1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Молекулярная биология
  4. T. 57, № 4, 2023

Молекулярная биология, 2023, T. 57, № 4, стр. 706-708

Aпатиниб супрессирует опосредованное макрофагами поведение клеток гепатоклеточной карциномы, модулируя передачу сигналов VEGFR2/STAT3/PD-L1

T. Yin a, C. B. Fu a, D. D. Wu a, *, L. Nie a, H. Chen a, Y. Wang a

a Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, Hubei Cancer Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan
430034 Hubei, China

* E-mail: wudongde2000okok@163.com

Поступила в редакцию 26.10.2022
После доработки 23.12.2022
Принята к публикации 16.01.2023

Аннотация

Гепатоклеточная карцинома (HCC) – наиболее часто диагностируемый первичный рак печени. В прогрессии опухолей могут участвовать опухолеассоциированные макрофаги, фенотипически сходные с макрофагами М2, которые секретируют цитокины, супрессирующие иммунный ответ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Изучена роль макрофагов М2 в прогрессии НСС и влияние ингибитора рецептора 2 фактора роста сосудистого эндотелия – апатиниба. В качестве модели НСС использовали клеточную линию Hepb3. Макрофаги M2 получены путем дифференцировки клеток THP-1. Для кокультивирования макрофагов М2 и клеток Hepb3 использовали ячейку Transwell. Жизнеспособность и пролиферативную способность клеток определяли методами CCK-8 и EdU. Метастатический потенциал клеток оценивали, используя метод определения миграции Transwell. Уровни экспрессии цитокинов определяли с помощью иммуноферментного анализа. Активацию оси VEGFR2/STAT3/PD-L1 количественно оценивали с помощью вестерн-блотинга. Показано, что cокультивирование с макрофагами М2 способствовало пролиферации, повышению жизнеспособности, продукции цитокинов, инвазии и миграции клеток Hepb3. При кокультивировании значительно увеличивалась секреция TGF-β1, IL-6, MMP-9 и VEGF. Aпатиниб супрессировал индуцируемую макрофагами M2 пролиферацию, жизнеспособность клеток Hepb3, их инвазию и миграцию. Более того, апатиниб заметно снижал уровни экспрессии p-VEGFR2, p-STAT3 и PD-L1 в клетках Hepb3 в условиях кокультивирования. Таким образом, апатиниб может супрессировать опосредуемое опухолеассоциированными макрофагами поведение клеток HCC посредством модуляции сигнального пути VEGFR2/STAT3/PD-L1.

Kлючевые слова: гепатоклеточная карцинома, опухолеассоциированные макрофаги, опухолевые клетки, апатиниб, VEGFR2

Список литературы

  1. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Parkin D.M., Piñeros M., Znaor A., Bray F. (2021) Cancer statistics for the year 2020: an overview. Int. J. Cancer. 149, 778–789.

  2. Caines A., Selim R., Salgia R. (2020) The Changing global epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin. Liver Dis. 24, 535–547.

  3. Pascual S., Herrera I., Irurzun J. (2016) New advances in hepatocellular carcinoma. World J. Hepatol. 8, 421–438.

  4. Laplane L., Duluc D., Bikfalvi A., Larmonier N., Pradeu T. (2019) Beyond the tumour microenvironment. Int. J. Cancer. 145, 2611–2618.

  5. Yin Y., Yao S., Hu Y., Feng Y., Li M., Bian Z., Zhang J., Qin Y., Qi X., Zhou L., Fei B., Zou J., Hua D., Huang Z. (2017) The immune-microenvironment confers chemoresistance of colorectal cancer through macrophage-derived IL6. Clin. Cancer Res. 23, 7375–7387.

  6. Qian B.Z., Pollard J.W. (2010) Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 141, 39–51.

  7. Pittet M.J., Michielin O., Migliorini D. (2022) Clinical relevance of tumour-associated macrophages. Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 402–421.

