БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 9, с. 1277 - 1300

УДК 577.24;616-053.9

РОЛЬ HIF - ФАКТОРА, ИНДУЦИРУЕМОГО ГИПОКСИЕЙ,

В МЕХАНИЗМАХ СТАРЕНИЯ

Обзор

¹ НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»,

117418 Москва, Россия; электронная почта: juliajal93@mail.ru

² Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова,

биологический факультет, 119234 Москва, Россия

Поступила в редакцию 26.07.2022

После доработки 17.08.2022

Принята к публикации 17.08.2022

Известно, что старение сопровождается снижением доставки кислорода ко всем органам и тканям

и уменьшением в них его парциального давления, то есть развитием гипоксии. Недостаток кисло-

рода активирует в клетках сигнальный путь индуцируемого гипоксией транскрипционного фактора

HIF, который имеет три изоформы - HIF-1, HIF-2 и HIF-3. HIF регулирует экспрессию несколь-

ких тысяч генов и является потенциальной мишенью для создания новых лекарственных средств

для терапии многих заболеваний, в том числе, ассоциированных с возрастом. Организмы человека

и лабораторных животных отличаются как по устойчивости к гипоксии, так и по уровням экспрес-

сии HIF и зависимых от него генов, что может обусловливать предрасположенность к развитию

воспалительных, опухолевых и сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время данные об

изменениях уровня экспрессии HIF с возрастом противоречивы, что во многом связано с тем, что

исследования, как правило, выполняются на разных возрастных группах, в разных гипоксических

условиях, преимущественно in vitro, на разных типах клеток и модельных организмах. Кроме того,

противоречивые данные об изменениях уровня экспрессии HIF с возрастом могут определяться,

в том числе индивидуальной устойчивостью к гипоксии изучаемых организмов, что при проведении

исследований не учитывается. Поэтому цель обзора - проанализировать представленные в литера-

туре сведения о взаимосвязи механизмов старения, исходной устойчивости к гипоксии и изменении

уровня экспрессии HIF с возрастом. В обзоре обобщены литературные данные о возрастных изме-

нениях устойчивости к гипоксии и экспрессии фактора HIF, его роли в старении, которая связана

с такими молекулярными путями, как IIS, сиртуины и mTOR. HIF-1 взаимодействует со многими

компонентами IIS-пути, в частности с FOXO, активация которых снижает продукцию активных

форм кислорода (АФК) и повышает устойчивость к гипоксии. В условиях недостатка кислорода

FOXO активируется как по HIF-зависимому, так и по HIF-независимому путям, что способствует

снижению уровней АФК. Показано, что активность HIF-1 регулируется всеми членами семейства

сиртуинов, кроме SIRT5, в то время как механизмы взаимодействия сиртуинов с HIF-2 и HIF-3

изучены недостаточно. Выявлена взаимосвязь HIF с mTOR и его ингибитором - AMPK, однако

точные механизмы в настоящее время не изучены. Понимание роли HIF и гипоксии в механизмах

старения и развитии заболеваний, ассоциированных с возрастом, необходимо для разработки но-

вых подходов к персонализированной терапии этих заболеваний и требует проведения дальнейших

исследований.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: устойчивость к гипоксии, механизмы старения, HIF, возраст.

DOI: 10.31857/S0320972522090081, EDN: BAXJHI

Принятые сокращения: АФК - активные формы кислорода; ЛПС - липополисахарид; СВО - системный вос-

палительный ответ; AMPK - AMP-активируемая протеинкиназа; EPO - эритропоэтин; FIH - фактор, ингибирую-

щий HIF; FOXO - транскрипционные факторы Forkhead box O; GLUT - глюкозный транспортер; HIF - индуцируе-

мый гипоксией фактор; HREs - отвечающие на гипоксию элементы; IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста-1;

IIS - сигнальный путь инсулина/инсулиноподобного фактора роста; MAPK - митоген-активируемая протеинкиназа;

mTOR - мишень рапамицина у млекопитающих; NF-κB - ядерный фактор «каппа-би»; PHDs - пролилгидроксилазы;

PI3K - фосфатидилинозитол-3 киназа; SIRT - сиртуины; VEGF - фактор роста эндотелия сосудов; VHL - E3-убикви-

тинлигазный комплекс фон Хиппеля-Линдау.

* Адресат для корреспонденции.

1277

1278

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

ВВЕДЕНИЕ

лении, приводят к активации HIF-1, этот фак-

тор играет одну из ключевых ролей в развитии

Гипоксия является одним из патогенетиче-

возраст-ассоциированных заболеваний. HIF-1,

ских факторов развития многих заболеваний, в

влияющий на процессы ангиогенеза и развитие

том числе сердечно-сосудистых, воспалитель-

воспаления, взаимодействует со множеством

ных, инфекционных и опухолевых [1, 2]. Кле-

молекулярных путей, контролирующих разви-

точный ответ на недостаток кислорода реали-

тие возрастных изменений в организме, таких

зуется через сигнальный путь индуцируемого

как сиртуины, компоненты сигнального пути

гипоксией транскрипционного фактора HIF

инсулина/инсулиноподобного фактора роста

(Hypoxia-Inducible Factor), за открытие которо-

IIS (Insulin and IGF-1 Signaling pathway) и серин/

го в 2019 г. была присуждена Нобелевская пре-

треониновая протеинкиназа mTOR (мишень ра-

мия Греггу Семенза (Gregg Semenza), Питеру

памицина у млекопитающих, Mammalian Target

Рэтклиффу (Peter Ratcliffe) и Уильяму Кэлину

Of Rapamycin).

(William Kaelin). HIF регулирует экспрессию

Известно, что устойчивость к гипоксии у

более 1000 генов - глюкозных транспортеров,

людей и лабораторных животных варьирует

фактора роста эндотелия сосудов - VEGF, эри-

и зависит от многих факторов, в том числе от

тропоэтина и др. [1, 3]. HIF имеет три изофор-

возраста. Показано, что новорожденные орга-

мы - HIF-1, HIF-2 и HIF-3, которые различа-

низмы являются наиболее устойчивыми к ги-

ются по функциональной активности [2, 4-6].

поксии [16-19]. Однако данные об изменениях

В ответ на гипоксическое воздействие актива-

устойчивости к недостатку кислорода в другие

ция HIF-1 способствует адаптации организма

периоды постнатального развития противоре-

и обусловливает индивидуальную устойчивость

чивы. Организмы с разной устойчивостью к ги-

к недостатку кислорода [7]. Однако активация

поксии характеризуются значительной индиви-

HIF-1 происходит не только в ответ на гипок-

дуальной вариабельностью уровня экспрессии

сию, но и на продукцию активных форм кис-

HIF и зависимых от него генов [20-23].

лорода (АФК), провоспалительных цитокинов

Различия в исходном уровне экспрессии

и повышение активности фактора, регули-

изоформ HIF и устойчивости к гипоксии, оче-

рующего воспалительные процессы - NF-κB

видно, могут определять предрасположенность

(Nuclear Factor-κB) [8, 9].

к развитию возраст-зависимых заболеваний.

Старение - процесс постепенного угнете-

ния основных функций организма, в том числе

регенераторных и репродуктивных, вследствие

HIF

чего организм становится менее приспособ-

ленным к условиям окружающей среды, теряет

HIF-1 был впервые описан как фак-

способность противостоять стрессам, болез-

тор, регулирующий синтез эритропоэтина

ням и травмам, что делает его гибель неизбеж-

(Erythropoietin, EPO) в ответ на низкое содержа-

ной [10]. Известно, что старение, с одной сто-

ние кислорода в крови. Он представляет собой

роны, характеризуется снижением доставки

гетеродимер, состоящий из конститутивно экс-

кислорода ко всем органам и тканям, а также

прессирующейся субъединицы HIF-1β (ARNT,

уменьшением в них его парциального давле-

Aryl Hydrocarbon Nuclear Receptor Translocator,

ния, то есть развитием гипоксии. Одной из

ядерный транслокатор арильного углеводо-

причин развития гипоксии при старении явля-

родного рецептора) и одной из регулируемых

ется снижение васкуляризации тканей, которое

кислородом изоформ α-субъединиц - HIF-1α,

приводит к уменьшению диффузии кислорода

HIF-2α или HIF-3α [1, 2, 4-6].

к клеткам [11-13]. С другой стороны, старение

Все три изоформы α-субьединицы - HIF-1α,

сопровождается повышением уровня окисли-

HIF-2α и HIF-3α, а также β-субъединица со-

тельного стресса и активацией провоспалитель-

держат на N-конце домены bHLH (Basic-Helix-

ных реакций, что способствует развитию так

Loop-Helix) и PAS (Per-Arnt-Sim), которые

называемого инфламэйджинга (inflammaging),

требуются для гетеродимеризации α- и β-субъ-

т.е. воспаления, ассоциированного с возрас-

единиц [2, 4-6]. Помимо этого, bHLH-домен ди-

том [14]. Воспаление, в свою очередь, приводит

мера HIF-α/β необходим для связывания кон-

к развитию связанных с возрастом заболева-

сенсусной последовательности (G/ACGTG),

ний, таких как атеросклероз, болезни Альцгей-

содержащейся в отвечающих на гипоксию эле-

мера и Паркинсона [14, 15].

ментах - HREs (Hypoxia Response Elements), ко-

Поскольку развитие гипоксии, а также

торые находятся в промотерах и/или энхансерах

повышение уровней АФК и провоспалитель-

контролируемых HIF генов [3]. Все α-субъеди-

ных цитокинов, наблюдающиеся при воспа-

ницы также содержат С-концевые домены кис-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1279

лород-зависимой деградации ODDD (Oxygen-

HIF-α в большинстве тканей остается неак-

Dependent Degradation Domain), посредством

тивной, и после образования она разрушается

гидроксилирования которых обеспечивается

в течение 5 мин [4].

регуляция активности HIF в зависимости от

В условиях гипоксии содержание субстра-

концентрации кислорода [5].

тов и коактиваторов гидроксилирования (O₂,

Домены транскрипционной активно-

Fe(II) и 2-оксоглутарата) снижается, что при-

сти C-TAD и N-TAD (Transcriptional Activity

водит к ослаблению гидроксилирования

Domains), которые расположены на С-конце

HIF-α пролилгидроксилазами. HIF-α накап-

молекулы белка, обеспечивают взаимодействия

ливается в цитоплазме клеток и впоследствии

HIF с коактиваторами транскрипции, такими

транслоцируется в ядро, где димеризуется с

как CBP/p300 [CREB (cAMP-Response Element-

субъединицей HIF-β (рис. 1). Димер HIF-α/β

Binding Protein)-Binding Protein/p300] [4, 5].

присоединяется к HREs, которые расположе-

Ген, кодирующий HIF-1α, экспрессиру-

ны в промотерах и/или энхансерах кислород-

ется во всех клетках и тканях, в то время как,

зависимых генов, вовлеченных в системную

кодирующий HIF-2α (EPAS, Endothelial PAS

и клеточную адаптацию к гипоксии: глюкоз-

domain protein), - преимущественно в легких,

ных транспортеров (GLUT1 и GLUT4), глико-

хрящах и эндотелии сосудов. Следует отметить,

литических ферментов (альдолазы, фосфо-

что HIF-2α имеет 48% аминокислот, идентич-

фруктокиназы, пируваткиназы, гексокиназы 2,

ных HIF-1α [2, 8]. Относительно недавно был

лактатдегидрогеназы и др.), ангиогенных и

описан HIF-3α, который представлен множе-

гемопоэтических ростовых факторов (VEGF

ством вариантов, наиболее изученным из ко-

и эритропоэтина) [1, 3-5].

торых является IPAS (Inhibitory PAS domain

Особый член семейства гидроксилаз

protein) [2, 6, 8]. Он является отрицательным

фактор, ингибирующий HIF - FIH (Factor-

регулятором активности субьединиц HIF-1α и

Inhibiting HIF), обеспечивает еще один уро-

HIF-2α, так как конкурирует с ними за HIF-1β.

вень регуляции функциональной активности

Кроме того, некоторые варианты HIF-3α диме-

HIF-α [1, 2, 4, 5]. FIH специфично гидроксили-

ризуются с HIF-1α и HIF-2α, что предотвраща-

рует аспарагиновые остатки в C-TAD-домене

ет их ДНК-связывающую способность [2, 5, 6].

транскрипционной активации HIF. В условиях

Содержание субъединиц HIF-α регулиру-

нормоксии такая модификация предотвраща-

ется главным образом на посттрансляционном

ет взаимодействие HIF-α с коактиваторами

уровне через зависимую от гидроксилирова-

транскрипции CBP/p300. FIH имеет меньшую

ния протеасомную деградацию белка. В усло-

чувствительность к изменению содержания

виях нормоксии содержание синтезирующе-

молекулярного кислорода по сравнению с

гося de novo цитоплазматического белка HIF-α

пролилгидроксилазами. В условиях гипоксии

определяется функциональной активностью

FIH ингибируется, что обеспечивает функцио-

пролилгидроксилаз и аспарагиновой гидрок-

нальное взаимодействие HIF с коактивато-

силазы. Гидроксилазы - это 2-оксоглутарат и

рами и приводит к активации транскрипции

Fe(II)-зависимые диоксигеназы, активность

зависимых генов [1, 2, 4, 5]. Таким образом, гид-

которых полностью зависит от кислорода, и

роксилирование регулирует функционирова-

при его отсутствии она подавляется [1, 2, 4, 5, 8].

ние HIF путем влияния на стабильность белка

При достаточном содержании кислорода три

с помощью PHDs и транскрипцию зависимых

пролилгидроксилазы - PHD1, PHD2 и PHD3

генов - с помощью FIH (рис. 1).

(Prolyl Hydroxylase Domain proteins, PHDs) -

Cтабилизация белка HIF-α может наблю-

гидроксилируют пролиновые остатки (рис. 1),

даться и в условиях нормоксии, что обусловле-

расположенные в домене кислород-зависимой

но чувствительностью пролилгидроксилаз не

деградации ODDD HIF-α [1, 2, 5, 8]. Все три

только к изменению содержания кислорода, но

пролилгидроксилазы могут гидроксилировать

и концентраций АФК, железа, аскорбата и про-

HIF-1α, но PHD2 ингибирует преимуществен-

межуточных продуктов цикла Кребса [4, 8, 24].

но HIF-1α, в то время как PHD1 и PHD3 -

Существует множество доказательств того, что

HIF-2α [2, 5]. Гидроксилирование пролиновых

генерируемые митохондриями АФК оказывают

остатков - ключевой механизм негативной

негативное влияние на активность пролилгид-

регуляции активности субъединицы HIF-α,

роксилаз. Высокие уровни АФК воздействуют

поскольку он способствует ее протеасомной

на каталитический домен PHD2, что приводит

деградации с помощью E3-убиквитин-лигаз-

к снижению ее активности, а также могут инду-

ного комплекса Хиппеля-Линдау (Von Hippel-

цировать специфические посттрансляционные

Lindau (VHL) E3 Ligase Complex) [1, 2, 4, 5, 8].

модификации, которые ингибируют PHD2.

Таким образом, при нормоксии субъединица

Таким образом, АФК являются фактором

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1280

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

Рис. 1. Регуляция активности HIF-1. В условиях нормоксии субъединица HIF-1α ингибируется гидроксилазами

(PHDs, FIH) и разрушается в протеасоме. В условиях гипоксии или под воздействием активации сигнальных путей

PI3K и MAPK субъединица HIF-1α транслоцируется в ядро, димеризуется с HIF-1β и активирует транскрипцию

зависимых генов

стабилизации субъединицы HIF-1α, что в ко-

Таким образом, при недостаточном содер-

нечном итоге приводит к связыванию HIF-1

жании кислорода в организме активируется

с ДНК и активации экспрессии зависимых

фактор HIF, который способствует транскрип-

генов [4, 8].

