ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 7, с. 665-685

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

УДК 547.82, 547.778

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ

ПЕРФТОРАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», химический факультет,

Россия, 119991 Москва, Ленинские горы, 1, стр. 3

*e-mail: mitrofanov@org.chem.msu.ru

**e-mail: beletska@org.chem.msu.ru

Поступила в редакцию 09.04.2022 г.

После доработки 14.04.2022 г.

Принята к публикации 16.04.2022 г.

В обзоре рассмотрены методы синтеза перфторалкилированных, главным образом трифторметилиро-

ванных, гетероциклических фосфонатов.

Ключевые слова: фторированные фосфонаты, гетероциклы, гетероциклизация, катализ

DOI: 10.31857/S0514749222070011, EDN: CYKWFP

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ДИАЛКИЛПЕРФТОРАЛКИНИЛФОСФОНАТОВ

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ДИАЛКИЛАЛКИНИЛФОСФОНАТОВ

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ДИАЛКИЛАЛКЕНИЛФОСФОНАТОВ

ДРУГИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

водных - хорошо известный подход к получению

новых биологически активных фосфорорганиче-

Фосфоновые кислоты и их производные на-

ходят широкое применение в химии материалов,

ских соединений, известный уже на протяжении

катализе, агрохимии, медицинской химии [1-7].

40 лет. Внедрение атомов фтора или перфторал-

Фосфонаты выступают в различных биологиче-

кильных фрагментов зачастую приводит к увели-

ских процессах как аналоги природных фосфатов,

чению биологическои активности молекул вслед-

карбоксилатов, а также интермедиатов некоторых

ствие изменения их липофильности, способности

ферментативных процессов [8]. Введение атомов

образовывать водородные связи, метаболической

фтора в молекулы фосфоновых кислот и их произ-

деградации [9].

665

666

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 1

N O

NEt₃

O + Rf

P(O)(OR)₂

Et₂O, 0°C-rt

P(O)(OR)₂

R_f

74-92%

R_f = CF₃, C₂F₅, C₃F₇; R = Ph, i-Pr.

Синтезу различных алифатических фосфона-

довольно активно для этих целей используются

тов посвящено несколько ранее опубликованных

диалкилперфторалкинилфосфонаты.

обзоров, в которых рассмотрены подходы к синте-

Например, диалкилперфторалкинилфосфонаты

зу фторированных фосфонатов [10], фторсодержа-

используются в качестве диполярофилов в реакци-

щих аминометилфосфонатов [11] и замещенных

ях 1,3-диполярного циклоприсоединения для по-

дифторметиленфосфонатов [12]. В тоже время за

лучения изоксазолов, пиразолов, триазолов и др.

последнее десятилетие появилось много работ по

Перфторалкинилфосфонаты - хорошие диполя-

синтезу гетероциклических соединений, содержа-

рофилы и при реакции с оксидами арилнитрилов

щих как фосфорильную группу, так и перфторал-

дают перфторалкилзамещенные изоксазолилфос-

кильный заместитель. Однако обзора, посвящен-

фонаты с хорошими и отличными выходами двух

ного данным соединениям, к настоящему времени

региоизомеров с существенным преобладанием

опубликовано не было.

первого - не менее 87% по отношению к суммар-

ному выходу (cхема 1).

В обзоре рассмотрены подходы, позволяющие

В случае реакции диалкил-(3,3,3-трифторпроп-

синтезировать различные перфторалкилзамещен-

1-ин-1-ил)фосфонатов с этилдиазоацетатом с вы-

ные, главным образом трифторметилзамещенные,

соким выходом получается смесь региоизомерных

гетероциклические фосфонаты.

пиразолов с преобладанием первого (схема 2).

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ

При реакции диизопропил-(3,3,3-трифторо-

ДИАЛКИЛПЕРФТОРАЛКИНИЛФОСФОНАТОВ

проп-1-ин-1-ил)фосфоната с трет-бутилазидо-

Известные методы синтеза перфторалкилза-

ацетатом была получена смесь двух (трифторме-

мещенных гетероциклических фосфонатов осно-

тил)триазолилфосфонатов с общим выходом 90%

ваны главным образом не на функционализации

и соотношением первого ко второму 75:25 [13]

гетероциклических соединений, а на основе реак-

(схема 3).

ций гетероциклизации соединений, содержащих

Для получения би- и трициклических азотсо-

перфторалкильную и фосфорильную группы. Так,

держащих структур используют 1,3-диполярные

Схема 2

EtO

EtO₂C

N₂CHCO₂Et + F3C

P(O)(OEt)₂

Et₂O, 0°C-rt

F₃C

P(O)(OEt)₂

(EtO)₂(O)P

CF₃

EtO₂C

F₃C

P(O)(OEt)₂

(EtO)₂(O)P

CF₃

R = Et, 89%, 84:16;

R = i-Pr, 94%, 85:15.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

667

Схема 3

t-BuO₂C

N₃CH₂CO₂t-Bu +

F₃C

P(O)(Oi-Pr)₂

Et₂O, rt

F₃C

P(O)(Oi-Pr₂) (i-PrO)₂(O)P

CF₃

90%

соединения, генерированные in situ из различных

пиридиния, [3+2]-циклоприсоединение, а затем

солей пиридиния, хинолиния, изохинолиния или

ароматизацию.

же пиридина.

Для оптимизации условий была проведена мо-

Jiang с сотр. предложили способ получения пер-

дельная реакция между пиридином, ω-бромацето-

фторалкилзамещенных индолизинилфосфонатов

феноном и диэтил-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил)-

по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

фосфонатом в разных условиях - варьировались

диалкилперфторалкинилфосфонатов к N-илидам

растворитель и основание. В условиях без осно-

вания реакция не проходила. В остальных случа-

пиридиния, полученных из соответствующих со-

ях образовывалась смесь двух продуктов: целевой

лей пиридиния и гидрида натрия. У реакции есть

продукт и его дебензоилированное производное

две особенности: во-первых, она региоспецифич-

(схема 5). Наибольший выход - 85% - получился,

на - образуется только один из двух возможных

когда реакция проводилась в THF в присутствии

региоизомеров; во-вторых, первичный продукт

одного эквивалента DIPEA, с соотношением про-

циклизации ароматизуется, отщепляя два атома

дуктов 6:1. Интересно, что природа растворителя

водорода, хотя окислителя в реакционную смесь

драматически влияет на соотношение продук-

не добавляли. Авторы предполагают, что окисли-

тов - в этиленгликоле преобладал второй продукт

телем выступает кислород воздуха (схема 4) [14].

с соотношением 1:2. Варьируя заместители в по-

Позже вышла работа, где предлагается усо-

ложениях 3 и 4 пиридина и в положениях 2, 3, 4

вершенствование вышеизложенной методики. В

ароматического кольца ω-бромацетофенона, ав-

этой работе представлен трехкомпонентный тан-

торы получили серию различных производных с

демный подход, включающий образование илида

выходами 60-80% (схема 5). Метильная группа в

Схема 4

NaH

P(O)(OR)₂

THF, 0°C-rt

CH₂EWG X

EWG

47-77%

R_f = CF₃, C₂F₅, C₃F₇; EWG = CN, CO₂Et, COPh; R = Et, Pr.

Схема 5

R²

R¹

R_f

DIPEA

THF, rt

R¹

P(O)(OEt)₂

63-88%

R_f = CF₃, C₂F₅, C₃F₇; R¹ = MeO, Me, Br, Cl, COOEt; R² = Ar, Me, CO₂Et.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

668

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 6

P(O)(OEt)₂

K₂CO₃

P(O)(OEt)₂

DMF, rt

NH₂

N N

12-95%

R_f = CF₃, C₂F₅, C₃F₇; R = H, 2-Me, 3-Me, 4-Me, 4-OMe, 3,5-Me₂, 4-CO₂Me.

