I.,

Wang, Y., and Guo, X. (2020) Systematic comparison of

Zinovkin, R. A., Chernyak, B. V., et al. (2017) Low con

two animal to human transmitted human coronaviruses:

centration of uncouplers of oxidative phosphorylation

SARS CoV 2 and SARS CoV, Viruses,

12,

decreases the TNF induced endothelial permeability and

doi: 10.3390/v12020244.

lethality in mice, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis.,

47.

Hoepel, W., Chen, H. J., Allahverdiyeva, S., Manz, X.,

1863, 968 977, doi: 10.1016/j.bbadis.2017.01.024.

Aman, J., et al. (2020) Anti SARS CoV 2 IgG from

61.

Mukherjee, T. K., Mukhopadhyay, S., and Hoidal, J. R.

severely ill COVID 19 patients promotes macrophage

(2005) The role of reactive oxygen species in TNFalpha

hyper inflammatory responses, bioRxiv, doi: 10.1101/

dependent expression of the receptor for advanced glyca

2020.07.13.190140.

tion end products in human umbilical vein endothelial

48.

Codo, A. C., Davanzo, G. G., Monteiro, L. de B., de

cells,

Biochim. Biophys. Acta,

1744,

213223,

Souza, G. F., Muraro, S. P., et al. (2020) Elevated glucose

doi: 10.1016/j.bbamcr.2005.03.007.

levels favor SARS CoV 2 infection and monocyte response

62.

Min, J. K., Kim, Y. M., Kim, S. W., Kwon, M. C., Kong,

through a HIF 1α/glycolysis dependent axis, Cell. Metab.,

Y. Y., et al. (2005) TNF related activation induced

doi: 10.1016/j.cmet.2020.07.007.

cytokine enhances leukocyte adhesiveness: induction of

49.

Teijaro, J. R., Walsh, K. B., Cahalan, S., Fremgen, D. M.,

ICAM 1 and VCAM 1 via TNF receptor associated factor

Roberts, E., et al. (2011) Endothelial cells are central

and protein kinase C dependent NF kappaB activation in

orchestrators of cytokine amplification during influenza

endothelial cells, J. Immunol., 175, 531 540, doi: 10.4049/

virus infection, Cell, 146, 980 991, doi: 10.1016/j.cell.

jimmunol.175.1.531.

2011.08.015.

63.

Spindler, V., Schlegel, N., and Waschke, J. (2010) Role of

50.

Herwig, M. C., Tsokos, M., Hermanns, M. I., Kirkpatrick,

GTPases in control of microvascular permeability,

C. J., and Müller, A. M. (2013) Vascular endothelial cad

Cardiovasc. Res., 87, 243 253, doi: 10.1093/cvr/cvq086.

herin expression in lung specimens of patients with sepsis

64.

Van Wetering, S., van Buul, J. D., Quik, S., Mul, F. P. J.,

induced acute respiratory distress syndrome and endothe

Anthony, E. C., et al. (2002) Reactive oxygen species medi

lial cell cultures, Pathobiology, 80, 245 251, doi: 10.1159/

ate Rac induced loss of cell cell adhesion in primary

000347062.

human endothelial cells, J. Cell Sci., 115, 1837 1846.

51.

Dreymueller, D., Pruessmeyer, J., Groth, E., and Ludwig, A.

65.

Galkin, I. I., Pletjushkina, O. Y., Zinovkin, R. A.,

(2012) The role of ADAM mediated shedding in vascular

Zakharova, V. V., Birjukov, I. S., Chernyak, B. V., and

biology, Eur. J. Cell. Biol., 91, 472 485, doi: 10.1016/

Popova, E. N. (2014) Mitochondria targeted antioxidants

j.ejcb.2011.09.003.

prevent TNFα induced endothelial cell damage,

52.

Angelini, D. J., Hyun, S. W., Grigoryev, D. N., Garg, P.,

Biochemistry, 79, 124 130, doi: 10.1134/S0006297914020059.

Gong, P., et al. (2006) TNF alpha increases tyrosine phos

66.