ции адаптивных генов, таких как EPO, VEGF,

Кроме того, белок HIF-1 стабилизируется

глюкозные переносчики и др. Гипоксическая

в реакциях, контролируемых такими сигналь-

активация субъединиц HIF-α опосредуется

ными системами (рис. 1), как MAPK (Mitogen

гидроксилазами, ингибирование которых при

Activated Protein Kinase - активируется на сиг-

недостаточном содержании кислорода пре-

налы, способствующие пролиферации) и PI3K

пятствует разрушению HIF-α в протеасоме.

(фосфатидилинозитол-3 киназа - регулятор-

Однако активация HIF может наблюдаться

ный белок, находящийся на пересечении сиг-

и в условиях нормоксии, так как на него ока-

нальных путей и контролирующий ключевые

зывают воздействие компоненты сигналь-

функции клетки, такие как апоптоз и проли-

ных путей, регулирующих клеточные процес-

ферация) [25-28].

сы и воспаление, в том числе MAPK, PI3K

Повышение экспрессии мРНК и ста-

и NF-κB.

билизация белка HIF-α наблюдаются в па-

тологии, в частности, при воспалении и

развитии опухолей. Описаны механизмы

ВОЗРАСТНЫЕ РАЗЛИЧИЯ

транскрипционной и трансляционной регу-

УСТОЙЧИВОСТИ К ГИПОКСИИ

ляции, включающие соответственно ядерный

фактор «каппа-би» NF-κB [9, 28, 29], регу-

В литературе представлено множество дан-

лирующий воспалительные процессы, и ми-

ных о существовании различий у людей и лабо-

шень рапамицина у млекопитающих - mTOR,

раторных животных по устойчивости к гипок-

контролирующий анаболические процессы

сии [7, 20, 31-36]. Кроме того, показано, что

в клетках [27, 30].

организмы с разной устойчивостью к недостатку

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1281

кислорода характеризуются значительной инди-

взаимосвязи с тяжестью течения воспалитель-

видуальной вариабельностью уровней экспрес-

ных заболеваний немногочисленны. Нами по-

сии HIF-1 и зависимых от него генов [20-23].

казано, что тяжесть течения воспалительных

Среди половозрелых лабораторных животных

заболеваний и уровень экспрессии HIF-1 варь-

можно выделить высокоустойчивых и низко-

ируют в зависимости от возраста и устойчиво-

устойчивых к гипоксии. При этом, по данным

сти к недостатку кислорода [19]. Установлено,

литературы и по результатам собственных иссле-

что для новорожденных крыс характерна вы-

дований, у низкоустойчивых к гипоксии крыс

сокая устойчивость к гипоксии, сопряженная с

экспрессия мРНК и содержание белка HIF-1 в

менее выраженным течением СВО, индуциро-

разных органах в условиях нормоксии выше по

ванного ЛПС. Препубертатные животные явля-

сравнению с высокоустойчивыми [20, 23]. Одна-

ются наименее устойчивыми к гипоксии и ха-

ко после воздействия тяжелой гипоксии на кри-

рактеризуются среди других возрастных групп

тической «высоте» у высокоустойчивых живот-

животных (новорожденных и половозрелых)

ных происходит более значительное увеличение

наибольшей тяжестью течения СВО, индуциро-

экспрессии мРНК и содержания белка HIF-1 по

ванного ЛПС [19, 39].

сравнению с низкоустойчивыми [32, 34]. У чув-

Данные об изменениях устойчивости к ги-

ствительных к высокогорному отеку легких лю-

поксии с возрастом противоречивы. Известно,

дей и лиц с определенными полиморфизмами

что у крыс в возрасте до 60 сут. чувствительность

гена HIF1А, его экспрессия исходно повыше-

к недостатку кислорода подвержена резким ко-

на [33, 37]. Различия в исходном уровне экспрес-

лебаниям, а затем она стабилизируется [40].

сии изоформ HIF и устойчивости к гипоксии

По данным Середенко [41], старые животные,

могут обусловливать предрасположенность к

крысы и собаки, менее устойчивы к гипоксии.

развитию и тяжесть течения ряда заболеваний.

У людей показано, что возраст [42], индекс

Так, повышенная экспрессия гена и содержание

массы тела [43] и насыщение артериальной кро-

белка HIF-1 у низкоустойчивых к гипоксии крыс

ви кислородом [44] имеют взаимосвязь с чув-

в разных органах может определять их высокую

ствительностью к острой горной болезни. Тем

предрасположенность к развитию и тяжелому

не менее, по другим данным, эти факторы не

течению различных, в частности, системных

влияют на чувствительность к острой горной

воспалительных заболеваний, так как повышен-

болезни [45]. Установлено, что молодые люди

ный уровень HIF-1 может играть провоспали-

менее чувствительны к развитию острой гор-

тельную роль [2, 20, 23, 24]. Нами показано, что

ной болезни на высоте 3700 м, чем люди стар-

у низкоустойчивых к гипоксии половозрелых

шего возраста. Однако в это исследование не

животных по сравнению с высокоустойчивыми

были включены лица старше 35 лет [42]. В ра-

в ответ на введение липополисахарида (ЛПС)

боте Honigman et al. [46] показано, что взрос-

реакции системного воспалительного отве-

лые люди старше 40-60 лет имеют меньшую

та (СВО) более выражены [23].

тенденцию к развитию острой горной болезни,

Кроме того, установлено, что устойчивость

чем более молодые. Эти данные подтверждают-

организма к гипоксии зависит от многих фак-

ся результатами другого исследования, в кото-

торов, в том числе от возраста. Изучение про-

ром показано, что у лиц старше 55 лет в 2,6 раза

блем возрастной устойчивости к кислородной

реже развивается острая горная болезнь по

недостаточности начато еще в XIX в. и про-

сравнению с людьми 25 лет [47]. Напротив, не-

должается до сих пор. В 1878 г. один из первых

давно проведенный метаанализ не выявил связи

исследователей влияния гипоксии П. Бер об-

между риском развития острой горной болезни

наружил, что новорожденные животные по

и возрастом [48], однако в данной работе наи-

сравнению с половозрелыми более устойчивы к

больший исследуемый возраст участников был

недостатку О₂ [38]. Этот факт был подтвержден

43,5 года, а наименьший - 11,8 лет.

другими авторами - новорожденные животные

В проспективном исследовании, проведен-

выживают при часовом воздействии тяжелой

ном в когорте из 1326 человек, показано, что

гипоксии, эквивалентной пребыванию на вы-

риск тяжелых высокогорных болезней (острая

соте 13 000 м [16, 17]. Высокая устойчивость к

горная болезнь, высокогорный отек легких и

гипоксии новорожденных организмов, а также

головного мозга) уменьшается с возрастом [49].

повышение уровня окислительного стресса в

Молодой возраст (<46 лет) был связан с повы-

постнатальном онтогенезе установлены рядом

шенным риском тяжелого течения высокогор-

исследователей [16-19]. Однако работы по из-

ных болезней. Тем не менее было установлено,

учению экспрессии ключевого фактора (HIF),

что основным физиологическим фактором ри-

обеспечивающего реакцию на гипоксическое

ска тяжелых высокогорных болезней является

воздействие у организмов разного возраста во

периферическая хемочувствительность к ги-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1282

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

поксии, оцениваемая по показателям функции

играют крайне важную роль в клетке: они ста-

внешнего дыхания в ответ на гипоксическое

билизируют концы хромосом, препятствуя хро-

воздействие при умеренных физических на-

мосомным аберрациям. Однако длина теломер

грузках. Согласно шкале для прогнозирования

может поддерживаться на одном и том же уров-

индивидуальной чувствительности к тяжелым

не в течение многих клеточных делений с по-

высокогорным болезням, возраст старше 46 лет

мощью фермента теломеразы. Она достраивает

считается защитным фактором у людей, кото-

теломеры при репликации ДНК, что практи-

рые ранее бывали в высокогорье [50].

чески определяет возможность непрерывного

Таким образом, изучение возрастных раз-

роста клеточной популяции. Следует отметить,

личий устойчивости к недостатку кислорода

что большинство соматических дифференци-

и развитию высокогорных болезней остается

рованных клеток лишено теломеразы. Поэто-

актуальным, так как они во многом определя-

му длина теломер таких клеток уменьшается по

ют не только развитие и особенности течения

мере делений. При их критическом укорачи-

адаптивных реакций при гипоксических воз-

вании возрастает риск возникновения хромо-

действиях, но и воспалительных, опухолевых

сомных перестроек, которые могут повлечь за

и других заболеваний. При этом данные о тя-

собой опухолевую трансформацию клеток [54].

жести течения высокогорных заболеваний в

Чтобы этого не случилось, происходит блокиро-

зависимости от возраста в литературе проти-

вание клеточных делений, и клетка переходит в

воречивы, что обусловлено значительной ва-

состояние необратимой остановки клеточного

риабельностью исследуемых групп, в том числе

цикла (состояние сенесценции). Сенесцентные

обусловленной индивидуальными различиями

клетки остаются жизнеспособными, но утра-

в исходной устойчивости к гипоксии и экспрес-

чивают способность к делению. С одной сто-

сии фактора HIF.

роны, это может препятствовать образованию

злокачественных опухолей в молодом возрасте,

но, с другой стороны, такие клетки секретиру-

ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ И HIF

ют провоспалительные цитокины и хемокины,

ростовые факторы, которые, напротив, могут

Старение является комплексным процес-

способствовать развитию опухолей в пожи-

сом, затрагивающим различные уровни био-

лом возрасте [55]. Кроме того, воспалительные

логической организации, начиная с молеку-

процессы и активация NF-κB вызывают разви-

лярного и заканчивая организменным

[51].

тие заболеваний, ассоциированных с возрас-

На молекулярном и клеточном уровнях наблю-

том [14, 15]. Известно, что воспаление взаи-

дается повреждение эндоплазматической сети,

мосвязано с гипоксией: в проксимальной части

накопление аберрантных белков и повышение

промотера гена HIF1A содержится NF-κB-свя-

синтеза провоспалительных цитокинов. В свою

зывающий сайт [28, 29]. Обнаружено, что ЛПС

очередь, воспалительные процессы вызыва-

вызывает NF-κB-зависимое повышение уров-

ют альтеративные изменения в клетках и тка-

ня мРНК и содержания белка HIF-1α [25], а

нях. На уровне организма старение приводит к

гипоксия, в свою очередь, может активировать

возникновению и развитию возраст-ассоции-

NF-κB [56]. Активация NF-κB с возрастом мо-

рованных заболеваний, таких как атероскле-

жет способствовать активации HIF-1, которая

роз, болезни Альцгеймера, Паркинсона и др.

может выполнять как противовоспалительную,

Для объяснения явления старения существует

так и провоспалительную функции, реализуе-

более трехсот теорий, каждая из которых пред-

мые реакциями врожденного и адаптивного

полагает в качестве главной причины возраст-

иммунитета [2, 9, 23, 24].

ной деградации нарушение того или иного био-

Большое распространение получила пред-

логического процесса.

ложенная Д. Харманом свободно-радикальная

Согласно теломерной теории, продолжи-

теория (MFRTA, Mitochondrial Free Radical

тельность жизни определяется способностью

Theory of Aging), согласно которой старение вы-

клеток к пролиферации [52, 53]. Предел кле-

звано накоплением АФК, продуцируемых ми-

точной пролиферации ограничен (лимит Хей-

тохондриями. Она предполагает, что прогресси-

флика): для клеток культуры фибробластов

рующее накопление клеточных повреждений,

человека он около 50 делений. Механизмы

вызванных свободными радикалами, образую-

этого явления определяются особенностями

щимися в результате метаболических процессов

организации и репликации концевых районов

в митохондриях, приводит к нарушениям в функ-

хромосом - теломер, которые со временем уко-

ционировании клеток и старению [51, 57, 58].

рачиваются, изменяют свою морфологию и не

При возрастном снижении активности систем,

восстанавливают своей структуры. Теломеры

участвующих в нейтрализации АФК, последние

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1283

накапливаются в клетке и вызывают поврежде-

к гипоксии крыс в условиях нормоксии более

ние биополимеров: белков, липидов и нуклеи-

высокая активность электрон-транспортной

новых кислот [8, 51, 58]. Окислительный стресс

функции дыхательной цепи митохондрий коры

и повреждение макромолекул, вызванные

головного мозга [31, 35].

увеличением продуцируемых митохондрия-

Увеличивающиеся с возрастом уровни

ми АФК, считаются одними из главных факторов

окислительного стресса и АФК блокируют

старения и были показаны у широкого спектра

PHD2 и способствуют стабилизации HIF-1 и

организмов от дрожжей до человека [58]. Окис-

провоспалительной активации клеток [2, 8, 9].

лительный стресс и повреждение молекул при

Нами показано, что повышение с возрастом

старении приводят к активации экспрессии

содержания белка HIF-1, которое сопровож-

фактора NF-κB, регулирующего воспаление, а

дается увеличением продукции провоспали-

также HIF-1 [8, 9, 24, 59].

тельных цитокинов и АФК, более выражено

В настоящее время наиболее популярна

у низкоустойчивых к гипоксии половозрелых

теория, согласно которой старение вызвано

крыс Вистар и сопряжено с более тяжелым те-

повреждением генетического аппарата клетки.

чением СВО [19, 23, 34]. Это подтверждает клю-

Причем к таким повреждениям относится не

чевую роль HIF в развитии воспалительных и

только укорачивание теломер по мере клеточ-

иммунных реакций в онтогенезе.

ных делений, но и мутации генов, кодирующих

Кроме того, как упоминалось выше, инду-

белки, которые участвуют в регуляции многих

цированная АФК активация NF-κB напрямую

жизненно важных клеточных процессов, на-

повышает экспрессию гена HIF1A [9, 25, 28,

пример, репарации. Skulachev [60] определяет

29]. Поскольку окислительный стресс связан с

старение как результат осуществления специ-

активацией HIF-1, он играет одну из ключевых

альных краткосрочных (острый феноптоз) или

ролей в развитии ассоциированных с возрас-

долгосрочных (хронический феноптоз) про-

том заболеваний. В процессе старения стаби-

грамм, закодированных в геноме. «Феноптоз» -

лизация белка HIF-1 способствует нарушению

генетически запрограммированная смерть ор-

работы митохондрий, что приводит к ухудше-

ганизма [60]. Как правило, программа смерти

нию энергозависимых клеточных процессов,

закодирована в геноме гибнущего организма

включая репарацию клеток [62]. Последующее

и представляет собой цепь биохимических со-

накопление АФК, окисление липидов и бел-

бытий, вызывающих в конечном итоге его са-

ков, а также мутации митохондриальных ДНК

моубийство. Предполагается, что реализация

ускоряют процесс старения, вызывая ухудше-

программы старения включает запрограмми-

ние клеточной энергетики, окислительно-вос-

рованное в геноме усиление образования АФК

становительного статуса клеток, гомеостаза

митохондриями. Повреждающий эффект АФК

кальция и передачи клеточных сигналов [58,

может усиливаться также запрограммирован-

62]. Следовательно, механизмы, регулирующие

ным возрастным ослаблением систем защиты

HIF-1, участвуют в клеточном старении и па-

от АФК в митохондриях и других органеллах

тогенезе связанных с ним многих хронических

клетки [60].

заболеваний. Однако есть виды, в частности

Таким образом, несмотря на существова-

голый землекоп (Heterocephalus glaber), у кото-

ние многочисленных теорий старения, очевид-

рого, несмотря на повышенный уровень АФК,

но, что важную роль в этом процессе играют

продолжительность жизни значительно выше

АФК. Ключевыми органеллами клетки, ответ-

по сравнению с близкородственной домовой

ственными за продукцию АФК, являются ми-

мышью (Mus musculus) [60, 63, 64]. Связь старе-

тохондрии [35, 61]. В настоящее время имеется

ния, продукции АФК и активации HIF широко

огромное количество доказательств того, что

обсуждается в литературе, но данные по этому

митохондриальная дисфункция является обя-

вопросу противоречивы.

