Нейрохимия, 2023, T. 40, № 1, стр. 48-58

ВВЕДЕНИЕ

С системой кофермента А (КоА) и его основного ацил-производного ацетил-КоА, являющегося вторичным мессенджером [1] ассоциируются традиционные представления о механизмах воздействия нейродегенеративных факторов, таких как Al, Zn, β-амилоид, избыток NO, падение активности пируватдегидрогеназы и др. [2, 3], приводящих к утрате холинергической функции и ослаблению энергетического метаболизма в дифференцированных нейронах, микроглиальных и астроглиальных клетках в клеточных культурах. В экспериментальной модели болезни Альцгеймера показано, что в холинергических нейронах страдает синтез и выброс ацетилхолина (АХ), лимитированного доступностью ацетил-КоА [4].

Моделирование нейровоспаления, индуцируемого бактериальным липополисахаридом (LPS), обнаруживает резистентность холинергических нейронов, но в микроглиальных клетках с падением жизнеспособности развивается нитрозильный стресс, ингибируются ферменты пируватдегидрогеназного комплекса и цикла Кребса (изоцитратдегидрогеназа, аконитаза, α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс), падает содержание ацетил-КоА и АТФ [5]. Конкуренция за ацетил-КоА митохондриальных (энергетических) и цитоплазматических (АХ-синтезирующих) путей, возможно, определяет высокую восприимчивость холинергических нейронов к нейродегенеративным патогенным факторам.

Сопутствующим (возможно, равнодействующим) фактором, лимитирующим синтез ацетил-КоА и, соответственно, ацетилхолина, может быть доступность и биосинтез КоА. Впервые описанный в 2001 г. генетический дефект пантотенаткиназы второго типа (PKAN), первого и ключевого фермента биосинтеза КоА, и приводит вследствие мутации гена PANK2 к поражению экстрапирамидной системы, задержке умственного развития и синдрому избыточного накопления железа (NBIA) в globus pallidus и substantia nigra [6]. Как оказалось впоследствии, NBIA представляет группу нейродегенеративных патологий, включающих BPAN (Beta-propeller Protein-accociated Neurodegeneration), CoPAN (CoA-syntethase AN), ацерулоплазминемия и некоторые другие аутосомно-рецессивные формы NBIA. Нейродегенеративные синдромы CoPAN и BPAN тесно связаны с мутацией дефосфо-КоА-киназы (КоА-синтазы) ассоциированной с сигнальным путем Akt-mTOR, являющейся модулятором системного клеточного ответа на окислительный стресс (OC) и ингибитором клеточной аутофагии [7–9]. Это связывает синдром NBIA и, особенно, BPAN патогенетической общностью с “большими” нейродегенерациями типа болезней Паркинсона и Альцгеймера.

Наши ранние исследования системы КоА в ЦНС при моделировании алюминиевого нейротоксикоза и введении подопытным животным LPS E. coli показывают драматическое падение фракций общего и свободного КоА на фоне стабильности пантотенаткиназной реакции [10, 11]. Изменения фракций КоА были выявлены как в больших полушариях мозга, так и в гиппокампе, и обусловлены при этом преимущественно действием хлорида алюминия. Введение последнего, как и холинотоксина AF64A, на фоне ОС меняет соотношение GSH/GSSG с падением GSH и общего GSH [12]. Проявление метаболического и окислительного стресса в этих или аналогичных условиях в значительной мере коррегировались D-пантенолом – эффективным предшественником КоА, обладающего способностью стабилизировать системы КоА и глутатиона в синаптосомальных мембранах [13], а также, вероятно, глиальный ответ на хронический стресс в ЦНС. Способность системы биосинтеза КоА содружественно активировать биосинтез глутатиона – ключевого фактора антиоксидантной защиты нейронов, вероятно, имеет сигнальную природу [14].

Поскольку D-пантенол является ксенобиотическим производным, а D-пантетин физиологическим предшественником КоА, сравнительное изучение эффективности этих соединений при алюминиевом нейротоксикозе представляет значительный интерес. В качестве препарата сравнения избрано назначение D-гомопантотената, являющегося конкурентным ингибитором пантотенаткиназы и воспроизводящим химический нокаут этого фермента в моделях нейродегенеративной патологии [15].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты проводили на белых крысах-самках линии Wistar CRL: (WI) WUBR массой 150–200 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария Института биохимии биологически активных соединений НАН Беларуси.