положении 2 пиридина оказалась непреодолимым

клические продукты с выходами 34 и 43% соот-

стерическим препятствием, реакция в этом случае

ветственно (схема 7).

не протекала. Кроме того, природа заместителей

Также существует метод региоспецифично-

влияла и на соотношение продуктов. Целевого

го синтеза перфторалкилзамещенных пирроло-

продукта было больше, когда у пиридина или у

[2,1-a]изохинолинилфосфонатов, который предпо-

ω-бромацетофенона в кольце были донорные за-

лагает двухстадийный синтез, проводимый «one-

местители [15].

pot» [17]. Под действием гидрида натрия проходит

Предложен подход к синтезу перфторалкилза-

депротонирование исходной соли изохинолиния

мещенных пиразоло[1,5-а]пиридинилфосфонатов

в сухом THF, при добавлении к которой диалкил-

[16]. Он предполагает депротонирование соли

перфторалкинилфосфоната осуществляется ди-

аминопиридиния и диполярное [3+2]-циклопри-

полярное [3+2]-циклоприсоединение. На второй

соединение перфторалкинилфосфонатов к обра-

стадии образовавшийся аддукт окисляется DDQ

зовавшемуся цвиттер-иону. Подбор условий реак-

(схема 8).

ции показал, что лучше всего реакция протекает

на воздухе в DMF с использованием K₂CO₃ в ка-

Диэтилперфторалкинилфосфонаты могут вы-

честве основания. Проведение синтеза в инертной

ступать не только как диполярофилы, но и как

атмосфере азота привела к существенному сниже-

диенофилы в реакции Дильса-Альдера [18]. Было

нию выхода.

показано, что диэтил-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-

После оптимизации условий реакцию провели

ил)фосфонат и диэтил-(3,3,4,4,4-пентафторбут-

с участием ряда других солей пиридиния с различ-

1-ин-1-ил)фосфонат гладко реагируют с фураном

ными донорными и акцепторными заместителями

или с 2-метилфураном, образуя соответствующие

в кольце (схема 6). Интересно отметить, что наи-

гетеробициклические перфторалкилзамещенные

большие выходы получались в реакциях с субстра-

фосфонаты с выходами 73-90%. Реакцию прово-

тами с алкильными заместителями. Выход про-

дили в запаянной ампуле в бензоле или фуране в

дукта в синтезе с 4-MeO-группой кольце - 60%, а

качестве растворителя с добавлением ингибито-

с 4-CO₂Me-группой 15%. В реакциях с Br, Cl, CN-

ра полимеризации - 1,4-гидрохинона (схема 9).

замещенными солями пиридиния выход составил

Нужно отметить, что реакционная способность

менее 20%.

2-метилфурана практически не отличается от ре-

Синтезы с участием солей аминохинолиния и

акционной способности фурана. Видимо, в слу-

аминоизохинолиния позволили получить трици-

чае фиксированной конформации роль метильной

Схема 7

NH₂

K₂CO₃

P(O)(OEt)₂

F₃C

P(O)(OEt)₂

DMF, rt

(EtO)₂(O)P

CF₃

34%

43%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

669

Схема 8

1. NaH, THF, 0°C-rt

2. DDQ

R_f

P(O)(OR²)₂

R¹

N R¹ Br

(R²O)₂(O)P

48-88%

Rf = CF3, CF2Cl, C2F5; R1 = PhCO, CN, COOEt; R2 = Et, i-Pr.

группы сводится к небольшому электронодонор-

Их восстановлением NaBH₄ в этаноле получили

ному эффекту.

смесь диастереомерных син- и анти-β-аминофос-

фонатов. Преобладание син-диастереомера авторы

Стабильность полученных соединений, как

объясняют следующим образом: после восстанов-

выяснилось, зависит от наличия заместителей в

ления двойной связи углерод-углерод образуется

положениях 3 и 6 цикла. Например, продукты ре-

интермедиат, который может существовать в трех

акции диэтилперфторалкинилфосфонатов с 2-ме-

таутомерных формах: иминной и двух енаминных

тилфураном претерпевают обратное превращение

формах с разной конфигурацией двойной связи

уже при 85-90°С. Что касается региоселективно-

(схема 11).

сти, то оказалось, что при реакции с 2-метилфура-

ном преобладает 6-метилзамещенный изомер.

Обработка смеси диастереомеров NaH в THF

привела к региоселективному замыканию пя-

Alonso с сотр. был предложен метод четырех-

тичленного цикла с образованием транс-γ-лак-

стадийного синтеза перфторалкилзамещенных

тама из обоих прекурсоров. Предположительно,

γ-лактамов [19]. В качестве исходных веществ

на первом этапе происходит депротонирование

используются фосфазены и диэтилперфторалки-

обоих β-аминофосфонатов и внутримолекулярное

нилфосфонаты, вступающие друг с другом в ре-

замыкание лактама с отщеплением этанола, но в

акцию с образованием (трифторметил)диэтокси-

основных условиях происходит изомеризация ме-

фосфинилфосфоранов; реакция, вероятно, идет

нее стабильного цис-изомера в более стабильный

через [2+2]-циклоприсоединение с последующим

транс-изомер (схема 12).

раскрытием цикла. Полученные соединения,

В результате было получено пять перфторал-

как правило, нестабильны в присутствии влаги,

килзамещенных транс-γ-лактамов с различными

поэтому их вводили в дальнейшие превращения

заместителями у атома азота с хорошими выхода-

без очистки. После добавления этилглиоксалата

ми.

к раствору илида фосфора в хлороформе регио-

селективно образовывались продукты реакции

Использование диалкилперфторалкинилфос-

Виттига - E-изомеры 1-азадиенов (схема 10).

фонатов как акцепторов Михаэля позволяет про-

Схема 9

P(O)(OEt)₂

1,4-hydroquinone

R_f

(5 mol %)

P(O)(OEt)₂

R_f

81-90%

P(O)(OEt)₂

73-82%

R_f = CF₃, C₂F₅.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

670

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 10

[2+2]

N PR₃

Ar N PR3 + Rf

P(O)(OEt)₂

CHCl₃, reflux

P(O)(OEt)₂

CO₂Et

PR₃

CHCl₃, 0°C-rt

R_f

P(O)(OEt)₂

65-80%

R_f = CF₃, CF₂H, C₂F₅; Ar = 4-NO₂C₆H₄, 4-MeC₆H₄, 4-MeOC₆H₄.

водить синтезы различных шестичленных гетеро-

Для того, чтобы получить серию различных

циклов.

перфторалкилзамещенных хинолинилфосфона-

тов, использовали имины 2-аминобензальдегидов

В работе, посвященной региоселективному син-

с различными заместителями в кольце. Введение

тезу перфторалкилзамещенных хинолинилфосфо-

электроноакцепторного трифторметильного за-

натов, вместо 2-аминобензальдегида, склонного к

местителя приводило к количественному выходу

самоконденсации, были использованы аналогич-

продукта, а введение двух электронодонорных

ный имин и диэтилперфторалкинилфосфонаты

ожидаемо снижало его до 80%.

