БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 11, с. 1533 - 1553

УДК 615.033.1

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СЕЛЕКТИВНОГО НАКОПЛЕНИЯ

И ТАРГЕТНОЙ ДОСТАВКИ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

В ОПУХОЛЕВЫЕ ТКАНИ

Обзор

Российский университет дружбы народов (РУДН),

117198 Москва, Россия; электронная почта: ivanova-radkevich-vi@rudn.ru

Поступила в редакцию 01.06.2022

После доработки 17.08.2022

Принята к публикации 06.09.2022

Одним из ключевых параметров фотодинамической терапии злокачественных новообразований яв-

ляется селективность накопления фотосенсибилизаторов в опухолевой ткани. Недостаточная изби-

рательность фотосенсибилизаторов по отношению к патологически измененным тканям и генерали-

зованное распространение по организму приводит к развитию тяжелых токсических эффектов, в том

числе кожной фототоксичности. Механизмы селективности фотосенсибилизаторов в отношении

опухолевой ткани включают избирательное связывание с белками и липопротеинами крови, коли-

чество рецепторов к которым увеличено на мембранах опухолевых клеток, поглощение макрофага-

ми в опухоли, лучшую растворимость при низком рН, характерном для опухолевых клеток, и другие

механизмы. В настоящее время повышение эффективности фотодинамической терапии во многом

связывают с дополнительным нацеливанием фотосенсибилизаторов на ткани опухоли. Стратегии

таргетной доставки основываются на различиях в метаболизме и профилях экспрессии опухолевых

и здоровых клеток. В этих клетках могут по-разному экспрессироваться рецепторы, протеазы или

трансмембранные переносчики. В частности, ускоренный метаболизм у многих типов опухолей при-

водит к гиперэкспрессии рецепторов эпидермального фактора роста, фолиевой килоты, трансфер-

рина и ряда других соединений. В настоящем обзоре рассмотрены биохимические основы избира-

тельного накопления в опухолях фотосенсибилизаторов разных классов (хлорины, фталоцианины,

производные 5-аминолевулиновой кислоты и др.) и обсуждаются различные стратегии таргетной

доставки с акцентом на конъюгацию фотосенсибилизаторов с лигандами рецепторов, гиперэкспрес-

сируемых в опухолевых клетках.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор, таргетная доставка, селектив-

ность, хлорин, аминолевулиновая кислота.

DOI: 10.31857/S032097252211001X, EDN: LUVMUG

ВВЕДЕНИЕ

эффективность, с подтвержденной многочис-

ленными исследованиями высокой фототоксич-

В обзоре рассмотрены основные таргет-

ностью в отношении разных типов опухолей.

ные молекулы (векторы), используемые для

Далее рассмотрены векторы, которые исследу-

нацеленной доставки фотосенсибилизаторов в

ются только недавно, эффективность которых

ткани опухоли. Первыми приведены векторы,

показана в ограниченном количестве работ, и,

показывающие в исследованиях наибольшую наконец, векторы, применение которых имеет

Принятые сокращения: 5-АЛК - 5-аминолевулиновая кислота; АТ - антитела; Вир - виросома; Гц - гиперицин;

ДМЭ-Хл - диметиловый эфир хлорина е6; Кур - куркумин; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ЛПНП - липо-

протеины низкой плотности; ЛпС - липосома; М - манноза; НЧ - наночастица; П - пептид; Пиро-Фео - пирофеофор-

бид А; ПпIX - протопорфирин IX; ПЭГ - полиэтиленгликоль; Тмф - тамоксифен; Тф - трансферрин; Тф(п) - пептид,

связывающийся с рецепторами к трансферрину; ФДТ - фотодинамическая терапия; ФеоА - феофорбид А; ФК - фоли-

евая кислота; Хл - хлорин е6; Э2 - эстрадиол; AlPc - фталоцианин алюминия; AlPcS4 - тетрасульфированный фтало-

цианин алюминия; BPD-MA - производное бензопорфирина; EGF - эпидермальный фактор роста; EGFR - рецептор к

эпидермальному фактору роста; G - глюкоза; IC50 - концентрация полумакисмального ингибирования; Pc - фталоциа-

нин; SiPc - фталоцианин кремния, ZnPc - фталоцианин цинка.

1533

1534

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

серьезные технические или иные ограничения.

лежит селективное накопление в опухолевой

При оценке перспективности и эффективно-

ткани фотосенсибилизатора, который при об-

сти векторов автор данного обзора в первую

лучении светом с длиной волны, соответству-

очередь ориентировался на сравнительные

ющей максимуму его поглощения, вызывает

данные исследователей по фототоксичности

образование синглетного кислорода и других

нацеленного фотосенсибилизатора в сравне-

цитотоксических соединений, вызывающих

нии с фотосенсибилизатором, не связанным с

повреждение структурных элементов опухоле-

таргетной молекулой. В данном обзоре рассмот-

вой ткани.

рены в основном те исследования, в которых

При облучении соответствующей дли-

имеются указанные сравнительные данные.

ной волны фотосенсибилизатор поглощает

Показателем, оцениваемым в большинстве рас-

один фотон и переходит из основного состо-

смотренных в обзоре работ, является IC₅₀ - по-

яния (S₀) в первое синглетное возбужденное

лумаксимальная ингибирующая концентрация

состояние (S₁) или в более высокие синглетные

фотосенсибилизатора, вызывающая гибель

возбужденные состояния (S_n). Состояния S_n

50% клеток. Сравнивая разницу в значениях

быстро переходят в S₁ путем внутренней кон-

этого показателя для нацеленных и ненацелен-

версии. Фотосенсибилизатор в возбужденном

ных фотосенсибилизаторов, можно наиболее

состоянии S₁ нестабилен, время его жизни со-

достоверно оценить эффективность разных

ставляет несколько наносекунд, и он быстро

векторов доставки. В качестве дополнительного

переходит в основное состояние S₀, что сопро-

критерия для сравнительной оценки использо-

вождается флуоресценцией или рассеиванием

ван показатель увеличения уровня накопления

энергии в виде тепла (рис. 1). Из состояния S₁

фотосенсибилизатора в опухолевых клетках при

может произойти переход в возбужденное со-

использовании вектора доставки. Однако, как

стояние T₁ путем интеркомбинационной кон-

отмечает Schneider et al. [1], оценка внутрикле-

версии. Фотосенсибилизатор в возбужденном

точного накопления фотосенсибилизатора не

состоянии T₁ обычно характеризуется более

всегда корректна, поскольку уровень накопле-

длительным временем жизни (от мкс до с) и

ния фотосенсибилизатора в опухоли не всегда

может вступать в различные фотофизические

коррелирует с уровнем его фототоксичности.

и фотохимические процессы, такие как фос-

Например, накопление фотосенсибилизатора в

форесценция и образование синглетного кис-

клетках внутри эндосом и лизосом может быть

лорода ¹О₂ с последующей генерацией других

менее эффективным, чем у соответствующего

активных форм кислорода [2, 3].

неконъюгированного фотосенсибилизатора,

К химическим соединениям, применяемым

накапливающегося в цитоплазме, несмотря на

в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ,

повышенное внутриклеточное поглощение.

предъявляют определенные требования, сре-

В наиболее важных обзорах по данной

ди которых стабильность химического состава,

тематике, опубликованных за последние не-

максимум поглощения, лежащий в области так

сколько лет [1-4], оценка эффективности раз-

называемого «терапевтического окна», где по-

ных векторов проведена с учетом сравнению

глощение собственных тканей минимально,

между собой эффективности разных конъюга-

высокий квантовый выход генерации синглет-

тов с векторными молекулами. Такой подход не

ного кислорода, а также, в качестве одного из

является оптимальным, так как в нем не учи-

основных требований, высокая селективность

тывается разница в эффективности исходных

накопления в опухоли. Последнее обеспечи-

фотосенсибилизаторов и разные условия про-

вает высокую фотодинамическую активность,

ведения экспериментов. Новизна данного об-

возможность использования низких терапев-

зора связана с тем, что оценка рассмотренных

тических доз, минимальное воздействие на

векторов доставки произведена по наиболее

окружающие здоровые ткани при облучении и

объективному критерию - величине измене-

низкую кожную фототоксичность [5-7].

ния показателя IC₅₀ нацеленного фотосенси-

В большинстве стран первыми фотосенси-

билизатора в сравнении с аналогичным пока-

билизаторами, разрешенными для применения

зателем ненацеленного фотосенсибилизатора

в клинической практике, были производные

в одинаковых условиях.

гематопорфирина - фотофрин и его аналоги.

Наиболее длинноволновая полоса поглоще-

ния порфиринов лежит в области 620-640 нм.

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Вследствие этого ФДТ с данными фотосенси-

билизаторами вызывает в опухолях ограничен-

В основе метода фотодинамической тера-

ные по глубине фотоиндуцированные некрозы.

пии (ФДТ) злокачественных новообразований

Также эти препараты характеризуются низкой

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1535

Рис. 1. Модифицированная диаграмма Яблонского. Фотофизические процессы фотодинамической терапии

селективностью накопления в опухолевой тка-

их эффективных концентраций и накоплению

ни по сравнению с окружающими здоровыми

фотосенсибилизаторов в здоровых органах и

тканями и кожей, что является причиной высо-

тканях, в том числе в коже, что вызывает ее фо-

кой кожной фототоксичности, ограничиваю-

тосенсибилизацию и развитие тяжелой кожной

щей их клиническое применение [5-8].

фототоксичности.

При разработке фотосенсибилизаторов

Для фотосенсибилизаторов разной хими-

последующих поколений основными крите-

ческой природы существуют разные теории,

риями для их успешного внедрения в клини-

объясняющие избирательность их накопления

ческую практику стали смещение максимумов

в опухоли.

поглощения в более длинноволновую область

Хорошо известно, что при введении в кро-

спектра (650-670 нм и более), что позволило

воток все липофильные фотосенсибилизаторы

обеспечить большую глубину поражения опу-

связываются с белками сыворотки, включая в

холевой ткани, а также повышение селектив-

первую очередь липопротеины низкой плот-

ности по отношению к опухолевой ткани по

ности (ЛПНП), а также липопротеины высо-

сравнению с препаратами первого поколения.

кой плотности (ЛПВП) и альбумин, и только

К этим препаратам относятся фотосенсиби-

небольшая их часть оказывается в свободном

лизаторы на основе фталоцианинов (Pc), хло-

состоянии. Молекулы фотосенсибилизаторов

ринов, бактериохлорина и их производных

связываются с белками за счет электростати-

(фотосенс, темопорфин, пурлитин, фоскан,

ческих, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных и

фотодитазин, радахлорин, фотохлорин, фото-

водородных взаимодействий. Включение гид-

лон, бактериосенс и др.) [5, 6, 8, 9].

рофобных фотосенсибилизаторов (в первую

очередь производных гематопорфирина) в

ЛПНП обусловлено в основном гидрофобны-

СЕЛЕКТИВНОСТЬ

ми взаимодействиями, тогда как более гидро-

НАКОПЛЕНИЯ НЕНАЦЕЛЕННЫХ

фильные фотосенсибилизаторы связываются с

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ В ОПУХОЛИ

альбумином [3, 10-12]. Доказано, что фталоциа-

нин цинка (ZnPc) и этиопурпурин олова могут

Селективность накопления фотосенсиби-

транспортироваться в составе ЛПВП. Неко-

лизаторов в опухолевой ткани - один из ос-

торые хлорины и тетрафенилпорфины (N-ас-

новных параметров ФДТ [5, 10]. Низкая троп-

партилхлорин е6, мезо-тетра-гидроксифенил-

ность фотосенсибилизаторов к опухолевой

хлорин, тетрафенилпорфины) переносятся в

ткани приводит к необходимости повышения

основном альбумином, а хлорин е6 (Хл) и суль-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1536

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

фированный фталоцианин алюминия (AlPcS)

ного компонента производного гематопорфи-

примерно в равной степени связываются с

рина) характерна высокая агрегация в водных

альбумином и ЛПВП; значительная роль в пе-

растворах даже при наличии альбуминов в кон-

реносе производного бензопорфирина, AlPcS

центрации, подобной той, которая имеется в

и ZnPc также отводится ЛПНП. Следует отме-

сыворотке крови [23].

тить, что липопротеины не фагоцитируются

К отдельной группе фотосенсибилизато-

клетками крови и длительно циркулируют в

ров, так называемых профотосенсибилизато-

кровеносном русле [10, 13-16].

ров, относятся лекарственные препараты на ос-

Из других механизмов селективного на-

нове 5-АЛК. 5-АЛК является промежуточным

копления фотосенсибилизаторов в опухо-

метаболитом биосинтеза гема (рис. 2). В био-

ли некоторые авторы отмечают повышенную

синтезе гема лимитирующим скорость этапом

продукцию в опухолевых клетках коллагена,

является образование 5-АЛК из сукцинил-КоА

связывающего порфирины, что также может

и глицина. Системное экзогенное введение

способствовать селективному накоплению фо-

5-АЛК увеличивает скорость продукции фото-

тосенсибилизаторов с порфириновой структу-

активного ПпIX во всех клетках организма, в

рой в опухолевой ткани [17]. Вместе с тем, как

которых происходит процесс биосинтеза гема.