Для моделирования метаболических нарушений, характерных для нейродегенеративной патологии, в частности болезни Альцгеймера, нами была использована модель с длительным введением животным хлорида алюминия [16]. Сообщается, что внутрибрюшинное назначение крысам AlCl₃ в течение 15 дней вызывало биохимические и ультраструктурные сдвиги в гиппокампе, сходные с Альцгеймер-подобным патологическим процессом с характерными дегенеративными изменениями в пирамидальных нейронах, астроцитах и олигодендроцитах [17].

В нашем экперименте крысы были разделены на 5 экспериментальных групп (n = 7), первой из которых была контрольная группа, получавшая внутрижелудочно физиологический раствор. Для развития алюминиевого нейротоксикоза крысам 2–5 групп внутрижелудочно вводили раствор хлорида алюминия (AlCl₃) ежедневно в дозе 200 мг/кг в течение 6 недель. С 5 недели до окончания эксперимента крысам 3, 4 и 5 экспериментальных групп внутрижелудочно вводили следующие препараты в дозах 200 мг/кг: D-пантенол (ПЛ), D-пантетин (ПТ) и гомопантотенат кальция (ГПК).

После декапитации крыс собирали кровь в присутствии гепарина и извлекали мозг, из которого выделяли большие полушария.

Содержание тиобарбитурат-реагирующих соедтнений (ТБКРС) в плазме крови определяли в реакции с тиобарбитуровой кислотой [18], в мозге – по методу [19]. Содержание свободнорадикальных продуктов, реагирующих с N,N-диметил-п-фенилендиамином (ДФАРС), оценивали по методу [20]. Активность супероксиддисмутазы (СОД) определяли с помощью непрямого ферментативного метода, основанного на торможении аутоокисления адреналина в присутствии нитросинего тетразолия [21]. Определение карбонильных белков проводили динитрофенилгидразиновым методом [22]. Общую антиоксидантную активность плазмы крови (ОАА) определяли по методу Стокса [23].

Активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ) [24] и 2-оксоглутаратдегидрогеназы (2-ОГДГ) [25] в ткани структур мозга определяли спектрофотометрическим методом, используя в качестве акцептора электронов феррицианид калия. Активность аконитазы измеряли ферментативным методом [26].

Для оценки интенсивности метаболизма по пентозофосфатному пути определяли активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Гл-6-ФДГ) и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы (6-ФГДГ) спектрофотометрически с использованием НАДФ [27].

Активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) измеряли по методу Эллмана с использованием ацетилтиохолина йодида в качестве субстрата [28]. Содержание церулоплазмина измеряли по методу [29], активность каталазы по методу [30].

Для оценки тиол-дисульфидного редокс-баланса измеряли содержание общих белковых и небелковых тиолов и дисульфидов, небелковых тиолов спектрофотометрическим методом [31, 32]. Для измерения активности главной редокс-образующей системы клеток – системы глутатиона (GSH) нами было проведено изучение уровня GSH и GSSG, их соотношения и редокс-потенциала. Уровень GSH определяли спектрофотометрически с реактивом Эллмана [33], окисленной формы GSSG – ферментативным методом с глутатионредуктазой [32]. Содержание S-глутатионилированных белков измеряли в соответствии с методическими рекомендациями [34].

Другие показатели системы глутатиона в ткани мозга и крови: активность глутатионтрансферазы (ГТ) измеряли в соответствии с методом [35], глутатионредуктазы (ГР) – по методу [36], глутатионпероксидазы (ГПО) – по методу [37]. Активность ферментов биосинтеза глутатиона – гамма-глутамилцистеинсинтетазы (γ-GCS) и глутатионсинтетазы (GS) определяли в соответствии с указаниями [38, 39].

Определение фракций КоА проводили в соответствии с указаниями [40]. Содержание свободного цистеина (CS) и цистеинилированных белков (PSSC) определяли по методу [41]. Содержание общего белка определяли по методу Брэдфорда [42] с использованием стандарта бычьего альбумина.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программного пакета GraphPad Prism v.6.0. Данные в таблицах представлены в виде M ± SD, где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение. Данные проверяли на нормальность распределения по критерию Колмогорова–Смирнова. В случае нормального распределения данных и равенства дисперсий выборок для выявления статистической значимости отличий между группами использовали двухвыборочный непарный t-критерий Стьюдента. Если распределение по выборке отличалось от нормального, то использовали ANOVA с последующим тестом Даннета. Во всех случаях статистически значимыми считали различия при значении р < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследования показали, что потребление хлорида алюминия в течение 6 недель привело к развитию окислительного стресса, о чем свидетельствуют следующие изменения в плазме крови: повышение уровня ДФАРС и ТБКРС (табл. 1), снижение содержания церулоплазмина (на 37%) (табл. 2) и ОАА (на 12%) (табл. 1).