[20]. Оптимизация условий показала, что лучше

Далее был предложен аналогичный метод полу-

всего проводить реакцию в безводном кипящем

чения ряда диэтил-2-перфторалкилхинолин-3-ил-

толуоле в присутствии K₂CO₃. После варьирова-

фосфонатов с метильным или арильным замести-

ния заместителя у иминогруппы выяснилось, что в

телем в положении 4 [21]. Сначала на примере

случае толильного и циклогексильного заместите-

реакции 2'-аминоацетофенона и диэтил-(3,3,3-три-

лей реакция проходит почти количественно, тогда

фторпроп-1-ин-1-ил)фосфоната была проведена

как присутствие трет-бутильной группы заметно

оптимизация условий: выбор медиатора, раство-

снижает выход (схема 13).

рителя и температуры. Использование эквимоляр-

Схема 11

P(O)(OEt)₂

CO₂Et

NaBH₄

CO₂Et

R_f

EtOH, 0°C-rt

R_f

P(O)(OEt)₂

major

35-82%

minor

[H^-]

P(O)(OEt)₂

R_f

CO₂Et

P(O)(OEt)₂

CO₂Et

R_f = CF₃, CF₂H, C₂F₅; Ar = 4-NO₂C₆H₄, 4-MeC₆H₄, 4-MeOC₆H₄.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

671

Схема 12

P(O)(OEt)₂

CO₂Et

R_f

major

minor

NaH

THF, 0°C-rt

NaH

THF, 0°C-rt

NaH

P(O)(OEt)₂

R_f

P(O)(OEt)₂

70-90%

R_f = CF₃, CF₂H, C₂F₅; Ar = 4-NO₂C₆H₄, 4-MeC₆H₄, 4-MeOC₆H₄.

ных количеств K₂CO₃ в кипящем толуоле позво-

реакции 2'-амино-4'-метокси-2,2,2-трифторацето-

лили провести синтез количественно. Введение в

фенона с диэтил-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил)-

реакцию 2'-аминоацетофенонов и 2'-аминобензо-

фосфонатом выход составил 10% после кипячения

фенонов с различными заместителями привело к

в течение 16 ч. Дальнейший подбор условий по-

получению серии хинолинов с выходами от уме-

казал, что оптимально проводить реакцию в без-

ренных до высоких (схема 14).

водном DMF при 60°С в присутствии стехиоме-

трических количеств Li₂CO₃:ТMEDA (1:1). Выход

Были также предприняты попытки синтезиро-

хинолинов составил 32-55%.

вать диэтил-[6-метокси-2-(перфторалкил)-4-(три-

фторметил)хинолин-3-ил]фосфонаты, однако, уже

Еще один сходный синтетический подход был

оптимизированные для предыдущих субстратов

разработан этой же научной группой для синтеза

условия оказались непригодны в этом случае: в

перфторалкилзамещенных

4-аминохинолинил-

Схема 13

P(O)(OEt)₂

R¹

P(O)(OEt)₂

K₂CO₃

R¹

PhCH₃, reflux

R²

N R_f

R²

NH₂

40-99%

R_f = CF₃, CF₂H, CF₂Cl, CF₂Br, C₂F₅; R¹, R² = H, Cl, OMe, CF₃.

Схема 14

P(O)(OEt)₂

R³

R¹

K₂CO₃

R¹

P(O)(OEt)₂

R³

PhCH₃, reflux

R²

NH₂

R²

R_f

32-97%

R_f = CF₃, CF₂H, CF₂Cl, CF₂Br, C₂F₅; R¹, R² = H, -O-CH₂-O-, OMe; R³ = Me, Ar.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

672

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 15

P(O)(OEt)₂

NH₂

R¹

K₂CO₃

R¹

P(O)(OEt)₂

PhCH₃, reflux

R²

NH₂

R²

N R_f

36-95%

R_f = CF₃, CF₂H, CF₂Cl, CF₂Br, C₂F₅; R¹, R² = H, NO₂, OMe.

фосфонатов (схема 15) [22]. Этот подход вклю-

дуктов, а в случае триэтиламина за 24 ч конверсия

чает взаимодействие различных

2-аминобензо-

составила всего 50%. Выходы азаксант-3-илфос-

нитрилов и диэтилперфторалкинилфосфонатами

фонатов с различными заместителями при прове-

в присутствии основания. Оптимальные условия

дении реакций в оптимальных условиях состави-

совпали с условиями для реакций, представлен-

ли 49-94%.

ных на схемах 13 и 14, - кипячение в толуоле в

Cao с сотр. предложили подход к синтезу ди-

присутствии K₂CO₃. Варьирование заместителей в

этил-[4-оксо-2-(трифторметил)-1,4-дигидрохино-

кольце привело к снижению выходов. В случае R¹,

лин-3-ил]фосфоната из изатина и диэтил-(3,3,3-

R² = OMe выход составил 70%, при R¹ = NO₂ еще

трифторпроп-1-ин-1-ил)фосфоната (схема

17)

меньше. Как оказалось, здесь протекает побочный

[24]. Условия были оптимизированы для реакции

процесс присоединения целевого продукта к ди-

изатина и 4,4,4-трифторбут-2-иноата. При тща-

этил-(3,3,3-трифторопроп-1-ин-1-ил)фосфонату с

тельном варьировании всех параметров определе-

образованием 15% енамина.

ны оптимальные условия, обеспечивающие макси-

Предложена методика получения [2-(перфтор-

мальный выход продукта: окисление с помощью

алкил)-азаксант-3-ил]фосфонатов (схема 16) [23].

ТBHP в DMF в присутствии Na₂CO₃ при комнат-

Подбор условий на модельной реакции между

ной температуре.

2-амино-3-формилхромоном и диэтилперфторал-

кинилфосфонатами показал, что реакция прохо-

Был предложен способ получения диэтил-

дит количественно в сухом DMSO в присутствии

[2-(перфторалкил)-4H-хромен-3-ил]фосфонатов и

DIPEA. В случае более сильных оснований, таких

диэтил-[2-(перфторалкил)-2H-хромен-3-ил]фос-

как K₂CO₃, DBU, DABCO, полная конверсия на-

фонатов с участием замещенных 2-гидроксибен-

блюдалась за несколько часов, однако в реакцион-

зальдегидов в различных условиях [25]. Реакция

ной смеси наблюдалось множество побочных про-

c диэтил-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил)фосфона-

Схема 16

P(O)(OEt)₂

R²

DIPEA

R²

P(O)(OEt)

DMSO, rt

R¹

NH₂

R¹

O N R_f

49-94%

R_f = CF₃, CF₂H, CF₂Cl, CF₂Br, C₂F₅; R¹, R² = H, Me, Cl.

Схема 17

P(O)(OEt)₂

TBHP (1 экв)

P(O)(OEt)₂

Na₂CO₃ (2 экв)

DMF, rt, 2 ч

CF₃

81%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

673

Схема 18

P(O)(OEt)₂

DIPEA

P(O)(OEt)₂

DMSO, rt

R_f

O R_f

42-95%

R_f = CF₃, C₂F₅; R = H, Cl, Br, OMe, Me t-Bu, NEt₂, NO₂.