Rochfort, K. D., Collins, L. E., McLoughlin, A., and

phorylation of vascular endothelial cadherin and opens the

Cummins, P. M. (2016) Tumour necrosis factor α mediat

paracellular pathway through fyn activation in human lung

ed disruption of cerebrovascular endothelial barrier integri

7 БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

1826

ЧЕРНЯК и др.

ty in vitro involves the production of proinflammatory

nitric oxide synthase binding to stabilized caveolin 1 in

interleukin 6, J. Neurochem., 136, 564 572, doi: 10.1111/

human vascular endothelial cells, J. Hypertens., 28, 940

jnc.13408.

951, doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef.

67.

Pearlstein, D. P., Ali, M. H., Mungai, P. T., Hynes, K. L.,

81.

Cohen, T., Nahari, D., Cerem, L. W., Neufeld, G., and

Gewertz, B. L., and Schumacker, P. T. (2002) Role of mito

Levi, B. Z. (1996) Interleukin 6 induces the expression of

chondrial oxidant generation in endothelial cell responses

vascular endothelial growth factor, J. Biol. Chem., 271,

to hypoxia, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 22, 566 573,

736 741, doi: 10.1074/jbc.271.2.736.

doi: 10.1161/01.atv.0000012262.76205.6a.

82.

Alagappan, V. K. T., Willems Widyastuti, A., Seynhaeve,

68.

Lee, Y. W., Lee, W. H., and Kim, P. H. (2010) Oxidative

A. L. B., Garrelds, I. M., ten Hagen, T. L. M., Saxena, P. R.,

mechanisms of IL 4 induced IL 6 expression in vascular

and Sharma, H. S. (2007) Vasoactive peptides upregulate

endothelium, Cytokine, 49, 73 79, doi: 10.1016/j.cyto.

mRNA expression and secretion of vascular endothelial

2009.08.009.

growth factor in human airway smooth muscle cells, Cell

69.

Murakami, M., Kamimura, D., and Hirano, T. (2019)

Biochem. Biophys., 47, 109 118, doi: 10.1385/cbb:47:1:109.

Pleiotropy and specificity: insights from the interleukin 6

83.

Murohara, T., Horowitz, J. R., Silver, M., Tsurumi, Y.,

family of cytokines, Immunity, 50, 812 831, doi: 10.1016/

Chen, D., Sullivan, A., and Isner, J. M. (1998) Vascular

j.immuni.2019.03.027.

endothelial growth factor/vascular permeability factor

70.

Rose John, S. (2012) IL 6 trans signaling via the soluble

enhances vascular permeability via nitric oxide and prosta

IL 6 receptor: importance for the pro inflammatory activ

cyclin, Circulation, 97, 99 107, doi: 10.1161/01.cir.97.1.99.

ities of IL 6, Int. J. Biol. Sci.,

12371247,

84.

Woodfin, A., Voisin, M. B., and Nourshargh, S. (2007)

doi: 10.7150/ijbs.4989.

PECAM 1: a multi functional molecule in inflammation

71.

Valle, M. L., Dworshak, J., Sharma, A., Ibrahim, A. S., Al

and vascular biology, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27,

Shabrawey, M., and Sharma, S. (2019) Inhibition of inter

2514 2523, doi: 10.1161/ATVBAHA.107.151456.

leukin 6 trans signaling prevents inflammation and

85.

Zhang, J., Silva, T., Yarovinsky, T., Manes, T. D., Tavakoli, S.,

endothelial barrier disruption in retinal endothelial cells,

et al. (2010) VEGF blockade inhibits lymphocyte recruit

Exp. Eye Res., 178, 27 36, doi: 10.1016/j.exer.2018.09.009.

ment and ameliorates immune mediated vascular remod

72.

Ali, M. I., Chen, X., and Didion, S. P. (2015) Hetero

eling, Circ. Res., 107, 408 417, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.

zygous eNOS deficiency is associated with oxidative stress

109.210963.

and endothelial dysfunction in diet induced obesity,

86.

Simmons, S., Erfinanda, L., Bartz, C., and Kuebler, W. M.

Physiol. Rep., 3, doi: 10.14814/phy2.12630.