отмечается в некоторых работах, высокое со-

В присутствии ионов Fe²⁺ фермент феррохе-

держание коллагена во внеклеточном матриксе

латаза (EC 4.99.1.1) катализирует превращение

опухолевых тканей приводит к плохому про-

ПпIX в фотонеактивный гем. В неизмененных

никновению и удержанию фотосенсибилиза-

клетках этот процесс происходит довольно бы-

тора (например, хлоринов) и значительно огра-

стро (2-4 часа). В опухолевых клетках в связи

ничивает эффективность ФДТ [18].

с большей активностью ферментов начального

На избирательность накопления фотосен-

этапа синтеза гема (в частности, порфобили-

сибилизаторов в опухоли значительное влия-

ногендеаминазы (EC 2.5.1.61)), а также со сни-

ние оказывают низкие значения pH опухоли

жением активности в них (из-за ограниченной

по сравнению с нормальными тканями за счет

доступности Fe²⁺) феррохелатазы происхо-

избыточного производства лактата при актив-

дит накопление фотоактивного ПпIX (рис. 2).

ном гликолизе в опухолевых клетках. В кислой

Увеличение концентрации ПпIX в опухоли

среде анионные фотосенсибилизаторы лучше

происходит в течение нескольких часов, а вы-

растворяются в водных растворах и вследствие

сокий уровень его удерживается до 24 часов, в

этого лучше накапливаются в клетках [19, 20].

то время как в нормальных клетках ПпIX бы-

Согласно еще одной теории, повышенное

стро превращается в фотонеактивный гем под

содержание фотосенсибилизаторов в опухоле-

действием феррохелатазы. Таким образом, в

вой ткани связано с увеличением в ней количе-

интервале приблизительно от 2 до 24 часов на-

ства макрофагов. Макрофаги в большей степе-

блюдается значительная разница (до 10-15 раз)

ни, чем сами опухолевые клетки, накапливают

между концентрацией фотоактивного ПпIX в

фотосенсибилизаторы за счет поглощения их

опухолевых и здоровых тканях. Это позволя-

агрегированных комплексов путем фагоцито-

ет выполнять процедуру ФДТ с минимальным

за. За рубежом проведено сравнительное из-

воздействием на здоровые ткани, а также с вы-

учение накопления в макрофагах и опухолевых

сокой эффективностью проводить флуорес-

клетках протопорфирина IX (ПпIX), инду-

центную диагностику для выявления опухолей

цированного приемом

5-аминолевулиновой

и уточнения их границ [24, 25].

кислоты (5-АЛК). Отмечено, что накопление

При местном введении поступление 5-АЛК

в макрофагах было значительно выше, чем в

в опухолевые ткани и клетки связано с опреде-

опухолевых клетках [21].

ленными проблемами. При физиологических

По еще одной версии, фотосенсибилиза-

значениях 5-АЛК представляет собой гидро-

торы с одинаковой скоростью накапливаются

фильный цвиттерион. Подобные соединения

в опухолевой и неизмененной тканях, однако

имеют ограниченную способность преодоле-

в опухолевой ткани они задерживаются на бо-

вать биологические барьеры, такие как кле-

лее длительное время. Объясняют это тем, что

точные мембраны или роговой слой кожи [26].

молекулы фотосенсибилизатора, связанные

Хотя в экспериментах in vitro было показано,

с белками или агрегированные между собой,

что при местном применении 5-АЛК прони-

из-за своего размера могут элиминировать из

кает в подкожную клетчатку, небольшая глу-

опухолевой ткани только с оттоком лимфы,

бина ее проникновения во всю кожу является

а в опухолях лимфатическая система развита

одним из основных ограничений использова-

слабо [4, 19, 22]. Так, в исследованиях показа-

ния 5-АЛК для локальной ФДТ [27-29]. Для

но, что для эфира дигематопорфирина (актив-

увеличения проникающей способности 5-АЛК

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1537

Рис. 2. Механизм накопления фотоактивного протопорфирина IX в опухолевых клетках при экзогенном введении

5-АЛК и ее производных

были предприняты попытки разработки мо-

А в проспективном многоцентровом клини-

дифицированных составов

5-АЛК: добавле-

ческом исследовании препарата «Гексвикс» на

ние ДМСО, ЭДТА или использование липо-

основе гексилового эфира 5-АЛК [34] прове-

сом (ЛпС) [30, 31]. Другой способ заключается

дение флуоресцентной диагностики опухо-

в этерификации 5-АЛК с получением более ли-

лей мочевого пузыря с этим препаратом у

пофильного соединения. Peng et al. [32] и Kloek

124 пациентов позволило дополнительно вы-

и Henegouwen [26, 33] были первыми, кто

явить у 34 (27,4%) пациентов 65 флуоресцирую-

разработал концепцию использования эте-

щих очагов, не определяемых в белом свете, в

рифицированных производных

5-АЛК для

которых при морфологическом исследовании

повышения эффективности ФДТ, и проде-

был подтвержден опухолевый процесс. При

монстрировали, что местное применение раз-

этом флуоресцентная контрастность опухо-

личных эфиров 5-АЛК (метиловый, этиловый

левой ткани относительно окружающей не-

и пропиловый эфиры) на коже здоровых мы-

измененной слизистой в среднем достигала

шей приводило к более высокой интенсивно-

4,3-7,6, что в 1,5 раза выше, чем при использо-

сти флуоресценции ПпIX, чем при примене-

вании 5-АЛК.

нии неэтерифицированной 5-АЛК. Позже эти

данные были подтверждены в многочисленных

клинических исследованиях.

ПОВЫШЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОСТИ

Наши исследования эффективности гекси-

НАКОПЛЕНИЯ ФОТОСЕНСИБИЛИЗА-

лового эфира 5-АЛК для флуоресцетной диа-

ТОРОВ В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ ЗА СЧЕТ

гностики опухолей мочевого пузыря показали,

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СПЕЦИАЛИЗИРОВАН-

что данный фотосенсибилизатор демонстриру-

НЫХ ТРАНСПОРТНЫХ СИСТЕМ

ет не только более глубокое проникновение в

опухолевые ткани, но и более высокую селек-

При ФДТ общее распространение фото-

тивность в отношении опухоли, чем свобод-

сенсибилизатора по всему телу приводит к ге-

ная 5-АЛК [27, 28, 34-36]. Так, в сравнитель-

нерализованной фотосенсибилизации, кожной

ном исследовании эффективности препаратов

фототоксичности и плохой переносимости ле-

5-АЛК и гексилового эфира 5-АЛК [28] было

чения пациентами. Поиск путей повышения

показано, что интенсивность флуоресценции

селективности накопления фотосенсибили-

нормальной слизистой мочевого пузыря кро-

заторов в опухолевых тканях идет по двум на-

лика после инстилляции 0,0001%-го раствора

правлениям: разработка новых фотосенсиби-

гексилового эфира 5-АЛК была сопоставима

лизаторов, обладающих большей тропностью

с аналогичным показателем при инстилляции

по отношению к опухолевым тканям, и ис-

в мочевой пузырь 0,3%-го раствора 5-АЛК.

пользование транспортных систем для направ-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1538

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

ленной доставки фотосенсибилизатора к тка-

с вектором, важными свойствами являются гид-

ням-мишеням. Во втором случае повышение

рофильность (для повышения водорастворимо-

селективности фотосенсибилизатора дости-

сти конъюгата и, следовательно, эффективно-

гается путем его модификации специальными

сти таргетной доставки) и легкое расщепление

лигандами (векторами), которые будут нацеле-

связи между линкером и фотосенсибилизато-

ны на определенные рецепторы или ферменты.

ром после доставки лекарства в клетку-мишень.

Выбор стратегии нацеливания фотосенсибили-

Тф также может быть включен в состав более

затора на опухоль основывается на различиях

сложных транспортных систем. Так, в работах

в активности метаболических путей и профи-

Gijsens et al. [39] и Derycke et al. [40] AlPcS был

лях экспрессии генов в опухолевых и здоровых

загружен в ЛпС, покрытые полиэтиленглико-

клетках. Так, отдельные опухолевые линии мо-

лем (ПЭГ-ЛпС), конъюгированные с Тф че-

гут характеризоваться повышенной или пони-

рез линкер дистеарилфосфатидилэтаноламин

женной экспрессией генов определенных фер-

(липосомальный липид), соединенный с ПЭГ,

ментов, рецепторов или трансмембраннных

несущим на дистальном конце малеимидную

переносчиков. Фотосенсибилизаторы могут

группу рис. 3, в). В другом исследовании [41]

быть функционализированы белками, пепти-

производное бензопорфирина (BPD-MA) было

дами, а также небелковыми лигандами, такими

связано с поверхностью НЧ сополимера молоч-

как металлоорганические соединения. В каче-

ной и гликолевой кислот с ПЭГ, соединенных

стве альтернативы фотосенсибилизаторы могут

тиол-малеимидной связью с пептидом, связы-

быть инкапсулированы в наночастицы (НЧ),

вающим рецепторы Тф (рис. 3, г).

несущие нацеливающие агенты, что снижает

Эффективность использования Тф в каче-

концентрацию свободно циркулирующего фо-

стве нацеливающей молекулы доказана мно-

тосенсибилизатора [3, 10].

гими экспериментальными исследованиями.

На рис. 3 схематически изображены воз-

Hamblin и Newman [42] изучали комплексы ге-

можные формы транспортных систем для на-

матопорфирина, ковалентно связанного с Тф.

правленной доставки фотосенсибилизаторов

Авторы показали, что поглощение конъюга-

в опухоли. В разделах, посвященных конкрет-

та фибробластами мыши NIH 3T3 и клетками

ным таргетным молекулам/системам, подроб-

рака толстой кишки человека HT29 опосредо-

нее рассмотрен состав каждой системы.

вано рецептором Тф. При этом авторы отме-

Далее рассмотрены основные векторы, ис-

чают, что транспортной активности рецепто-

пользуемые для нацеленной доставки фотосен-

ра Тф может быть недостаточно для доставки

сибилизаторов в ткани опухоли.

фототоксичной дозы комплекса фотосенсиби-

лизатора с Тф к опухолевым клеткам in vivo.

В других исследованиях оценивали эффек-

КОНЪЮГАЦИЯ

тивность конъюгата Тф с Хл [38]. Результаты

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

эксперимента со светозависимым окислением

С ТРАНСФЕРРИНОМ

тетраметилбензидина показали, что квантовый

выход синглетного кислорода конъюгата со-

Все быстро делящиеся клетки нуждаются в

ставляет примерно 70% эффективности натив-

постоянном притоке железа. Свободное железо

ного Хл. Однако высокое поглощение конъюга-

не встречается в биологических системах, оно

та обеспечивает увеличение его эффективности

транспортируется и хранится в виде хелатных

при одинаковых концентрациях. Конъюгат

соединений с белками. Трансферрин (Тф, мо-

оказался в 10-40 раз более фототоксичен в от-

лекулярная масса 80 кДа) является основным

ношении клеток аденокарциномы молочной

циркулирующим транспортным белком ионов

железы человека MCF-7 и крысы MTLn3, чем

железа. Он содержится в крови на уровне около

свободный Хл: IC₅₀ для Хл - 4 мкг/мл, для конъю-

3 г/л, и каждая молекула Тф может связывать

гата с Тф (Хл-Тф) - 0,1-0,4 мкг/мл (в пере-

два иона железа. Некоторые типы опухолевых

счете на Хл).

клеток демонстрируют повышенную экспрес-

Исследования фотодинамической актив-

сию рецептора Тф, и, следовательно, Тф может

ности конъюгата гиперицина с трансферрином

являться перспективным агентом для таргет-

(Гц-Тф) [43] показали снижение IC₅₀ для конъю-

ной доставки фотосенсибилизаторов в опухо-

гата в 2-2,5 раза по сравнению с неконъюгиро-

левые клетки [3, 37].

ванным фотосенсибилизатором. На культуре

Тф может быть напрямую соединен с фо-

клеток SW480 при одних и тех же параметрах

тосенсибилизатором через линкер (рис. 3, а),

облучения IC₅₀ для Гц составила 5 мкМ, для

например, через аминоэтил-сефадекс [38]. Для

Гц-Тф - 2,5 мкМ; на клетках HCT116 и Сасо2

линкеров, соединяющих фотосенсибилизатор

IC₅₀ для Гц - 2,5 мкМ, для Гц-Тф - 1 мкМ.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1540

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

Gijsens et al. [39] использовали Тф в каче-

сомненным преимуществам использования ФК

стве вектора направленной доставки для со-

относятся ее доступность, низкая стоимость,

держащих тетрасульфированный фталоциа-

биосовместимость, возможность применения

нин алюминия (AlPcS4) ЛпС, покрытых ПЭГ.

с разными таргетными системами (прямая

После

24-часовой инкубации клеток HeLa

сшивка с фотосенсибилизатором через линкер,

с фотосенсибилизатором и его конъюга-

конъюгация с ЛпС или НЧ), гиперэкспрессия

том в одинаковой концентрации

(10 мкМ

рецептора ФК на поверхности многих опухоле-

по AlPcS4) внутриклеточная концентрация

вых клеток, включая опухоли головного мозга,

фотосенсибилизатора составляла 37,3 мкМ для

легких, яичников, молочной железы, толстой

свободного AlPcS4,

4,9 мкМ

- для фото-

кишки, предстательной железы, носа, горла, ге-

сенсибилизатора в составе ЛпС (ЛпС-AlPcS4) и

мопоэтические злокачественные новообразова-

136,5 мкМ - для фотосенсибилизатора в соста-

ния миелоидного происхождения, включая хро-

ве ЛпС, конъюгированных с Тф (ЛпС-AlPcS4-

нические и острые миелогенные лейкозы. При

Тф). Из приведенных данных видно, что вклю-

этом высоко недифференцированные метаста-

чение фотосенсибилизатора в состав ЛпС

тические опухоли экспрессируют значительно

снижало его накопление в опухоли, однако

больше рецепторов ФК, чем их локализованные

функционализация ЛпС Тф повышала накопле-

аналоги с низкой степенью злокачественно-

ние даже выше уровня исходного свободного

сти [44-51]. Гиперэкспрессия рецептора ФК не

фотосенсибилизатора. Исследования показали,

обнаруживается в клетках нормальных тканей,

что конъюгаты ЛпС-AlPcS4-Тф были в 10 раз

за исключением активированных макрофагов

более фототоксичны в отношении клеток HeLa,

при некоторых воспалительных заболеваниях.

чем свободный AlPcS4, при этом ПЭГ-ЛпС без

Все это позволяет использовать ФК как вектор

фотосенсибилизатора не проявляли фототок-

для направленной доставки фотосенсибилиза-

сичности. Было показано, что эта высокая фото-

тора к опухоли [3, 52, 53].

токсичность индуцируется внутриклеточным

В более ранних исследованиях

[44-45]

накоплением AlPcS4, которое резко снижается

использовали конъюгаты фотосенсибилиза-

в присутствии свободного Тф. Это объясняется

торов, связанных с ФК через линкеры раз-

конкуренцией за рецептор Тф между свободным

личной химической природы (рис. 3, а). В ка-

и связанным с ЛпС Тф. При одних и тех же па-

честве линкера для присоединения ФК может

раметрах облучения IC₅₀ для AlPcS4 составила

быть использован глутамат [54], также описано

6,3 мкМ, для ЛпС-AlPcS4-Тф - 0,63 мкМ, для

успешное применение 1,6-диаминогексана и

ЛпС-AlPcS4 IC₅₀ не была достигнута.

2,20-(этилендиокси)-бис-(этиламина) [44-45].

Те же авторы продолжили исследования

В исследованиях последних лет применяют

разработанного конъюгата на культуре клеток

более сложные транспортные конструкции.

AY-27 [40]. После 24-часовой инкубации кле-

Так, в работе Nwahara et al. [46] использова-

ток AY-27 с фотосенсибилизатором и его конъ-

ли нагруженные фотосенсибилизатором ЛпС,

югатом в одинаковой концентрации (10 мкМ

связанные с ФК (рис. 3, в). В ряде исследова-

по AlPcS4) внутриклеточная концентрация фо-

ний в качестве транспортной системы приме-

тосенсибилизатора составляла 3,7 мкМ для сво-

няют модифицированные НЧ, связанные с

бодного AlPcS4, 52,7 мкМ - для ЛпС-AlPcS4 и

фотосенсибилизатором и ФК (рис. 3, г). В ра-

384,1 мкМ - для ЛпС-AlPcS4-Тф. Исследова-

ботах Liang et al. [47], Akbarzadeh et al. [48] и

ния этой системы in vivo также показали ее вы-

Pan et al. [55] были изучены НЧ оксида ти-

сокую специфичность в отношении трансплан-

тана и висмута, модифицированные линке-

тированных крысам опухолей мочевого пузыря

рами с аминогруппами (например, APTES

по сравнению с нормальными тканями.

(3-аминопропил-триэтоксисилан)), в работе

Hwang et al. [49] - НЧ оксида железа, покры-

тые ПЭГ, а в работе Son et al. [50] - полимер-

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

ные НЧ, покрытые фосфолипидами, модифи-

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ

цированными ПЭГ.

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

В последние несколько лет данное на-

В ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

правление таргетной доставки активно раз-

вивается. Показана перспективность исполь-

Использование фолиевой кислоты (ФК)

зования ФК как вектора таргетной доставки

для нацеливания на опухолевые клетки - одно

в опухоль для многих фотосенсибилизаторов,

из самых перспективных и активно развиваю-

в том числе для тетрафенилпорфинов [44],

щихся в последние годы направлений таргетной

ZnPc [46] и AlPc [47, 55], 5-АЛК [48], ФеоА [49,

доставки фотосенсибилизатора в опухоль. К не-

50], производных хлорина [45, 51, 56].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1541

В экспериментах на клетках носоглотки че-

Транспортные системы на основе НЧ, свя-

ловека KB при прямом конъюгировании с ФК

занных с ФК, также демонстрируют повышение

клеточное поглощение и фотодинамическая

уровня накопления фотосенсибилизатора в опу-

активность конъюгата тетрафенилпорфирина

холевых клетках и его фотодинамической актив-

и аналога мета-тетра(гидроксифенил)хлори-

ности. Так, в работе Liang et al. [47] при одной и

на значительно увеличивались по сравнению

той же концентрации фталоцианина алюминия

со свободным фотосенсибилизатором [44, 45].

(10 мкг/мл) и условиях облучения выживаемость

В работе Schneider et al. [44] накопление конъю-

клеток HeLa при использовании фталоциа-

гированного с ФК тетрафенилпорфирина в опу-

нина алюминия AlPc в свободном виде соста-

холевых клетках KB (оцененное по интенсив-

вила 92%, а для комплекса НЧ оксида титана,

ности флуоресценции) в экспериментах in vitro

нагруженных фотосенсибилизатором и модифи-

было выше в 10-15 раз, чем для свободного фо-

цированных ФК (НЧ-AlPc-ФК) - менее 35%.

тосенсибилизатора. В другом исследовании [45]

Akbarzadeh et al. [48] сообщили, что интенсив-

в экспериментах in vivo на опухолевой модели КВ

ность флуоресценции ПпIX на клетках КВ для

у мышей было показано, что и селективность

конъюгата НЧ оксида висмута с 5-АЛК и ФК

накопления в опухоли по сравнению с здоровы-

(НЧ-5-АЛК-ФК) была в 2-3 раза (в зависимо-

ми окружающими тканями тоже увеличивается

сти от времени инкубации) выше, чем для сво-

после конъюгации: селективность накопления

бодной 5-АЛК, и в 1,5-2,3 раза выше, чем для

конъюгата аналога мета-тетра(гидроксифенил)

НЧ с 5-АЛК, но без ФК (НЧ-5-АЛК). Соглас-

хлорина составила 5,0, а при использовании

но данным, представленным авторами, выжи-

свободного фотосенсибилизатора - 2,1. В ра-

ваемость клеток КВ после инкубации с 5-АЛК,

боте Schneider et al. [44] 24-часовая инкубация

НЧ-5-АЛК и НЧ-5-АЛК-ФК (концентрация

клеток КВ с тетрафенилпорфирином, конъюги-

5-АЛК во всех случаях - 20 мкг/мл) и прове-

рованным с бычьим альбумином, в достаточно

дения облучения составила 85%, 65% и 50%.

низкой концентрации (10 мкМ) с последующим

IC₅₀ для 5-АЛК, НЧ-5-АЛК и НЧ-5-АЛК-ФК

облучением не приводила к гибели клеток, а при

составила 170, 110 и 90 мкг/мл. Hwang et al. [49]

проведении облучения после инкубации клеток

в аналогичном исследовании НЧ оксида же-

с конъюгатами фотосенсибилизатора с ФК с той

леза, покрытых ПЭГ, связанных с ФеоА и ФК

же концентрацией фотосенсибилизатора доля

(НЧ-ФеоА-ФК), на клетках КВ получили раз-

погибших клеток достигала 30-70% от контро-

ницу в интенсивности флуоресценции для НЧ-

ля в зависимости от использованного линкера

ФеоА-ФК по сравнению с НЧ-ФеоА и ФеоА

и параметров облучения. Данные по IC₅₀ авто-

в 3 и 4 раза соответственно. Выживаемость кле-

рами не представлены (показатели не были до-

ток КВ после инкубации с ФеоА, НЧ-ФеоА и

стигнуты в изучаемом диапазоне концентраций

НЧ-ФеоА-ФК (концентрация ФеоА во всех

(до 30 мкМ)).

случаях - 200 мкМ) и проведения облучения

Nwahara et al. [46] изучали фотодинамиче-

составила 95%, 65% и 10%. Значения IC₅₀ для

скую активность ZnPc с использованием в ка-

НЧ-ФеоА-ФК были достигнуты при концен-

честве транспортной системы ЛпС, связанных

трации 50 мкг/мл (в пересчете на ФеоА), а для

с ФК. Авторы показали в экспериментах in vitro

свободного ФеоА и НЧ-ФеоА значения IC₅₀ не

с использованием флуоресцентной визуализа-

были достигнуты при 200 мкг/мл (то есть раз-

ции увеличение специфичности фотосенсиби-

ница в показателях IC₅₀ составляет более, чем

лизатора в отношении клеток HeLa и MCF-7 со

4 раза). По данным Bharathiraja et al. [51], выжи-

сверхэкспрессией рецептора ФК с использова-

ваемость клеток MDA-MB-231 после инкубации

нием флуоресцентной визуализации. На клет-

с НЧ кремния, связанными с Хл и ФК (НЧ-Хл-

ках HeLa интенсивность флуоресценции фото-

ФК), и облучения составила 20%, а после инку-

сенсибилизатора в составе ЛпС, связанных с ФК,

бации со свободным Хл в той же концентрации

была почти в 3 раза выше, чем при использовании

(5 мкМ) и облучения - 80%.

ЛпС с фотосенсибилизатором без ФК. По резуль-

татам исследования авторами сделан вывод, что

подобная транспортная система обладает пре-

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ EGF

восходной противоопухолевой эффективностью

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ

в условиях гипоксии и располагает потенциалом

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

для снижения побочных эффектов, связанных с

В ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

нецелевой терапией. Последнее особенно акту-

ально для фотосенсибилизаторов на основе Pc,

Некоторые опухолевые клетки экспрес-

основным побочным эффектом которых являет-

сируют повышенное количество рецепторов

ся длительная кожная фототоксичность.

эпидермального фактора роста (EGF)

[57].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1542

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

EGF представляет собой небольшой поли-

пептидными связями, но их размер и молеку-

пептид (молекулярная масса 6 кДа). Рецеп-

лярная масса существенно меньше, чем у бел-

тор EGF (EGFR) является трансмембранным

ков. Обычно считается, что пептиды состоят

белком с тирозинкиназной активностью. При

менее чем из пятидесяти аминокислот. Это

связывании с поверхностным рецептором про-

приводит к нечетко определенной третичной

изводные EGF поглощаются клетками путем ре-

структуре и высокому сродству к связыванию

цептор-опосредованного эндоцитоза, что обе-

с рецепторами. Пептиды могут быть легко

спечивает их внутриклеточное накопление [58].

синтезированы. По сравнению с белками они

Для связывания фотосенсибилизаторов

обычно обладают улучшенным проникновени-

с EGF используются как простые модели - че-

ем в ткани, а также повышенной чувствитель-

рез линкер (рис. 3, а), причем в качестве лин-

ностью к пептидазам и быстрым клиренсом.

кера могут выступать декстраны, поливинило-

В 2006 г. Schneider et al. [1] опубликова-

вый спирт, сывороточный альбумин [2, 59, 60],

ли обзор конъюгатов фотосенсибилизаторов

так и более сложные конструкции, например,

с различными пептидами. Авторы отмечают,

НЧ золота, связанные с фотосенсибилизато-

что, несмотря на идентификацию в последние

ром и EGF (рис. 3, г) [61].

годы значительного количества тропных к опу-

Lutsenko et al.

[59] в экспериментах на

холевым клеткам пептидов, только небольшое

клетках карциномы молочной железы челове-

количество конъюгатов пептидов с фотосен-

ка MCF-7 продемонстрировали 7-кратное уве-

сибилизаторами были протестированы in vivo

личение фотодинамической активности AlPcS2,

с оценкой их фотодинамической активности.

связанного с EGF (AlPcS2-EGF), по сравнению

Одной из причин сложности изучения этих

со свободным фталоцианином (AlPcS2): IC₅₀ со-

конъюгатов является присущая немодифици-

ставила 1,6 мкМ для AlPcS2-EGF и 11 мкМ -

рованным пептидам ферментативная неста-

для AlPcS2. В экспериментах на клетках В16 раз-

бильность. В свою очередь, пептиды обычно

ница была не столь значительная: IC₅₀ составила

менее токсичны, более растворимы, и их лег-

2,5 мкМ для AlPcS2-EGF против 6,1 мкМ - для

че идентифицировать и синтезировать, чем

AlPcS2 (разница в 2,4 раза). В других исследова-

небольшие органические молекулы-мишени.

ниях [60] фотодинамическая активность конъю-

Чтобы пептиды можно было использовать в ка-

гата производного хлорина е6 с EGF в отноше-

честве эффективных систем для транспортной

нии клеток аденокарциномы молочной железы

доставки, их необходимо химически модифи-

MDA-MB-468 была значительно сильнее, чем

цировать. Наиболее распространенными стра-

у свободного фотосенсибилизатора. Еще в од-

тегиями повышения стабильности пептидов

ном исследовании Castilho et al. [61] показали

являются использование D-аминокислот, псев-

высокую фотодинамическую активность НЧ зо-

доаминокислот и циклизация пептидов [2].

лота, связанных с Хл и EGF, в отношении кле-

Пептиды могут соединяться с фото-

ток трижды негативного рака молочной железы

сенсибилизатором напрямую, через лин-

MDA-MB-468. В исследовании Tsai et al. [62]

кер (рис. 3. а) [63] или входить в состав более

использование EGF для таргетной доставки

сложных транспортных систем, связываясь,

НЧ хитозана, нагруженных фотосенсибилиза-

например с НЧ (рис. 3, д) [41, 64].

тором куркумином (Кур), в опухолевые клетки,

Конъюгация с пептидами используется для

вызвало почти 4-кратное снижение IC₅₀ по срав-

повышения селективности доставки в опухо-

нению с использованием ненацеленных НЧ.

левые ткани фотосенсибилизаторов на осно-

На клетках MKN45 IC₅₀ для комплекса НЧ с

ве Хл [65, 66], Pc [63], ФеоА [67], 5-АЛК [64]

фотосенсибилизатором и EGF (НЧ-Кур-EGF)

и других химических групп.

составила 3,4 мкM, для ненацеленных НЧ (НЧ-

Во многих работах показано, что конъю-

Кур) - 11,9 мкМ. На клетках GES результаты

гация с пептидами повышает и селективность

были хуже и почти не различались для нацелен-

доставки, и фотодинамическую активность

ных и ненацеленных НЧ: IC₅₀ для НЧ-Кур-EGF

фотосенсибилизаторов. Так, Yan et al. [67] ис-

составила 12,8 мкM, для НЧ-Кур - 13,1 мкМ.

пользовали для повышения селективности

доставки фотосенсибилизатора пирофеофор-

бида А (Пиро-Фео) к раковым стволовым клет-

КОНЪЮГАЦИЯ

кам колоректального рака конъюгацию фо-

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

тосенсибилизатора с пептидом, нацеленным

С ПЕПТИДНЫМИ ЛИГАНДАМИ

на CD133, который высоко экспрессируется на

этих клетках и коррелирует с плохим прогно-

Пептиды, как и белки, представляют собой

зом пациентов с колоректальным раком. Син-

полимеры аминокислот, соединенных вместе

тезированный конъюгат продемонстрировал

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1543

способность к адресной доставке и высокую

опухолевой ФДТ соответствовали результатам

фотодинамическую активность на культуре ра-

флуоресцентной визуализации: связанные с

ковых стволовых клеток колоректального рака,

векторным пептидом НЧ проявляли самую вы-

полученных из клеточных линий HT29 и SW620,

сокую фототоксичность в отношении клеток

и на опухолевой модели у мышей с ксенотранс-

трижды негативного рака молочной железы.

плантатом.

Выживаемость клеток линии MDA-MB-231 по-

В исследовании Liu et al. [63] изучали фо-

сле инкубации со свободным BPD-MA, НЧ-

тотоксичность конъюгатов фталоцианина

BPD-MA и НЧ-BPD-MA-Тф(п) и проведения

кремния с пептидом, нацеленным на α_νβ₃-ин-

облучения составила 29,4%, 23,1% и 19,9% со-

тегриновый рецептор, который широко экс-

ответственно.

прессируется в кровеносных сосудах опухо-

ли. Были изучены как прямые конъюгаты

(без линкеров), так и конъюгаты с одним или

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭСТРОГЕНОВ

несколькими соединенными ПЭГ-линкерами.

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ

Наибольшую активность продемонстрировал

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

конъюгат, в котором фотосенсибилизатор был

В ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

соединен с пептидом двумя ПЭГ-линкерами

и глутаматом. IC₅₀ этого конъюгата (SiPc-П)

Еще одной перспективной мишенью для

и свободного SiPc различались в 1,8-2,4 раза

доставки фотосенсибилизаторов к эстроген-

и на культуре клеток глиобластомы челове-

зависимым опухолям являются рецепторы к

ка U87-MG составили 17,3 и 39,9 нМ; на куль-

эстрогенам. В этом случае вектором для на-

туре клеток рака предстательной железы чело-

правленной доставки является либо сам эстра-

века 22RV1 - 16,7 и 30,7 нМ; на культуре клеток

диол, эндогенный стероидный гормон, связы-

рака предстательной железы человека PC3 -

вающийся с рецептором для эстрогенов, либо

15,5 и 37,1 нМ соответственно.

тамоксифен (Тмф), являющийся антагонистом

В другой работе также использовали

данного рецептора, но также селективно свя-

пептид, нацеленный на α_νβ₃-интегриновый ре-

зывающийся с ним. В ряде исследований на

цептор, в качестве вектора доставки 5-АЛК,

эстроген-зависимых опухолевых клетках че-

связанной с НЧ золота. Wu et al. [64] сообщили

ловека была изучена фотодинамическая ак-

о высокой фотодинамической активности по-

тивность фотосенсибилизаторов на основе

лученного конъюгата. На культуре клеток А549

порфиринов, ФеоА и Pc, конъюгированных

после 4-часовой инкубации поглощение клет-

с этими агентами. Связывание фотосенсиби-

ками НЧ с фотосенсибилизатором и пептидом

лизатора с вектором доставки обеспечивали

(НЧ-5-АЛК-П) было выше в 3,7 раза, чем для

линкеры различной длины и химической при-

НЧ-5-АЛК. IC₅₀ для конъюгата НЧ-5-АЛК-П

роды (рис. 3, а), в частности, кислородсодер-

составила 12 мкг/мл, для НЧ-5-АЛК - 20 мкг/мл.

жащие углеводородные линкеры, состоящие

Выживаемость клеток снижалась в ряду 5-АЛК >

из оксоэтиленовых или оксопропиленовых

> НЧ-5-АЛК > НЧ-5-АЛК-П в диапазоне иссле-

фрагментов [68], и углеводородные линкеры,

дованных доз 10-50 мкг/мл (по 5-АЛК). Так,

содержащие алкинильные группы [69] и раз-

для дозы 20 мкг/мл выживаемость составила

личные алифатические и/или ароматические

100%, 50% и 20%.

фрагменты [70].

Jadia et al. [41] в качестве вектора таргет-

Как правило, конъюгаты сохраняли хо-

ной доставки использовали пептид-агонист

рошее сродство к рецепторам эстрогена и

рецептора Тф. Они оценивали интенсивность

обеспечивали высокую селективность фото-

флуоресценции и фотодинамическую актив-

сенсибилизатора в отношении опухолевых

ность BPD-MA в виде полимерных НЧ, конъю-

тканей [68-71].

гированных с пептидом, связывающимся с

Swamy et al. [69] в экспериментах на клеточ-

рецептором Тф (НЧ-BPD-MA-Тф(п)). Флуо-

ной линии MCF-7 показали, что выживаемость

ресцентная визуализация подтвердила, что

клеток после инкубации с конъюгатом димети-

НЧ, нагруженные BPD-МА, демонстрировали

лового эфира Хл с эстрадиолом (ДМЭ-Хл-Э2)

флуоресценцию с большей интенсивностью

и проведения облучения составила 50%, а ин-

в клетках трижды негативного рака молочной

кубация со свободным диметиловым эфиром

железы по сравнению со свободным BPD-МА.

хлорина е6 (ДМЭ-Хл) и последующим облу-

Исследования также подтвердили специфич-

чением не вызывала цитотоксических эффек-

ность НЧ, связанных с пептидом-агонистом

тов - выживаемость клеток составила 100%.

рецептора Тф, для клеток трижды негативного

IC₅₀ для ДМЭ-Хл-Э2 составила 0,18 мкМ, а для

рака молочной железы. Результаты противо-

свободного ДМЭ-Хл - не была достигнута в

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

544

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

экспериментах с концентрациями фотосенси-

и обычно выше в быстрорастущих клетках.

билизатора до 1 мкМ. Таким образом, конъю-

Различные исследования in vitro и in vivo по-

гация с эстрадиолом более чем в 5 раз повыси-

казывают, что лейкемические и некоторые

ла цитотоксичность ДМЭ-Хл. Интенсивность

солидные опухоли (например, толстой киш-

флуоресценции Хл после инкубации клеток

ки, почек, легких и головного мозга) характе-

MCF-7 с ДМЭ-Хл-Э2 была в 3 раза сильнее,

ризуются повышенной экспрессией рецепто-

чем после инкубации со свободным ДМЭ-Хл

ров ЛПНП по сравнению с соответствующими

в той же концентрации.

нетрансформированными клетками [75, 76].

Использование Тмф в качестве вектора

В настоящее время известно, что связан-

доставки также показало высокую эф-

ные с липопротеинами порфирины активнее

фективность. В исследованиях Fernandez-

захватываются и дольше удерживаются опу-

Gacio et al. [71] выживаемость клеток MCF-7

холевыми клетками, чем порфирины в водных

после инкубации с конъюгатом Пиро-Фео

растворах. Кроме того, для порфиринов, свя-

с Тмф (Пиро-Фео-Тмф) и облучения состав-

занных с липопротеинами, и их свободной

ляла 10-15%, в то время как облучение клеток,

формы различаются мишени фотодинамиче-

инкубированных со свободным Пиро-Фео, не

ского воздействия: цитоплазматическая мем-

приводило к гибели клеток (выживаемость со-

брана, как более доступная, поражается вод-

ставила 100%).

ным раствором порфирина, а порфирины,

Несмотря на эффективность примене-

связанные с липопротеинами, вызывают более

ния Тмф в качестве вектора направленной

глубокие внутриклеточные поражения мито-

доставки для фотосенсибилизаторов, исполь-

хондрий, лизосом и цитоплазмы [3, 77].

зование его ограничено побочными эффек-

ЛПНП характеризуются высокой загрузоч-

тами. В частности, известно, что Тмф значи-

ной емкостью для гидрофобных препаратов и

тельно повышает риск развития поражений

являются эндогенными переносчиками, био-

эндометрия, включая гиперплазию, полипы,

совместимыми, биодеградируемыми и неимму-

карциномы, саркомы, а также рак матки и

ногенными. Все перечисленные особенности

тромбоэмболию [72, 73]. Ведется разработка

делают ЛПНП привлекательными для исполь-

производных Тмф с антиэстрогенными свой-

зования в качестве транспортных систем в тар-

ствами, но не обладающих агонистическим

гетной доставке фотосенсибилизаторов [3].

действием на ткани матки. Díaz et al. [74] со-

Исследования ЛПНП, как транспортных

общили об успешных испытаниях комплек-

систем для доставки фотосенсибилизаторов в

са FLTX2. В состав FLTX2 входят ковалентно

опухоль, продолжаются несколько десятиле-

связанные Тмф, 7-нитробензофуразан (в ка-

тий. Гидрофобные фотосенсибилизаторы мо-

честве флуоресцентного красителя) и бенгаль-

гут быть включены в ядро ЛПНП (рис. 3, б) и

ский розовый (в качестве фотосенсибилизато-

в таком виде доставлены к опухолевым клет-

ра). Авторы продемонстрировали, что FLTX2

кам, многие из которых характеризуются по-

обладает такой же антиэстрогенной активно-

вышенной экспрессией рецепторов к ЛПНП.

стью, как Тмф, и эффективно вызывает апоп-

Еще в 1988 г. Zhou et al. [78] в экспериментах

тоз клеток карциномы молочной железы чело-

на мышах с перевитой фибросаркомой MS-2

века MCF-7 при проведении ФДТ.

продемонстрировали селективное накопление

в опухолевых клетках гематопорфирина, вве-

денного мышам в составе ЛПНП. С помощью

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ

электронной микроскопии авторами было

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ

показано, что введение мышам комплекса ге-

ГИДРОФОБНЫХ ФОТОСЕНСИБИ-

матопорфирина с ЛПНП индуцируют прямую

ЛИЗАТОРОВ В ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

гибель клеток, в то время как свободный ге-

матопорфирин вызывает регрессию опухоли

Как было отмечено ранее, считается, что

через повреждение сосудов. В 1994 г. Hamblin

селективность накопления в опухолевых тка-

и Newman [79] показали специфичность ге-

нях ряда фотосенсибилизаторов, в том числе

матопорфирина, включенного в ЛПНП, в от-

производных гематопорфирина, обусловлена

ношении рецепторов апоВ ЛПНП клеток фиб-

их связыванием с ЛПНП, рецепторы к кото-

робластов NIH 3T3 и клеток рака толстой

рым гиперэкспрессированны на мембранах

кишки HT29. Фототоксичность в отношении

многих опухолевых клеток [10]. ЛПНП явля-

клеток

3Т3 для гематопорфирина в соста-

ются основными переносчиками холестерина

ве ЛПНП была выше, чем для чистого гемато-

в крови. Экспрессия рецепторов ЛПНП регу-

порфирина (выживаемость клеток составила

лируется потребностью клеток в холестерине

приблизительно 0,5% и 2% соответственно).

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1545

Вместе с тем для клеток НТ29 фототоксич-

ции активных форм кислорода, в отличие от ис-

ность была выше для неконъюгированного

пользования свободного фотосенсибилизатора.

фотосенсибилизатора.

ЛПВП также рассматриваются в качестве

За последние годы ряд исследований под-

потенциальных транспортных систем для тар-

твердил высокую эффективность ЛПНП как

гетной доставки, поскольку было показано, что

транспортных систем для таргетной доставки

их рецепторы (в частности, рецептор SR-B1)

фотосенсибилизаторов в опухоль. В исследо-

сверхэкспрессируются в опухолевых клетках.

вании Polo et al. [80] была показана роль ре-

Так, в исследовании Cao et al. [83] аналог бак-

цепторов ЛПНП в накоплении комплексов

териохлорофилла е6, этерифицированный оле-

фотосенсибилизатор-ЛПНП трансформиро-

иновой кислотой для увеличения липофильно-

ванными фибробластами человека и крысы.

сти, был включен в гидрофобное ядро ЛПВП.

Авторы показали, что ЛПНП связывают как

Полученный комплекс фотосенсибилизатора

амфифильный гематопорфирин IX, так и гид-

с ЛПВП был использован для визуализации

рофобный фталоцианин цинка. Связывание

опухолей. В проведенных экспериментах клет-

фталоцианина с ЛПНП происходит в молярных

ки назофарингиальной карциномы человека,

соотношениях: 5-6/1 (для амфифильного гема-

экспрессирующие рецептор ЛПВП, активно

топорфирина IX) и 10-12/1 (для гидрофобного

поглощали ЛПВП, нагруженные фотосенси-

фталоцианина цинка). Исследования показали,

билизатором. При этом 25-кратный избыток

что комплекс гематопорфирин-ЛПНП про-

нативных ЛПВП тормозил поступление фото-

никает в фибробласты человека HT1080 в ос-

сенсибилизатора в опухолевые клетки за счет

новном с участием высокоаффинных рецепто-

конкуренции свободных и связанных с фо-

ров ЛПНП, в то время как комплекс Pc-ЛПНП

тосенсибилизатором ЛПВП за связывание с

поглощается фибробластами посредством не-

рецепторами. Дополнительные исследования

специфического эндоцитоза. В клетках HT1080,

in vivo показали хорошую флуоресценцию опу-

стимулированных для максимальной экспрес-

холей у мышей с ксенотрансплантированными

сии рецепторов ЛПНП, поглощение достав-

опухолями назофарингиальной карциномы че-

ленного липопротеинами гематопорфирина

ловека после введения им ЛПВП, нагруженных

увеличивалось примерно в 4 раза по сравнению

фотосенсибилизатором.

с нестимулированными клетками. Для ZnPc

изменения поглощения фотосенсибилизатора

при стимуляции клеток не происходило. Авто-

КОНЪЮГАЦИЯ

ры связывают это наблюдение с изменениями

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ С

структуры апоВ-ЛПНП, индуцированными ас-

МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ

социацией с Pc, что подтверждается данными

спектроскопических исследований. В исследо-

Одним из эффективных способов тар-

ваниях Song et al. [81] было показано 8-кратное

гетной доставки является конъюгация фото-

увеличение уровня накопления производного

сенсибилизаторов с моноклональными анти-

нафталоцианина, включенного в ЛПНП, в пе-

телами (АТ), специфичными к антигенам на

ревиваемых опухолях HepG2 у мышей по срав-

поверхности опухолевых клеток или стенок

нению с окружающей мышечной тканью.

сосудов опухоли. Это обеспечивает возмож-

В исследованиях Wang et al. [82] новый фо-

ность доставки фотосенсибилизатора непо-

тосенсибилизатор TPA-DPPy на основе пи-

средственно в опухолевую ткань. В литературе

ридиновой соли был включен в гидрофобное

можно найти много сообщений об успешном

ядро ЛПНП для таргетной доставки к опухо-

использовании для таргетной доставки фото-

левым клеткам, характеризующимся гиперэкс-

сенсибилизаторов цельных моноклональных

прессией рецепторов ЛПНП. На культуре кле-

АТ с молекулярной массой около 150 кДа, либо

ток карциномы легкого человека А549 было

меньших фрагментов моноклональных АТ в

показано высокое внутримитохондриальное

диапазоне 25-100 кДа [3]. Антитела могут быть

накопление и флуоресценция с высокой интен-

связаны с фотосенсибилизатором напрямую

сивностью TPA-DPPy-ЛПНП. Дополнитель-

или через линкер (рис. 3, а), фотосенсибили-

ным преимуществом использования ЛПНП в

затор также может присоединяться к АТ через

качестве транспортной системы является огра-

так называемый умножитель, чаще всего поли-

ниченный контакт фотосенсибилизатора в со-

мерной структуры [4]. С точки зрения синтеза,

ставе ЛПНП с растворенным кислородом в

проще реализуется прямое присоединение фо-

водной среде. В результате в процессе транспор-

тосенсибилизатора к АТ. Однако в данном слу-

та к клеткам-мишеням фотосенсибилизатора в

чае могут изменяться свойства АТ, и это будет

составе ЛПНП в крови не происходит генера-

снижать эффективность таргетной доставки.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1546

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

Создание модульной транспортной системы на

и АТ к EGFR (Вир-Хл-АТ) (рис. 3, д). Иссле-

основе умножителя, связанного с АТ, является

дования показали, что специфичность в отно-

гораздо более трудоемким процессом. Данный

шении клеток плоскоклеточной карциномы

подход дает возможность максимально сохра-

полости рта OSCC (которые характеризуют-

нить свойства используемого АТ. Кроме того,

ся гиперэкспрессией рецептора к EGF) была

использование модульной транспортной си-

выше для Вир, связанных с АТ. IC₅₀ для конъю-

стемы позволяет изменять количество и виды

гата Вир-Хл-АТ на клетках OSCC составила

связываемых фотосенсибилизаторов [4, 17, 22,

10 мкМ. Для свободного фотосенсибилизато-

84]. Так, в исследовании Savellano и Hasan [85]

ра (Хл) и конъюгата Вир-Хл в той же концен-

BPD-MA был связан с АТ к EGFR через раз-

трации выживаемость составила 70%. IC₅₀ для

ветвленный («two-branched») ПЭГ. Благодаря

Хл и Вир-Хл в проведенных экспериментах не

такому строению линкера молярное соотноше-

была достигнута (максимальная исследован-

ние BPD-MA/АТ в структуре конъюгата мож-

ная концентрация 10 мкМ).

но было изменять. Авторы подобрали режимы

Основное преимущество моноклональ-

фотодинамического воздействия, позволяю-

ных АТ состоит в том, что они обладают вы-

щие достичь снижения выживаемости клеток

сокой степенью специфичности. При этом

до 8% от контроля (концентрация фотосен-

они являются дорогостоящими молекулами,

сибилизатора составляла 0,14-0,28 мкМ). Од-

их производство требует много времени, и они

нако сравнение выживаемости клеток А-431

могут вызывать иммунные реакции. Конъю-

при проведении ФДТ со свободным фото-

гация фотосенсибилизатора с АТ должна про-

сенсибилизатором (BPD-MA) и конъюгатом

исходить строго контролируемо в участках,

с АТ (BPD-MA-АТ) показало, что свободный

которые не будут влиять на распознавание

BPD-MA позволяет достичь той же эффек-

антигена. Кроме того, фотосенсибилизаторы

тивности, что и BPD-MA-АТ, при дозе мень-

с явно выраженными гидрофобными свой-

шей в 5 раз (доза BPD-MA-АТ - 0,14 мкМ,

ствами могут изменять растворимость АТ.

доза BPD-MA - 0,028 мкМ). При увеличении

Эффективность применения АТ, как векто-

времени инкубации фотосенсибилизатора с

ров таргетной доставки, также может быть

клетками фототоксичность BPD-MA-АТ воз-

ограничена возможностью присоединения к

растала, но в пределах 40 часов не достигала

носителю только определенного количества

показателей фотоактивности чистого BPD-MA.

молекул. Использование АТ для таргетной

Авторы связывают такие наблюдения с посте-

доставки в ряде случаев повышает фототок-

пенным высвобождением фотосенсибилиза-

сичность фотосенсибилизаторов, но их эф-

тора из конъюгата и указывают на необходи-

фективность сопоставима с эффективностью

мость увеличения соотношения BPD-MA/АТ

других рассмотренных транспортных систем,

для повышения фототоксичности конъюгата.

многие из которых гораздо более простые в

Однако технические сложности не позволяют

техническом исполнении, более доступные

увеличить соотношение более, чем в 11 раз,

и более дешевые.

в связи со снижением аффинности и чисто-

ты связывания полученного конъюгата. Один

из путей решения этой проблемы Savellano и

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ УГЛЕВОДОВ

Hasan [85] видят в реализации стратегии мно-

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ

жественного нацеливания (использование АТ

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

нескольких типов). По мнению автора данно-

В ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

го обзора, предложенный путь представляется

излишне технически сложным, особенно учи-

В опухолевых клетках изменяется актив-

тывая сомнительную эффективность разраба-

ность многих метаболических путей, в том чис-

тываемых конъюгатов и наличие других, бо-

ле связанных с превращениями углеводов, ве-

лее технически простых и эффективных путей

роятно, в результате ускоренного метаболизма

нацеливания.

и потребности в энергии активно метаболизи-

Большую эффективность показывают бо-

рующих опухолевых клеток. Эффект Варбур-

лее сложные транспортные системы, в том

га и высокая экспрессия GLUT1 в опухолевых

числе на основе нагруженных фотосенсиби-

клетках определяют высокую скорость исполь-

лизаторами полимерных мицелл, НЧ, виро-

зования глюкозы, что может применяться для

сом (Вир) или ЛпС, связанных с АТ [1]. По-

направленной доставки [3]. Ряд исследований

добная конструкция реализована, например, в

показывает, что накопление фотосенсибили-

работе Low et al. [86], которые изучали фотоди-

заторов в опухолевых клетках увеличивается

намическую активность Вир, связанных с Хл

после конъюгации с углеводами. Так, напри-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1547

мер, было показано, что конъюгированный с

левой ткани. Сравнительные данные по эф-

глюкозой Хл (G-Хл) обладает высокой селек-

фективности ФДТ с неконъюгированным Хл

тивностью к опухолевым клеткам, быстрее вы-

в тех же условиях авторами не представлены.

водится из организма и обладает большей фо-

Цитопроточный анализ подтвердил, что ФДТ

тодинамической активностью, чем свободный

с М-Хл вызывала избирательное повреждение

Хл [87, 88]. В работе Nishie et al. [87] показано

М2-ТАМ.

повышение эффективности G-Хл по срав-

нению со свободным талапорфином натрия

(моно-L-аспартил хлорин е6). Сравнение этих

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

двух фотосенсибилизаторов можно принять

условно, поскольку контрольный фотосенси-

В настоящее время активно развивает-

билизатор отличается по химической структуре

ся таргетная доставка фотосенсибилизаторов

от фотосенсибилизатора, конъюгированного с

в опухолевые ткани. Об этом свидетельству-

глюкозой. Согласно результатам, представлен-

ет большое количество экспериментальных и

ным авторами, IC₅₀ для конъюгата на клетках

клинических работ в этой области.

OE21, KYSE30, MKN45 и HT29 была выше, чем

Одним из наиболее эффективных методов

у талапорфина в 12-52 тысяч раз. Также пока-

нацеливания фотосенсибилизаторов на опу-

зано в 70-190 раз большее накопление G-Хл

холевые ткани представляется их конъюгация

в клетках MKN45 и HT29 по сравнению с та-

со специфическими лигандами к рецепторам,

лапорфином. Следует отметить, что подобные

гиперэкспрессируемым на мембранах опухо-

результаты (со снижением IC₅₀ в десятки ты-

левых клеток. Основная проблема использова-

сяч раз) не встречались в других исследованиях

ния таких лигандов связана с тем, что опухоле-

и не были повторены позже самими авторами.