том в DMSO в присутствии основания DIPEA по-

Предложен метод синтеза семичленных пер-

зволила получить диэтил-[4-гидрокси-2-(трифтор-

фторалкилзамещенных гетероциклических фос-

метил)-4H-хромен-3-ил]фосфонаты с выходами от

фонатов - производных 1,5-бензодиазепина - с

42 до 98%. Аналогичным образом были синтези-

использованием диэтилперфторалкинилфосфо-

рованы замещенные диэтил-[4-гидрокси-2-(пен-

натов, которая включает присоединение к ним по

тафторэтил)-4H-хромен-3-ил]фосфонаты с выхо-

Михаэлю различных о-фенилендиаминов, тауто-

дами от 42 до 93% (схема 18). Исследовано элек-

меризацию в кетимин и конденсацию с альдеги-

тронное влияние заместителей в положении 5 и

дом [26]. Продукт присоединения о-фениленди-

стерическое влияние заместителей в положении 3

амина и диэтил-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил)-

в 2-гидроксибензальдегидах на выход хроменил-

фосфоната был выделен с выходом 92% в виде ке-

фосфонатов. Электронодонорные заместители в

тимина с E-конфигурацией. Дальнейшая реакция

положении 5 и любые заместители в положении

с п-метилбензальдегидом в том же растворителе в

3, видимо, за счет возникающих стерических пре-

течение 24 ч привела к получению транс-диэтил-2-

пятствий, снижали выход, тогда как введение в

{п-толил-4-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-бен-

реакцию

2-гидрокси-5-нитробензальдегида обе-

зо[b][1,4]диазепин-3-ил}фосфоната с выходом

спечило почти количественный выход. Это объ-

90%. Реакция может быть проведена «one-pot»,

ясняется тем, что донорные заместители снижают

при этом выход конечного продукта составил 89%.

нуклеофильность атома кислорода гидроксильной

С целью получения серии соединений и ис-

группы 2-гидроксибензальдегидов и плохо ста-

следования влияния природы альдегида на ход

билизируют анион, смещая кислотно-основное

реакции были проведены синтезы с различными

равновесие в сторону нейтральной формы. Стоит

ароматическими и алифатическими альдегидами.

отметить, что введение сильного электронодонор-

Как и следовало ожидать, реакции с ароматиче-

ного заместителя NEt₂ в положение 4 существен-

скими альдегидами с донорными заместителями

ным образом не повлияло на выход по сравнению

проходили с большими выходами, чем с альдеги-

с салицилальдегидом.

дами с акцепторными заместителями. Для алифа-

При использовании в качестве медиатора PPh₃

тических альдегидов, выходы оказались ниже -

в DMSO из тех же реагентов образовывались

70-76% (схема 20).

изомерные диэтил-[2-гидрокси-2-(трифторметил)-

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ

2H-хромен-3-ил]фосфонаты (схема 19) с анало-

ДИАЛКИЛАЛКИНИЛФОСФОНАТОВ

гичными выходами, что и в случае диэтил-[4-ги-

дрокси-2-(трифторметил)-4H-хромен-3-ил]фосфо-

Самый простой представитель класса этинил-

натов.

фосфонатов диэтилэтинилфосфонат был исполь-

Схема 19

P(O)(OEt)₂

PPh₃

DMSO, rt

4-18 ч

CF₃

51-95%

R = H, Cl, Br, OMe, Me, t-Bu, NEt₂, NO₂.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

674

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 20

P(O)(OEt)₂

R¹

NH₂

R¹

P(O)(OEt)₂

DMF, rt

R¹

NH₂

R¹

NH₂

R_f

R¹

R²-CHO

P(O)(OEt)₂

DMF, 60°C

R¹

R²

56-88%

R_f = CF₃, C₂F₅, C₃F₇; R¹ = H, CH₃, Cl; R² = H, Ar, н-гептил.

зован в региодивергентном синтезе трифтормети-

хинолин-3-илфосфонатов с хорошими выходами

лированных (индолин-2-илиден)метилфосфона-

(схема 22).

тов и хинолин-3-илфосфонатов в реакции с раз-

Интересно отметить, что в случае несодержа-

личными

2'-амино-2,2,2-трифторацетофенонами

щих амино-группу

2,2,2-трифторацетофенонов

[27]. Показано, что использование каталитической

реакция с диэтил этинилфосфонатом легко про-

системы СuI/PPh₃ в присутствии основания карбо-

текает в присутствии такого основания как KO-

ната калия приводило к получению производных

t-Bu и приводит к производным 1,3-диоксолана,

индолина, а катализ AgSbF₆ позволил селективно

содержащим две CF₃-группы с высокими выхода-

получать хинолин-3-илфосфонаты с высокими вы-

ми [28]. При этом наблюдается образование смеси

ходами (схема 21).

диастереомеров примерно в равном соотношении

Реакция интернальных этинилфосфонатов с

(схема 23).

2'-амино-2,2,2-трифторацетофенонами протекала

Интернальные

(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-

сложнее и использование соли серебра оказалось

неэффективным. Превращение удалось осуще-

фосфонаты также могут быть введены в реакцию

ствить с помощью катализа комплексами золота.

с 2,2,2-трифторацетофенонами, однако при этом

Среди протестированных комплексов золота наи-

требуется повышенная температура и большее

более активным оказался комплекс с перфтори-

количество основания. В реакцию вступают раз-

рованным трифенилфосфином. В оптимальных

личные замещенные 2,2,2-трифторацетофеноны,

условиях была получена серия

2-замещенных

приводя к образованию соответствующих (1,3-ди-

Схема 21

F₃C

CuI/2PPh

(10 мол %)

CF₃

P(O)(OEt)₂

K₂CO₃, THF

60°C, 24 ч

P(O)(OEt)₂

NH₂

45-82%

X = Cl, Br, H, OMe, CF₃.

CF₃

AgSbF₆ (5 мол %)

P(O)(OEt)₂

CF₃

P(O)(OEt)

THF, 60°C, 24 ч

NH₂

69-84%

X = Cl, Br, H, OMe, CF₃.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

675

Схема 22

CF₃

^FPPh₃AuCl/AgSbF₆

(5 мол %)

P(O)(OEt)₂

P(O)(OEt)

DCE, 40°C, 24 ч

NH₂

N R

53-78%

X = Cl, Br, OMe; R = Ph, 4-ClPh, 3,5-(CF₃)₂Ph, н-пентил, Cy.

Схема 23

CF₃

KOt-Bu (10 мол %)

CF₃

P(O)(OEt)₂

THF, rt, 16 ч

O O

CF₃

P(O)(OEt)₂

80-90%

R = H, 4-F, 4-Cl, 4-Br, 3-Br, 3-CF3, 4-MeO.

оксолан-4-илиден)метилфосфонатов с высокими

in situ превращались в пиразол-3-илфосфонаты

выходами (схема 24).

под действием SOCl₂/Py (схема 25).

Нами был предложен новый реагент для син-

Осиповым с сотр. был предложен подход к

теза различных трифторметилзамещенных гете-

синтезу диэтил-[2-(трифторметил)-3,4-дигидро-

роциклических фосфонатов - диэтил-(4,4,4-три-

2H-пиррол-2-ил]фосфонатов [30]. При работе с

фтор-3-оксобут-1-ин-1-ил)фосфонат [29]. Данное

α-арилалкинил-α-аминокарбоксилатами с Boc-

соединение было использовано в региодивергент-

защищенными аминогруппами было замечено,

ном синтезе производных пиразол-3-ил- и пира-

что во время снятия защитной группы с помощью

зол-5-илфосфонатов. Результат реакции данного

обработки кислотами Льюиса помимо ожидаемого

сопряженного инона с монозамещенными гидра-

продукта образовывался еще и продукт циклиза-

зинами контролируется как выбором растворите-

ции, причем он преобладал. Добиться полной кон-

ля, так и выбором катализатора. При использова-

версии ациклического продукта и снятия защиты

нии в качестве катализатора солей меди и серебра,

в циклический удалось только с использованием

а также комплексов золота была получена серия

5 мол % AgOТf. При расширении круга субстра-

трифторметилированных пиразол-5-илфосфона-

тов были использованы α-арилалкинил-α-амино-

тов с высокими выходами. С другой стороны, при

фосфонаты с Cbz-защитой на аминогруппе; при

проведении реакции без катализатора в MeCN об-

их обработке смесью трифторуксусной и п-толил-

разовывались производные пиразолинов, которые

сульфокислотой в CH₂Cl₂ была получена серия

Схема 24

CF₃

R¹

CF₃

KOt-Bu (30 мол %)

P(O)(OEt)₂

THF, 60°C, 16 ч

R³

R² R³

P(O)(OEt)₂

40-85%

R¹ = Ar, PhCC, Bn; R² = R³ = Me, H; R² = CF₃, Ph, R³ = H.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

676

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 25

P(O)(OEt)₂

F₃C

P(O)(OEt)₂

1. MeCN, rt, 16 ч

Cat

F₃C

CH₂Cl₂, rt, 16 ч

P(O)(OEt)₂

2. SOCl₂/Py,

RNHNH₂

CH₂Cl₂, 30 мин

20-75%

50-80%

R = Ar, Ts, H.