(2019) Novel mechanisms regulating endothelial barrier

73.

Schrader, L. I., Kinzenbaw, D. A., Johnson, A. W., Faraci,

function in the pulmonary microcirculation, J. Physiol.,

F. M., and Didion, S. P. (2007) IL 6 deficiency protects

597, 997 1021, doi: 10.1113/JP276245.

against angiotensin II induced endothelial dysfunction and

87.

Ke, Y., Oskolkova, O. V., Sarich, N., Tian, Y., Sitikov, A.,

hypertrophy, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27, 2576

et al. (2017) Effects of prostaglandin lipid mediators on

2581, doi: 10.1161/ATVBAHA.107.153080.

agonist induced lung endothelial permeability and inflam

74.

Wung, B. S., Ni, C. W., and Wang, D. L. (2005) ICAM 1

mation, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 313, 710

induction by TNFalpha and IL 6 is mediated by distinct

721, doi: 10.1152/ajplung.00519.2016.

pathways via Rac in endothelial cells, J. Biomed. Sci., 12,

88.

Tedgui, A., and Mallat, Z. (2006) Cytokines in atheroscle

91 101, doi: 10.1007/s11373 004 8170 z.

rosis: pathogenic and regulatory pathways, Physiol. Rev.,

75.

Kaplanski, G., Marin, V., Montero Julian, F., Mantovani, A.,

86, 515 581, doi: 10.1152/physrev.00024.2005.

and Farnarier, C. (2003) IL 6: a regulator of the transition

89.

Okajima, K. (2004) Prevention of endothelial cell injury by

from neutrophil to monocyte recruitment during inflam

activated protein C: the molecular mechanism(s) and ther

mation, Trends Immunol., 24, 25 29, doi: 10.1016/s1471

apeutic implications, Curr. Vasc. Pharmacol., 2, 125 133,

4906(02)00013 3.

doi:10.2174/1570161043476429.

76.

Ali, M. H., Schlidt, S. A., Chandel, N. S., Hynes, K. L.,

90.

Ackermann, M., Verleden, S. E., Kuehnel, M., Haverich, A.,

Schumacker, P. T., and Gewertz, B. L. (1999) Endothelial

Welte, T., et al. (2020) Pulmonary vascular endothelialitis,

permeability and IL 6 production during hypoxia: role of

thrombosis, and angiogenesis in COVID 19, N. Engl.

ROS in signal transduction, Am. J. Physiol., 277, 1057

J. Med., doi: 10.1056/NEJMoa2015432.

1065, doi: 10.1152/ajplung.1999.277.5.L1057.

91.

De Spiegelaere, W., Casteleyn, C., Van den Broeck, W.,

77.

Alsaffar, H., Martino, N., Garrett, J. P., and Adam, A. P.

Plendl, J., Bahramsoltani, M., Simoens, P., Djonov, V.,

(2018) Interleukin 6 promotes a sustained loss of endothe

and Cornillie, P. (2012) Intussusceptive angiogenesis: a

lial barrier function via Janus kinase mediated STAT3

biologically relevant form of angiogenesis, J. Vasc. Res., 49,

phosphorylation and de novo protein synthesis, Am. J.

390 404, doi: 10.1159/000338278.

Physiol. Cell Physiol., 314, C589 C602, doi: 10.1152/ajp

92.

Armstrong, S. M., Mubareka, S., and Lee, W. L. (2013)

cell. 00235.2017.

The lung microvascular endothelium as a therapeutic target

78.

Birukova, A. A., Tian, Y., Meliton, A., Leff, A., Wu, T., and

in severe influenza, Antiviral. Res.,

99,

113118,

Birukov, K. G. (2012) Stimulation of Rho signaling by

doi: 10.1016/j.antiviral.2013.05.003.

pathologic mechanical stretch is a “second hit” to Rho

93.

Li, X., Molina Molina, M., Abdul Hafez, A., Ramirez, J.,

independent lung injury induced by IL 6, Am. J. Physiol.

Serrano Mollar, A., Xaubet, A., and Uhal, B. D. (2006)

Lung Cell. Mol. Physiol., 302, L965 L975, doi: 10.1152/

Extravascular sources of lung angiotensin peptide synthesis

ajplung.00292.2011.

in idiopathic pulmonary fibrosis, Am. J. Physiol. Lung Cell.

79.

Saura, M., Zaragoza, C., Bao, C., Herranz, B., Rodriguez

Mol. Physiol., 291, L887 L895, doi: 10.1152/ajplung.

Puyol, M., and Lowenstein, C. J. (2006) Stat3 mediates

00432.2005.

interleukin 6 [correction of interelukin 6] inhibition of

94.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., et al.

human endothelial nitric oxide synthase expression, J.

(2020) Clinical and biochemical indexes from 2019 nCoV

Biol. Chem.,

281,

3005730062, doi:

10.1074/jbc.

infected patients linked to viral loads and lung injury, Sci.

M606279200.

China Life Sci., 63, 364 374, doi: 10.1007/s11427 020

80.

Hung, M. J., Cherng, W. J., Hung, M. Y., Wu, H. T., and

1643 8.

Pang, J. H. S. (2010) Interleukin 6 inhibits endothelial

95.

Forrester, S. J., Booz, G. W., Sigmund, C. D., Coffman, T. M.,

nitric oxide synthase activation and increases endothelial

Kawai, T., Rizzo, V., Scalia, R., and Eguchi, S. (2018)

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

COVID 19 И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС

1827

Angiotensin II signal transduction: an update on mecha

110. Sriram, K., and Insel, P. A. (2020) A hypothesis for patho

nisms of physiology and pathophysiology, Physiol. Rev., 98,

biology and treatment of COVID 19: the centrality of

1627 1738, doi: 10.1152/physrev.00038.2017.

ACE1/ACE2 imbalance, Br. J. Pharmacol., doi: 10.1111/

96. Griendling, K. K., Minieri, C. A., Ollerenshaw, J. D., and

bph.15082.

Alexander, R. W. (1994) Angiotensin II stimulates NADH

111.

Reynolds, H. R., Adhikari, S., Pulgarin, C., Troxel, A. B.,

and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth

Iturrate, E., et al. (2020) Renin angiotensin aldosterone

muscle cells, Circ. Res., 74, 1141 1148, doi: 10.1161/01.

system inhibitors and Rrsk of Covid 19, N. Engl. J. Med.,

res.74.6.1141.

382, 2441 2448, doi: 10.1056/NEJMoa2008975.

97. Nazarewicz, R. R., Dikalova, A. E., Bikineyeva, A., and

112. Monteil, V., Kwon, H., Prado, P., Hagelkrüys, A.,

Dikalov, S. I. (2013) Nox2 as a potential target of mito

Wimmer, R. A., et al. (2020) Inhibition of SARS CoV 2

chondrial superoxide and its role in endothelial oxidative

infections in engineered human tissues using clinical grade

stress, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 305, H1131

soluble human ACE2, Cell, 181, 905 913.e7, doi: 10.1016/

H1140, doi: 10.1152/ajpheart. 00063.2013.

j.cell.2020.04.004.

98. Dikalov, S. I., and Ungvari, Z. (2013) Role of mitochondr

113. Hamming, I., Timens, W., Bulthuis, M. L. C., Lely, A. T.,

ial oxidative stress in hypertension, Am. J. Physiol. Heart

Navis, G. J., and van Goor, H. (2004) Tissue distribution of

Circ. Physiol., 305, H1417 H1427, doi: 10.1152/ajp

ACE2 protein, the functional receptor for SARS coron

heart.00089.2013.

avirus. A first step in understanding SARS pathogenesis,

99. Itani, H. A., Dikalova, A. E., McMaster, W. G.,

J. Pathol., 203, 631 637, doi: 10.1002/path.1570.

Nazarewicz, R. R., Bikineyeva, A. T., Harrison, D. G., and

114. Huang, R. T., Wu, D., Meliton, A., Oh, M. J., Krause, M.,

Dikalov, S. I. (2016) Mitochondrial cyclophilin D in vascu

et al. (2017) Experimental lung injury reduces Krüppel like

lar oxidative stress and hypertension, Hypertension, 67,

factor 2 to increase endothelial permeability via regulation

12181227, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.

of RAPGEF3 Rac1 signaling, Am. J. Respir. Crit. Care

07085.

Med., 195, 639 651, doi: 10.1164/rccm.201604 0668OC.

100. Bernardi, P., Rasola, A., Forte, M., and Lippe, G. (2015)

115. Jha, P., and Das, H. (2017) KLF2 in regulation of NF κB

The mitochondrial permeability transition pore: channel

mediated immune cell function and inflammation, Int. J.

formation by F ATP synthase, integration in signal trans

Mol. Sci., 18, doi: 10.3390/ijms18112383.

duction, and role in pathophysiology, Physiol. Rev., 95,

116. Fledderus, J. O., Boon, R. A., Volger, O. L., Hurttila, H.,

1111 1155, doi: 10.1152/physrev.00001.2015.

Ylä Herttuala, S., et al. (2008) KLF2 primes the antioxi

101. Wassmann, S., Stumpf, M., Strehlow, K., Schmid, A.,

dant transcription factor Nrf2 for activation in endothelial

Schieffer, B., Böhm, M., and Nickenig, G.

(2004)

cells, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 28, 1339 1346,

Interleukin 6 induces oxidative stress and endothelial dys

doi: 10.1161/ATVBAHA.108.165811.

function by overexpression of the angiotensin II type 1

117. Ibrahim, H., Perl, A., Smith, D., Lewis, T., Kon, Z., et al.

receptor, Circ. Res., 94, 534 541, doi: 10.1161/01.RES.

(2020) Therapeutic blockade of inflammation in severe

0000115557.25127.8D.

COVID 19 infection with intravenous n acetylcysteine,

102. Imai, Y., Kuba, K., Rao, S., Huan, Y., Guo, F., et al. (2005)

Clin. Immunol., 108544, doi: 10.1016/j.clim.2020.108544.

Angiotensin converting enzyme 2 protects from severe acute

118. Assimakopoulos, S. F., and Marangos, M. (2020) N

lung failure, Nature, 436, 112 116, doi: 10.1038/nature03712.

acetyl cysteine may prevent COVID 19 associated

103. Kostapanos, M. S., Florentin, M., Elisaf, M. S., and

cytokine storm and acute respiratory distress syndrome,

Mikhailidis, D. P. (2013) Hemostatic factors and the meta

Med. Hypotheses, 140, 109778, doi: 10.1016/j.mehy.2020.

bolic syndrome, Curr. Vasc. Pharmacol., 11, 880 905,

109778.

doi: 10.2174/15701611113116660171.

119. Poe, F. L., and Corn, J. (2020) N Acetylcysteine: A poten

104. Labinjoh, C., Newby, D. E., Dawson, P., Johnston, N. R.,

tial therapeutic agent for SARS CoV 2, Med. Hypotheses,

Ludlam, C. A., Boon, N. A., and Webb, D. J. (2000)

143, 109862, doi: 10.1016/j.mehy.2020.109862.

Fibrinolytic actions of intra arterial angiotensin II and

120. To, E. E., Erlich, J. R., Liong, F., Luong, R., Liong, S.,

bradykinin in vivo in man, Cardiovasc. Res., 47, 707 714,

et al. (2020) Mitochondrial reactive oxygen species con

doi: 10.1016/s0008 6363(00)00126 7.

tribute to pathological inflammation during influenza A

105. Manne, B. K., Denorme, F., Middleton, E. A., Portier, I.,

virus infection in mice, Antioxid. Redox Signal., 32, 929

Rowley, J. W., et al. (2020) Platelet gene expression and

942, doi:10.1089/ars.2019.7727.

function in COVID 19 patients, Blood, doi: 10.1182/

121. Winn, R. K., and Harlan, J. M. (2005) The role of

blood.2020007214.

endothelial cell apoptosis in inflammatory and immune

106. Aumiller, V., Balsara, N., Wilhelm, J., Günther, A., and

diseases, J. Thromb. Haemost., 3, 1815 1824, doi: 10.1111/

Königshoff, M. (2013) WNT/β catenin signaling induces

j.1538 7836.2005.01378.x.