вая клетка чаще всего способна использовать

В исследованиях тех же авторов [88] на

их для повышения скорости метаболических

клетках SNP было продемонстрировано сни-

процессов, что может опосредованно привести

жение IC₅₀ для G-Хл с последующим облуче-

к прогрессированию злокачественного про-

нием всего в 2,3-18 раз в сравнении со сво-

цесса. Такие данные имеются, например, для

бодным талапорфином натрия с облучением

транспортных систем с использованием в каче-

в том же режиме. Значения IC₅₀ для талапор-

стве лигандов эстрогенов и EGF. Развитие это-

фина в отношении клеток SNP, подвергнутых

го направления таргетной доставки происходит

облучению световыми дозами 1, 5 и 15 Дж/см²,

по пути использования в качестве векторов до-

составили 75,2, 30,4 и 30,6 мкг/мл соответ-

ставки молекул-антагонистов.

ственно. Для G-Хл значения IC₅₀ в отноше-

Наиболее перспективными мишенями для

нии клеток SNP, подвергшихся облучению

нацеливания фотосенсибилизаторов на опу-

в тех же световых дозах, составили 33,4, 10,4

холь являются рецепторы Тф, ФК и EGF, ко-

и 1,7 мкг/мл соответственно.

торые гиперэкспрессируются на большинстве

Имеются данные, что после конъюгации

опухолевых клеток. Традиционно для нацели-

с углеводами накопление происходит преиму-

вания на данные рецепторы используются их

щественно в эндоплазаматическом ретикулу-

нативные лиганды - Тф, ФК и EGF. Использо-

ме, а длина олигосахарида является важным

вание указанных векторов показывает значи-

фактором, определяющим скорость проник-

тельное повышение уровня накопления фото-

новения через мембрану [89, 90].

сенсибилизатора и увеличение эффективности

Soyama et al. [91] использовали таргетную

фотодинамической терапии. Так, при связыва-

доставку Хл к М2-подобным опухолеассоци-

нии ФК с самим фотосенсибилизатором или

ированным макрофагам (M2-TAM). Хл конъю-

его транспортной формой уровень накопления

гировали с маннозой (М-Хл), рецепторы к

фотосенсибилизатора в опухолевых клетках

которой гиперэкспрессированы на поверх-

увеличивается в 1,5-15 раз, селективность на-

ности M2-TAM. Авторы сравнивали фото-

копления в опухолевых клетках возрастает в

динамическую активность М-Хл и G-Хл с

2,5 раза, наблюдается почти 6-кратное увели-

талапорфином натрия. Накопление М-Хл в

чение противоопухолевой эффективности, а

опухолевой ткани было выше, чем в нормаль-

показатели IC₅₀ снижаются в 2-4 раза [44-49,

ной ткани кожи сингенных мышей, причем

51]. При использовании в качестве вектора

селективность конъюгированных форм Хл к

доставки Тф уровень накопления фотосенси-

опухолевой ткани (1,4 - для G-Хл и 1,7 - для

билизатора в опухолевых клетках повышает-

М-Хл) была выше, чем у талапорфина нат-

ся до 4-28 раз, а показатели IC₅₀ снижаются

рия (1,2). ФДТ с конъюгированным хлорином

до 2-40 раз [38-40, 42, 43]. Использование

значительно снижала объем и массу опухо-

EGF позволяет снизить показатели IC₅₀ до

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1548

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

2,4-7 раз [59, 62]. Из указанных соединений

повышенной экспрессией рецепторов к липо-

наиболее доступным, дешевым и простым в

протеинам. Несмотря на то что многие иссле-

конъюгации является ФК. В многочисленных

дования показывают хорошую эффективность

исследованиях показана эффективность ФК

подобных транспортных систем, полноценных

как вектора направленной доставки в опухоль

сравнительных исследований эффективности

5-АЛК, Хл, Pc, ФеоА, порфиринов и других

свободных фотосенсибилизаторов и вклю-

групп фотосенсибилизаторов [44-49, 51]. Ско-

ченных в состав липопротеинов практически

рее всего, сочетание эффективности с доступ-

нет [2, 78-80, 82, 83].

ностью и простотой конъюгации обусловли-

Использование АТ в качестве векторов

вает такой интерес к ФК, хотя она несколько

направленной доставки фотосенсибилизато-

проигрывает Тф и EGF в эффективности.

ров представляется излишне дорогостоящим и

Еще одно перспективное, активно разви-

технически сложным. АТ могут вызывать им-

вающееся направление таргетной доставки -

мунные реакции, и их эффективность не пре-

использование в качестве векторов доставки

вышает эффективность других, гораздо более

пептидов, чаще всего нацеленных на рецепто-

простых и дешевых векторов [1, 2, 85, 86].

ры, гиперэкспрессированные на поверхности

Последняя группа рассмотренных в об-

опухолевых клеток, например, EGFR, рецеп-

зоре нацеливающих молекул - углеводы. Для

тор Тф, α_νβ₃-интегриновый рецептор и другие.

данной группы векторов имеется очень мало

Сами пептиды доступны и могут быть легко

исследований, в которых было бы проведе-

синтезированы, однако они чувствительны

но полноценное сравнение фототоксичности

к действию пептидаз и требуют химической

конъюгированной с углеводом и свободной

модификации для повышения устойчивости.

формы фотосенсибилизатора. Те редкие иссле-

Эффективность пептидов показана в ряде ис-

дования, в которых такое сравнение выполне-

следований, их использование позволяет уве-

но, показывают очень высокую эффективность

личить накопление фотосенсибилизатора в

конъюгированных форм (увеличение эффек-

опухолевой ткани (по имеющимся данным,

тивности в десятки тысяч раз) [87]. Однако по-

до 4 раз) и снизить IC₅₀ (в 2-3 раза). По общему

следующие исследования не подтверждают по-

уровню эффективности пептиды уступают вы-

лученные результаты [88].

шеописанным векторам, однако представля-

Таким образом, анализ сравнительных ис-

ются перспективной группой для дальнейшего

следований эффективности фотосенсибили-

изучения [36, 41, 63, 64].

заторов и их конюъгатов с различными век-

Использование в качестве векторов достав-

торами направленной доставки показывает

ки лигандов к рецепторам эстрогенов ограни-

наибольшую эффективность и перспектив-

чено эстроген-чувствительными опухолями,

ность таких нацеливающих молекул, как ФК,

гиперэкспрессирующими на своей поверхно-

Тф и EGF. Данные векторы в настоящее время

сти рецепторы эстрогена. Также существен-

наиболее активно исследуются и признаны на-

ным минусом является способность эстроге-

учным сообществом как эффективные спосо-

нов оказывать стимулирующее действие на

бы таргетной доставки [1-4].

таргетные опухолевые клетки, активируя их

За счет селективного накопления фотосен-

пролиферацию. Антагонист эстрогеновых ре-

сибилизаторов в опухолевой ткани реализует-

цепторов, Тмф, хотя и показывает хорошие

ся его фотодинамическая активность, сохран-

результаты как векторная молекула (повыше-

ность окружающих тканей при проведении

ние эффективности до 10 раз), также обладает

облучения и низкая кожная фототоксичность.

пролиферирующим действием на ткани матки,

Изучение механизмов селективного накопле-

что ограничивает возможность его примене-

ния фотосенсибилизаторов в опухоли и поиск

ния [69, 71-73].

новых транспортных систем, обеспечивающих

Исследования липопротеинов, как транс-

еще более высокую избирательность попада-

портных форм для доставки фотосенсибили-

ния фотосенсибилизатора в опухоль, необхо-

заторов, насчитывают несколько десятилетий,

димы для дальнейшего развития метода ФДТ.

однако в последние годы активные исследова-

ния в данной области не ведутся. Это связано

Конфликт интересов. Автор заявляет об от-

с ограниченными возможностями применения

сутствии конфликта интересов.

данной транспортной системы. Использование

Соблюдение этических норм. Настоящая

липопротеинов оправдано только для гидро-

статья не содержит описания каких-либо ис-

фобных фотосенсибилизаторов. Кроме того,

следований с участием людей или животных в

не все опухолевые клетки характеризуются

качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1549

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Schneider, R., Tirand, L., Frochot, C., Vanderesse, R.,

in vivo: correlation with pharmacokinetics, Br. J.

Thomas, N., et al. (2006) Recent improvements in the

Cancer, 89, 398-404, doi: 10.1038/sj.bjc.6601101.

use of synthetic peptides for a selective photodynamic

14.

Moan, J., and Berg, K. (1991) The photodegradation

therapy, Curr. Med. Chem. Anti Cancer Agents, 6, 469-

of porphyrins in cells can be used to estimate the

488, doi: 10.2174/187152006778226503.

lifetime of singlet oxygen, Photochem. Photobiol., 53,

Ulfo, L., Costantini, P. E., Di Giosia, M., Danielli,

549-553, doi: 10.1111/j.1751-1097.1991.tb03669.x.

A., and Calvaresi, M.

(2022) EGFR-targeted

15.

Lukyanets, E. A.

(1999) Phthalocyanines as

photodynamic therapy, Pharmaceutics,

14,

241,

photosensitizers in the photodynamic therapy of cancer,

doi:10.3390/pharmaceutics14020241.

J. Porphyrins Phthalocyanines, 3, 424-432, doi: 10.1002/

Schmitt, F., and Juillerat-Jeanneret, L.

(2012)

(SICI)1099-1409(199908/10)3:6/7<424::AID-JPP151>

Drug targeting strategies for photodynamic therapy,

3.0.CO;2-K.

Anticancer Agents Med Chem.,

12,

500-525,

16.

Zheng, G., Li, H., Zhang, M., Lund-Katz, S.,

doi: 10.2174/187152012800617830.

Chance, B., et al. (2002) Low-density lipoprotein

Sharma, S., Jajoo, A., and Dube, A.

(2007)

reconstituted by pyropheophorbide cholesteryl oleate

5-Aminolevulinic acid-induced protoporphyrin-IX

as target specific photosensizer, Bioconj. Chem., 13,

accumulation and associated phototoxicity in macro-

392-396, doi: 10.1021/bc025516h.

phages and oral cancer cell lines, J. Photochem.

17.

Nowis, D., Makowski, M., Stokłosa, T., Legat,

Photobiol. B, 88, 156-162, doi: 10.1016/j.jphotobiol.

M., Issat, T., et al. (2005) Direct tumor damage

2007.07.005.

mechanisms of photodynamic therapy, Acta Biochim.

Castano, A. P., Demidova, T. N., and Hamblin, M. R.

Pol., 52, 339-352.

(2004) Mechanisms in photodynamic therapy: part

18.

Tang, Y., Liu, Y., Wang, S., Tian, Y., Li, Y., et al.

one - photosensitizers, photochemistry and cellular

(2019) Depletion of collagen by losartan to improve

localization, Photodiag. Photodynam. Ther., 1, 279-

tumor accumulation and therapeutic efficacy of

293, doi: 10.1016/S1572-1000(05)00007-4.

photodynamic nanoplatforms, Drug Deliv. Transl.

Chilakamarthi, U., and Giribabu, L.

(2017)

Res., 9, 615-624, doi: 10.1007/s13346-018-00610-1.

Photodynamic therapy: past, present and future, Chem

19.

Moan, J., and Peng, Q. (2003) An outline of the history

Rec., 17, 775-802, doi: 10.1002/tcr.201600121.

of PDT, in Photodynamic Therapy. Comprehensive

Филоненко Е. В., Серова Л. Г. (2016) Фотодина-

series in Photochem. Photobiol. Sci. Ed. T. Patrice, The

мическая терапия в клинической практике,

Royal Society of Chemistry, London, pp. 3-17.

Biomed. Photonics, 5, 26-37.

20.

Pottier, R., and Kennedy, J. C. (1990) The possible

Kwiatkowski, S., Knap, B., Przystupski, D., Saczko, J.,

role of ionic species in selective biodistribution of

Kędzierska, E., et al. (2018) Photodynamic therapy -

photochemotherapeutic agents toward neoplastic

mechanisms, photosensitizers and combinations,

tissue, J. Photochem. Photobiol. B Biol., 8, 1-16,

Biomed. Pharmacother., 106, 1098-1107, doi: 10.1016/

doi: 10.1016/1011-1344(90)85183-w.

j.biopha.2018.07.049.

21.

Solban, N., Rizvi, I., and Hasan, T. (2006) Targeted

Juzeniene, A., and Moan, J. (2007) The history of

photodynamic therapy, Lasers Surg. Med., 38, 522-

PDT in Norway/Part one: identification of basic

531, doi: 10.1002/lsm.20345.

mechanisms of general PDT, Photodiag. Photodynam.

22.

Wiedmann, M. W., and Caca, K.

(2004)

Ther., 4, 3-11, doi: 10.1016/j.pdpdt.2006.11.002.

General principles of photodynamic therapy

10.

Мачинская Е. А., Иванова-Радкевич В. И. (2013)

(PDT) and gastrointestinal applications, Curr.

Обзор механизмов селективного накопления

Pharmaceut. Biotechnol., 5, 397-408, doi: 10.2174/

фотосенсибилизаторов различной химической

1389201043376805.

структуры в опухолевой ткани, Фотодинамическая

23.

Dougherty, T. J., Potter, W. R., and Weishaupt, K. R.

терапия и фотодиагностика, 2, 28-32.

(1984) Porphyrin Localization and Treatment of Tumors

11.

Maziere, J. C., Morliere, P., and Santus, R. (1991)

(Liss, A. R. ed) pp. 301-314.

The role of the low density lipoprotein receptor pathway

24.

Filonenko, E. V., Kaprin, A. D., Alekseev, B. Ya.,

in the delivery of lipophilic photosensitizers in the photo-

Apolikhin, O. I., Slovokhodov, E. K., et al. (2016)

dynamic therapy of tumours, J. Photochem. Photobiol. B

5-aminolevulinic acid in intraoperative photodynamic

Biol., 8, 351-360, doi: 10.1016/1011-1344(91)80111-t.

therapy of bladder cancer (results of multicenter

12.

Niamien Konan, Y., Gurny, R., and Allemann, E.

trial), Photodiagnosis Photodyn. Ther., 16, 106-109,

(2002) State of the art in the delivery of photosensitizers

doi: 10.1016/j.pdpdt.2016.09.009.

for photodynamic therapy, J. Photochem. Photobiol. B

25.

Filonenko, E., Kaprin, A., Urlova, A., Gri-

Biol., 66, 89-106, doi: 10.1016/s1011-1344(01)00267-6.

gorievykh, N., and Ivanova-Radkevich, V.

(2020)

13.

Jones, H. J., Vernon, D. I., and Brown, S. B. (2003)

Topical

5-aminolevulinic acid-mediated photo-

Photodynamic therapy effect of m-THPC (Foscan)

dynamic therapy for basal cell carcinoma, Photo-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1550

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

diagnosis Photodyn. Ther., 30, 101644, doi: 10.1016/

(2016) Organization of clinical trials of photosensitizer

j.pdpdt.2019.101644.

based on 5-aminolevulinic acid hexyl ester, Ind. J. Sci.

26.

Kloek, J., Akkermans, W., and Beijersbergen van

Technol., 9, 1-7, doi: 10.17485/ijst/2016/v9i18/93759.

Henegouwen, G. M. (1998) Derivatives of 5-amino-

37.

Shen, Y., Li, X., Dong, D., Zhang, B., Xue, Y., and

levulinic acid for photodynamic therapy: enzymatic

Shang, P. (2018) Transferrin receptor 1 in cancer:

conversion into protoporphyrin, Photochem. Photobiol.,

a new sight for cancer therapy, Am. J. Cancer Res.,

67, 150-154, doi: 10.1111/j.1751-1097.1998.tb05178.x.

8, 916-931.

27.

Каприн А. Д., Трушин А. А., Головащенко М. П.,

38.

Cavanaugh, P. G.

(2002) Synthesis of chlorin

Иванова-Радкевич В. И., Чиссов В. И., и др. (2019)

e6-transferrin and

demonstration of its light-

Повышение эффективности диагностики рака

dependent in vitro breast cancer cell killing ability,

мочевого пузыря при использовании цистоскопии

Breast Cancer Res. Treat., 72, 117-130, doi: 10.1023/

с гексиловым эфиром 5-АЛК, Biomedical Photonics,

a:1014811915564.

8, 29-37, doi: 10.24931/2413-9432-2019-8-1-29-37.

39.

Gijsens, A., Derycke, A. S., Missiaen, L., De

28.

Якубовская Р. И., Панкратов А. А., Филоненко

Vos, D., Huwyler, J., et al. (2002) Targeting of the

Е. В., Лукьянец Е. А., Иванова-Радкевич В. И.,

photocytotoxic compound AlPcS4 to Hela cells by

и др.

(2018) Сравнительное экспериментальное

transferrin conjugated PEG-liposomes, Int. J. Cancer,

исследование специфической активности 5-АЛК и

101, 78-85, doi: 10.1002/ijc.10548.

гексилового эфира 5-АЛК, Biomedical Photonics, 7,

40.

Derycke, A. S., Kamuhabwa, A., Gijsens, A.,

43-46, doi: 10.24931/2413-9432-2018-7-3-43-46.

Roskams, T., De Vos, D., et al. (2004) Transferrin-

29.

Lopez, R. F., Lange, N., Guy, R., and Bentley,

conjugated liposome targeting of photosensitizer

M. V. (2004) Photodynamic therapy of skin cancer:

AlPcS4 to rat bladder carcinoma cells, J. Natl. Cancer

controlled drug delivery of 5-ALA and its esters,

Inst., 96, 1620-1630, doi: 10.1093/jnci/djh314.

Adv. Drug. Deliv. Rev.,

56,

77-94, doi:

10.1016/

41.

Jadia, R., Kydd, J., and Rai, P. (2018) Remotely

j.addr.2003.09.002.

phototriggered,

transferrin-targeted

polymeric

30.

Malik, Z., Kostenich, G., Roitman, L., Ehrenberg,

nanoparticles for the treatment of breast cancer,

B., and Orenstein, A. (1995) Topical application

Photochem. Photobiol.,

94,

765-774, doi:

10.1111/

5-aminolevulinic acid, DMSO and EDTA:

php.12903.

protoporphyrin IX accumulation in skin and tumours

42.

Hamblin, M. R., and Newman, E. L.

(1994)

of mice, J. Photochem. Photobiol. B Biol., 28, 213-218,

Photosensitizer targeting in photodynamic therapy.

doi: 10.1016/1011-1344(95)07117-k.

I. Conjugates of haematoporphyrin with albumin

31.

Fukuda, H., Paredes, S., and Batlle, A. M. (1992)

and transferrin, J. Photochem. Photobiol. B Biol., 26,

Tumour-localizing properties of porphyrins. In vivo

45-56, doi: 10.1016/1011-1344(94)85035-6.

studies using free and liposome encapsulated

43.

Sardoiwala, M. N., Kushwaha, A. C., Dev, A.,

aminolevulinic acid, Comp. Biochem. Physiol. B, 102,

Shrimali, N., Guchhait, P., et al. (2020) Hypericin-

433-436, doi: 10.1016/0305-0491(92)90147-j.

loaded transferrin nanoparticles induce PP2A-

32.

Peng, Q., Warloe, T., Moan, J., Heyerdahl, H., Steen,

regulated BMI1 degradation in colorectal cancer-

H. B., et al. (1995) Distribution of 5-aminolevulinic

specific

chemo-photodynamic therapy, ACS

acid-induced porphyrins in noduloulcerative basal

Biomater. Sci. Eng.,

3139-3153, doi:

10.1021/

cell carcinoma, Photochem. Photobiol., 62, 906-913,

acsbiomaterials.9b01844.

doi: 10.1111/j.1751-1097.1995.tb09154.x.

44.

Schneider, R., Schmitt, F., Frochot, C., Fort, Y.,

33.

Kloek, J., and Beijersbergen van Henegouwen,

Lourette, N., et al.

(2005) Design, synthesis,

G. M. (1996) Prodrugs of 5-aminolevulinic acid for

and biological evaluation of folic acid targeted

photodynamic therapy, Photochem. Photobiol.,

64,

tetraphenylporphyrin as novel photosensitizers for

994-1000, doi: 10.1111/j.1751-1097.1996.tb01868.x.

selective photodynamic therapy, Bioorg. Med. Chem.,

34.

Филоненко Е. В., Каприн А. Д., Алексеев Б. Я.,

13, 2799-2808, doi: 10.1016/j.bmc.2005.02.025.

Иванова-Радкевич В. И., Словоходов Е. К., и др.

45.

Gravier, J., Schneider, R., Frochot, C., Bastogne,

(2017) Флуоресцентная диагностика рака мочевого

T., Schmitt, F., et al. (2008) Improvement of meta-

пузыря с препаратом гексасенс

- результаты

tetra(hydroxyphenyl)chlorin-like photosensitizer se-

многоцентрового клинического исследования, Bio-

lectivity with folate-based targeted delivery. Synthesis

medical Photonics, 6, 20-27, doi: 10.24931/2413-9432-

and in vivo delivery studies, J. Med. Chem., 51, 3867-

2017-6-1-20-27.

3877, doi: 10.1021/jm800125a.

35.

Slovokhodov, E. K., Ivanova-Radkevich, V. I., and

46.

Nwahara, N., Abrahams, G., Prinsloo, E.,

Brodsky, I. B. (2017) Fluorescent diagnosis of bladder

and Nyokong, T.

(2021) Folic acid-modified

cancer by hexasens as a drug, J. Biol. Today’s World, 6,

phthalocyanine-nanozyme loaded liposomes for

123-128, doi: 10.15412/J.JBTW.01060701.

targeted photodynamic therapy, Photodiagnosis

36.

Ivanova-Radkevich, V. I., Smirnova, I. P., Kuznetsova,

Photodyn. Ther.,

36,

102527, doi:

10.1016/

O. M., Lobaeva, T. A., Gushchina, Yu. Sh., et al.

j.pdpdt.2021.102527.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1551

47.

Liang, X., Xie, Y., Wu, J., Wang, J., Petković, M.,

malignancies, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 19, 183-232,

et al. (2021) Functional titanium dioxide nanoparticle

doi: 10.1016/1040-8428(94)00144-i.

conjugated with phthalocyanine and folic acid as a

58.

Vieira, A. V., Lamaze, C., and Schmid, S. L. (1996)

promising photosensitizer for targeted photodynamic

Control of EGF receptor signaling by clathrin-

therapy in vitro and in vivo, J. Photochem. Photobiol. B,

mediated endocytosis, Science,

274,

2086-2089,

215, 112122, doi: 10.1016/j.jphotobiol.2020.112122.

doi: 10.1126/science.274.5295.2086.

48.

Akbarzadeh, F., Khoshgard, K., Arkan, E.,

59.

Lutsenko, S. V., Feldman, N. B., Finakova, G. V.,

Hosseinzadeh, L., and Hemati Azandaryani, A.

Posypanova, G. A., Severin, S. E., et al.

(1999)

(2018) Evaluating the photodynamic therapy efficacy

Targeting phthalocyanines to tumor cells using

using 5-aminolevulinic acid and folic acid-conjugated

epidermal growth factor conjugates, Tumor Biol., 20,

bismuth oxide nanoparticles on human nasopharyngeal

218-224, doi: 10.1159/000030066.

carcinoma cell line, Artif. Cells Nanomed. Biotechnol.,

60.

Gijsens, A., Missiaen, L., Merlevede, W., and De

46, 514-523, doi: 10.1080/21691401.2018.1501376.

Witte, P. (2000) Epidermal growth factor-mediated

49.

Hwang, J. W., Jung, S. J., Cheong, T. C., Kim, Y.,

targeting of chlorin e₆ selectively potentiates its

Shin, E. P., et al. (2019) Smart hybrid nanocomposite

photodynamic activity, Cancer Res., 60, 2197-2202.

for photodynamic inactivation of cancer cells with

61.

Castilho, M. L., Jesus, V. P. S., Vieira, P. F. A.,

selectivity, J. Phys. Chem. B,

123,

6776-6783,

Hewitt, K. C., and Raniero, L. (2021) Chlorin e6-

doi: 10.1021/acs.jpcb.9b04301.

EGF conjugated gold nanoparticles as a nanomedicine

50.

Son, J., Yang, S. M., Yi, G., Roh, Y. J., Park, H.,

based therapeutic agent for triple negative breast

et al. (2018) Folate-modified PLGA nanoparticles

cancer, Photodiagnosis Photodyn. Ther., 33, 102186,

for tumor-targeted delivery of pheophorbide a in vivo,

doi: 10.1016/j.pdpdt.2021.102186.

Biochem. Biophys. Res. Commun.,

498,

523-528,

62.

Tsai, W.-H., Yu, K.-H., Huang, Y.-C., and Lee, C.-I.

doi: 10.1016/j.bbrc.2018.03.013.

(2018) EGFR-targeted photodynamic therapy by

51.

Bharathiraja, S., Moorthy, M. S., Manivasagan, P.,

curcumin-encapsulated chitosan/TPP nanoparticles,

Seo, H., Lee, K. D., et al. (2017) Chlorin e6 conjugated

Int. J. Nanomed.,

13,

903-916, doi:

10.2147/

silica nanoparticles for targeted and effective

IJN.S148305.

photodynamic therapy, Photodiagnosis Photodyn.

63.

Liu, Q., Pang, M., Tan, S., Wang, J., Chen, Q.,

Ther., 19, 212-220, doi: 10.1016/j.pdpdt.2017.06.001.

et al.

(2018) Potent peptide-conjugated silicon

52.