Cat = Cu(OAc)₂, AgOTf, PPh₃AuCl/AgOTf (2-5 мол %).

Схема 26

CF₃CO₂H,

F₃C

TsOH∙H₂O

F₃C

(EtO)₂(O)P

CH₂Cl₂, 20°C

(EtO)₂(O)P

NH₂

Cbz

75-88%

Ar = Ph, 4-MeC₆H₄, 4-MeOC₅H₄, 4-NO₂C₆H₄, 2-MeC₆H₄.

продуктов гидроаминирования тройной связи -

Исследовано взаимодействие диэтил-(2-хлор-

диэтил-[2-(трифторметил)-3,4-дигидро-2H-пир-

1-циано-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил)фосфоната

рол-2-ил]фосфонатов с высокими выходами без

с амидинами и амидин-содержащими гетероци-

применения катализа переходными металлами

клами [31]. Реакция с бенз- и ацетамидином при

(схема 26).

20°С дала соответствующие 4-амино-5-диэтокси-

фосфорил-6-трифторметилпиримидины с выхо-

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ

дами 20-40% (схема 29). В случае 2-аминопири-

ДИАЛКИЛАЛКЕНИЛФОСФОНАТОВ

динов протекает аналогичное превращение с уча-

С использованием диэтилизоцианометилфос-

стием амидиновой системы исходного гетероцик-

фоната был синтезирован диэтил-(2-хлор-1-циа-

ла. Выход пиридо[1,2-a]пиримидинов составил

но-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил)фосфонат в виде

20-75%. Однако в случае 6-метил-2-аминопири-

смеси Z,E-изомеров (Z:E = 4.8:1) (схема 27), кото-

дина взаимодействие останавливалось на стадии

рый был использован в синтезе нескольких клас-

замещения хлора аминогруппой. Образовавшийся

сов трифторметилзамещенных гетероциклических

енамин не претерпевал дальнейшей циклизации,

фосфонатов [31].

по-видимому, из-за стерических затруднений, ко-

Например, при его реакции с арилгидразинами

торые создает метильная группа.

образуются 5-аминопиразолы. Для полной кон-

Реакция с 3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ами-

версии субстратов необходимо длительное (16-

ном при комнатной температуре позволила полу-

20 ч) кипячение в четыреххлористом углероде.

чить производное пиразоло[1,5-а]пиримидина с

Атом хлора легко замещается первичной амино-

выходом 55% (схема 30) [31].

группой арилгидразина, затем следует циклизация

аддукта (схема 28). Была получена серия пиразо-

В отдельную группу можно выделить два ме-

лов с выходами 44-76% [31].

тода, где в образовании гетероцикла участвуют

Схема 27

F₃C

EtONa

PCl₅

EtOH

CHCl₃

F₃C

OMe

P(O)(OEt)₂

NaO

P(O)(OEt)₂

37%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

677

Схема 28

F₃C

P(O)(OEt)₂

F₃C

NHNH₂

P(O)(OEt)₂

F₃C

N NH2

CCl₄, 20°C

P(O)(OEt)₂

44-76%

R = H, 4-Cl, 3-Cl, 2-Cl, 4-CF₃, 4-NO₂, 2,6-Cl-4-CF₃.

Схема 29

CF₃

F₃C

NH₂

MeCN, 0-20°C

P(O)(OEt)₂

NH₂

20-40%

R = Me, Ph.

N CF₃

F₃C

MeCN, 0-20°C

P(O)(OEt)₂

N NH

22-74%

R = H, 4-Me, 3-Me, 2-Me.

1,3-дикарбонильная компонента, содержащая CF₃-

примере метакрилальдегида и пентан-2,4-диона.

группу, и акцептор Михаэля, содержащий фосфо-

Варьирование промотора и источника аммиака,

рильную группу.

а также их количеств, показали, что наибольший

выход в 58% получается при использовании мо-

В первой работе предложено подход к синтезу

функционализированных пиридинов в результа-

лекулярных сит (4Å) и двух эквивалентов ацетата

те трехкомпонентной реакции между 1,3-дикар-

аммония. Однако попытка использовать эти ус-

бонильным соединением, ацетатом аммония и

ловия для аналогичной реакции между (E)-метил

α,β-ненасыщенным кетоном, содержащим фосфо-

2-оксо-4-фенилбут-3-еноатом и метилацетоацета-

рильную группу [32]. Оптимизацию проводили на

том привела к неожиданным результатам. В ре-

Схема 30

F₃C

P(O)(OEt)₂

MeCN, 20°C

N NH

N NH2

CF₃

H₂N

(EtO)₂(O)P

P(O)(OEt)₂

55%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

678

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 31

MS (4 Å)

activated carbon

OEt

Toluene/AcOH (4:1)

O₂, reflux

(EtO)₂(O)P

N CF

(EtO)₂(O)P

O CF₃

NH₄OAc

OEt

(EtO)₂(O)P

N CF₃

49%

акционной смеси оказалось всего 30% продукта

нолинов [34]. Синтез включает две стадии: реак-

и еще 55% соответствующего дигидропириди-

цию Хека между трифторметилацетимидоил йоди-

на, стабильность которого, по-видимому, обу-

дом, легко получаемым из трифторметилацетими-

словлена наличием двух сложноэфирных групп.

доил хлорида, и диалкил винилфосфонатом. При

Дальнейший подбор условий показал, что в слу-

подборе подходящего палладиевого катализатора

чае β,γ-непредельных α-оксоэфиров реакцию оп-

наилучший результат показал Pd(dba)₂. Выходы в

тимально проводить в смеси толуола с уксусной

случае всех диалкил винилфосфонатов состави-

кислотой в присутствии одновременно и молеку-

ли более 80%. Затем была проведена циклизация

лярных сит, и активированного угля в атмосфере

получившегося α,β-ненасыщенного имина в ус-

чистого кислорода. Расширив набор субстратов,

ловиях катализа палладием на угле в нитробензо-

авторы получили, в частности, этил-6-(диэтокси-

ле. Здесь выходы оказались ниже - от 37 до 71%

фосфорил)-4-метил-2-(трифторметил)никотинат с

(схема 33).

выходом 49% (схема 31).

Диэтил винилфосфонат также был использо-

Во второй работе предложена методика полу-

ван в синтезе диэтил(изоксалин-5-ил)фосфонатов

чения трех замещенных 2-аминопиранов, осно-

по реакции с различными хлороксимами в при-

ванная на взаимодействии (E)-этил-2-циано-3-

сутствии гидрокарбоната натрия в этилацетате.

(диэтоксифосфорил)aкрилата с β-дикетонами с

В качестве одного из примеров был получен ди-

добавлением каталитических количеств триэтил-

этил-[3-(трифторметил)изоксалин-5-ил]фосфонат

амина в кипящем этаноле в течение 24 ч [33].

с выходом 77% (схема 34) [35].

Выходы полученных пиранов составили 62-65%

(схема 32).

ДРУГИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА

Предложен простой способ синтеза диал-

Единственный метод синтеза азиридинов пред-

кил-[6-метил-2-(трифторметил)-4-фосфорил]хи-

ложен Alonso с сотр. [36]. Для этой цели были

Схема 32

F₃C

P(O)(OEt)₂

(EtO)

2(O)P

Et₃N

COOEt

EtOH, reflux

H COOEt

F₃C

O NH₂

62-65%

R = Me, Ph,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

679

Схема 33

Pd(dba)₂

P(O)(OR)

PhCH₃, 78°C

F₃C

P(O)(OR)₂

80-98%

P(O)(OR)₂

Pd/C

PhNO₂, 180°C

F₃C

37-71%

R = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu.

Схема 34

F₃C

NaHCO₃

P(O)(OEt)₂

EtOAc, rt,

overnight

O P(O)(OEt)

77%

синтезированы с хорошими выходами β-кето-

натрия в метаноле, был успешно синтезирован ди-

фосфонаты по реакции диэтилалкилфосфонатов

этил-[(2S,3S)-3-метокси-3-(трифторметил)азири-

с этилфторацетатом. Далее их использовали для

дин-2-ил]фосфонат с выходом 47% (схема 36).

получения оксимов и тозилоксимов (схема 35).

Далее было проведено исследование реакции с

Примечательно, что в случае β-кетофосфоната

различными реактивами Гриньяра. В реакции (Z)-

с R¹ = H образуются оксим и тозилоксим только

диэтил-[3,3,3-трифтор-2-(тозилоксиимино)про-

с Z-конфигурацией двойной связи у атома азо-

пил]фосфоната с тремя эквивалентами фенилмаг-

та. Для β-кетофосфоната с R¹ = CH₃ - только с

нийбромида в THF образовался исключительно

E-конфигурацией.

диэтил-[(2S,3R)-3-фенил-3-(трифторметил)азири-

Полученные тозилоксимы претерпевают пе-

дин-2-ил]фосфонат с выходом 60%. В то же время

регруппировку Небера под действием различных

с бензилмагнийбромидом и этилмагнийбромидом

оснований. Например, с использованием метилата

образовывалась смесь изомерных цис- и транс-

Схема 35

1. LDA, THF

2. CF₃COOEt

3. H₃O

NH₂OH*HCl/Py

(EtO)₂P

R_f

(EtO)₂P

EtOH

R¹

73-78%

40-45%

OTs

NaH, TsCl

(EtO)₂P

THF, 0°C-rt

R¹

43-48%

R_f = CF₃, C₂F₅; R¹ = H, Me.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

680

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 36

OTs

MeONa

(EtO)₂P

MeO

MeOH

CF₃

F₃C

P(O)(OEt)₂

47%

Схема 37

OTs

R²MgBr

R²

R¹

F₃C

R¹

(EtO)₂P

THF, -78°C-rt

CF₃

F₃C

P(O)(OEt)₂

R²

P(O)(OEt)

R¹

56-60%

R¹ = H, Me; R² = Bn, Ph, Me, Allyl.

азиридинов в соотношениях 55:45 с общим выхо-

Получить диэтил-[4-циано-5-(трифторметил)-

дом 56% и 71:29 с общим выходом 57% соответ-

фуран-2-ил]метилфосфонат аналогичным спосо-

ственно. В синтезе с (Z)-диэтил-[4,4,4-трифтор-3-

бом не удалось. Поэтому для этого была исполь-

(тозилоксиимино)бутан-2-ил]фосфонатом аллил-

зована альтернативная более длинная последова-

магнийбромидом соотношение цис- и транс-ази-

тельность реакций, включающая в себя 6 стадий

ридинов составило 60:40 при общем выходе 59%

(схема 39). В конечном итоге получили производ-

(схема 37) [36].

ное 2-йодметилфурана, которое вводили в реак-

цию Арбузова с триэтилфосфитом с образованием

Введение фосфорильной группы, несвязанной

соответствующего фосфоната с выходом 51%.

непосредственно с гетероциклом, можно провести

Кроме того, был разработан метод синтеза

с помощью классической реакции Арбузова или ре-

диэтил-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]ме-

акции Михаэлиса-Беккера. Например, предложе-

тилфосфоната (схема 40). На последнем этапе про-

на методика синтеза двух (трифторметилфурил)-

водили реакцию Михаэлиса-Беккера с натриевой

метилфосфонатов со сложноэфирной и нитриль-

солью диэтилфосфита в кипящем бензоле и полу-

ной группами в положении 3 фуранового цикла.

чили продукт с выходом 69% [37].

В качестве исходного соединения использовали

этил-[5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]кар-

Huang и Yuan предложили синтезировать ряд

боксилат, который радикально бромировали, затем

1-замещенных диэтил-[5-(трифторметил)-имида-

вводили в реакцию Арбузова с триэтилфосфитом.

зол-4-ил]фосфонатов [38, 39]. Метод основан на

Выход продукта составил 63% (схема 38) [37].

циклоприсоединении диэтилизоцианометилфос-

Схема 38

EtOOC

NBS

P(OEt)₃

AIBN

160°C

F₃C

CH₂P(O)(OEt)₂

63%

Схема 39

EtOOC

P(OEt)₃

110-160°C

P(O)(OEt)₂

F₃C

51%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

681

Схема 40

EtOOC

HOH₂C

LiAlH₄

Et₂O, rt

F₃C

70%

ClH₂C

(EtO)₂(O)PH₂C

SOCl₂, Py

NaP(O)(OEt)₂

EtOAc, rt

C₆H₆, reflux

F₃C

48%

69%

Схема 41

CN P(O)(OEt)₂

NHR

F₃C

BuLi

F₃C

THF, -78°C

P(O)(OEt)₂

(EtO)₂(O)P

F₃C

40-74%

R = н-C₈H₁₇, Ar.

фоната к N-замещенным трифторацетимидоил

качестве основания. При этом атом хлора заме-

хлоридам, индуцированном основанием. При

щается тиольной группой, а затем, по-видимому,

-70°С в присутствии n-BuLi в THF из диэтил-

происходит 3-exo-trig-циклизация с образованием

изоцианометилфосфоната генерируется карба-

аддукта, который превращается в диэтил-[4-фе-

нион, который гладко замещает атом хлора в

нил-3-(трифторметил)тиофен-2-ил]фосфонат

N-замещенном трифторацетимидоил хлориде.

выходом 78% (схема 42).

Образовавшийся имин изомеризуется в енамин,

Подобным образом, но с использованием ди-

затем происходит гидроаминирование изоцианат-

этил-N-бензиламинометилфосфоната, были син-

ной группы с образованием целевого продукта.

тезированы фосфорилированные производные

Варьируя R, удалось получить серию соединений

пиррола (схема 43). Однако выходы продуктов

с выходами от 40 до 74% (схема 41).

оказались значительно ниже, чем в случае произ-

водного тиофена (18 и 5% соответственно) [41].

Cal осуществил синтез диэтил-[4-фенил-3-

(трифторметил)тиофен-2-ил]фосфоната [40]. Реак-

Кухарь с коллегами разработали подход к син-

ция протекает в THF с использованием NaH в

тезу перфторалкилированных енаминонов, содер-

Схема 42

NaH

HS P(O)(OEt)₂

THF, 0°C-rt

F₃C

P(O)(OEt)₂

(Z/E, 60/40)

P(O)(OEt)₂

CF₃

78%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

682

МИТРОФАНОВ и др.