IL 1β expression by alveolar epithelial cells in pulmonary

122. Wang, C., Luo, Z., Carter, G., Wellstein, A., Jose, P. A.,

fibrosis, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 49, 96104,

et al. (2018) NRF2 prevents hypertension, increased

doi: 10.1165/rcmb.2012 0524OC.

ADMA, microvascular oxidative stress, and dysfunction in

107. Deng, J., Wang, D. X., Deng, W., Li, C. Y., and Tong, J.

mice with two weeks of ANG II infusion, Am. J. Physiol.

(2012) The effect of endogenous angiotensin II on alveolar

Regul. Integr. Comp. Physiol.,

314, R399 R406,

fluid clearance in rats with acute lung injury, Can. Respir. J.,

doi: 10.1152/ajpregu.00122.2017.

19, 311 318, doi: 10.1155/2012/951025.

123. Lopes, R. A., Neves, K. B., Tostes, R. C., Montezano,

108. Buckley, S. T., Medina, C., and Ehrhardt, C.

(2010)

A. C., and Touyz, R. M. (2015) Downregulation of nuclear

Differential susceptibility to epithelial mesenchymal tran

factor erythroid 2 related factor and associated antioxidant

sition (EMT) of alveolar, bronchial and intestinal epithelial

genes contributes to redox sensitive vascular dysfunction in

cells in vitro and the effect of angiotensin II receptor inhi

hypertension, Hypertension, 66, 1240 1250, doi: 10.1161/

bition, Cell Tissue Res., 342, 39 51, doi: 10.1007/s00441

HYPERTENSIONAHA.115.06163.

010 1029 x.

124. Zinovkin, R. A., and Grebenchikov, O. A.

(2020)

109. Wang, R., Zagariya, A., Ibarra Sunga, O., Gidea, C., Ang,

Transcription factor Nrf2 as a potential therapeutic

E., et al. (1999) Angiotensin II induces apoptosis in human

target for prevention of cytokine storm in COVID 19

and rat alveolar epithelial cells, Am. J. Physiol., 276, 885

patients, Biochemistry,

85,

978983, doi:

10.1134/

889, doi: 10.1152/ajplung.1999.276.5. L885.

S0006297920070111.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020

1828

ЧЕРНЯК и др.

COVID 19 AND OXIDATIVE STRESS

Review

B. V. Chernyak¹, E. N. Popova¹, A. S. Prikhodko^1,2, O. A. Grebenchikov³,

L. A. Zinovkina², and R. A. Zinovkin^1,4,5*

¹ Belozersky Institute of Physico Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University,

119991 Moscow, Russia; E mail: roman.zinovkin@gmail.com

² Faculty of Bioengineering and Bioinformatics, Lomonosov Moscow State University, 119991 Moscow, Russia

³ Negovsky Scientific Research Institute of General Reanimatology, 107031 Moscow, Russia

⁴ Institute of Mitoengineering, Lomonosov Moscow State University, 119991 Moscow, Russia

⁵ Institute of Molecular Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University, 119991 Moscow, Russia

Received July 27, 2020

Revised August 11, 2020

Accepted August 12, 2020

Pathogenesis of the novel coronavirus infection COVID 19 is the subject of active research around the world. COVID

19 caused by the SARS CoV 2 is a complex disease in which interaction of the virus with target cells, action of the

immune system and the body’s systemic response to these events are closely intertwined. Many respiratory viral infec

tions, including COVID 19, cause death of the infected cells, activation of innate immune response, and secretion of

inflammatory cytokines. All these processes are associated with the development of oxidative stress, which makes an

important contribution to pathogenesis of the viral infections. This review analyzes information on the oxidative stress

associated with the infections caused by SARS CoV 2 and other respiratory viruses. The review also focuses on

involvement of the vascular endothelium in the COVID 19 pathogenesis.

Keywords: oxidative stress, endothelium, SARS CoV 2, COVID 19, cytokine storm, oxidative stress

БИОХИМИЯ том 85 вып. 12 2020