Под воздействием AlCl₃ наблюдалась также 5-кратная активация CОД без выраженных изменений активности каталазы (табл. 2). Назначение ПТ заметно снижало активность СОД и возвращало уровень церулоплазмина до значений в контроле, тогда как влияние ПЛ и ГПК на эти показатели проявилось слабее.

Активация свободнорадикального окисления сопровождалась снижением содержания белковых SH-групп (табл. 3), что свидетельствует о сдвигах тиол-дисульфидного баланса в результате длительного токсического воздействия хлорида алюминия. В то же время содержание карбонилированных белков достоверно не изменилось. Дополнительное назначение ПЛ и ПТ, но не ГПК способствовали нормализации уровня тиольных групп белков (особенно заметно по их уровню в плазме крови), а введение ГПК приводило к падению сульфгидрильных групп плазмы крови и больших полушарий мозга, более выраженному, чем эффект хлорида алюминия. Кроме того, ГПК способствовал повышению уровня карбонилирования белков, что достаточно выраженно отразило его эффект как потенциального антагониста биосинтеза КоА.

Общепринятым функциональным тестом при моделировании алюминиевого нейротоксикоза является исследование активности ацетилхолинэстеразы. Указывается, что в различных нейроструктурах при моделировании нейродегенеративной патологии активность этого фермента падает или возрастает в зависимости от времени и дозы АlCl₃ [43]. В наших исследованиях установлено, что в больших полушариях мозга на фоне длительного потребления крысами хлористого алюминия per os наблюдалось значительное угнетение активности АХЭ, которая снизилась на 46%, что, очевидно, отражает нарушения нейрональной активности на фоне алюминиевого нейротоксикоза (табл. 4). После введения ПЛ и ГПК происходила стабилизация активности АХЭ на значениях, близких в контрольной группе, что только в отношении ПЛ может быть связано с увеличением ацетил-КоА – субстрата синтеза ацетилхолина, уровень которого в ЦНС при воздействии алюминия снижается.

Несмотря на длительность воздействия хлорида алюминия, не выявлено изменений ключевых метаболитов системы КоА – свободного КоА и ацетил-КоА в ткани больших полушарий головного мозга (табл. 5). Однако при сочетанном введении хлорида алюминия и гомопантотеновой кислоты выявлено падение фракции KoA-SH при стабильности уровня ацетил-КоА. Из двух использованных предшественников КоА только D-пантенол вызвал эффект падения фракции свободного КоА и значительное увеличение содержания ацетил-КоА. Несколько неожиданным оказался эффект предупреждения этого феномена всеми модуляторами КоА, поскольку механизм действия гомопантотената принципиально отличен от пантетина и пантенола. Воздействие ПТ оказалось наиболее выраженным.

Изучение показателей энергетического метаболизма в больших полушариях мозга позволило установить значительное уменьшение интенсивности основных метаболических путей в этой структуре при алюминиевом нейротоксикозе (табл. 6): так, выявлено достоверное угнетение активности ОГДГ (в 2 раза) и аконитазы (на 40%), тогда как активность СДГ оставалась стабильной. Это согласуется с данными работ, в которых было установлено снижение активности ОГДГ-комплекса при нейродегенерации [44, 45].

В отношении же влияния производных пантотеновой кислоты можно отметить защитное действие всех изученных производных в отношении активности ОГДГ, тогда как в отношении аконитазы корригирующий эффект не проявился или был слабо выражен (ГПК).

Обращает на себя внимание тот факт, что одновременно с угнетением активности ферментов цикла Кребса отмечалось повышение активности основных ферментов, регулирующих интенсивность метаболизма по пентозофосфатному пути: была обнаружена активация Гл-6-ФДГ и 6-ФГДГ в больших полушариях мозга на фоне воздействия хлорида алюминия (табл. 7). Это согласуется с данными работы [46], в которой было установлено, что в мозге больных болезнью Альцгеймера наблюдалось повышение активности Гл-6-ФДГ, которая является ферментом, лимитирующим скорость метаболизма на первом этапе пентозофосфатного пути, основного пути поддержания цитозольного пула NADPH и, следовательно, редокс-баланса в клетке, опосредованного глутатионредуктазной реакцией.

Все изученные нами производные пантотеновой кислоты проявили высокий корригирующий эффект в отношении активности ферментов пентозофосфатного пути до уровня полной нормализации.

Коль скоро модель алюминиевого нейротоксикоза оказалось весьма патогномоничной к нарушению систем КоА и глутатиона, что подтверждено предыдущими исследованиями с полным анализом структуры фракций КоА в больших полушариях и гиппокампе [10], а введение модуляторов биосинтеза КоА проявляет выраженные корригирующие редокс-эффекты, мы исследовали общий редокс-баланс больших полушарий мозга в настоящем эксперименте. Общая оценка событий в тиол-дисульфидном балансе ЦНС свидетельствует (судя по данным показателей ОС в плазме крови) о хронической модификации белков посредством окислительной модификации и нитрозилирования, характерными для алюминиевого нейротоксикоза [15, 16].

Характеристика редокс-статуса ЦНС путем комплексного определения баланса белковых и небелковых SH/SS-групп показала снижение содержания белковых тиолов и дисульфидов с повышением SH/SS-соотношения (табл. 8). При этом производные пантотената оказали модулирующее влияние на показатели тиол-дисульфидного баланса, однако только в отношении белковых тиолов их действие оказалось однонаправленным.

Интересно, что на фоне алюминиевой нейродегенерации повысилось содержание S-глутатионилированных белков (табл. 8), вероятно, отражая протекторные функции этой модификации. С учетом высокой молярной концентрации тиол-модифицированных белков мозга это дает нам ответ на вопрос об основных причинах драматического падения восстановленного глутатиона и его редокс-соотношения в ЦНС при воздействии хлорида алюминия. Практически все модуляторы биосинтеза КоА снизили уровень S-глутатионилированных белков в больших полушариях до уровня контрольной группы или даже ниже этих значений (табл. 8).

Кроме того, важно подчеркнуть то, что основным фактором антиоксидантной защиты и поддержания редокс баланса в мозге является система глутатиона. Нами показано, что хроническое 6-недельное внутрижелудочное введение хлорида алюминия приводит к падению уровня восстановленного глутатиона (на 21%) и значительному увеличению содержания его окисленной формы (на 15%) (табл. 9). При этом происходило сопутствующее уменьшение соотношения GSH/GSSG и, соответственно, сдвиг редокс-потенциала глутатиона в положительную сторону, что свидетельствует о снижении восстановительного потенциала системы глутатиона как основного компонента эффективного редокс-потенциала клетки в условиях алюминиевой нейродегенерации. Все примененные модуляторы биосинтеза КоА, которые вводили на протяжении 5- и 6-ой недель эксперимента, способствовали практически полной нормализации уровня и соотношения окисленной и восстановленной форм глутатиона и редокс-баланса системы глутатиона в больших полушариях мозга.

Вышеуказанные изменения системы глутатиона на фоне действия хлорида алюминия не сопровождались изменениями активности глутатионредуктазы и обеспечением системы глутатиона избытком НАДФН (табл. 10 ), что может быть связано с заметной активацией ферментов окислительного этапа пентозофосфатного пути в этих условиях (см. табл. 7). Активность глутатионтрансферазы при воздействии AlCl₃ значительно снизилась (на 42%), а активность ГПО повысилась почти вдвое (табл. 10 ). При введении производных пантотената активность фермента в значительной мере восстанавливалась (ГТ) или снижалась (ГПО) до значений в контрольной группе.

Исходя из этого, можно полагать, что снижение содержания GSH в этих условиях, скорее, объясняется не изменениями активности ферментов окислительно-восстановительных превращений глутатиона, а усиленным его расходованием на экстраклеточный экспорт в глутатионтрасферазной реакции, а также, судя по глутатионпероксидазной реакции, в реакциях посттрансляционной модификации белков на фоне окислительного стресса.

Результаты исследования активности ферментов биосинтеза глутатиона (табл. 11) указывают на его ослабление с предпочтительным снижением γ-глутамилцистеинсинтетазной реакции, зависящей от доступности лимитированного субстрата – цистеина [46]. Все модуляторы биосинтеза КоА не проявили сколько-нибудь выраженного эффекта, что может быть с определенной долей осторожности оговорено в отношении D-пантенола. Только это соединение воздействовало на соотношение КоА/ацетил-КоА в исследованной нейроструктуре (см. табл. 5) и, возможно, привело к положительному эффекту ацетил-КоА на активность ферментов биосинтеза глутатиона.