Схема 43

P(O)(OEt)₂

NEt₃/Et₂O или THF

+ HN

rt, 48-96 ч

P(O)(OEt)₂

F₃C

R = Ph (59%)

R = COOEt (68%)

F₃C

NaH, C₆H₆/DMSO

/MeCN

или NEt₃

P(O)(OEt)₂

R = Ph (18%)

R = COOEt (5%)

жащих диэтоксифосфорильный заместитель в три

миды получают с участием ангидридов кислот. В

стадии из соответствующих перфторалкилирован-

данном случае фторангидрид пентафторпропионо-

ных енонов. На примере трифторметилзамещен-

вой кислоты образуется in situ. Имидоил хлориды

ного производного продемонстрирована их при-

были получены с хорошими выходами в результа-

менимость для синтеза различных гетероцикличе-

те кипячения с PCl₅ в SOCl₂, после чего кипячение

ских соединений, таких как пиразол, изоксазолин

с двумя эквивалентами триэтилфосфита приводи-

и пиримидины (схема 44) [42].

ло, хотя и с небольшими выходами в 28-46%, к це-

левым 3-(трифторметил)-2-(диалкоксифосфорил)-

Аксиненко с коллегами предложили метод син-

имидазо[1,2-a]пиридинам (схема 45).

теза

3-(трифторметил)-2-(диалкоксифосфорил)-

имидазо[1,2-a]пиридинов [43]. Исходные для их

Zhang с сотр. осуществили синтез диал-

синтеза амиды были получены с высокими выхо-

кил-(4-гидрокси-2-гидроксихинолин-3-ил)фосфо-

дами путем взаимодействия 2-аминопиридинов с

натов [44]. Исходные реагенты - N-замещенный

гексафторпропиленоксидом в присутствии три-

трифторметилимидоилхлорид и диалкил

1-ме-

этиламина в DMF. Обычно подобные пиридила-

токсикарбонилметилфосфонат

- были получе-

Схема 44

P(O)(OEt)₂

NH₂OH∙HCl,

N₂H₄∙H₂O

NaHCO₃

CH₂Cl₂, 0-25°C,

MeOH/H₂O,

12 ч

rt, 3 ч

F₃C

P(O)(OEt)₂

73%

27%

F₃C

P(O)(OEt)₂

urea, HCl

thiourea, HCl

MeOH/H₂O,

rt, 144 ч

F₃C

21%

23%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

683

Схема 45

O C₂F₅

C₂F₅

N NH₂

F₃C

NEt₃

PCl₅

N NH

N N

DMF, 15-25°C

SOCl₂, reflux

F₂C

77-89%

55-81%

(EtO)₂(O)P

C₂F₅

CF₃

P(OEt)₃

N N

DCM, -40°C-rt

C₆H₆, reflux

P(O)(OEt)₂

22-46%

R = H, 3-CH₃, 4-CH₃, 6-CH₃, 5-Cl.

ны согласно известным литературным методам,

соответствующих пиразолилфосфонатов [45]. В

а затем введены в реакцию с NaH в сухом THF.

качестве примера пиразолилфосфоната с трифтор-

Полученную таким образом смесь имина и енами-

метильной группой в оптимальных условиях в при-

на кипятили в толуоле, и оба таутомера циклизова-

сутствии 10 мол % Pd(OAc)₂ и 20 мол % Xantphos

лись с образованием целевого вещества. Несмотря

в THF при 70°С был получен диэтил-{3-(трифтор-

на то, что природа R¹ существенно влияла на соот-

метил)-1-[(2-триметилсилил)этокси]метил-1H-пи-

ношение имин-енамин, все хинолины были полу-

разол-5-ил}фосфонат с выходом 83% (схема 47).

чены с выходами более 90% (схема 46).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Cossy с сотр. использовали Pd-катализируемое

фосфонилирование бромпиразолов, содержащих

В последнее десятилетие синтез перфторал-

различные акцепторные заместители, для синтеза

килированных гетероциклических фосфонатов

Схема 46

R¹

COOMe

F₃C

R¹

P(O)(OR²)₂

COOMe

NaH

P(O)(OR²)₂

THF, -30°C-rt

PhCH_3,

P(O)(OR²)₂

R¹

F₃C

reflux

N CF₃

COOMe

90-93%

F₃C

)₂

P(O)(OR²

57-82%

R¹ = п-MeOPh, p-MePh, п-ClPh, 1-Nh; R² = Me, Et, i-Pr; X = MeO, Me, Cl, Bn.

Схема 47

CF₃

Pd(OAc)₂ (10 мол %)

Xantphos (20 мол %)

+ HP(O)(OEt)₂

KOAc, DIPEA

THF, 70°C, 3 h

(EtO)₂(O)P

SEM

83%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

684

МИТРОФАНОВ и др.

получил довольно широкое развитие. Сейчас су-

Iaroshenko V. Organophosphorus Chemistry: From

ществуют методы получения различных как аро-

Molecules to Applications. Weinheim: Wiley, 2019.

матических, так и алициклических соединений.

Horsman G.P., Zechel D.L. Chem. Rev. 2017, 117,

Однако, стоит отметить, что большая часть приве-

5704-5783. doi 10.1021/acs.chemrev.6b00536

денных подходов основана на классических орга-

Nie J., Guo H.-C., Cahard D., Ma J.-A. Chem. Rev.

нических реакциях, и выходы продуктов зачастую

2011, 111, 455-529. doi 10.1021/cr100166a

оказываются невысокими. Использование же со-

10.

Romanenko V.D., Kukhar V.P. Chem. Rev. 2006, 106,

временных методов, таких как металлокомплекс-

3868-3935. doi 10.1021/cr051000q

ный катализ и особенно фото-редокс катализ, из-

11.

Turcheniuk K.V., Kukhar V.P., Rцschenthaler G.-V.,

учено недостаточно, хотя потенциально может су-

Aceсa J.L., Soloshonok V.A., Sorochinsky A.E. RSC

щественно расширить данную область не только в

Adv. 2013, 3, 6693-6716. doi. 10.1039/C3RA22891F

плане новых классов соединений, но также улуч-

12.

Shevchuk M., Wang Q., Pajkert R., Xu J., Mei H.,

шить экономические и экологические показатели

Rцschenthaler G.V., Han J. Adv. Synth. Catal. 2021,

реакций.

363, 2912-2968. doi 10.1002/adsc.202001464

13.

Shen Y., Zheng J., Xin Y., Lin Y., Qi M. J. Chem.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Soc. Perkin Trans. 1. 1995, 997-999. doi 10.1039/

Работа выполнена при финансовой поддержке

P19950000997

РНФ (гранты № 21-73-00147, написание обзора,

14.

Shen Y., Zhang Y., Jiang G.F. Synthesis. 2002, 6, 714-

№ 19-13-00223П, поиск и сбор литературы по теме

716. doi 10.1055/s-2002-25763

обзора).

15.

Liu H., He D., Sun Z., He W., Han J., Chen J.,

Deng H., Shao M., Zhang H., Cao W. Tetrahedron.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

2018, 74, 135-141. doi 10.1016/j.tet.2017.11.050

Митрофанов Александр Юрьевич, https://

16.

Huang Q., He D., Han J., Chen J., He W., Deng H.,

orcid.org/0000-0003-3141-3599

Shao M., Zhang H., Cao W. Synthesis. 2018, 50, 3731-

Бычкова Валентина Андреевна, https://

3737. doi 10.1055/s-0037-1610443

orcid.org/0000-0001-7603-5240

17.

Shen Y., Zhang Y., Sun J. J. Fluor. Chem. 2002, 116,

157-161. doi 10.1016/S0022-1139(02)00124-0

Белецкая Ирина Петровна, https://orcid.org/

18.

Tverdomed S.N., Röschenthaler G.V., Kalinovich N.,

0000-0001-9705-1434

Lork E., Dogalina A.V., Ionin B.I. J. Fluor. Chem. 2008,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

129, 478-485. doi 10.1016/j.jfluchem.2008.02.009

19.

Alonso C., González M., Fuertes M., Rubiales G.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Ezpeleta J.M., Palacios F. J. Org. Chem. 2013, 78,

тересов.

3858-3866. doi 10.1021/jo400281e

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

20.

Duda B., Tverdomed S.N., Röschenthaler G.V. RSC

1. Quin L. A Guide to Organophosphorus Chemistry.

Adv. 2012, 2, 9135-9141. doi 10.1039/c2ra21212a

New York: Wiley-Interscience, 2000.

21.

Duda B., Tverdomed S.N., Bassil B.S., Röschentha-

2. Timperley C. Best Synthetic Methods: Organo-

ler G.V. Tetrahedron.

2014,

70,

8084-8096. doi

phosphorus (V) Chemistry. London: Academic Press,

10.1016/j.tet.2014.08.027

2015.

22.

Duda B., Tverdomed S.N., Ionin B.I., Röschentha-

3. Pradere U., Garnier-Amblard E.C., Coats S.J., Amb-

ler G.V. Eur. J. Org. Chem. 2012, 19, 3684-3690. doi

lard F., Schinazi R.F. Chem. Rev. 2014, 114, 9154-

10.1002/ejoc.201200379

9218. doi 10.1021/cr5002035

23.

Duda B., Tverdomed S.N., Röschenthaler G.V. Org.

4. Queffйlec C., Petit M., Janvier P., Knight D.A., Bujo-

Biomol. Chem. 2011, 9, 8228-8232. doi 10.1039/

li B. Chem. Rev. 2012, 112, 3777-3807. doi 10.1021/

c1ob06379k

cr2004212

24.

Wu J., Zhang H., Ding X., Tan X., Shen H.C., Chen J.,

5. Dutartre M., Bayardon J., Jugй S. Chem. Soc. Rev.

He W., Deng H., Song L., Cao W. J. Fluor. Chem. 2019,

2016, 45, 5771-5794. doi 10.1039/C6CS00031B

202, 54-60. doi 10.1016/j.jfluchem.2019.02.002

6. George A., Veis A. Chem. Rev. 2008, 108, 4670-4693.

25.

Duda B., Tverdomed S.N., Röschenthaler G.V. J. Org.

doi 10.1021/cr0782729

Chem. 2011, 76, 71-79. doi 10.1021/jo101913u

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022

ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ПЕРФТОР

АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФОСФОНАТОВ

685

26.

Shen Y., Han J., Sun X., Wang X., Chen J., Deng H.,

36.

Palacios F., Ochoa De Retana A.M., Alonso J.M. J. Org.

Shao M., Shi H., Zhang H., Cao W. Tetrahedron. 2015,

Chem. 2006, 71, 6141-6148. doi 10.1021/jo060865g

71, 4053-4060. doi 10.1016/j.tet.2015.04.067

37.

Doronina E.P., Pevzner L.M., Polukeev V.A., Pet-

27.

Mitrofanov A.Y., Bychkova V.A., Nefedov S.E.,

rov M.L. Russ. J. Gen. Chem. 2018, 88, 241-250. doi

Beletskaya I.P. J. Org. Chem. 2020, 85, 14507-14515.

10.1134/S1070363218020093

doi 10.1021/acs.joc.0c00913

38.

Yuan C., Huang W. Phosphorus, Sulfur, Silicon

28.

Mitrofanov A.Y., Nefedov S.E., Beletskaya I.P. Asian

Relat. Elem.

1996,

109,

481-484. doi

10.1080/

J. Org. Chem. 2021, 10, 2611-2617. doi 10.1002/

ajoc.202100428

10426509608545195

29.

Mitrofanov A.Y., Bychkova V.A., Kalugin D.A.,

39.

Huang W., Yuan C. Synthesis. 1996, 4, 511-513. doi

Beletskaya I.P. Synthesis. 2022, 54, 1652-1660. doi

10.1055/s-1996-4243

10.1055/a-1690-4840

40.

Cal D., Tetrahedron Lett. 2014, 55, 1332-1335. doi

30.

Zotova M.A., Vasil’eva T.P., Osipov S.N. Russ. Chem.

10.1016/j.tetlet.2014.01.018

Bull. 2013, 62, 792-796. doi 10.1007/s11172-013-

41.

Cal D., Zagуrski P. Phosphorus, Sulfur, Silicon

0107-0

Relat. Elem. 2011, 186, 2295-2302. doi 10.1080/

31.

Shidlovskii A.F., Peregudov A.S., Averkiev B.B.,

10426507.2011.590168

Antipin M.Yu., Chkanikov N.D. Russ. Chem. Bull.

2004, 53, 2060-2070. doi 10.1007/s11172-005-0073-2

42.

Tarasenko K.V., Manoylenko O.V., Kukhar V.P.,

32.

Allais C., Lieby-Muller F., Rodriguez J., Constantiex T.

Röschenthaler G.V., Gerus I.I. Tetahedron Lett. 2010,

Eur. J. Org. Chem. 2013, 19, 4131-4145. doi 10.1002/

51, 4623-4626. doi 10.1016/j.tetlet.2010.06.123

ejoc.201300246

43.

Aksinenko A.Y., Goreva T.V., Epishina T.A., Marty-

33.

Gaied L.B., Zantour H. Phosphorus, Sulfur, Silicon

nov I.V., Sokolov V.B. J. Fluor. Chem. 2015, 178, 291-

Relat. Elem.

2000,

165,

17-32. doi

10.1080/

295. doi 10.1016/j.jfluchem.2015.08.013

10426500008076322

44.

Yuan C., Xiao J., Zhang X. Heteroat. Chem.

34.

Gong D.-H., Li J.-F., Yuan C.-Y. Chin. J. Chem. 2001,

2000,

11,

240-243. doi

10.1002/(SICI)1098-

19, 1263-1267. doi 10.1002/cjoc.20010191217

1071(2000)11:3<240::AID-HC13>3.0.CO;2-W

35.

Chalyk B.A., Sosedko A.S., Volochnyuk D.M.,

45.

Huang Q., Tran G., Gomez Pardo D., Tsuchiya T.,

Tolmachev A.A., Gavrilenko K.S., Liashuk O.S., Gry-

gorenko O.O. Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 9152-

Hillebrand S., Vors J.-P., Cossy J. Tetrahedron. 2015,

9164. doi 10.1039/c8ob02257g

71, 7250-7259. doi 10.1016/j.tet.2015.03.099

Routes to the Synthesis

of Perfluoroalkylated Heterocyclic Phosphonates

A. Yu. Mitrofanov*, V. A. Bychkova, and I. P. Beletskaya**

Department of Chemistry, Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory 1/3, Moscow, 119991 Russia

*e-mail: mitrofanov@org.chem.msu.ru

**e-mail: beletska@org.chem.msu.ru

Received April 9, 2022; revised April 14, 2022; accepted April 16, 2022

The review addresses methods for the synthesis of perfluoroalkylated, mainly trifluoromethylated, heterocyclic

phosphonates.

Keywords: fluorinated phosphonates, heterocycles, heterocyclization, catalysis

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 7 2022