зательной составляющей любой патологии и

Тем не менее, помимо АФК, известны

может рассматриваться как типовой патологи-

сигнальные пути, регулирующие механизмы

ческий процесс [35].

старения. К ключевым сигнальным путям,

Животные с разной устойчивостью к ги-

регулирующим старение, в настоящее вре-

поксии отличаются особенностями ультра-

мя относят семейство NAD-зависимых фер-

структурного и функционального состояния

ментов сиртуинов, различные компоненты

митохондрий. Они во многом обусловливают

пути инсулин/инсулиноподобного фактора

различную способность к адаптации к гипок-

роста (IIS) и mTOR-пути [65, 66]. Все они на-

сии этих животных, предрасположенность и

прямую или опосредованно взаимосвязаны с

тяжесть течения заболеваний. По сравнению

регуляцией АФК, взаимодействуют с HIF-1

с низкоустойчивыми, у высокоустойчивых

и друг с другом.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1284

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ HIF

активации экспрессии HIF-1-зависимых генов.

И КОМПОНЕНТОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ

Дальнейшие исследования подтвердили, что

ИНСУЛИНА/ИНСУЛИНОПОДОБНОГО

инсулин и IGF-1 индуцируют активацию HIF-1

ФАКТОРА РОСТА (IIS)

(рис. 2) через пути PI3K/mTOR [26, 27, 69].

Более того, экспрессия PTEN (Phosphatase and

Сигнальный путь, регулирующий про-

Tensin homolog), антагониста PI3K/mTOR-пу-

цессы старения - IIS, является эволюционно

ти, ингибирует накопление белка HIF-1, в

высококонсервативным и модулирует продол-

то время как нарушение функционирования

жительность жизни организмов от нематод

PTEN усиливает PI3K-опосредованную акти-

Caenorhabditis elegans до млекопитающих. Сни-

вацию HIF-1-пути [69].

жение уровней циркулирующего IGF-1, умень-

Во многом роль IIS в регуляции продол-

шение экспрессии IGF-1R, а также нарушение

жительности жизни связана с другими клю-

деградации IGF-1-связывающих белков может

чевыми регуляторами старения - факторами

заметно увеличить среднюю продолжитель-

FOXO. Белки FOXO представляют подсемей-

ность жизни как C. elegans, так и млекопитаю-

ство транскрипционных факторов Forkhead

щих [65]. У людей выявлена значительная кор-

family и являются наиболее важными тран-

реляция между содержанием циркулирующего

скрипционными эффекторами IIS-пути [70, 71].

IGF-1 и развитием ряда злокачественных ново-

Подсемейство FOXO включает гены FOXO1,

образований, таких как рак молочной железы и

FOXO3, FOXO4 и FOXO6. Белки FOXO у млеко-

простаты [67].

питающих вовлечены в широкий спектр клю-

В 1998 г. Zelzer et al. [68] показали, что воз-

чевых клеточных процессов, регулирующих

действие инсулина и IGF-1 стимулирует форми-

устойчивость к стрессу, метаболизм, останов-

рование гетеродимерного комплекса HIF-1α/

ку клеточного цикла и апоптоз [70, 71]. Белки

HIF-1β, который присоединяется к HREs по-

FOXO функционируют как транскрипцион-

следовательностям в клетках гепатоцеллюляр-

ные активаторы, связывая последовательность

ной карциномы человека HepG2 и клетках L8

TTGTTTAC [72]. Активность FOXO ингибиру-

скелетных мышц крыс. Взаимодействие гете-

ется при активации IIS-пути [70, 71]. Инсулин

родимера HIF-1α/HIF-1β и HREs способствует

или IGF-1 запускают два основных внутри-

Рис. 2. Взаимосвязь HIF-1 с компонентами сигнальных путей IIS и mTOR. Инсулин и IGF-1 индуцируют актива-

цию HIF-1 через PI3K/mTOR, а также путем активации ERK. При активации IIS-пути AKT и ERK ингибируют

факторы FOXO, которые регулируют продукцию АФК. AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) и PTEN ингиби-

руют mTOR. Механизмы взаимодействия AMPK и FOXO с HIF требуют дальнейшего изучения

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1285

клеточных пути - PI3K/AKT и ERK/MAPK.

плексом IKK [78]. Все киназы, регулирующие

В результате активации сигнального пути,

FOXO, - AKT, ERK и IKK - связаны с фак-

опосредованного PI3K/AKT, происходит фос-

торами HIF-1 и NF-κB [9, 25, 79-81]. В ответ

форилирование факторов FOXO с помощью

на гипоксическое воздействие происходит ак-

серин/треониновой киназы AKT, а в резуль-

тивация FOXO, которая способствует метабо-

тате активации ERK/MAPK

- с помощью

лическому репрограммированию, выживанию

ERK (рис. 2) [70, 71, 73]. Киназа AKT активи-

клеток и ограничивает продукцию АФК [82-

руется PI3K в присутствии ростовых факторов

84]. Снижение активности IIS-пути и индук-

и инсулина и является главным негативным ре-

ция FOXO повышает устойчивость к гипоксии

гулятором белков FOXO [70, 71]. Она фосфори-

C. elegans и Danio rerio [85, 86]. На Drosophila

лирует FOXO1, FOXO3 и FOXO4 по нескольким

показано, что активация FOXO в условиях ги-

регуляторным сайтам [71]. AKT-опосредован-

поксии обусловливает высокую устойчивость

ное фосфорилирование FOXO способству-

к недостатку кислорода [84]. При этом FOXO

ет его экспорту из ядра и подавлению тран-

увеличивает экспрессию гена NF-κB/Relish и

скрипции зависимых от FOXO генов [70, 71].

зависимых генов, которые повышают устой-

Напротив, при отсутствии ростовых фак-

чивость к гипоксии. У организмов с мутацией

торов или в условиях клеточного стресса

Relish выживаемость при гипоксическом воз-

FOXO транслоцируются в ядро и активируют

действии снижается [84]. В нескольких рабо-

FOXO-зависимую экспрессию генов.

тах показано, что активация FOXO в условиях

Следует отметить, что одна из наиболее

гипоксии зависит от HIF. Так, в условиях не-

значительных функций FOXO-белков - это

достатка кислорода FOXO3 активируется по

их роль в реакции клеток на окислительный

HIF-зависимому (преимущественно HIF-1

стресс. Поскольку накопление повреждений,

и, в меньшей степени, HIF-2) пути, что было

вызванных АФК, является одной из причин

установлено in vitro на культурах фибробластов

старения, факторы FOXO регулируют этот

и эндотелиальных клеток мыши и человека, а

процесс, продолжительность жизни и разви-

также различных типах опухолевых клеток [82,

тие возраст-зависимых заболеваний путем

83, 87]. Показано, что взаимодействия меж-

увеличения синтеза антиоксидантных фермен-

ду HIF-1 и FOXO1 играют ключевую роль в

тов и стимуляции репарации ДНК [70, 71, 74].

пролиферации, дифференцировке и апоптозе

Факторы FOXO регулируют активность клю-

остеобластов, а также способствуют уменьше-

чевых антиоксидантных ферментов - MnSOD

нию уровней АФК [88]. Тем не менее, как и

(Manganese Superoxide Dismutase), каталазы,

белки HIF, FOXO3 является мишенью протеа-

тиоредоксина Trx2 и др. [70, 71, 74]. Реализа-

сомной деградации при гидроксилировании

ция антиоксидантной функции белков FOXO

с помощью PHD2, что свидетельствует также

неразрывно связана с их участием в контроле

о существовании независимого от HIF ме-

за прохождением фаз клеточного цикла, так

ханизма регуляции FOXO3 кислородом [89].

как блоки на границе фаз G1/S и в фазах G2/M

Эти данные подтверждаются недавним ис-

предоставляют клетке время для детоксика-

следованием в условиях in vivo на Drosophila,

ции АФК и репарации, и поэтому эти этапы

в котором установлено, что активация FOXO

являются критически важными для клеточ-

в условиях гипоксии не зависит от HIF и об-

ного ответа на стресс. Активация репарации

условлена уменьшением активности AKT [84].

ДНК осуществляется белками FOXO посред-

Таким образом, HIF-1 взаимодействует со мно-

ством запуска экспрессии генов ДНК-связы-

гими компонентами IIS-пути, активируется по

вающего белка GADD45 (Growth Arrest and

PI3K-зависимому механизму и взаимосвязан с

DNA-Damage-inducible protein) и адаптерного

FOXO, активация которых снижает продукцию

белка DDB1 [75]. Активация белка DAF-16,

АФК и повышает устойчивость к гипоксии.

являющегося гомологом FOXO у C. elegans, со-

провождается значительным увеличением про-

должительности жизни [71, 76]. Инактивация

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ HIF И СИРТУИНОВ

факторов FOXO приводит к внутриклеточному

накоплению АФК, которые способствуют раз-

Сиртуины

- семейство НАД-зависи-

витию атеросклероза, возникновению транс-

мых гистоновых деацетилаз, которое впер-

формированных клеток опухолей и снижению

вые было выявлено у дрожжей и представлено

пролиферативного потенциала нормальных

Sir2 (Saccharomyces cerevisiae silent information

стволовых клеток [71, 77].

regulator 2). Сиртуины являются ключевыми

Помимо пути IIS, к инактивации FOXO

белками, регулирующими процессы старе-

приводит фосфорилирование киназным ком-

ния [62, 65, 66, 90-92]. Показано, что повы-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1286

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

шенная экспрессия Sir2 увеличивает репли-

даза-1. Нарушение регуляции p53 приводит к

кативную продолжительность жизни дрожжей

повышению внутриклеточных уровней АФК и

на 30%, а Sir2-ортологи аналогичным обра-

окислению ДНК [96].

зом модулируют продолжительность жизни

Активация SIRT1 связана с предотвраще-

C. elegans и Drosophila [62, 65, 66, 90]. У мле-

нием преждевременного клеточного старения и

копитающих семейство сиртуинов состоит из

патогенеза многих связанных со старением хро-

семи членов - SIRT1-7, активность которых

нических заболеваний [62, 66, 90]. Повышенная

варьирует в зависимости от типа тканей и фер-

экспрессия SIRT1 способствует замедлению

ментативных мишеней [62, 65, 66, 90]. Членом

старения и увеличению продолжительности

семейства сиртуинов, гомологичным с Sir2

жизни, в то время как ингибирование SIRT1

дрожжей, у млекопитающих является SIRT1.

имеет противоположные эффекты. С возрас-

Сиртуины млекопитающих располагаются в

том уровень экспрессии SIRT1 уменьшается

разных компартментах клетки, действуют на

как на транскрипционном, так и на посттран-

различные мишени и могут выполнять ряд

скрипционном уровнях, что нарушает биогенез

функций. Большинство сиртуинов млекопи-

митохондрий и вызывает развитие заболева-

тающих связаны с регуляцией передачи сигна-

ний, ассоциированных с возрастом [62, 90].

лов при окислительном стрессе. Тем не менее

В настоящее время выявлены физико-хи-

основной функцией сиртуинов у млекопитаю-

мические и функциональные взаимодействия

щих является поддержание гомеостаза клетки,

между некоторыми членами семейства сиртуи-

в том числе регуляция метаболизма и окисли-

нов и HIF. В условиях гипоксии SIRT1 деаце-

тельно-восстановительного баланса, обеспече-

тилирует HIF-2α по Lys385, Lys685 и Lys741,

ние антиоксидантной защиты и восстановле-

это усиливает активность HIF-2, но не HIF-1,

ние повреждений ДНК [66, 90].

что было показано на культурах клеток Hep3B

SIRT1 является наиболее изученным чле-

и HEK293

[97]. Деацетилирование HIF-2α

ном семейства сиртуинов, регулирующим

способствует также активации зависимых от

ключевые физиологические и патологические

него генов, таких как SOD2 и EPO [97]. Авто-

процессы, в том числе апоптоз и воспаление,

ры предполагают, что HIF-2α более чувствите-

которые связаны с развитием ассоциированных

лен к минимальным изменениям содержания

с возрастом заболеваний. Повышенная актив-

кислорода, чем HIF-1α, и что SIRT1 необхо-

ность SIRT1 может препятствовать развитию

дим для его активации и «тонкой настройки»

заболеваний, ассоциированных с возрастом,

реакции организма на гипоксию. Однако в

таких как сахарный диабет, нейродегенератив-

дальнейшем было установлено, что деацети-

ные и онкологические заболевания [62, 90].

лирование HIF-1α по Lys674 с помощью SIRT1

У мышей линии C57BL/6 при активации

может подавлять трансактивационную спо-

SIRT1 снижается уровень перекисного окисле-

собность HIF-1 в культурах клеток Hep3B,

ния липидов в печени и скелетных мышцах, а

HEK293T и HT1080 [98]. При этом в условиях

также повышается уровень супероксиддисму-

гипоксии уменьшаются уровни NAD⁺, что сни-

тазы 2 (SOD2) в мышечной ткани [93]. По-ви-

жает активность SIRT1 и увеличивает синтез

димому, такое действие SIRT1 может быть

HIF-1 [98]. Тем не менее в другой работе на

опосредовано ключевыми редокс-чувстви-

культурах клеток Hep3B и HT1080 было пока-

тельными факторами транскрипции, включая

зано, что в условиях острой гипоксии актив-

FOXO3 и p53. Известно, что SIRT1 деацетили-

ность SIRT1, напротив, увеличивается и зави-

рует белок FOXO3, который индуцирует анти-

сит от активности HIF-1 и HIF-2 [99]. В работе

оксидантный ответ посредством активации

Laemmle et al. [100] на культуре клеток HCC

SOD2 и каталазы. Деацетилирование белка

(Hepatocellular Carcinoma) показано, что в ус-

FOXO3 при помощи SIRT1 приводит к его ак-

ловиях гипоксии (1% О₂ в течение 12, 24 и 48 ч)

тивации, что способствует повышению анти-

экспрессия мРНК и содержание белка SIRT1

оксидантной защиты. Кроме того, FOXO3 ре-

не изменяются по сравнению с нормоксией,

гулирует экспрессию митохондриальных генов,

а активность HIF-1 увеличивается. SIRT1 де-

что приводит к модуляции уровня АФК [94].

ацетилирует HIF-1, а ингибирование SIRT1

Обычно рассматриваемый как белок-супрессор

приводит к нарушению функционирования

опухолей, р53 также является редокс-чувстви-

HIF-1 [100]. Показано, что SIRT1 регулирует

тельным белком и мишенью для SIRT1 [95].

активность pVHL, способствующего разруше-

При отсутствии клеточного стресса p53 спо-

нию субъединицы HIF-1α. Связанное с воз-

собен снижать образование внутриклеточных

растом уменьшение уровней NAD⁺ уменьшает

АФК и повышать продукцию антиоксидантных

активность SIRT1, что приводит к снижению

белков, таких как SOD2 и глутатионперокси-

уровня pVHL и стабилизации HIF-1α [101].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1287

Таким образом, существуют противоречивые

У мышей, у которых SIRT3 не синтезируется,

данные о том, какие механизмы участвуют в

наблюдается снижение потребления кислоро-

NAD⁺-зависимом деацетилировании HIF-1α,

да с одновременным увеличением продукции

опосредованном SIRT1 [98, 100, 102]. В итоге

АФК в клетках и высокими показателями окис-

до сих пор остается неясным, SIRT1 активиру-

лительного стресса в скелетных мышцах [109].

ет или подавляет HIF-1 [103].

Нарушение активности SIRT3 способству-

Другой член семейства сиртуинов, SIRT2,

ет раннему возникновению широкого спектра

так же, как и SIRT1, деацетилирует FOXO3 в

патологий, связанных со старением [90]. Важ-

ответ на окислительный стресс, а также уча-

ную роль в этом процессе играет изменение ме-

ствует в регуляции клеточного цикла [90]. Взаи-

таболизма и активация фактора HIF-1. В 2011 г.