Hilgenbrink, A. R., and Low, P. S. (2005) Folate

phthalocyanines for tumor photodynamic therapy,

receptor-mediated drug targeting: from therapeutics

J. Cancer, 9, 310-320, doi: 10.7150/jca.22362.

to diagnostics, J. Pharm. Sci.,

94,

2135-2146,

64.

Wu, J., Lin, Y., Li, H., Jin, Q., and Ji, J. (2017)

doi: 10.1002/jps.20457.

Zwitterionic stealth peptide-capped 5-aminolevulinic

53.

Scaranti, M., Cojocaru, E., Banerjee, S., and

acid prodrug nanoparticles for targeted photodynamic

Banerji, U. (2020) Exploiting the folate receptor α

therapy, J. Colloid Interf. Sci.,

485,

251-259,

in oncology, Nat. Rev. Clin. Oncol., 17, 349-359,

doi: 10.1016/j.jcis.2016.09.012.

doi: 10.1038/s41571-020-0339-5.

65.

Kamarulzaman, E. E., Gazzali, A. M., Acherar, S.,

54.

Juillerat-Jeanneret, L., and Schmitt, F.

(2007)

Frochot, C., Barberi-Heyob, M., et al. (2015) New

Chemical modification of therapeutic drugs or drug

peptide-conjugated

chlorin-type

photosensitizer

vector systems to achieve targeted therapy: looking for

targeting neuropilin-1 for anti-vascular targeted

the Grail, Med. Res. Rev., 27, 574-590, doi: 10.1002/

photodynamic therapy, Int. J. Mol. Sci., 16, 24059-

med.20086.

24080, doi: 10.3390/ijms161024059.

55.

Pan, X., Xie, J., Li, Z., Chen, M., Wang, M., et al.

66.

Thomas, N., Bechet, D., Becuwe, P., Tirand, L.,

(2015) Enhancement of the photokilling effect

Vanderesse, R., et al.

(2009) Peptide-conjugated

of aluminum phthalocyanine in photodynamic

chlorin-type photosensitizer binds neuropilin-1 in vitro

therapy by conjugating with nitrogen-doped TiO₂

and in vivo, J. Photochem. Photobiol. B, 96, 101-108,

nanoparticles, Colloids Surf. B Biointerfaces, 130, 292-

doi: 10.1016/j.jphotobiol.2009.04.008.

298, doi: 10.1016/j.colsurfb.2015.04.028.

67.

Yan, S., Tang, D., Hong, Z., Wang, J., Yao, H.,

56.

Yang, S. W., Jeong, Y. I., Kook, M. S., and Kim, B. H.

et al. (2021) CD133 peptide-conjugated pyropheo-

(2022) Reactive oxygen species and folate receptor-

phorbide-a as a novel photosensitizer for targeted

targeted nanophotosensitizers composed of folic

photodynamic therapy in colorectal cancer stem

acid-conjugated and poly(ethylene glycol)-chlorin

cells, Biomater. Sci.,

2020-2031, doi:

10.1039/

e6 tetramer having diselenide linkages for targeted

d0bm01874k.

photodynamic treatment of cancer cells, Int. J. Mol.

68.

El-Akra, N., Noirot, A., Faye, J. C., and Souchard,

Sci., 23, 3117, doi: 10.3390/ijms23063117.

J. P.

(2006) Synthesis of estradiol-pheophorbide

57.

Salomon, D. S., Brandt, R., Ciardiello, F., and

a conjugates: evidence of nuclear targeting, DNA

Normanno, N.

(1995) Epidermal growth factor-

damage and improved photodynamic activity in

related peptides and their receptors in human

human breast cancer and vascular endothelial cells,

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1552

ИВАНОВА-РАДКЕВИЧ

Photochem. Photobiol. Sci., 5, 996-999, doi: 10.1039/

80.

Polo, L., Valduga, G., Jori, G., and Reddi, E. (2002)

b606117f.

Low-density lipoprotein receptors in the uptake of

69.

Swamy, N., Purohit, A., Fernandez-Gacio, A., Jones,

tumour photosensitizers by human and rat transformed

G. B., and Ray, R. (2006) Nuclear estrogen receptor

fibroblasts, Int. J. Biochem. Cell Biol., 34, 10-23,

targeted photodynamic therapy: selective uptake and

doi: 10.1016/s1357-2725(01)00092-9.

killing of MCF-7 breast cancer cells by a C17alpha-

81.

Song, L., Li, H., Sunar, U., Chen, J., Corbin, I.,

alkynylestradiol-porphyrin conjugate, J. Cell.

et al. (2007) Naphthalocyanine-reconstituted LDL

Biochem., 99, 966-977, doi: 10.1002/jcb.20955.

nanoparticles for in vivo cancer imaging and treatment,

70.

Khan, E. H., Ali, H., Tian, H., Rousseau, J., Tessier,

Int. J. Nanomedicine, 2, 767-774.

G., et al. (2003) Synthesis and biological activities

82.

Wang, C., Zhao, X., Jiang, H., Wang, J., Zhong, W.,

of phthalocyanine-estradiol conjugates, Bioorg.

et al. (2021) Transporting mitochondrion-targeting

Med. Chem. Lett.,

13,

1287-1290, doi:

10.1016/

photosensitizers into cancer cells by low-density

s0960-894x(03)00120-3.

lipoproteins for fluorescence-feedback photodynamic

71.

Fernandez-Gacio, A., Fernandez-Marcos, C.,

therapy, Nanoscale,

13,

1195-1205, doi:

10.1039/

Swamy, N., Dunn, D., and Ray, R.

(2006)

d0nr07342c.

Photodynamic cell-kill analysis of breast tumor cells

83.

Cao, W., Ng, K. K., Corbin, I., Zhang, Z., Ding, L.,

with a tamoxifen-pyropheophorbide conjugate,

et al. (2009) Synthesis and evaluation of a stable

J. Cell. Biochem., 99, 665-670, doi: 10.1002/jcb.20932.

bacteriochlorophyll-analog and its incorporation

72.

Iqbal, J., Ginsburg, O. M., Wijeratne, T. D.,

into high-density lipoprotein nanoparticles for

Howell, A., Evans, G., et al. (2012) Endometrial

tumor imaging, Bioconjug. Chem., 20, 2023-2031,

cancer and venous thromboembolism in women under

doi: 10.1021/bc900404y.

age 50 who take tamoxifen for prevention of breast

84.

Fujita,M., Lee, B.-S., Khazenzon, N.M., Penichet,M. L.,

cancer: a systematic review, Cancer Treat. Rev., 38,

Wawrowsky, K. A., et al. (2007) Brain tumor tandem

318-328, doi: 10.1016/j.ctrv.2011.06.009.

targeting using a combination of monoclonal antibod-

73.

Dong, C., and Chen, L. (2014) Second malignancies

ies attached to biopoly(β-L-malic acid), J. Control Re-

after breast cancer: the impact of adjuvant therapy, Mol.

lease, 122, 356-363, doi: 10.1016/j.jconrel.2007.05.032.

Clin. Oncol., 2, 331-336, doi: 10.3892/mco.2014.250.

85.

Savellano, P., and Hasan, T. (2005) Photochemical

74.

Díaz, M., Lobo, F., Hernández, D., Amesty, Á.,

targeting of epidermal growth factor receptor: a

Valdés-Baizabal, C., et al. (2021) FLTX2: a novel

mechanistic study, Clin. Can. Res., 11, 1658-1668,

tamoxifen derivative endowed with antiestrogenic,

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1902.

fluorescent, and photosensitizer properties, Int. J. Mol.

86.

Low, K. P., Bhuvaneswari, R., Thong, P. S., Bunte, R.

Sci., 22, 5339, doi: 10.3390/ijms22105339.

M., and Soo, K. C. (2016) Novel delivery of Chlorin

75.

Pawar, S., Koneru, T., McCord, E., Tatiparti, K.,

e6 using anti-EGFR antibody tagged virosomes for

Sau, S., et al.

(2021) LDL receptors and their

fluorescence diagnosis of oral cancer in a hamster

role in targeted therapy for glioma: a review,

cheek pouch model, Eur. J. Pharm. Sci., 83, 143-154,

Drug Discov. Today, 26, 1212-1225, doi: 10.1016/

doi: 10.1016/j.ejps.2015.12.023.

j.drudis.2021.02.008.

87.

Nishie, H., Kataoka, H., Yano, S., Yamaguchi, H.,

76.

Floeth, M., Elges, S., Gerss, J., Schwöppe, C.,

Nomoto, A., et al. (2018) Excellent anti-tumor effects

Kessler, T., et al. (2021) Low-density lipoprotein

for gastrointestinal cancers using photodynamic therapy

receptor (LDLR) is an independent adverse prognostic

with a novel glucose conjugated chlorin e6, Biochem.

factor in acute myeloid leukaemia, Br. J. Haematol.,

Biophys. Res. Commun., 496, 1204-1209, doi: 10.1016/

192, 494-503, doi: 10.1111/bjh.16853.

j.bbrc.2018.01.171.

77.

Jori, G., and Reddi, E. (1993) The role of lipoproteins

88.

Osaki, T., Hibino, S., Yokoe, I., Yamaguchi, H.,

in the delivery of tumour-targeting photosensitizers,

Nomoto, A., et al. (2019) A basic study of photodynamic

Int. J. Biochem.,

25,

1369-1375, doi:

10.1016/

therapy with glucose-conjugated chlorin e6 using

0020-711x(93)90684-7.

mammary carcinoma xenografts, Cancers (Basel), 11,

78.

Zhou, C., Milanesi, C., and Jori, G. (1988) An

636, doi: 10.3390/cancers11050636.

ultrastructural comparative evaluation of tumors

89.

Desroches, M. C., Kasselouri, A., Meyniel, M.,

photosensitized by porphyrins administered in aqueous

Fontaine, P., Goldmann, M., et al. (2004) Incor-

solution, bound to liposomes or to lipoproteins,

poration of glycoconjugated porphyrin derivatives into

Photochem. Photobiol.,

48,

487-492, doi:

10.1111/

phospholipid monolayers: a screening method for the

j.1751-1097.1988.tb02850.x.

evaluation of their interaction with a cell membrane,

79.

Hamblin, M. R., and Newman, E. L.

(1994)

Langmuir, 20, 11698-11705, doi: 10.1021/la0482610.

Photosensitizer targeting in photodynamic therapy.

90.

Bautista-Sanchez, A., Kasselouri, A., Desroches,M. C.,

II. Conjugates of haematoporphyrin with serum

Blais, J., Maillard, P., et al. (2005) Photophysical

lipoproteins, J. Photochem. Photobiol., 26, 147-157,

properties of glucoconjugated chlorins and porphyrins

doi: 10.1016/1011-1344(94)07036-9.

and their associations with cyclodextrins, J. Photochem.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

ТАРГЕТНАЯ ДОСТАВКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ

1553

Photobiol. B Biol.,

81,

154-162, doi:

10.1016/

exploiting the anti-tumor activity of mannose-

j.jphotobiol.2005.05.013.

conjugated chlorin e6 reduced M2-like tumor-

91. Soyama, T., Sakuragi, A., Oishi, D., Kimura, Y.,

associated macrophages, Transl. Oncol., 14, 101005,

Aoki, H., et al.

(2021) Photodynamic therapy

doi: 10.1016/j.tranon.2020.101005.

BIOCHEMICAL BASIS OF SELECTIVE ACCUMULATION

AND TARGETED DELIVERY OF PHOTOSENSITIZERS

INTO TUMOR TISSUES

Review

V. I. Ivanova-Radkevich

Рeoples’ Friendship University of Russia (RUDN University),

117198 Moscow, Russia; e-mail: ivanova-radkevich-vi@rudn.ru

The basis of the method of photodynamic therapy of malignant neoplasms is the selectivity of the accumulation

of photosensitizers in the tumor tissue. Insufficient selectivity of photosensitizers in relation to pathologically

altered tissues and generalized distribution throughout the body leads to the development of severe toxic

effects, including skin phototoxicity. The mechanisms of selectivity of photosensitizers for tumor tissue include

selective binding to blood proteins and lipoproteins, the number of receptors for which is increased on tumor

cell membranes, uptake by macrophages, better solubility at low pH, characteristic of tumor cells, and other

mechanisms. At present, the increase in the efficiency of photodynamic therapy is largely associated with the

additional targeting of photosensitizers to tumor tissues. Targeted delivery strategies are based on differences

in metabolism and expression profiles of tumor and healthy cells. In these cells, receptors, proteases, or

transmembrane transporters may be expressed differently. In particular, accelerated metabolism in many types

of tumors leads to overexpression of receptors for epidermal growth factor, folic acid, transferrin, and a number

of other compounds. This review considers the biochemical basis for the selective accumulation of various

classes of photosensitizers in tumors (chlorins, phthalocyanines, 5-aminolevulinic acid derivatives, etc.) and

discusses various targeted delivery strategies with an emphasis on conjugation of photosensitizers with receptor

ligands overexpressed in tumor cells.

Keywords: photodynamic therapy, photosensitizer, targeted delivery, selectivity, chlorine, aminolevulinic acid

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022