  8. Martínez V.G., Rubio C., Martínez-Fernández M., Segovia C., López-Calderón F., Garín M.I., Teijeira A., Munera-Maravilla E., Varas A., Sacedón R., Guerrero F., Villacampa F., de la Rosa F., Castellano D., López-Collazo E., Paramio J.M., Vicente Á., Dueñas M. (2017) BMP4 induces M2 macrophage polarization and favors tumor progression in bladder cancer. Clin. Cancer Res. 23, 7388–7399.

  9. Lu H., Clauser K.R., Tam W.L., Fröse J., Ye X., Eaton E.N., Reinhardt F., Donnenberg V.S., Bhargava R., Carr S.A., Weinberg R.A. (2014) A breast cancer stem cell niche supported by juxtacrine signalling from monocytes and macrophages. Nat. Cell Biol. 16, 1105–1117.

  10. Daurkin I., Eruslanov E., Stoffs T., Perrin G.Q., Algood C., Gilbert S.M., Rosser C.J., Su L.M., Vieweg J., Kusmartsev S. (2011) Tumor-associated macrophages mediate immunosuppression in the renal cancer microenvironment by activating the 15-lipoxygenase-2 pathway. Cancer Res. 71, 6400–6409.

  11. Xiao P., Long X., Zhang L., Ye Y., Guo J., Liu P., Zhang R., Ning J., Yu W., Wei F., Yu J. (2018) Neurotensin/IL-8 pathway orchestrates local inflammatory response and tumor invasion by inducing M2 polarization of tumor-associated macrophages and epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma cells. Oncoimmunology. 7, e1440166.

  12. Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. (2017) A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: the future is now. Cancer Treat. Rev. 54, 58–67.

  13. Llovet J.M., Castet F., Heikenwalder M., Maini M.K., Mazzaferro V., Pinato D.J., Pikarsky E., Zhu A.X., Finn R.S. (2022) Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 151–172.

  14. Zhang H. (2015) Apatinib for molecular targeted therapy in tumor. Drug. Des. Devel. Ther. 9, 6075–6081.

  15. Scott A.J., Messersmith W.A., Jimeno A. (2015) Apatinib: a promising oral antiangiogenic agent in the treatment of multiple solid tumors. Drugs Today (Barc). 51, 223–229.

  16. Chen X., Qiu T., Zhu Y., Sun J., Li P., Wang B., Lin P., Cai X., Han X., Zhao F., Shu Y., Chang L., Jiang H., Gu Y. (2019) A single-arm, phase II study of apatinib in refractory metastatic colorectal cancer. Oncologist. 24, 883–e407.

  17. Zhao S., Ren S., Jiang T., Zhu B., Li X., Zhao C., Jia Y., Shi J., Zhang L., Liu X., Qiao M., Chen X., Su C., Yu H., Zhou C., Zhang J., Camidge D.R., Hirsch F.R. (2019) Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer. Cancer Immunol. Res. 7, 630–643.

  18. Li L, Yu R, Cai T, Chen Z, Lan M, Zou T, Wang B, Wang Q, Zhao Y, Cai Y. (2020) Effects of immune cells and cytokines on inflammation and immunosuppression in the tumor microenvironment. Int. Immunopharmacol. 88, 106939.

  19. Saraswati S., Alhaider A., Abdelgadir A.M., Tanwer P., Korashy H.M. (2019) Phloretin attenuates STAT-3 activity and overcomes sorafenib resistance targeting SHP-1-mediated inhibition of STAT3 and Akt/VEGFR2 pathway in hepatocellular carcinoma. Cell. Commun. Signal. 17, 127.

  20. Wen S., Shao G., Zheng J., Zeng H., Luo J., Gu D. (2019) Apatinib regulates the cell proliferation and apoptosis of liver cancer by regulation of VEGFR2/STAT3 signaling. Pathol. Res. Pract. 215, 816–821.

  21. Anderson N.M., Simon M.C. (2020) The tumor microenvironment. Curr. Biol. 30, R921–r925.

  22. Ngambenjawong C., Gustafson H.H., Pun S.H. (2017) Progress in tumor-associated macrophage (TAM)-targeted therapeutics. Adv. Drug Deliv. Rev. 114, 206–221.