мосвязь между SIRT2 и HIF-1α менее изучена,

два независимых исследования показали связь

чем между SIRT1 и HIF-1α. Воздействие инги-

между SIRT3 и HIF-1α [110, 111]. Они обнару-

битора SIRT2 AK1 способствует увеличению

жили, что при делеции SIRT3, приводящей к

убиквитинирования HIF-1α в условиях гипок-

повышению уровней АФК в клетке, наблюда-

сии (1% О₂) и приводит к разрушению HIF-1α

ется ингибирование пролилгидроксилаз и, со-

в протеасоме, что было показано на культурах

ответственно, увеличение содержания белка

клеток рака легких человека A549, клетках HeLa

HIF-1α [110]. Кроме того, делеция SIRT3 уве-

и HEK293 [104]. Напротив, установлено, что

личивает экспрессию HIF-1α-зависимых ге-

SIRT2 прямо деацетилирует HIF-1α по Lys709,

нов, регулируя гликолитический метаболизм

что дестабилизирует белок в условиях гипоксии

и увеличивая зависимую от глюкозы проли-

(1% О₂) в клетках HeLa, а в клетках с нокдау-

ферацию клеток, что способствует прогрессии

ном гена SIRT2 содержание белка HIF-1α вы-

опухолей [110]. SIRT3 подавляет продукцию

сокое [105]. Ацетилирование HIF-1α по Lys709

АФК, необходимых для индукции HIF-1α, а ги-

увеличивает стабильность белка, поскольку

перэкспрессия SIRT3 предотвращает стабили-

этот сайт также является сайтом убиквитини-

зацию белка HIF-1α в условиях гипоксии [111].

рования [106]. Нокаут гена SIRT2 увеличивает

SIRT4 локализован в митохондриях и

содержание белка HIF-1α и индуцирует экс-

участвует в регуляции продукции АФК, а

прессию его генов-мишеней, таких как VEGF-A

также в рибозилировании аденозиндифос-

и лактатдегидрогеназа A (LDHA), в культуре

фата (ADP) [90]. SIRT4 предотвращает инду-

В-клеток человека и кур (Nalm-6 и DT40 со-

цированный гипоксией апоптоз в кардиомио-

ответственно) [107]. Таким образом, как и в

бластах H9c2 [112]. Недавно было показано, что

случае SIRT1, молекулярные механизмы взаи-

SIRT4 напрямую, путем белок-белкового взаи-

модействия SIRT2 и HIF-1α остаются неясны-

модействия, подавляет синтез HIF-1 [113].

ми. Что касается взаимосвязи между SIRT2 и

SIRT5 регулирует β-окисление жирных кис-

другими членами семейства HIF, показано, что

лот в митохондриях, цикл мочевины и клеточное

SIRT2 деацетилирует HIF-2α, что приводит к

дыхание [90, 114]. Функциональная взаимосвязь

снижению транскрипционной активности ге-

SIRT5 с HIF-1 в настоящее время не изучена.

нов-мишеней HIF-2α, в частности, VEGF-D в

SIRT6 играет важную роль в изменении

клетках опухолей мягких тканей головы и шеи

структуры хроматина и рекрутировании тран-

в условиях гипоксии [108].

скрипционных факторов, он участвует в репа-

При старении антиоксидантная защита

рации ДНК и регулирует темпы старения у мле-

митохондрий значительно снижается. Ключе-

копитающих, а также ингибирует NF-κB [90].

вую роль в этом эффекте играет уменьшение

Защитные эффекты некоторых антиоксидан-

уровня SIRT3, стимулирующего важнейшие

тов обусловлены увеличением активности

антиоксидантные системы митохондрий - вос-

SIRT1 и SIRT6 в клетках и их негативной регу-

становление глутатиона и активацию SOD2

ляцией NF-κB [115]. При ишемии-реперфузии

и каталазы, нейтрализующие АФК [90, 109].

SIRT6 защищает кардиомиоциты от поврежде-

SIRT3 модулирует метаболизм митохондрий и

ния путем снижения окислительного стресса и

повышает продолжительность жизни экспе-

активации эндогенных антиоксидантов через

риментальных животных. Как и другие сир-

ось AMP-активируемой протеинкиназы (AMP

туины, SIRT3 опосредует деацетилирование

activated protein Kinase) AMPK/FOXO3, обе-

ферментов, которые ответственны за сниже-

спечивающую устойчивость к окислительному

ние образования АФК, что защищает клетки от

стрессу [116].

окислительного стресса, ускоренного старения

Учитывая важную роль SIRT6 в механиз-

организма, а также развития ассоциированных

мах клеточного гомеостаза, нарушения син-

с возрастом заболеваний - нейродегенератив-

теза этого фермента могут оказывать влияние

ных, сердечно-сосудистых и опухолевых [90].

на развитие различных патологических про-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1288

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

цессов [90]. Предполагается, что HIF-1α ре-

двух достаточно полно охарактеризованных

гулируется SIRT6 [117]. SIRT6 деацетилирует

комплексов - mTOR Complex 1 (mTORC1) и

гистоны, локализованные рядом с генами-ми-

mTOR Complex 2 (mTORC2). mTORC1 известен

шенями HIF-1α, таким образом деактивируя

как сенсор питательных веществ, факторов ро-

их промоторы. Тяжелая гипогликемия у мышей

ста и стресса. При наличии в среде ростовых

с нокаутом гена, кодирующего SIRT6, являет-

факторов и питательных веществ mTORC1 ре-

ся результатом поглощения глюкозы клетками,

гулирует в клетках процессы белкового син-

вызванного в значительной степени активаци-

теза, метаболизма и аутофагии. Он контроли-

ей HIF-1α [117]. Показано, что гиперэкспрес-

рует ключевые транскрипционные факторы,

сия SIRT6 способствует стабилизации HIF-1α,

ответственные за липогенез - SREBP1 (Sterol

предотвращая его разрушение посредством де-

Regulatory Element-Binding Protein), адипоге-

убиквитинирования. Кроме того, SIRT6 спо-

нез - PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated

собствует миграции, пролиферации и способ-

Receptor γ), аутофагию - TFEB (Transcription

ности эндотелиальных клеток пупочной вены

Factor EB), метаболизм - HIF-1 и воспаление -

человека (HUVEC) образовывать трубки [118].

NF-κB. Комплекс mTORC2 регулирует в клет-

SIRT7 экспрессируется в ядрышке, где осу-

ках пространственную организацию цитоскеле-

ществляет позитивную регуляцию транскрип-

та и процессы апоптоза. Результатом активации

ции рибосомальной ДНК (рДНК) путем свя-

mTORC1, которая напрямую зависит от нали-

зывания с гистонами [90]. Различный уровень

чия в среде или плазме крови ростовых факто-

экспрессии мРНК гена, кодирующего SIRT7,

ров, ATP, аминокислот и кислорода, является

обнаруживается во всех тканях, но более вы-

ускорение анаболических процессов - белково-

сокий наблюдается в тканях с высокой метабо-

го синтеза и пролиферативной активности кле-

лической активностью. При старении у людей

ток наряду с одновременным ингибированием

уровень синтеза SIRT7 снижается, а у нокаут-

процессов катаболизма [121].

ных по SIRT7 мышей наблюдается преждевре-

Показано, что ингибирование mTOR уве-

менное старение [119].

личивает продолжительность жизни у мно-

В исследованиях in vitro показано, что

гих видов животных [65, 66, 121]. Роль ки-

SIRT7 снижает содержание белков HIF-1 и

назного комплекса mTORC1 в регуляции

HIF-2 и экспрессию зависимых генов по меха-

старения была впервые выявлена с помощью

низму, не связанному с пролилгидроксилазами

РНК-интерференции у C. elegans. Ингибиро-

и протеасомной или лизосомной деградацией.

вание mTOR значительно увеличивало про-

Кроме того, отрицательное влияние SIRT7 на

должительность жизни этих червей, а также

HIF-1 и HIF-2 не связано с его деацетилазной

Drosophila и мышей. Более того, влияние ра-

активностью, а, очевидно, обусловлено други-

памицина на увеличение продолжительности

ми механизмами. Нокдаун гена, кодирующе-

жизни, очевидно, не зависит от внутривидовых

го SIRT7, приводил к увеличению содержания

различий, этот эффект был обнаружен у мы-

белков HIF-1 и HIF-2 и их транскрипционной

шей разных линий - C57BL/6J, C57BL/6J R,

активности [120].

129/Sv и FVB/N HER-2/neu [65, 66, 121].

Таким образом, выявлен ряд молекулярных

Активность mTOR (рис.

2) регулирует-

механизмов взаимодействия белков семейства

ся преимущественно киназами PI3K/AKT и

сиртуинов и изоформ HIF (таблица), что позво-

ERK/MAPK [121]. Кроме того, активность

ляет понять роль гипоксии в развитии старения

раптора, ключевого белка mTORC1-комплекса,

и заболеваний, ассоциированных с возрастом.

ингибируется AMPK, окислительным стрессом

Наиболее изученными являются взаимосвязи

и гипоксией [122, 123]. Повышение активно-

сиртуинов и HIF-1, в то время как механизмы

сти AMPK способствует увеличению продол-

взаимодействия сиртуинов с HIF-2 и HIF-3 из-

жительности жизни [66, 121]. AMPK является

учены недостаточно.

точкой взаимосвязи между тремя путями, ре-

гулирующими старение - IIS, mTOR и сиртуи-

нами. При голодании AMPK активируется,

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ HIF

вследствие чего изменяется внутриклеточный

И КОМПОНЕНТОВ mTOR-ПУТИ

метаболизм, что приводит к повышению уров-

ня NAD⁺ и увеличению активности SIRT1 [124].

Одним из ключевых сигнальных путей, ре-

В результате активации сиртуины могут на-

гулирующих старение и взаимодействующим

прямую деацетилировать и, соответственно,

с HIF, является серин/треониновая протеин-

регулировать транскрипционную активность

киназа mTOR. Высококонсервативная киназа

FOXO [94, 124], таким образом взаимодействуя

mTOR у млекопитающих представлена в виде

с IIS-путем. Связь между AMPK и сиртуинами

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1289

Взаимодействие членов семейства сиртуинов и HIF-1, HIF-2 и HIF-3

Эффект

Сиртуин

Функция

Эффект на HIF-1

Эффект на HIF-2

на HIF-3

деацетилирует белок

не влияет на HIF-1 [97];

в условиях гипоксии

FOXO3;

подавляет трансактивационную

усиливает активность

SIRT1

замедляет старение

способность HIF-1 [98];

HIF-2 и зависимых

и увеличивает продол-

увеличивает активность

генов [97]

жительность жизни

HIF-1 [100, 101]

воздействие ингибитора SIRT2 способ-

ствует разрушению HIF-1α в культуре

клеток рака легких человека A549, клет-

ках HeLa и HEK293 [104];

деацетилирует HIF-1α по Lys709,

снижает

что дестабилизирует белок в условиях

транскрипционную

деацетилирует FOXO3;

гипоксии в клетках HeLa;

активность генов-

в ответ на окислительный

в клетках с нокдауном гена,

мишеней HIF-2α,

SIRT2

стресс регулирует

кодирующего SIRT2, напротив,

в частности, VEGF-D

клеточный цикл

содержание белка HIF-1α высокое [105];

в клетках опухолей

нокаут гена, кодирующего SIRT2, уве-

головы и шеи в условиях

личивает содержание белка HIF-1α и

гипоксии [108]

индуцирует экспрессию его генов-

мишеней, таких как VEGF-A и LDHA,

в культуре В-клеток человека и кур

(Nalm-6 и DT40 соответственно) [107]

делеция SIRT3 увеличивает

содержание белка HIF-1α

и экспрессию зависимых генов [110];

регулирует

SIRT3 подавляет продукцию АФК,

SIRT3

антиоксидантные

не установлен

необходимых для индукции HIF-1α, а

системы митохондрий

не

гиперэкспрессия SIRT3 предотвращает

стабилизацию белка HIF-1α в условиях

установ-

лен

гипоксии [111]

участвует в регуляции

продукции АФК

SIRT4

в митохондриях, а также

подавляет синтез HIF-1 [113]

не установлен

в рибозилировании

аденозиндифосфата (ADP)

регулирует β-окисление

жирных кислот

SIRT5

в митохондриях,

не установлен

цикл мочевины

и клеточное дыхание

нокаут SIRT6 приводит к увеличению

поглощения глюкозы клетками,

что обусловлено активацией HIF-1α [117];

участвует в репарации,

SIRT6

гиперэкспрессия SIRT6 способствует

не установлен

регулирует NF-κB

стабилизации HIF-1α, предотвращая

его разрушение посредством

деубиквитинирования [118]

снижает содержание

регулирует

снижает содержание белка HIF-1

белка HIF-2

SIRT7

транскрипцию рДНК

и экспрессию зависимых генов [120]

и экспрессию

зависимых генов [120]

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1290

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

является двунаправленной, поскольку SIRT1

рует активность пути PI3K/mTOR/HIF-1α [131].

также может деацетилировать печеночную ки-

В некоторых типах опухолевых клеток актив-

назу B1 (LKB1 - Liver Kinase B1), которая, в

ность HIF-1 повышена, несмотря на неактивную

свою очередь, активирует AMPK [125]. Кроме

AMPK [132]. Кроме того, AMPK может стимули-

того, показано, что AMPK может активировать

ровать активность пролилгидроксилаз [133].

белки FOXO как у червей, так и у млекопитаю-

Активация AMPK при гипоксии показа-

щих [126]. Следует отметить, что FOXO1, а также

на в различных типах клеток и тканей, однако

HIF-1 стимулируют экспрессию сестринов, ре-

конкретные молекулярные механизмы требуют

гулирующих активность AMPK и mTOR [127].

дальнейших исследований [134]. С возрастом

mTOR активирует HIF-1α-путь преимуще-

активность AMPK увеличивается, однако у ста-

ственно за счет увеличения транскрипции и

рых мышей (24 мес.) по сравнению с молодыми

трансляции HIF-1α [27, 30]. Кроме того, MAPK,

(5 мес.) в ответ на гипоксию (7,9% О₂) не проис-

особенно ERK, может фосфорилировать белок

ходит увеличение функциональной активности

HIF-1α и таким образом увеличивать его актив-

AMPK [135]. Авторы предполагают, что хрони-

ность [25]. Активность HIF-1 может возрастать

ческое повышение активности AMPK с возрас-

через путь PI3K/AKT/mTOR как в нормальных,

том может быть необходимо для борьбы с базо-

так и в опухолевых клетках. В опухолевых клет-

вым уровнем стресса, с которым сталкивается

ках аномальная активация mTOR приводит к на-

стареющий организм. Способность воздействия

коплению HIF-1α и стимуляции ангиогенеза [128].

недостатка кислорода вызывать острое повы-

Точные механизмы взаимосвязи AMPK и

шение активности AMPK может иметь более

HIF в настоящее время не изучены. Известно,

важное значение для устойчивости к гипоксии,

что AMPK может способствовать активации

чем повышенный базовый уровень активно-

HIF-1, а ингибирование AMPK снижает актива-

сти AMPK. Таким образом, низкая устойчивость

цию HIF-1 в условиях гипоксии [129, 130]. Одна-

к гипоксии может быть вызвана снижением ре-

ко существуют данные о том, что AMPK ингиби-

акции AMPK на гипоксическое воздействие.

Рис. 3. Взаимосвязь молекулярных механизмов, регулирующих старение, с HIF. Активация IIS и mTOR способству-

ет старению, в то время как FOXO и сиртуины, напротив, замедляют возраст-зависимые процессы. При этом IIS и

mTOR активируют синтез HIF. AMPK активирует сиртуины и ингибирует mTOR, тем самым препятствуя старению.

Данные по взаимодействию сиртуинов, FOXO, AMPK с HIF в настоящее время противоречивы и требуют дальнейших

исследований

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1291

Хотя активация AMPK в условиях гипоксии

крыс (18-20 мес.), что указывает на возможную

может ингибировать mTOR, воздействие гипок-

роль HIF-1 в устойчивости к заболеваниям,

сии также может прямо ингибировать mTOR по

связанным с возрастом [140].

механизму, независимому от HIF-1 [123, 136,

Синтез и активность HIF могут снижаться

137]. Ингибирование активности mTOR при ги-

с возрастом, в том числе из-за развития и про-

поксии не полное в связи с тем, что для индук-

грессирования возраст-ассоциированных за-

ции HIF-1 необходима остаточная активность

болеваний. При этом нарушение синтеза HIF-1

mTOR [138].

в мозге у людей пожилого возраста может уве-

Таким образом, ключевой фактор, обеспе-

личивать риск развития нейродегенеративных

чивающий реакцию на гипоксическое воздей-

изменений, а повышение синтеза HIF-1 за счет

ствие, HIF-1, взаимосвязан с компонентами

ингибирования пролилгидроксилаз обсужда-

IIS-пути, сиртуинами, а также mTOR (рис. 3),

ется в качестве нейропротектора при болезни

играющими ключевую роль в клеточных и мо-

Альцгеймера [11, 139]. Показано, что сниже-

лекулярных механизмах старения и возраст-за-

ние активности HIF-1 в головном мозге паци-

висимых заболеваниях. Исходная экспрессия

ентов с болезнью Альцгеймера обусловливает

HIF-1 различается в зависимости от индиви-

уменьшение содержания GLUT-1 и GLUT-3 по

дуальных особенностей организма и устойчи-

сравнению с лицами того же возраста, не стра-

вости к гипоксии. Индивидуальные вариации

дающими этим заболеванием. Снижение син-

синтеза белка HIF-1 необходимо учитывать

теза GLUT-1 и GLUT-3 ухудшает поглощение

при проведении исследований механизмов раз-

и метаболизм глюкозы, что приводит к гипер-

вития возраст-зависимых заболеваний.

фосфорилированию тау-белка, отложению его

в нейронах и их гибели [141].

Ndubuizu et al. [142] исследовали измене-

ИЗМЕНЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ HIF

ния синтеза HIF-1 и зависимых белков (VEGF,

С ВОЗРАСТОМ

GLUT-1, EPO) с возрастом в ответ на гипок-

сическое воздействие в коре головного мозга

С возрастом функционирование органов и

крыс разных периодов постнатального разви-

тканей изменяется, снижается их васкуляриза-

тия. Показано, что с возрастом в ответ на ги-

ция и доставка кислорода к тканям, нарушается

поксию уменьшается синтез HIF-1 и зависи-

диффузия О₂ и его утилизация в митохондриях,

мых белков, однако уровень экспрессии мРНК

что в конечном итоге приводит к развитию тка-

гена, кодирующего HIF-1, и синтез белка

невой гипоксии, снижению функционального

HIF-2 не изменяются. Авторы также показали,

резерва и адаптационных возможностей [10-

что с возрастом в условиях нормоксии увели-

12]. Гипоксия может влиять на жизненно важ-

чивается активность пролилгидроксилаз [142].

ные функции организма как на системном,

На культуре клеток HMVECs (Human dermal

так и на клеточном уровнях и регулировать

Microvascular Endothelial Cells), полученных от

процессы старения. При развитии возраст-ас-

новорожденных и 66-летних доноров, было по-

социированных заболеваний, в том числе бо-

казано уменьшение связывания HIF-1 с HRE и

лезней Альцгеймера и Паркинсона и сахар-

активации HRE-содержащих генов, таких как

ном диабете II-го типа, отмечается развитие

VEGF, с возрастом [13]. Снижение способно-

гипоксии, которая может ухудшать их течение.

сти HIF-1 к формированию комплекса с HREs

HIF - основной фактор, отвечающий за реак-

в печени, мозге, легких и почках также было

цию организма на изменения концентрации

выявлено у старых самок мышей (24 мес.) в

кислорода, и его роль в механизмах старения

условиях гипоксии (7% О₂) по сравнению с

и развитии возраст-ассоциированных забо-

половозрелыми (2-3 мес.) [143]. В другом ис-

леваний во многом определяется видовыми

следовании, посвященном PHD3 у крыс, по-

и индивидуальными особенностями организма.

казано, что с возрастом активность этого

В настоящее время сведения о влиянии HIF

фермента увеличивается в печени, сердце и

на экспрессию генов, регулирующих старение,

скелетных мышцах, и это повышение корре-

малоизучены и противоречивы. Показано, что

лирует со снижением активности HIF-1 [144].

HIF активирует адаптивные реакции на разви-

Ограничение питания, которое у некоторых

вающуюся в процессе постнатального онтоге-

видов увеличивает максимальную продол-

неза гипоксию, которые препятствуют старе-

жительность жизни и замедляет различные

нию, в том числе синтез VEGF и EPO [1, 3, 139].

возрастные изменения, у старых крыс пред-

Кроме того, установлено, что при искусствен-

отвращало увеличение активности PHD3

ном увеличении активности HIF-1 улучшаются

и, соответственно, уменьшение активности

инотропные реакции кардиомиоцитов старых

HIF-1 [144].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1292

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

Одной из физиологических особенностей

зано повышение экспрессии генов HIF1A и

пожилого возраста является снижение адаптив-

HIF3A в тканях десны с возрастом. Экспрессия

ных возможностей организма к ответу на раз-

гена HIF2A при этом, напротив, была статисти-

личные виды стресса. С возрастом уменьшается

чески значимо снижена у старых животных по

компенсаторная неоваскуляризация в ответ на

сравнению с молодыми [149].

ишемию тканей [145]. Ухудшение ангиогенеза в

Как упоминалось выше, в коре больших

ишемизированных тканях у старых животных

полушарий головного мозга крыс было показа-

связано со снижением синтеза белка VEGF.

но уменьшение синтеза HIF-1 и зависимых бел-

Проведены исследования in vitro на культуре

ков с возрастом [142], однако, по данным более

первичных гладкомышечных клеток сосудов

позднего исследования [150], в гиппокампе, мо-

(VSMCs - Vascular Smooth Muscle Cells), полу-

торной коре и клетках Пуркинье мозга старых

ченных из аорты кроликов в возрасте 6-8 мес.

крыс было обнаружено увеличение активности

и 4-5 лет. Показано, что в условиях гипоксии

HIF-1 с возрастом, возможно, из-за уменьше-

(0,1% О₂ в течение 24 ч) уровни экспрессии как

ния кровоснабжения и доставки к тканям кис-

мРНК, так и содержание белка VEGF у старых

лорода. Кроме того, в почках у старых крыс

животных увеличивались, но менее значитель-

(20 мес.) по сравнению с молодыми (4 мес.) уве-

но, чем у молодых. При этом синтез белка HIF-1

личивалось содержание белка HIF-1, а также

в условиях гипоксии возрастал только в культу-

экспрессия мРНК генов, кодирующих VEGF,

ре клеток молодых животных. Авторы предпо-

EPO и GLUT1 [151].

лагают, что возрастные нарушения синтеза бел-

Противоречивые данные об изменении

ка HIF-1 в ответ на гипоксическое воздействие

синтеза HIF-1 с возрастом получены в экспе-

могут обусловливать снижение экспрессии за-

риментах на C. elegans [152]. Показано, что нок-

висимых генов, которые непосредственно уча-

даун или делеция гена vhl-1, приводящие к ста-

ствуют в адаптивных физиологических реакци-

билизации HIF-1, способствуют увеличению

ях на гипоксию [145].

продолжительности жизни C. elegans на 30-50%

Эти данные свидетельствуют о реципрок-

и замедлению старения [153]. Роль стабилиза-

ной связи между активностью HIF и возрастом,

ции HIF-1 в механизмах увеличения продолжи-

что предполагает снижение регуляторных воз-

тельности жизни остается неизученной. Пред-

можностей системы HIF у пожилых людей. На-

полагают, что HIF-1 действует по сигнальному

рушения молекулярных механизмов адаптации

пути, который отличается от IIS и ограничения

к физиологической гипоксии могут повышать

питания [154]. Помимо нокдауна vhl-1, также

чувствительность пожилых людей к тяжелой

показано, что в условиях гипоксии (0,5% О₂)

гипоксии и/или ишемии.

значительно увеличивается продолжительность

Однако, наряду с результатами, свидетель-

жизни C. elegans, поскольку в этих условиях ста-

ствующими о снижении функционирования

билизируется HIF-1 [153, 155]. Противополож-

HIF-1 с возрастом, в литературе представлено

ные данные были обнаружены в исследованиях

значительное количество данных об увеличении

Chen et al. [156] и Zhang et al. [157]. Они показали,

активности HIF-1 при старении. В печени крыс,

что делеция hif-1 увеличивает продолжитель-

получавших корм ad libitum, содержание бел-

ность жизни C. elegans. В другом исследовании

ка HIF-1 и его ДНК-связывающая активность

было подтверждено, что hif-1 может действовать

с возрастом увеличиваются, и это увеличение

как отрицательный регулятор продолжитель-

может быть нивелировано ограничением пита-

ности жизни [158]. При изучении роли HIF-1 в

ния [146, 147]. Кроме того, с возрастом в пече-

защите от бактериальных токсинов обнаруже-

ни увеличивается содержание HIF-зависимых

но, что делеция hif-1 приводит к увеличению

белков, таких как VEGF, EPO и iNOS [147]. Уве-

продолжительности жизни, несмотря на то что

личение синтеза HIF-1 при старении обуслов-

он необходим для защиты от такого токсина,

лено окислительным стрессом - увеличением

как цитолизин Vibrio cholerae [158]. Полученные

АФК и активных форм азота (АФА), вероятно,

противоречивые данные могут быть связаны с

за счет ингибирования пролилгидроксилаз и

различиями между лабораторными условиями,

активации MAPK (RAF/MEK/ERK)-пути [146].

используемыми для изучения C. elegans, и их

Показано, что с возрастом у C. elegans наруше-

естественной средой обитания. Таким образом,

ния митохондриальной дыхательной цепи, спо-

данные о роли HIF-1 в развитии старения про-

собствующие увеличению уровней АФК, при-

тиворечивы и требуют дальнейшего изучения у

водят к повышению активности HIF-1 [148].

разных видов организмов.

Следует отметить, что выявлены возраст-

Результат активации HIF-1 может быть од-

ные различия в экспрессии изоформ HIF.

ной из стратегий поиска новых подходов к ле-

В частности, у здоровых макак-резус пока-

чению ишемических и других заболеваний, в

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1293

патогенезе которых важную роль играет гипок-

настоящее время не изучены. Данные по изме-

сия [1], что подчеркивает важность понима-

нению экспрессии HIF с возрастом противоре-

ния связанных со старением изменений этого

чивы, что во многом связано с тем, что иссле-

пути. Показано, что у старых мышей с пролон-

дования, как правило, выполняются на разных

гированной активацией субъединицы HIF-1α

возрастных группах, в разных гипоксических

улучшается перфузия после ишемии до уров-

условиях, преимущественно in vitro, на разных

ня, аналогичного таковому у молодых мышей,

типах клеток и модельных организмах. Кроме

что позволяет предположить, что способность

того, различные данные об изменениях синте-

активации HIF-зависимых генов сохранена у

за HIF в процессе старения могут определяться,

старых животных [159]. Следует отметить, что

в том числе, индивидуальной устойчивостью к

физические упражнения, при которых разви-

гипоксии изучаемых организмов, что при про-

вается физиологическая гипоксия, восстанав-

ведении исследований не учитывается. Пони-

ливают активность HIF-1α и индуцированную

мание роли HIF и гипоксии в механизмах старе-

ишемией неоваскуляризацию тканей у старых

ния и развитии заболеваний, ассоциированных

мышей через PI3K-зависимый механизм [160].

с возрастом, необходимо для разработки новых

подходов к персонализированной терапии этих

Таким образом, ключевой фактор, обеспе-

заболеваний и требует проведения дальнейших

чивающий реакцию на гипоксическое воздей-

исследований.

ствие, HIF, регулирует экспрессию нескольких

тысяч генов и является потенциальной мише-

Вклад авторов. Д.Ш.Д. - анализ данных

нью для создания новых лекарственных средств

литературы, подготовка текста обзора и рисун-

для терапии многих заболеваний, в том числе,

ков, О.В.М. - обсуждение собранных данных и

ассоциированных с возрастом. HIF взаимос-

редактирование текста.

вязан с компонентами IIS-пути, сиртуинами, а

Финансирование. Работа выполнена и фи-

также mTOR, играющими ключевую роль в кле-

нансировалась в рамках гранта Президента

точных и молекулярных механизмах старения

Российской Федерации для государственной

и развития возраст-зависимых заболеваний.

поддержки молодых российских ученых - кан-

HIF-1 взаимодействует со многими компонен-

дидатов наук МК-2573.2022.1.4 «Прогнозирова-

тами IIS-пути, в частности, с FOXO, активация

ние течения системной воспалительной реакции

которых снижает продукцию АФК и повышает

у старых крыс на основе исходной устойчивости

устойчивость к гипоксии. В условиях недостатка

к гипоксии» и бюджетной темы 122030200530-6

кислорода FOXO активируется как по HIF-за-

«Клеточные и молекулярно-биологические ме-

висимому, так и по HIF-независимому пути, что

ханизмы воспаления в развитии социально зна-

способствует уменьшению уровней АФК. По-

чимых заболеваний человека».

казано, что активность HIF-1 регулируется все-

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

ми членами семейства сиртуинов, кроме SIRT5,

отсутствии конфликта интересов.

в то время как механизмы взаимодействия сир-

Соблюдение этических норм. Настоящая

туинов с HIF-2 и HIF-3 изучены недостаточно.

статья не содержит описания каких-либо ис-

Выявлена взаимосвязь HIF с mTOR и его инги-

следований с участием людей или животных в

битором - AMPK, однако точные механизмы в

качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Semenza, G. L.

(2014) Oxygen sensing, hypox-

availability, BioFactors, 44, 207-218, doi: 10.1002/

ia-inducible factors, and disease pathophysiol-

biof.1419.

ogy, Annu. Rev. Pathol.,

47-71, doi:

10.1146/

5. Koh, M. Y., and Powis, G. (2012) Passing the baton:

annurev-pathol-012513-104720.

the HIF switch, Trends Biochem. Sci., 37, 364-372,

2. Fitzpatrick, S. F. (2019) Immunometabolism and

doi: 10.1016/j.tibs.2012.06.004.

sepsis: a role for HIF? Front. Mol. Biosci., 6, 85,

6. Suzuki, N., Gradin, K., Poellinger, L., and

doi: 10.3389/fmolb.2019.00085.

Yamamoto, M. (2017) Regulation of hypoxia-inducible

3. Kunej, T. (2021) Integrative map of HIF1A regulatory

gene expression after HIF activation, Exp. Cell Res.,

elements and variations, Genes, 12, 1526, doi: 10.3390/

356, 182-186, doi: 10.1016/j.yexcr.2017.03.013.

genes12101526.

7. Dzhalilova, D. Sh., and Makarova, O. V. (2020) Differ-

4. Fratantonio, D., Cimino, F., Speciale, A., and

ences in tolerance to hypoxia: physiological, biochemi-

Virgili, F. (2018) Need (more than) two to Tango:

cal, and molecular-biological characteristics, Biomedi-

Multiple tools to adapt to changes in oxygen

cines, 8, 428, doi: 10.3390/biomedicines8100428.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

294

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

Chen, R., Lai, U. H., Zhu, L., Singh, A., Ahmed,

Dependence of the severity of the systemic inflam-

M., et al. (2018) Reactive oxygen species formation

matory response on resistance to hypoxia in male

in the brain at different oxygen levels: the role of

Wistar rats, J. Inflam. Res., 12, 73-86, doi: 10.2147/

hypoxia inducible factors, Front Cell Dev Biol., 6, 132,

JIR.S194581.

doi: 10.3389/fcell.2018.00132.

24.

Halligan, D. N., Murphy, S. J. E., and Taylor, C. T.

Pham, K., Parikh, K., and Heinrich, E. C. (2021) Hy-

(2016) The hypoxia-inducible factor (HIF) couples

poxia and inflammation: insights from high-altitude

immunity with metabolism, Semin. Immunol., 28, 469-

physiology, Front. Physiol., 12, 676782, doi: 10.3389/

477, doi: 10.1016/j.smim.2016.09.004.

fphys.2021.676782.

25.

Frede, S., Stockmann, C., Freitag, P., and Fandrey,

10.

Rose, M. R. (2009) Adaptation, aging, and genom-

J. (2006) Bacterial lipopolysaccharide induces HIF-

ic information, Aging (Albany NY),

444-450,

1 activation in human monocytes via p44/42 MAPK

doi: 10.18632/aging.100053.

and NF-κB, Biochem. J., 396, 517-527, doi: 10.1042/

11.

Ogunshola, O. O., and Antoniou, X. (2009) Contribu-

BJ20051839.

tion of hypoxia to Alzheimer’s disease: is HIF-1alpha

26.

Zhang, Z., Yao, L., Yang, J., Wang, Z., and Du, G.

a mediator of neurodegeneration? Cell. Mol. Life Sci.,

(2018) PI3K/Akt and HIF-1 signaling pathway in

66, 3555-3563, doi: 10.1007/s00018-009-0141-0.

hypoxia-ischemia, Mol. Med. Rep., 18, 3547-3554,

12.

Lähteenvuo, J., and Rosenzweig, A. (2012) Effects

doi: 10.3892/mmr.2018.9375.

of aging on angiogenesis, Circ. Res., 27, 1252-1264,

27.

Treins, C., Giorgetti-Peraldi, S., Murdaca, J., Semen-

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.246116.

za, G. L., and Van Obberghen, E. (2002) Insulin stim-

13.

Ahluwalia, A., Jones, M. K., Szabo, S., and Tarnawski,

ulates hypoxia-inducible factor 1 through a phospha-

A. S. (2014) Aging impairs transcriptional regulation of

tidylinositol 3-kinase/target of rapamycin-dependent

vascular endothelial growth factor in human microvas-

signaling pathway, J. Biol. Chem., 277, 27975-27981,

cular endothelial cells: implications for angiogenesis

doi: 10.1074/jbc.M204152200.

and cell survival, J. Physiol. Pharmacol., 65, 209-215.

28.

BelAiba, R. S., Bonello, S., Zähringer, C., Schmidt,

14.

Rea, I. M., Gibson, D. S., McGilligan, V., McNerlan,

S., Hess, J., et al. (2007) Hypoxia up-regulates hy-

S. E., Alexander, H. D., et al. (2018) Age and age-re-

poxia-inducible factor-1alpha transcription by in-

lated diseases: role of inflammation triggers and

volving phosphatidylinositol

3-kinase and nuclear

cytokines, Front. Immunol., 9, 586, doi: 10.3389/

factor kappaB in pulmonary artery smooth muscle

fimmu.2018.00586.

cells, Mol. Biol. Cell, 18, 4691-4697, doi: 10.1091/

15.

Hou, Y., Dan, X., Babbar, M., Wei, Y., Hasselbalch,

mbc.e07-04-0391.

S. G., et al. (2019) Ageing as a risk factor for

29.

Van Uden, P., Kenneth, N. S., and Rocha, S. (2008)

neurodegenerative disease, Nat. Rev. Neurol., 15, 565-

Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by

581, doi: 10.1038/s41582-019-0244-7.

NF-kappaB, Biochem. J., 412, 477-484, doi: 10.1042/

16.

Домбровская Ю. Ф. (1961) Клиника и патогенез

BJ20080476.

гипоксемии растущего организма, Клинико-экспери-

30.

Dodd, K. M., Yang, J., Shen, M. H., Sampson, J. R.,

ментальные наблюдения, Медгиз, Москва.

and Tee, A. R. (2015) mTORC1 drives HIF-1α and

17.

Колчинская А. З. (1964) Недостаток кислорода и

VEGF-A signalling via multiple mechanisms involving

возраст, Наукова Думка, Киев.

4E-BP1, S6K1 and STAT3, Oncogene, 34, 2239-2250,

18.

Singer, D. (1999) Neonatal tolerance to hypoxia: a

doi: 10.1038/onc.2014.164.

comparative-physiological approach, Comp. Bio-

31.

Mironova, G. D., Shigaeva, M. I., Gritsenko, E. N.,

chem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol., 123, 221-234,

Murzaeva, S. V., Gorbacheva, O. S., et al. (2010)

doi: 10.1016/s1095-6433(99)00057-4.

Functioning of the mitochondrial ATP-dependent po-

19.

Dzhalilova, D. Sh., Kosyreva, A. M., Vishnyakova, P.

tassium channel in rats varying in their resistance to

A., Zolotova, N. A., Tsvetkov, I. S., et al. (2021) Age-

hypoxia. Involvement of the channel in the process of

related differences in hypoxia-associated genes and

animal’s adaptation to hypoxia, J. Bioenerg. Biomem-

cytokine profile in male Wistar rats, HELIYON, 7,

br., 42, 473-481, doi: 10.1007/s10863-010-9316-5.

e08085, doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e08085.

32.

Jain, K., Suryakumar, G., Prasad, R., and Ganju,

20.

Кирова Ю. И., Германова Э. Л., Лукьянова Л. Д.

(2013) Upregulation of cytoprotective defense

(2012) Фенотипические особенности динамики

mechanisms and hypoxia-responsive proteins imparts

содержания HIF-1α в неокортексе крыс при раз-

tolerance to acute hypobaric hypoxia, High Alt. Med.

личных режимах гипоксии, Бюлл. Эксп. Биол.

Biol., 14, 65-77, doi: 10.1089/ham.2012.1064.

Мед., 154, 681-686.

33.

Soree, P., Gupta, R. K., Singh, K., Desiraju, K.,

21.

Brooks, J. T., Elvidge, G. P., Glenny, L., Gleadle,

Agrawal, A., et al. (2016) Raised HIF1α during nor-

J. M., Liu, C., et al. (2008) Variations within oxygen-

moxia in high altitude pulmonary edema susceptible

regulated gene expression in humans, J. Appl. Physiol.,

non-mountaineers, Sci. Rep., 6, 26468, doi: 10.1038/

106, 212-220, doi: 10.1152/japplphysiol.90578.2008.

srep26468.

22.

Van Patot, M. C., and Gassmann, M. (2011) Hypoxia:

34.

Dzhalilova, D. Sh., Diatroptov, M. E., Tsvetkov, I.

adapting to high altitude by mutating EPAS-1, the

S., Makarova, O. V., and Kuznetsov, S. L. (2018) Ex-

gene encoding HIF-2a, High Alt. Med. Biol., 12, 157-

pression of Hif-1α, Nf-κb, and Vegf genes in the liv-

167, doi: 10.1089/ham.2010.1099.

er and blood serum levels of HIF-1α, erythropoietin,

23.

Dzhalilova, D. Sh., Kosyreva, A. M., Diatroptov, M.

VEGF, TGF-β, 8-isoprostane, and corticosterone

E., Ponomarenko, E. A., Tsvetkov, I. S., et al. (2019)

in Wistar rats with high and low resistance to hypox-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1295

ia, Bull. Exp. Biol. Med., 165, 781-785, doi: 10.1007/

low-up, High Alt. Med. Biol., 5, 410-419, doi: 10.1089/

s10517-018-4264-x.

ham.2004.5.410.

35.

Лукьянова Л. Д. (2019) Сигнальные механизмы

48.

Wu, Y., Zhang, C., Chen, Y., and Luo, Y. J. (2018) As-

гипоксии, РАН, Москва, 215 с.

sociation between acute mountain sickness (AMS) and

36.

Kurhaluk, N., Lukash, O., Nosar, V., Portnychenko,

age: a meta-analysis, Mil. Med. Res., 5, 14, doi: 10.1186/

A., Portnichenko, V., et al. (2019) Liver mitochondrial

s40779-018-0161-x.

respiratory plasticity and oxygen uptake evoked by co-

49.

Richalet, J. P., Larmignat, P., Poitrine, E., Letournel,

balt chloride in rats with low and high resistance to ex-

M., and Canoui-Poitrine, F. (2012) Physiological risk

treme hypobaric hypoxia, Can. J. Physiol. Pharmacol.,

factors for severe highaltitude illness: A prospective

97, 392-399, doi: 10.1139/cjpp-2018-0642.

cohort study, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 185, 192-

37.

Tanimoto, K., Yoshiga, K., Eguchi, H., Kaneyasu,

198, doi: 10.1164/rccm.201108-1396OC.

M., Ukon, K., et al. (2003) Hypoxia-inducible fac-

50.

Canouï-Poitrine, F., Veerabudun, K., Larmignat,

tor-1alpha polymorphisms associated with enhanced

P., Letournel, M., Bastuji-Garin, S., et al.

(2014)

transactivation capacity, implying clinical significance,

Risk prediction score for severe high altitude illness:

Carcinogenesis, 24, 1779-1783, doi: 10.1093/carcin/

A Cohort Study, PLoS One, 9, e100642, doi: 10.1371/

bgg132.

journal.pone.0100642.

38.

Bert, P. (1878) La pression barometrique; recherches de

51.

López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano,

physiologie experimentale, G. Masson, Paris.

M., and Kroemer, G. (2013) The hallmarks of aging,

39.

Kosyreva, A. M., Dzhalilova, D. S., Tsvetkov, I. S.,

Cell, 153, 1194-1217, doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.

Diatroptov, M. E., and Makarova, O. V. (2019) Age-

52.

Hayflick, L., and Moorhead, P. S. (1961) The serial

specific features of hypoxia tolerance and intensity of

cultivation of human diploid cell strains, Exp. Cell

lipopolysaccharide-induced systemic inflammatory

Res., 25, 585-621, doi: 10.1016/0014-4827(61)90192-6.

response in Wistar rats, Bull. Exp. Biol. Med., 166,

53.

Olovnikov, A. M. (1996) Telomeres, telomerase, and

699-703, doi: 10.1007/s10517-019-04421-3.

aging: origin of the theory, Exp. Gerontol., 31, 443-

40.

Корнеев А. А., Комиссарова И. А., Нарциссов

448, doi: 10.1016/0531-5565(96)00005-8.

Я. Р. (1993) Использование глутатиона в качестве

54.

Carneiro, M. C., Henriques, C. M., Nabais, J.,

протекторного средства при гипоксическом

Ferreira, T., Carvalho, T., et al. (2016) Short telomeres

воздействии, Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 9, 261-263.

in key tissues initiate local and systemic aging in

41.

Середенко М. М. (1963) К вопросу о некоторых

Zebrafish, PLoS Genet., 12, e1005798, doi: 10.1371/

особенностях реакции старческого организма на

journal.pgen.1005798.

острую гипоксию, в кн.: «Кислородная недоста-

55.

Lopes-Paciencia, S., Saint-Germain, E., Row-

точность», Издательство АН УССР, Киев.

ell, M. C., Ruiz, A. F., Kalegari, P., et al. (2019)

42.

Tang, X. G., Zhang, J. H., Qin, J., Gao,

The senescence-associated secretory phenotype and

X. B., Li, Q. N., et al. (2014) Age as a risk fac-

its regulation, Cytokine, 117, 15-22, doi: 10.1016/

tor for acute mountain sickness upon rapid as-

j.cyto.2019.01.013.

cent to 3,700 m among young adult Chinese men,

56.

Cummins, E. P., Berra, E., Comerford, K. M.,

Clin. Interv. Aging,

1287-1294, doi:

10.2147/

Ginouves, A., Fitzgerald, K. T., et al. (2006) Prolyl

CIA.S67052.

hydroxylase-1 negatively regulates IκB kinase-β, giving

43.

Yang, B., Sun, Z.-J., Cao, F., Zhao, H., Li, C.-W.,

insight into hypoxia-induced NFκB activity, Proc.

et al. (2015) Obesity is a risk factor for acute mountain

Natl. Acad. Sci. USA, 103, 18154-18159, doi: 10.1073/

sickness: A prospective study in Tibet railway

pnas.0602235103.

construction workers on Tibetan plateau, Eur. Rev.

57.

Harman, D. (1956) Aging: a theory based on free

Med. Pharmacol. Sci., 19, 119-122.

radical and radiation chemistry, J. Gerontol., 11, 298-

44.

Guo, G., Zhu, G., Sun, W., Yin, C., Ren, X., et al.

300, doi: 10.1093/geronj/11.3.298.

(2014) Association of arterial oxygen saturation

58.

Pomatto, L. C. D., and Davies, K. J. A. (2018) Adaptive

and acute mountain sickness susceptibility: a me-

homeostasis and the free radical theory of ageing,

ta-analysis, Cell Biochem. Biophys., 70, 1427-1432,

Free Radic. Biol. Med., 124, 420-430, doi: 10.1016/

doi: 10.1007/s12013-014-0076-4.

j.freeradbiomed.2018.06.016.

45.

Ziaee, V., Yunesian, M., Ahmadinejad, Z., Halab-

59.

Korbecki,

J.,

Simińska,

D.,

Gąssowska-

chi, F., Kordi, R., et al. (2003) Acute mountain sick-

Dobrowolska, M. (2021) Chronic and cycling hypoxia:

ness in Iranian trekkers around mount Damavand

drivers of cancer chronic inflammation through HIF-

(5671m) in Iran, Wild. Environ. Med., 14, 214-219,

1 and NF-κB activation: a review of the molecular

doi: 10.1580/1080-6032(2003)14[214:amsiit]2.0.co;2.

mechanisms, Int. J. Mol. Sci., 22, 10701, doi: 10.3390/

46.

Honigman, B., Theis, M. K., Koziol-McLain, J.,

ijms221910701.

Roach, R., Yip, R., et al. (1993) Acute mountain

60.

Skulachev, V.P. (2012) What is “phenoptosis” and

sickness in a general tourist population at mod-

how to fight it? Biochemistry (Moscow), 77, 689-706,

erate altitudes, Ann. Intern. Med.,

118,

587-592,

doi: 10.1134/S0006297912070012.

doi: 10.7326/0003-4819-118-8-199304150-00003.

61.

Zorov, D. B., Popkov, V. A., Zorova, L. D., Vorob-

47.

Gaillard, S., Dellasanta, P., Loutan, L., and Kayser, B.

jev, I. A., Pevzner, I. B., et al. (2017) Mitochondrial

(2004) Awareness, prevalence, medication use, and

aging: is there a mitochondrial clock? J. Gerontol.

risk factors of acute mountain sickness in tourists trek-

A Biol. Sci. Med. Sci., 72, 1171-1179, doi: 10.1093/

king around the Annapurnas in Nepal: a 12-year fol-

gerona/glw184.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1296

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

62.

Yuan, Y., Cruzat, V. F., Newsholme, P., Cheng, J.,

scription factor FOXO3a through the Gadd45

Chen, Y., and Lu, Y. (2016) Regulation of SIRT1 in

protein, Science,

296,

530-534, doi:

10.1126/

aging: Roles in mitochondrial function and biogen-

science.1068712.

esis, Mech. Ageing Dev., 155, 10-21, doi: 10.1016/

76.

Ogg, S., Paradis, S., Gottlieb, S., Patterson, G. I.,

j.mad.2016.02.003.

Lee, L., et al. (1997) The Fork head transcription

63.

Saldmann, F., Viltard, M., Leroy, C., and Fried-

factor DAF-16 transduces insulin-like metabolic and

lander, G. (2019) The Naked Mole Rat: a unique

longevity signals in C. elegans, Nature, 389, 994-999,

example of positive oxidative stress, Oxid. Med.

doi: 10.1038/40194.

Cell Longev.,

2019,

4502819, doi:

10.1155/2019/

77.

Tsuchiya, K., Westerterp, M., Murphy, A. J.,

4502819.

Subramanian, V., Ferrante, A.W., et al.

(2013)

64.

Liam, E., Tina, W., Maria, R., and Matthew, E. P.

Expanded granulocyte/monocyte compartment

(2022) Naked Mole-Rat cortex maintains reactive

in myeloidspecific triple FoxO knockout increases

oxygen species homeostasis during in vitro hypoxia

oxidative stress and accelerates atherosclerosis

or ischemia and reperfusion, Curr. Neuropharmacol.,

in mice, Circ. Res., 112, 992-1003, doi: 10.1161/

doi: 10.2174/1570159X20666220327220929.

CIRCRESAHA.112.300749.

65.

Pan, H., and Finkel, T. (2017) Key proteins and

78.

Hu, M. C., Lee, D. F., Xia, W., Golfman, L. S.,

pathways that regulate lifespan, J. Biol. Chem., 292,

Ou-Yang, Fu, et al. (2004) IkappaB kinase pro-

6452-6460, doi: 10.1074/jbc.R116.771915.

motes tumorigenesis through inhibition of fork-

66.

Yu, M., Zhang, H., Wang, B., Zhang, Y., Zheng, X.,

head FOXO3a, Cell,

117,

225-237, doi:

10.1016/

et al. (2021) Key signaling pathways in aging and

s0092-8674(04)00302-2.

potential interventions for healthy aging, Cells, 10,

79.

Kane, L. P., Shapiro, V. S., Stokoe, D., and Weiss,

660, doi: 10.3390/cells10030660.

A. (1999) Induction of NF-kappaB by the Akt/

67.

Milman, S., Huffman, D. M., and Barzilai, N.

PKB kinase, Curr. Biol., 9, 601-604, doi: 10.1016/

(2016) The somatotropic axis in human aging: frame-

s0960-9822(99)80265-6.

work for the current state of knowledge and future

80.

Chen, P. S., Chiu, W. T., Hsu, P. L., Lin, S. C., Peng,

research, Cell Metab., 23, 980-989, doi: 10.1016/

I. C., et al. (2020) Pathophysiological implications of

j.cmet.2016.05.014.

hypoxia in human diseases, J. Biomed. Sci., 27, 63,

68.

Zelzer, E., Levy, Y., Kahana, C., Shilo, B. Z.,

doi: 10.1186/s12929-020-00658-7.

Rubinstein, M., and Cohen, B. (1998) Insulin induces

81.

Lappano, R., Todd, L. A., Stanic, M., Cai, Q.,

transcription of target genes through the hypoxia-

Maggiolini, M., et al. (2022) Multifaceted interplay

inducible factor HIF1α/ARNT, EMBO J., 17, 5085-

between hormones, growth factors and hypoxia in the

5094, doi: 10.1093/emboj/17.17.5085.

tumor microenvironment. Cancers (Basel), 14, 539,

69.

Zundel, W., Schindler, C., Haas-Kogan, D., Koong,

doi: 10.3390/cancers14030539.

A., Kaper, F., et al. (2000) Loss of PTEN facilitates

82.

Bakker, W. J., Harris, I. S., and Mak, T. W. (2007)

HIF-1-mediated gene expression, Genes Dev., 14,

FOXO3a is activated in response to hypoxic stress

391-396.

and inhibits HIF1-induced apoptosis via regulation

70.

Murtaza, G., Khan, A. K., Rashid, R., Muneer, S.,

of CITED2, Mol. Cell, 28, 941-953, doi: 10.1016/

Hasan, S. M. F., et al. (2017) FOXO transcrip-

j.molcel.2007.10.035.

tional factors and long-term living, Oxid. Med.

83.

Jensen, K. S., Binderup, T., Jensen, K. T., Therkelsen,

Cell Longev.,

2017,

3494289, doi:

10.1155/

I., Borup, R., et al.

(2011) FoxO3A promotes

2017/3494289.

metabolic adaptation to hypoxia by antagonizing Myc

71.

Klotz, L. O., Sánchez-Ramos, C., Prieto-Arroyo, I.,

function, EMBO J., 30, 4554-4570, doi: 10.1038/

Urbánek, P., Steinbrenner, H., et al. (2015) Redox

emboj.2011.323.

regulation of FoxO transcription factors, Redox Biol.,

84.

Barretto, E. C., Polan, D. M., Beevor-Potts, A.

6, 51-72, doi: 10.1016/j.redox.2015.06.019.

N., Lee, B., and Grewal, S. S. (2020) Tolerance

72.

Xuan, Z., and Zhang, M. Q. (2005) From worm

to hypoxia is promoted by FOXO regulation of the

to human: bioinformatics approaches to identify

innate immunity transcription factor NF-κB/Relish

FOXO target genes, Mech. Ageing Dev., 126, 209-215,

in Drosophila, Genetics, 215, 1013-1025, doi: 10.1534/

doi: 10.1016/j.mad.2004.09.021.

genetics.120.303219.

73.

Asada, S., Daitoku, H., Matsuzaki, H., Saito, T.,

85.

Scott, B. A., Avidan M. S., and Crowder

Sudo, T., et al. (2007) Mitogen-activated protein

C. M.

(2002) Regulation of hypoxic death in

kinases, Erk and p38, phosphorylate and regu-

C. elegans by the insulin/IGF receptor homolog

late Foxo1, Cell Signal., 19, 519-527, doi: 10.1016/

DAF-2, Science,

296,

2388-2391, doi:

10.1126/

j.cellsig.2006.08.015.

science.1072302.

74.

Kops, G. J. P. L., Dansen, T. B., Polderman, P. E.,

86.

Liu, X., Cai, X., Hu, B., Mei, Z., Zhang, D., et al.,

Saarloos, I., Wirtz, K. W. A., et al. (2002) Fork-

(2016) Forkhead transcription factor 3a (FOXO3a)

head transcription factor FOXO3a protects quies-

modulates hypoxia signaling via up-regulation of the

cent cells from oxidative stress, Nature, 419, 316-321,

von Hippel-Lindau gene (VHL), J. Biol. Chem., 291,

doi: 10.1038/nature01036.

25692-25705, doi: 10.1074/jbc.M116.745471.

75.

Tran, H., Brunet, A., Grenier, J. M., Dat-

87.

Samarin, J., Wessel, J., Cicha, I., Kroening, S.,

ta, S. R., Fornace, A. J., et al. (2002) DNA re-

Warnecke, C., et al. (2010) FoxO proteins mediate

pair pathway stimulated by the forkhead tran-

hypoxic induction of connective tissue growth factor

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1297

in endothelial cells, J. Biol. Chem., 285, 4328-4336,

induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-

doi: 10.1074/jbc.M109.049650.

mitochondrial communication during aging, Cell, 155,

88.

Xu, G. (2018) HIF-1-mediated expression of Foxo1

1624-1638, doi: 10.1016/j.cell.2013.11.037.

serves an important role in the proliferation and

102. Joo, H.-Y., Yun, M., Jeong, J., Park, E.-R.,

apoptosis of osteoblasts derived from children’s iliac

Shin, H.-J., et al. (2015) SIRT1 deacetylates and

cancellous bone, Mol. Med. Rep., 17, 6621-6631,

stabilizes hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α)

doi: 10.3892/mmr.2018.8675.

via direct interactions during hypoxia, Biochem.

89.

Zheng, X., Zhai, B., Koivunen, P., Shin, S. J., Lu,

Biophys. Res. Commun., 462, 294-300, doi: 10.1016/

G., et al.

(2014) Prolyl hydroxylation by EglN2

j.bbrc.2015.04.119.

destabilizes FOXO3a by blocking its interaction with

103. Bai, M., Lu, C., An, L., Gao, Q., Xie, W., et al.

the USP9x deubiquitinase, Genes Dev., 28, 1429-1444,

(2020) SIRT1 Relieves Necrotizing Enterocolitis

doi: 10.1101/gad.242131.114.

through

Inactivation

Hypoxia-Inducible

90.

Grabowska, W., Sikora, E., and Bielak-Zmijewska, A.

Factor (HIF)-1a, Cell

Cycle,

19,

2018-2027,

(2017) Sirtuins, a promising target in slowing down

doi: 10.1080/15384101.2020.1788251.

the ageing process, Biogerontology,

447-476,

104. Lee, S. D., Kim, W., Jeong, J.-W., Park, J.-W.,

doi: 10.1007/s10522-017-9685-9.

and Kim, J.-E. (2016) AK-1, a SIRT2 inhibitor,

91.

Ji, Z., Liu, G. H., and Qu, J. (2022) Mitochondrial

destabilizes HIF-1 and diminishes its transcriptional

sirtuins, metabolism, and aging, J. Genet. Genomics,

activity during hypoxia, Cancer Lett., 373, 138-145,

49, 287-298, doi: 10.1016/j.jgg.2021.11.005.

doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.031.

92.

Bhatt, V., and Tiwari, A. K.

(2022) Sirtuins,

105. Seo, K.-S., Park, J.-H., Heo, J. Y., Jing, K., Han, J.,

a key regulator of ageing and age-related

et al. (2015) SIRT2 regulates tumour hypoxia response

neurodegenerative diseases, Int. J. Neurosci., 13, 1-26,

by promoting HIF-1 hydroxylation, Oncogene, 34,

doi: 10.1080/00207454.2022.2057849.

1354-1362, doi: 10.1038/onc.2014.76.

93.

Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Martin-Montalvo,

106. Geng, H., Liu, Q., Xue, C., David, L. L., Beer, T. M.,

A., et al. (2014) SRT2104 extends survival of male

et al. (2012) HIF1 protein stability is increased by

mice on a standard diet and preserves bone and

acetylation at Lysine 709, J. Biol. Chem., 287, 35496-

muscle mass, Aging Cell, 5, 787-796, doi: 10.1111/

35505, doi: 10.1074/jbc.M112.400697.

acel.12220.

107. Kaitsuka, T., Matsushita, M., and Matsushita, N.

94.

Brunet, A., Sweeney, L. B., Sturgill, J. F., Chua,

(2020) SIRT2 inhibition activates hypoxia-inducible

K. F., Greer, P. L., et al. (2004) Stress-dependent

factor 1 signaling and mediates neuronal survival,

regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1

Biochem. Biophys. Res. Commun.,

529,

957-962,

deacetylase, Science, 303, 2011-2015, doi: 10.1126/

doi: 10.1016/j.bbrc.2020.06.159.

science.1094637.

108. Hu, A., Yang, L., Liang, J., Lu, D., Zhang, J.,

95.

Maillet, A., and Pervaiz, S. (2012) Redox regulation of

et al. (2020) SIRT2 modulates VEGFD-associated

p53, redox effectors regulated by p53: a subtle balance,

lymphangiogenesis by deacetylating EPAS1 in human

Antioxid. Redox Signal., 11, 1285-1294, doi: 10.1089/

head and neck, Cancer. Mol. Carcinog., 59, 1280-1291,

ars.2011.4434.

doi: 10.1002/mc.23256.

96.

Ou, H.-L., and Schumacher, B. (2018) DNA damage

109. Jing, E., Emanuelli B., Hirschey M.D., Bouch-

responses and p53 in the aging process, Blood, 5, 488-

er, J., Lee, K. Y., et al. (2011) Sirtuin-3 (Sirt3)

495, doi: 10.1182/blood-2017-07-746396.

regulates skeletal muscle metabolism and insu-

97.

Dioum, E. M., Chen, R., Alexander, M. S., Zhang,

lin signaling via altered mitochondrial oxidation

Q., Hogg, R. T., et al. (2009) Regulation of hypoxia-

and reactive oxygen species production, Proc. Nat.

inducible factor 2 signaling by the stress-responsive

Acad. Sci. USA,

35,

14608-14613, doi:

10.1073/

deacetylase sirtuin

1, Science,

324,

1289-1293,

pnas.1111308108.

doi: 10.1126/science.1169956.

110. Finley, L. W., Carracedo, A., Lee, J., Souza, A.,

98.

Lim, J. H., Lee, Y. M., Chun, Y. S., Chen, J., Kim, J.

Egia, A., et al. (2011) SIRT3 opposes reprogram-

E., et al. (2010) Sirtuin 1 modulates cellular responses

ming of cancer cell metabolism through HIF1α de-

to hypoxia by deacetylating hypoxia-inducible

stabilization, Cancer Cell, 19, 416-428, doi: 10.1016/

factor

1, Mol. Cell,

38,

864-878, doi:

10.1016/

j.ccr.2011.02.014.

j.molcel.2010.05.023.

111. Bell, E. L., Emerling, B. M., Ricoult, S. J., and

99.

Chen, R., Dioum, E. M., Hogg, R. T., Gerard, R. D.,

Guarente, L.

(2011) SirT3 suppresses hypoxia

and Garcia, J. A. (2011) Hypoxia increases sirtuin 1

inducible factor 1alpha and tumor growth by inhibiting

expression in a hypoxia-inducible factor-dependent

mitochondrial ROS production, Oncogene, 30, 2986-

manner, J. Biol Chem., 286, 13869-13878, doi: 10.1074/

2996, doi: 10.1038/onc.2011.37.

jbc.M110.175414.

112. Liu, B., Che, W., Xue, J., Zheng, C., Tang,

100. Laemmle, A., Lechleiter, A., Roh, V., Schwarz,

K., et al.

(2013) SIRT4 prevents hypoxia-in-

C., Portmann, S., et al. (2012) Inhibition of SIRT1

duced apoptosis in H9c2 cardiomyoblast cells,

impairs the accumulation and transcriptional activity

Cell. Physiol. Biochem., 32, 655-662, doi: 10.1159/

of HIF-1 protein under hypoxic conditions, PLoS

000354469.

One, 7, e33433, doi: 10.1371/journal.pone.0033433.

113. Tong, Y., Kai, J., Wang, S., Yu, Y., Xie, S., et al.

101. Gomes, A. P., Price, N. L., Ling, A. J., Moslehi, J. J.,

(2021) VHL regulates the sensitivity of clear cell renal

Montgomery, M. K., et al. (2013) Declining NAD(+)

cell carcinoma to SIRT4-mediated metabolic stress

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

1298

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

via HIF-1α/HO-1 pathway, Cell Death Dis., 12, 621,

126. Greer, E. L., Oskoui, P. R., Banko, M. R., Ma-

doi: 10.1038/s41419-021-03901-7.

niar, J. M., Gygi, M. P., et al. (2007) The energy

114. Yang, L., Ma, X., He, Y., Chen Yuan, C., Chen, Q.,

sensor AMP-activated protein kinase directly reg-

et al. (2017) Sirtuin 5: a review of structure, known

ulates the mammalian FOXO3 transcription fac-

inhibitors and clues for developing new inhibi-

tor, J. Biol. Chem., 282, 30107-30119, doi: 10.1074/

tors, Sci. China. Life Sci., 3, 249-256, doi: 10.1007/

jbc.M705325200.

s11427-016-0060-7.

127. Sánchez-Álvarez, M., Strippoli, R., Donadelli, M.,

115. D’Onofrio, N., Servillo, L., Giovane, A., Casale, R.,

Bazhin, A. V., and Cordani, M. (2019) Sestrins as

Vitiello, M., et al. (2016) Ergothioneine oxidation in

a therapeutic bridge between ROS and autophagy

the protection against high-glucose induced endothe-

in cancer, Cancers (Basel), 11, 1415, doi: 10.3390/

lial senescence: Involvement of SIRT1 and SIRT6,

cancers11101415.

Free Radic. Biol. Med., 96, 211-222, doi: 10.1016/

128. Dzhalilova, D. S., and Makarova, O. V.

(2021)

j.freeradbiomed.2016.04.013.

HIF-dependent mechanisms of relationship

116. Wang, X.-X., Wang, X.-L., Tong, M., Gan, Lu,

between hypoxia tolerance and tumor development,

Chen, H., et al. (2016) SIRT6 protects cardiomy-

Biochemistry (Moscow), 86, 1163-1180, doi: 10.1134/

ocytes against ischemia/reperfusion injury by aug-

S0006297921100011.

menting FoxO3α-dependent antioxidant defense

129. Jung, S. N., Yang, W. K., Kim, J., Kim, H. S., Kim,

mechanisms, Basic Res. Cardiol., 2, 13, doi: 10.1007/

E. J., et al. (2008) Reactive oxygen species stabi-

s00395-016-0531-z.

lize hypoxia-inducible factor-1 alpha protein and

117. Zhong, L., D’Urso, A., Toiber, D., Sebastian, C.,

stimulate transcriptional activity via AMP-activat-

Henry, R. E., et al. (2010) The histone deacetylase

ed protein kinase in DU145 human prostate can-

Sirt6 regulates glucose homeostasis via Hif1α, Cell,

cer cells, Carcinogenesis, 29, 713-721, doi: 10.1093/

140, 280-293, doi: 10.1016/j.cell.2009.12.041.

carcin/bgn032.

118. Yang, Z., Huang, Y., Zhu, L., Yang, K., Liang,

130. Abdel Malik, R., Zippel, N., Frömel, T., Heidler,

K., et al. (2021) SIRT6 promotes angiogenesis and

J., Zukunft, S., et al. (2017) AMP-Activated Pro-

hemorrhage of carotid plaque via regulating HIF-1α

tein Kinase α2 in neutrophils regulates vascu-

and reactive oxygen species, Cell Death Dis., 12, 77,

lar repair via Hypoxia-Inducible Factor-1α and

doi: 10.1038/s41419-020-03372-2.

a network of proteins affecting metabolism and

119. Kiran, S., Anwar, T., Kiran, M., and Ramakrishna, G.

apoptosis, Circ. Res.,

120,

99-109, doi:

10.1161/

(2015) Sirtuin 7 in cell proliferation, stress and disease:

CIRCRESAHA.116.309937.

rise of the seventh sirtuin! Cell. Signall., 3, 673-682,

131. Treins, C., Murdaca, J., Van Obberghen, E., and

doi: 10.1016/j.cellsig.2014.11.026.

GiorgettiPeraldi, S. (2006) AMPK activation inhibits

120. Hubbi, M. E., Hu, H., Gilkes, D. M., and Semenza,

the expression of HIF-1α induced by insulin and IGF-

G. L. (2013) Sirtuin-7 inhibits the activity of hypoxia-

1, Biochem. Biophys. Res. Commun., 342, 1197-1202,

inducible factors, J. Biol. Chem., 288, 20768-20775,

doi: 10.1016/j.bbrc.2006.02.088.

doi: 10.1074/jbc.M113.476903.

132. Faubert, B., Boily, G., Izreig, S., Griss, T.,

121. Liu, G. Y., and Sabatini, D. M. (2020) mTOR at

Samborska, B., et al. (2013) AMPK is a negative

the nexus of nutrition, growth, ageing and disease,

regulator of the Warburg effect and suppresses tumor

Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 21, 183-203, doi: 10.1038/

growth in vivo, Cell Metab., 17, 113-124, doi: 10.1016/

s41580-019-0199-y.

j.cmet.2012.12.001.

122. Gwinn, D. M., Shackelford, D. B., Egan, D. F.,

133. Seo, K., Seo, S., Ki, S. H., and Shin, S. M. (2016)

Mihaylova, M. M., Mery, A., et al. (2008) AMPK

Sestrin2 inhibits hypoxia-inducible factor-1α ac-

phosphorylation of raptor mediates a metabol-

cumulation via AMPK-mediated prolyl hydroxy-

ic checkpoint, Mol. Cell, 30, 214-226, doi: 10.1016/

lase regulation, Free Radic. Biol. Med., 101, 511-523,

j.molcel.2008.03.003.

doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.014.

123. Brugarolas, J., Lei, K., Hurley, R. L., Man-

134. Dengler, F.

(2020) Activation of AMPK under

ning, B. D., Reiling, J. H., et al. (2004) Regula-

hypoxia: many roads leading to Rome, Int. J. Mol. Sci.,

tion of mTOR function in response to hypoxia by

21, 2428, doi: 10.3390/ijms21072428.

REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor

135. Mulligan, J. D., Gonzalez, A. A., Kumar, R., Davis, A.

complex, Genes Dev., 18, 2893-2904, doi: 10.1101/

J., and Saupe, K. W. (2005) Aging elevates basal adenos-

gad.1256804.

ine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)

124. Canto, C., Gerhart-Hines, Z., Feige, J. N., Lagouge,

activity and eliminates hypoxic activation of AMPK

M., Noriega, L., et al. (2009) AMPK regulates energy

in mouse liver, J. Gerontol., 60, 21-27, doi: 10.1093/

expenditure by modulating NAD⁺ metabolism and

gerona/60.1.21.

SIRT1 activity, Nature, 458, 1056-1060, doi: 10.1038/

136. Arsham, A. M., Howell, J. J., and Simon, M. C.

nature07813.

(2003) A novel hypoxia-inducible factor-independent

125. Lan, F., Cacicedo, J. M., Ruderman, N., and Ido, Y.

hypoxic response regulating mammalian target of

(2008) SIRT1 modulation of the acetylation status,

rapamycin and its targets, J. Biol. Chem., 278, 29655-

cytosolic localization, and activity of LKB1: pos-

29660, doi: 10.1074/jbc.M212770200.

sible role in AMP-activated protein kinase activa-

137. Chun, Y., and Kim, J. (2021) AMPK-mTOR signaling

tion, J. Biol. Chem., 283, 27628-27635, doi: 10.1074/

and cellular adaptations in hypoxia, Int. J. Mol. Sci.,

jbc.M805711200.

22, 9765, doi: 10.3390/ijms22189765.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ, И СТАРЕНИЕ

1299

138. Kaper, F., Dornhoefer, N., and Giaccia, A. J. (2006)

149. Ebersole, J. L., Novak, M. J., Orraca, L., Martinez-

Mutations in the PI3K/PTEN/TSC2 pathway con-

Gonzalez, J., Kirakodu, S., et al. (2018) Hypoxia-

tribute to mammalian target of rapamycin activ-

inducible transcription factors, HIF1A and HIF2A,

ity and increased translation under hypoxic con-

increase in aging mucosal tissues, Immunology, 154,

ditions, Cancer Res., 66, 1561-1569, doi: 10.1158/

452-464, doi: 10.1111/imm.12894.

0008-5472.CAN-05-3375.

150. Wang, H., Wu, H., Guo, H., Zhang, G., Zhang, R.,

139. Ashok, B. S., Ajith, T. A., and Sivanesan, S. (2017)

and Zhan, S. (2012) Increased hypoxia-inducible

Hypoxia-inducible factors as neuroprotective agent in

factor 1alpha expression in rat brain tissues in response

Alzheimer’s disease, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.,

to aging, Neural Regen Res., 7, 778-782, doi: 10.3969/

44, 327-334, doi: 10.1111/1440-1681.12717.

j.issn.1673-5374.2012.10.010.

140. Tan, T., Marin-Garcia, J., Damle, S., and Weiss,

151. Tanaka, T., Kato, H., Kojima, I., Ohse, T., Son, D.,

H. R.

(2010) Hypoxia Inducible Factor-1 im-

et al. (2006) Hypoxia and expression of hypoxia-

proves inotropic responses of cardiac myocytes

inducible factor in the aging kidney, J. Gerontol. Med.

in aging heart without affecting mitochondri-

Sci., 61, 795-805, doi: 10.1093/gerona/61.8.795.

al activity, Exp. Physiol., 95, 712-722, doi: 10.1113/

152. Leiser, S. F., and Kaeberlein, M. (2010) The hypoxia-

expphysiol.2009.051649.

inducible factor HIF-1 functions as both a positive and

141. Liu, Y., Liu, F., Iqbal, K., Grundke-Iqbal, I., and

negative modulator of aging, Biol. Chem., 391, 1131-

Gong, C. X. (2008) Decreased glucose transporters

1137, doi: 10.1515/BC.2010.123.

correlate to abnormal hyperphosphorylation of tau

153. Mehta, R., Steinkraus, K. A., Sutphin, G. L., Ramos,

in Alzheimer’s disease, FEBS Lett., 582, 359-364,

F. J., Shamieh, L. S., et al. (2009) Proteasomal

doi: 10.1016/j.febslet.2007.12.035.

regulation of the hypoxic response modulates aging

142. Ndubuizu, O. I., Chavez, J. C., and LaManna,

in C. elegans, Science, 324, 1196-1198, doi: 10.1126/

J. C.

(2009) Increased prolyl

4-hydroxylase ex-

science.1173507.

pression and differential regulation of hypoxia-in-

154. Kaeberlein, M., and Kapahi, P. (2009) The hypoxic

ducible factors in the aged rat brain, Am. J. Physi-

response and aging, Cell Cycle, 8, 2324, doi: 10.4161/

ol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 297, R158-R165,

cc.8.15.9126.

doi: 10.1152/ajpregu.90829.2008.

155. Jiang, H., Guo, R., and Powell-Coffman, J. A. (2001)

143. Frenkel-Denkberg, G., Gershon, D., and Levy, A. P.

The Caenorhabditis elegans hif-1 gene encodes a

(1999) The function of hypoxia-inducible factor

bHLH-PAS protein that is required for adaptation to

(HIF-1) is impaired in senescent mice, FEBS Lett.,

hypoxia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 7916-7921,

462, 341-344, doi: 10.1016/s0014-5793(99)01552-5.

doi: 10.1073/pnas.141234698.

144. Rohrbach, S., Teichert, S., Niemann, B., Fran-

156. Chen, D., Thomas, E. L., and Kapahi, P. (2009)

ke, C., and Katschinski, D.

(2008) Calor-

HIF-1 modulates dietary restriction-mediat-

ic restriction counteracts age-dependent chang-

ed lifespan extension via IRE-1 in Caenorhabdi-

es in prolyl-4-hydroxylase domain (PHD)

tis elegans, PLoS Genet., 5, e1000486, doi: 10.1371/

expression, Biogerontology, 9, 169-176, doi: 10.1007/

journal.pgen.1000486.

s10522-008-9126-x.

157. Zhang, Y., Shao, Z., Zhai, Z., Shen, C., and Powell-

145. Rivard, A., Berthou-Soulie, L., Principe, N., Ke-

Coffman, J. A. (2009) The HIF-1 hypoxia-inducible

arney, M., Curry, C., et al. (2000) Age-dependent

factor modulates lifespan in C. elegans, PLoS One, 4,

defect in vascular endothelial growth factor expres-

e6348, doi: 10.1371/journal.pone.0006348.

sion is associated with reduced hypoxia-inducible

158. Bellier, A., Chen, C.-S., Kao, C.-Y., Cinar, H.

factor 1 activity, J. Biol. Chem., 275, 29643-29674,

N., Aroian, R. V. (2009) Hypoxia and the hypoxic

doi: 10.1074/jbc.M001029200.

response pathway protect against pore-forming Toxins

146. Kim, H. J., Jung, K. J., Yu, B. P., Cho, C. G., Choi,

in C. elegans, PLoS Pathog., 5, e1000689, doi: 10.1371/

J. S., et al. (2002) Modulation of redox-sensitive

journal.ppat.1000689.

transcription factors by calorie restriction during aging,

159. Bosch-Marce, M., Okuyama, H., Wesley, J., Sarkar,

Mech. Ageing Dev., 123, 1589-1595, doi: 10.1016/

K., Kimura, H., et al. (2007) Effects of aging and

s0047-6374(02)00094-5.

hypoxia-inducible factor-1 activity on angiogenic

147. Kang, M. J., Kim, H. J., Kim, H. K., Lee, J. Y.,

cell mobilization and recovery of perfusion after limb

Kim, D. H., et al. (2005) The effect of age and cal-

ischemia, Circ. Res., 101, 1310-1318, doi: 10.1161/

orie restriction on HIF-1-responsive genes in

CIRCRESAHA.107.153346.

aged liver, Biogerontology, 6, 27-37, doi: 10.1007/

160. Cheng, X., Kuzuya, M., Kim, W., Song, H.,

s10522-004-7381-z.

Hu, L., et al. (2010) Exercise training stimulates

148. Lee, S. J., Hwang, A. B., and Kenyon, C. (2010) In-

ischemia-induced neovascularization via phos-

hibition of respiration extends C. elegans life span

phatidylinositol

3-kinase/akt-dependent

hypox-

via reactive oxygen species that increase HIF-1

ia-induced factor-1 alpha reactivation in mice of ad-

activity, Curr. Biol.,

20,

2131-2136, doi:

10.1016/

vanced age, Circulation, 122, 707-716, doi: 10.1161/

j.cub.2010.10.057.

CIRCULATIONAHA.109.909218.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022

300

ДЖАЛИЛОВА, МАКАРОВА

THE ROLE OF HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR

IN THE MECHANISMS OF AGING

Review

D. Sh. Dzhalilova¹* and O. V. Makarova^1,2

¹ Avtsyn Research Institute of Human Morphology, Petrovsky National Research Centre of Surgery,

117418 Moscow, Russia; e-mail: juliajal93@mail.ru

² Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University, 119234 Moscow, Russia

Aging is accompanied by a reduction in the oxygen delivery to all organs and tissues and decrease in the oxygen

partial pressure in them, resulting in the development of hypoxia. The lack of oxygen activates cell signaling pathway

mediated by the hypoxia-inducible transcription factor (HIF), which exists in three isoforms - HIF-1, HIF-2, and

HIF-3. HIF regulates expression of several thousand genes and is a potential target for the development of new

drugs for the treatment of many diseases, including those associated with age. Human organism and organisms of

laboratory animals differ in their tolerance to hypoxia and expression of HIF and HIF-dependent genes, which may

contribute to the development of inflammatory, tumor, and cardiovascular diseases. Currently, the data on changes

in the HIF expression with age are contradictory, which is mostly due to the fact that such studies are conducted

in different age groups, cell types, and model organisms, as well as under different hypoxic conditions and mainly

in vitro. Furthermore, the observed discrepancies can be due to the individual tolerance of the studied organisms to

hypoxia, which is typically not taken into account. Therefore, the purpose of this review was to analyze the published

data on the connection between the mechanisms of aging, basal tolerance to hypoxia, and changes in the level

of HIF expression with age. Here, we summarized the data on the age-related changes in the hypoxia tolerance,

HIF expression and the role of HIF in aging, which is associated with its involvement in the molecular pathways

mediated by insulin and IGF-1 (IIS), sirtuins (SIRTs), and mTOR. HIF-1 interacts with many components of

the IIS pathway, in particular with FOXO, the activation of which reduces production of reactive oxygen species

(ROS) and increases hypoxia tolerance. Under hypoxic conditions, FOXO is activated via both HIF-dependent and

HIF-independent pathways, which contributes to a decrease in the ROS levels. The activity of HIF-1 is regulated by

all members of the sirtuin family, except SIRT5, while the mechanisms of SIRT interaction with HIF-2 and HIF-3

are poorly understood. The connection between HIF and mTOR and its inhibitor, AMPK, has been identified, but its

exact mechanism has yet to be studied. Understanding the role of HIF and hypoxia in aging and pathogenesis of age-

associated diseases is essential for the development of new approaches to the personalized therapy of these diseases,

and requires further research.

Keywords: hypoxia tolerance, mechanisms of aging, HIF, age

БИОХИМИЯ том 87 вып. 9 2022