Исследование S-глутатионилирования белков (см. табл. 8) в этих условиях приобретает ключевое значение. Высказанное предположение о γ-глутамилцистеинсинтетазной реакции как мишени алюминиевого нейротоксикоза и направленности эффектов модуляторов биосинтеза КоА подтверждается прямым исследованием цистеина. Его падение не столь выражено (13%), но полностью восстанавливается модуляторами системы КоА. Что касается процесса S-цистеинилирования белков в больших полушариях мозга, то этот процесс оказался заметно активированным на фоне действия хлорида алюминия, тогда как уровень цистеина был ниже значений в контрольной группе (табл. 12). Указанные отклонения нивелировались всеми использованными редокс-модуляторами.

ОБСУЖДЕНИЕ

Помимо многочисленных кофакторных функций КоА в протекании ацетил-акцепторных и ацетил-донорных реакций, а также в качестве предшественника фосфопантетеинпротеидов [47], рассматривается неизвестный ранее процесс КоА-илирования ферментов цикла Кребса, β-окисления, метаболизма глюкозы, аминокислот и кетоновых тел. Феномен КоА-илирования приобретает доминирующий характер при ОС и является альтернативным процессу S-глутатионилирования [48]. В качестве основных мишеней КоА-илирования при ОС рассматриваются глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (регулирующая апоптоз и аксональный транспорт), НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа, киназа пируватдекарбоксилазы (PDK2), регулирующая активность пируватдегидрогеназного комплекса, аконитаза и сукцинил-КоА-синтетаза [48]. Это отражает исключительную функцию КоА как метаболического интегратора [49].

По нашим и иным данным в результате длительного воздействия хлорида алюминия происходит усиление образования свободных радикалов, активация ПОЛ и ослабление систем антиоксидантной защиты, проявляющиеся не только в мозге, но и на уровне целого организма. Эти изменения сопровождаются накоплением продуктов ОС и снижением содержания сульфгидрильных групп в белках плазмы крови.

В ЦНС эффекты последствия поступления хлорида алюминия наиболее выражены. Обращают на себя внимание изменения тиол-дисульфидного статуса в больших полушариях мозга, где сдвиг редокс-баланса проявляется в первую очередь на белковой фракции, где происходит снижение содержания и тиолов и в еще большей степени белковых дисульфидов, в результате чего соотношение белковых SH/SS-групп оказывается повышенным. Одновременно отмечается повышение содержания S-глутатионилированных белков. Очевидно, что важную роль в поддержании редокс-баланса в нервной ткани играет система глутатиона, в которой на фоне действия хлористого алюминия содержание GSH уменьшается, а содержание GSSG увеличивается, в результате чего соотношение GSH/GSSG меньше, чем в контрольной группе. В результате редокс-потенциал системы глутатиона сдвигается в сторону окисления, что драматически сказывается на редокс-сигналинге [14].

Изменения содержания свободного цистеина и цистеинилированных белков на фоне нейродегенерации аналогичны таковым показателям системы глутатиона и являются подтверждением важной роли процессов глутатионилирования, цистеинилирования и, очевидно, КоА-илирования в посттрансляционной модификации белков, клеточной сигнализации и регуляции основных метаболических путей [14, 50], стабильного поддержания редокс-баланса в сохранении жизнедеятельности в клетках в условиях токсического поражения ткани мозга [10, 51]. По-видимому, происходящий на фоне алюминиевого нейротоксикоза сдвиг редокс-баланса за счет изменений тиол-дисульфидного статуса системы глутатиона может быть связан с ослаблением интенсивности реакций цикла трикарбоновых кислот и одновременной активацией пентозофосфатного пути метаболизма и, соответственно, усилением образования NADPH⁺, в т.ч. для стабилизации глутатионредуктазной реакции. Снижение активности ферментов ЦТК, в частности, активности ОГДГ-комплекса является одним из компонентов вклада окислительного стресса в развитие нейродегенеративной патологии, прежде всего вследствие дефицита сукцинил-КоА [52], и это может быть связано с посттрансляционной модификацией белка ОГДГ вследствие реакций глутатионилирования, системной модификации ферментов ЦТК за счет КоА-илирования или прямым результатом ослабления биосинтеза КоА [53].

С точки зрения митохондриального метаболизма, может иметь значение новый элемент посттрансляционной модификации белков, происходящий с участием предшественника биосинтеза КоА (и продукта его гидролиза), а именно 4'-фосфопантетеинилирование. Этот процесс имеет внутримитохондриальную локализацию, не содружественен КоА-илированию и имеет прямое отношение к регуляции реакции липоилирования мультиферментных комплексов окисления α-кетокислот [54].

В оценке митохондриальной дисфункции при моделировании болезни Альцгеймера исходят из ее ключевой роли в нарушении нейронального метаболизма, продукции АТФ, Са²⁺-сигналинга, мембранного потенциала и эффективной нейротрансмиссии [17]. Область коры больших полушарий и гиппокампа особенно чувствительна к воздействию ОС по причине относительно низкого уровня антиоксидантов и низкой способности нейронов к восстановлению. Патоморфологические изменения митохондрий и их подверженность воздействию аномальных белковых агрегатов (амилоидный пептид, тау-белок), продуктов ОС и токсинов характерны для клинических и экспериментальных находок при болезни Альцгеймера и ее моделировании [17]. Иммуногистохимическое исследование с использованием КоА-высокоспецифичных моноклональных антител показывает ассоциации КоА-илированных белков с тау-позитивными нейрофибриллярными клубками [55]. Тем не менее, несомненная роль КоА-дефицита в патогенезе нейродегенеративного синдрома может быть существенно дополнена вновь выявленными функциями 4'-фосфо-пантетеина [54, 56] и, очевидно, некоторых ацил-КоА-метаболизирующих ферментов, например таких, как стеароил-КоА-десатураза – экспрессируемая в мозге (изоформа SCD2) и патогенетически ассоциированная с нейродегенеративными заболеваниями [49, 57].

Иным, столь же мало изученным, эффектом модуляторов биосинтеза КоА является их воздействие на уровень и степень восстановленности клеточного глутатиона. Предполагается, что активация биосинтеза КоА приводит к увеличению биосинтеза глутатиона на уровне γ-глутамилцистеинсинтетазной реакции [58], хотя некоторые производные пантотената могут воздействовать на экспорт глутатиона из клетки. Следует учитывать и многократное концентрационное различие КоА и глутатиона в субклеточных структурах [53], а также роль в тиол-дисульфидном статусе тканей редокс-пар – пантетеин/пантетин и их фосфо-аналогов и дефосфо-КоА [14].

В последнее время уделяется большое внимание поиску редокс-модулирующих фармакологических агентов для предупреждения онкологической, эндокринологической и сердечно-сосудистой патологии, а также для предупреждения и коррекции процесса нейродегенерации. С этой точки зрения в арсенал редокс-фармакологии могут быть рекомендованы предшественники биосинтеза КоА. В наших исследованиях показано наличие редокс-модулирующего эффекта у таких производных пантотеновой кислоты, как пантенол и пантетин. Пантетин, пантенол и ГПК нормализуют инициированное хлоридом алюминия усиление образования свободно-радикальных продуктов и модулируют редокс-баланс ткани мозга за счет повышения редокс-потенциала системы глутатиона, причем пантетин прогнозируемо снижает уровень небелковых дисульфидов, а широко известный D-пантенол проявляет несомненную редокс-протективную (нейро-протективную? [59]) активность. Эффект модуляторов биосинтеза КоА наблюдается и в отношении активности дегидрогеназ пентозофосфатного пути, отражая активацию основного пути наработки NADPH⁺ при нарушении пула глутатиона и энергообразования в цикле трикарбоновых кислот в ЦНС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспроизведение алюминиевого нейротоксикоза у половозрелых белых крыс-самок (Al₃Cl₃ – 200 мг/кг внутрижелудочно 6 недель) приводит к развитию ОС с нарушением редокс-статуса, системы глутатиона, активности ферментов ЦТК, ПФП при стабильности уровня КоА и ацетил-КоА в больших полушариях мозга. Назначение с 5 недели эксперимента предшественников биосинтеза КоА (пантенол, пантетин) или его ингибитора (гомопантотенат) в целом обнаруживает сходные эффекты модуляции изученных показателей, включая S-глутатионилирование и S-цистеинилирование белков и редокс-потенциал системы глутатиона, что предполагает некоферментные (редокс-опосредованные) эффекты модуляторов биосинтеза КоА.