  23. DeNardo D.G., Ruffell B. (2019) Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 19, 369–382.

  24. Mao X., Xu J., Wang W., Liang C., Hua J., Liu J., Zhang B., Meng Q., Yu X., Shi S. (2021) Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: new findings and future perspectives. Mol. Cancer. 20, 131.

  25. Laoui D., Van Overmeire E., De Baetselier P., Van Ginderachter J.A., Raes G. (2014) Functional relationship between tumor-associated macrophages and macrophage colony-stimulating factor as contributors to cancer progression. Front. Immunol. 5, 489.

  26. Fantuzzi L., Tagliamonte M., Gauzzi M.C., Lopalco L. (2019) Dual CCR5/CCR2 targeting: opportunities for the cure of complex disorders. Cell. Mol. Life Sci. 76, 4869–4886.

  27. Campagnolo L., Telesca C., Massimiani M., Stuhlmann H., Angelico M., Lenci I., Manzia T.M., Tariciotti L., Lehmann G., Baiocchi L. (2016) Different expression of VEGF and EGFL7 in human hepatocellular carcinoma. Dig. Liver Dis. 48, 76–80.

  28. Bhoori S., Mazzaferro V. (2020) Combined immunotherapy and VEGF-antagonist in hepatocellular carcinoma: a step forward. Lancet Oncol. 21, 740–741.

  29. Hu X., Zhang J., Xu B., Jiang Z., Ragaz J., Tong Z., Zhang Q., Wang X., Feng J., Pang D., Fan M., Li J., Wang B., Wang Z., Zhang Q., Sun S., Liao C. (2014) Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer. Int. J. Cancer. 135, 1961–1969.

  30. Hu X., Cao J., Hu W., Wu C., Pan Y., Cai L., Tong Z., Wang S., Li J., Wang Z., Wang B., Chen X., Yu H. (2014) Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer. BMC Cancer. 14, 820.

  31. Wang Q., Gao J., Di W., Wu X. (2020) Anti-angiogenesis therapy overcomes the innate resistance to PD-1/PD-L1 blockade in VEGFA-overexpressed mouse tumor models. Cancer Immunol. Immunother. 69, 1781–1799.

  32. Zheng B., Ren T., Huang Y., Guo W. (2018) Apatinib inhibits migration and invasion as well as PD-L1 expression in osteosarcoma by targeting STAT3. Biochem. Biophys. Res. Commun. 495, 1695–1701.

  33. Cai X., Wei B., Li L., Chen X., Liu W., Cui J., Lin Y., Sun Y., Xu Q., Guo W., Gu Y. (2020) Apatinib enhanced anti-PD-1 therapy for colon cancer in mice via promoting PD-L1 expression. Int. Immunopharmacol. 88, 106858.

  34. Kambhampati S., Bauer K.E., Bracci P.M., Keenan B.P., Behr S.C., Gordan J.D., Kelley R.K. (2019) Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh class B cirrhosis: safety and clinical outcomes in a retrospective case series. Cancer. 125, 3234–3241.

  35. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., Kim T.Y., Choo S.P., Trojan J., Welling T.H.R., Meyer T., Kang Y.K., Yeo W., Chopra A., Anderson J., Dela Cruz C., Lang L., Neely J., Tang H., Dastani H.B., Melero I. (2017) Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 389, 2492–2502.

  36. Pardoll D.M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 12, 252–264.

  37. Bu L.L., Yu G.T., Wu L., Mao L., Deng W.W., Liu J.F., Kulkarni A.B., Zhang W.F., Zhang L., Sun Z.J. (2017) STAT3 Induces Immunosuppression by Upregulating PD-1/PD-L1 in HNSCC. J. Dent. Res. 96, 1027–1034.

  38. Xie C., Zhou X., Liang C., Li X., Ge M., Chen Y., Yin J., Zhu J., Zhong C. (2021) Apatinib triggers autophagic and apoptotic cell death via VEGFR2/STAT3/PD-L1 and ROS/Nrf2/p62 signaling in lung cancer. J. Exp. Clin. Cancer Res. 40, 266.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Молекулярная биология

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал