Успехи физиологических наук, 2023, T. 54, № 2, стр. 69-85

Участие в воспалительных и иммунных реакциях

Роль тромбоцитов выходит за рамки их традиционных функций при тромбозе и гемостазе. Они также играют ключевую роль в воспалительных и иммунных процессах, взаимодействуя, стимулируя и регулируя клетки врожденной иммунной системы, такие как нейтрофилы, моноциты и лимфоциты [80]. В сосудистом русле тромбоциты располагаются преимущественно вдоль сосудистой стенки, что дает им возможность немедленно реагировать и первыми из циркулирующих клеток принимать провоспалительный сигнал от эндотелиальных клеток [83]. На тромбоцитах есть большое число рецепторов, реагирующих на дисфункцию эндотелия, токсины, бактерии и вирусы, взаимодействие с которыми приводит к активации клеток. К ним относятся Тoлл-подобные рецепторы (TLR), Fc-рецепторы к патогенам, хемокиновые и скавенджер рецепторы, CLEC-2 – рецепторы, через которые идет сигнал на активацию от воспалительных макрофагов [28]. В ответ на поступивший сигнал на активированных тромбоцитах экспрессируется P-селектин (CD62P), лиганд которого PSGL-1 есть на лейкоцитах, и GPIbα, через который происходит взаимодействие с Мас-1 нейтрофилов [114, 100 ]. Формирование гетероклеточных тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов вызывает образование нейтрофилами микровезикул с арахидоновой кислотой, которая участвует в синтезе тромбоксана А₂ тромбоцитами. Его высвобождение из тромбоцитов активирует экспрессию эндотелиального ICAM-1, что приводит к повышению адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке и их транслокации в сосудистую стенку [95]. Также активированные тромбоциты секретируют запасенный в них фактор 4 (ТФ4), который при их взаимодействии с нейтрофилами повышает их фагоцитарную функцию и выживаемость [63]. Также тромбоциты благодаря секреции β-дефензина и хемокиновго гетеродимера RANTES-PF4 воздействуют на нейтрофилы и участвуют в формировании способных захватывать и лизировать микроорганизмы и вирусы нейтрофильных ядерных внеклеточных ловушек (NET) [75]. В то же время NET служит платформой для дальнейшей активации тромбоцитов и факторов свертывания, что еще раз указывает на тесную связь воспаления и гемостаза.

При атеросклерозе, когда наблюдается разрыв бляшки, в местах повреждения вместе с тромбоцитами быстро накапливаются нейтрофилы, которые могут индуцировать и усиливать активацию тромбоцитов и свертывание крови. Нейтрофилы представляют собой наиболее многочисленную подгруппу лейкоцитов в артериальных тромбах пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), а антитромбоцитарная терапия может подавлять взаимодействие тромбоцитов с этими клетками и воздействовать косвенно на воспалительный процесс [86]. Антикоагулянт гепарин, широко используемый при острых тромботических событиях, разрушает NET и нейтрализует гистоны, что способствует его клиническому эффекту [81].

Захват бактерий и вирусов

Тромбоциты обладают фагоцитарной функцией захвата бактерий и вирусов. На них есть рецепторы комплемента, FcgRIIa и TLR, через которые бактерии связываются с мембраной тромбоцитов, активируют их, и в результате происходит захват и интернализация патогена клеткой. Альфа-гранулы тромбоцитов содержат тромбоцидины или микробицидные белки и киноцидины, цитокины тромбоцитов, которые имеют прямое бактерицидное действие и способные нейтрализовывать и разрушать бактерии. Относящийся к цитокинам тромбоцитарный фактор-4 обладает дополнительными свойствами, которые могут способствовать клиренсу бактерий [27].

Долгое время обсуждался вопрос о возможности лизиса вирусов, также захваченных тромбоцитами. Дискуссия шла по пути рассуждений, что с ними происходит далее, уничтожение подобно бактериям или распространение по организму. Однако в альфа-гранулах был обнаружен вирус-специфичный иммуноглобулин G (IgG), который потенциально способен нейтрализовать вирусы [101]. Тромбоциты также секретируют антимикробные белки PD1–PD4, которые обладают противовирусной активностью [84]. Взаимодействие с вирусами приводит к активации тромбоцитов (рис. 2а), их дегрануляции и агрегации.

Рис. 2.

(а) Способность тромбоцитов захватывать и инкорпорировать вирусы. Вирус простого герпеса в активированных тромбоцитах больного воспалительной ДКМП (флуоресцентная микроскопия). (б) Раковая клетка из культуры HELA после инкубации с тромбоцитами (сканирующая электронная микроскопия). Представлены авторские оригинальные микрофоторгафии.

На сегодняшний день нет четкого понимания о препаратах, способных подавлять активацию тромбоцитов при вирусной инфекции, но понимание важности этого пути снижения тромботических событий широко обсуждается [87].

Транспортная функция

Благодаря способности к экзо-эндоцитозу, тромбоциты осуществляют транспорт различных веществ в организме (серотонин, адреналин, норадреналин, гистамин, дофамин, молекулы адгезии, факторы свертывания, иммуноглобулины, альбумин и др.). Более 300 молекул могут находится внутри гранул и цитоплазме тромбоцитов, которые не участвуют в метаболизме данной клетки. Часть из них получена в ходе тромбоцитопоэза из мегакариоцитов, а часть захватывается в ходе циркуляции. В определенных условиях в конкретных местах тромбоциты секретируют эти молекулы, что приводит к запуску как физиологических, так и патофизиологических процессов [107].

Недавно показано, что тромбоциты человека содержат высокие уровни запасенного в ɑ-гранулах и связанных с мембраной растворимых форм β-амилоидного белка, которые при стимуляции тромбином и коллагеном расщепляются под действием α-секретаза-подобными активаторами. В таком виде β-амилоидный белок легко высвобождается тромбоцитами и может составлять более 90% циркулирующего вещества [50, 117]. Нормальная функция β-амилоидного белка в кровообращении до конца неизвестна, однако есть данные, подтверждающие его роль в острой фазе воспаления, при атеросклерозе и болезни Альцгеймера. Содержание β-амилоидного белка в тромбоцитах увеличивается с возрастом, но его освобождение может подавляться широко применяемой при лечении острого коронарного синдрома ацетилсалициловой кислотой [127].

Канцерогенез и тромбоциты

Тромбоциты могут принимать активное участие во всех этапах канцерогенеза, включая рост опухоли, перемещении опухолевых клеток и метастазирование [61]. Тромбоциты значительно снижают рост опухоли и увеличивали количество внутриопухолевых макрофагов. Они проникают в микроокружение опухоли и взаимодействуют с опухолевыми клетками через кадгерин-6. Это приводит к распластыванию тромбоцитов на раковой клетке, высвобождению содержимого их гранул и образованию микрочастиц, содержащих хемоаттрактанты RANTES, MIF, CCL2 и CXCL12. Они способствуют рекрутированию макрофагов и активации их способности уничтожать опухолевые клетки с помощью IFNγ и IL4, что приводит к остановке клеточного цикла опухолевых клеток. Напротив, в кровотоке такие микрочастицы активируют эндотелиальные клетки и тромбоциты и способствуя метастазированию [91]. В зависимости от окружающей среды, последствия взаимодействия тромбоцитов с опухолью могут предотвращать или способствовать метастазированию. Появление в кровотоке “слущившейся” раковой клетки должно сопровождаться ее элиминацией иммунной системой, однако тромбоциты могут взаимодействовать с ней, приводя к перестройке ее окружения, в результате чего она становится неузнаваемой для клеток-киллеров (рис. 2б). Тромбоциты способствуют прикреплению циркулирующих опухолевых клеток к эндотелию, обеспечивают сигналы для создания преметастатической ниши и облегчая метастазирование в новом участке. В то же время опухолевые клетки опосредуют активацию тромбоцитов, приводящую к их агрегации и высвобождению факторов роста и ангиогенеза, которые способствуют росту опухоли. Тромбоциты стимулируют экспрессию проангиогенных факторов опухолевыми клетками, а также играют антиапоптотическую роль, поддерживая их выживаемость. Разработка методов специфического воздействия на взаимодействие тромбоцитов с опухолевыми клетками без вмешательства в нормальные функции тромбоцитов может обеспечить значительный прогресс в лечении больные раком, особенно на стадии метастазирования [41].

Особенности строения и функций тромбоцитов

Циркулирующие тромбоциты в покое имеют дисковидную форму и не взаимодействуют с интактной стенкой сосуда. Их количество составляет 150–400 тыс./мкл) и они постоянно оценивают свое окружение, используя широкий спектр рецепторов клеточной поверхности и молекул адгезии. Из них наиболее распространены адгезивные и сигнальные молекулы интегрина αIIbβ3, αVβ3 и α5β1, α6β1 и α2β1, богатые лейцином гликопротеины, важнейшим из которых является комплекс ГПIb-IX-V, рецепторы, связанные с G-белком, такие как протеаза-активируемые ПАР-1 и ПАР-4, пуриновые P₂X₁, P₂Y₁ и P₂Y₁₂, простагландиновые к тромбоксану и простациклину. Иммунорецепторы ГПVI и CLEC-2 играют важную роль в активации и агрегации тромбоцитов [44].

Тромбоциты содержат уникальные органеллы, такие как α-гранулы, плотные тельца и лизомомы, которые способствуют этим процессам. В α-гранулах содержатся мембраносвязанные рецепторы (αIIbβ3, ГПVI, комплекс ГПIb-IX-V, P-селектин и др.), факторы свертывания крови (включая фактор Виллебранда (фВб), факторы свертывания крови V и VIII, протеин S, антитромбин, плазминоген/плазмин), цитокины и хемокины, факторы роста, микробицидные белки и иммунные медиаторы, которые высвобождаются при активации. Плотные гранулы содержат высокие концентрации адениннуклеотидов, серотонина, гистамина, Ca²⁺, Mg²⁺, K⁺, пирофосфата и полифосфата, а лизосомы гидролазы [110].

Для тромбоцитов характерны 4 функции: адгезия, агрегация, реакция освобождения или экзо-эндоцитоз и сократительная способность, реализующаяся при ретракции тромба. В зависимости от физиологических или патофизиологических условий происходит реализация той или иной функции.

При низких скоростях сдвига (100–1000 с^–1) тромбоциты взаимодействуют с присутствующими во внеклеточном матриксе коллагеном (через GPVI и α2β1), фибронектином (через интегрин αIIbβ3, αVβ3 и α5β1) и ламинином (через α6β1) [96]. При высоких скоростях сдвига (1000–4000 с^–1) начальная обратимая адгезия абсолютно зависит от взаимодействия тромбоцитарного ГПIbα и фВб, который служит сайтом связывания тромбоцитарного комплекса ГПIb-IX-V [115]. На покоящихся тромбоцитах наиболее распространенный мембранный рецептор тромбоцитов ГПIIb/IIIa находится в так называемой закрытой конформации с низким сродством к своему лиганду фибриногену. При активации тромбоцитов передача сигналов вызывает конформационные изменения в этом рецепторе, приводящих к значимому повышению его аффинности, связыванию с фибриногеном, образованию мостиков между тромбоцитами и их агрегации [105].

Во время циркуляции тромбоциты реагируют на различные агонисты и высвобождают содержимое гранул. Реакция высвобождения представляет собой важный этап первичного гемостаза. Энергия и мессенджеры, необходимые для реактивности тромбоцитов, обеспечиваются митохондриями, а секреция плотной тубулярной и открытой канальцевой системами. Каждая популяция гранул имеет определенные свойства, касающиеся как структуры, так и роли высвобождаемых компонентов. Плотные гранулы содержат небольшие небелковые молекулы, которые выделяются для рекрутирования других тромбоцитов, α-гранулы содержат крупные адгезивные и участвующие в свертывании крови белки. Лизосомы содержат гидролазы, способствующие уничтожению патогенов и раковых клеток. Секреция содержимого запасающих гранул тромбоцитов в окружающую среду происходит в результате перестроения гранул и слияния их с плазматической мембраной. Типичные нарушения тромбоцитов, возникающие в результате аномалии запасающих гранул, называются дефектом запасающего пула и характеризуются удлиненным временем кровотечения [93].

После образования тромба наблюдается его спонтанное сжатие и уплотнение или ретракция, которая связана с перестройкой актомиозинового аппарата сократительных белков активированных тромбоцитов. Этот процесс имеет важное патогенетическое и клиническое значение, так как способствует уменьшению тромботической закупорки сосуда и восстановлению кровотока в обход тромба, возможности эмболизации частями рыхлого тромба, которая снижается по мере его уплотнения и устойчивости к разрыву. С другой стороны, снижается чувствительность плотного тромба к фибринолизу и тромболитической терапии [18].

Роль тромбоцитов в гемостазе и тромбозе

Тромбоциты служат жизненно важным компонентом нормального гемостаза и являются ключевыми участниками патологического тромбоза в силу их способности прикрепляться к поврежденным кровеносным сосудам и накапливаться в местах повреждения [99]. Хотя адгезию тромбоцитов и активацию следует рассматривать как физиологический ответ на повреждение сосуда или атеросклеротической бляшки, что в конечном итоге способствует их репарации, неконтролируемое прогрессирование такого процесса может привести к образованию тромбов, окклюзии сосудов и в результате к развитию транзиторной ишемии, ИМ или инсульту [83].

Образование тромбоцитарного тромба и активация плазменных компонентов называются первичным и вторичным гемостазом соответственно. Эти два процесса инициируются одновременно, когда происходит повреждение кровеносных сосудов, но активация тромбоцитов происходит гораздо быстрее и в результате нее происходит усиление процесса коагуляции. Активация тромбоцитов приводит к появлению большего числа мест связывания с более высоким сродством к активированным факторам свертывания крови. После комбинированной стимуляции коллагеном и тромбином тромбоциты экспрессируют на своей поверхности фосфолипиды и секретируют фактор V (фV), фибриноген и тромбоспондин [116]. Тромбоцитарный фV, хранящийся в α-гранулах, составляет примерно 20% от общего пула в организме. В отличие от плазменного, секретируемый тромбоцитами фV частично активируется, проявляя значительную кофакторную активность, которая увеличивается в два-три раза после активации тромбином или фXa. Кроме того, фVa, полученный из тромбоцитов, заякоривается на ГПI их мембраны и в два-три раза более устойчив к инактивации, катализируемой активированным протеином С [126]. Активированные тромбоциты также освобождают фVII, фIX и фX и связывают фVIII, что способствует усилению плазменного гемостаза. В то же время, тромбоциты секретируют белок-антикоагулянт, ингибитор пути тканевого фактора (или TFPI), который способствуют сдерживанию чрезмерной коагуляции, ограничению роста тромба и благодаря этому снижению риска полной окклюзии сосуда. Еще один антикоагулянт, протеин S, обнаруженный в тромбоцитах, после освобождения связывается с мембраной активированного тромбоцита и может подавлять образование тромбина и фXa.

Наконец, α-гранулы тромбоцитов также содержат протеазы SERPINs, нексин I и II (PN1 и PN2), которые высвобождаются во время активации тромбоцитов. PN1 негативно регулирует коагуляцию и фибринолиз, инактивируя тромбин и фибринолитические протеазы, а PN2 ингибирует фXIa. Гепарин может ускорить этот процесс [99].

Сложное взаимодействие между тромбоцитами и системой свертывания недооценивалось на протяжении многих десятилетий. Хотя осознание того, что многие стадии образования тромбоцитарного тромба тесно связаны с различными стадиями образования тромбина и физиологической коагуляции, полностью зависит от экспрессии прокоагулянтных поверхностей, экспрессии или активации специфических рецепторов на тромбоцитах. Многие тромботические явления, связанные с заболеванием и терапией, вызываются поврежденными или пораженными клетками крови, а не изменениями факторов свертывания крови.

Активация тромбоцитов при ОКС

Тромбоциты способствуют развитию всех стадий атеротромбоза. В физиологических условиях интактный, неповрежденный эндотелий, и в первую очередь его гликокаликс, препятствуют адгезии тромбоцитов к стенке артерии. Однако при воспалительных процессах тромбоциты могут прикрепляться к монослою активированных эндотелиальных клеток через рецепторы адгезии, такие как ПIb и ГПVI и активироваться. Активированные тромбоциты высвобождают медиаторы воспаления и митогенеза в микроокружение, тем самым изменяя хемотаксические, адгезивные и протеолитические свойства эндотелия. Эти индуцированные тромбоцитами изменения функций эндотелиальных клеток и увеличение транслокации лейкоцитов через сосудистую стенку наряду с липидными и про-воспалительными факторами участвуют в зарождении атеросклеротической бляшки. Кроме того, тромбоциты передают биохимические сигналы нейтрофилам, моноцитам и субпопуляциям лимфоцитов через адгезивные молекулы, такие как Р-селектин и множество секретируемых растворимых медиаторов. Активированные тромбоциты также выделяют хемокины, способствуют дифференцировке моноцитов в макрофаги (например, фактор 4 тромбоцитов), а также разрушают металлопротеиназы 2 и 9 [48]. Кроме того, активированные тромбоциты отделяют микрочастицы, переносящие различные субстанции, взаимодействуют с лейкоцитами и другими клетками и могут усиливать воспаление в артериальной стенке. Помимо вклада в инициирование и прогрессирование атеросклеротических поражений, тромбоциты запускают артериальный тромбоз в ответ на разрыв или эрозию атеросклеротической бляшки. Эти события в конечном итоге приводят к формированию неокклюзирующего или полностью перекрывающего просвет сосуда тромбоцитарно-фибринового тромба, который чаще всего является причиной острого коронарного синдрома (ОКС), а в ряде случаев даже внезапной коронарной смерти [57]. При ИМ значительно меняется состав белков тромбоцитов. Анализ протеомики этих клеток показал, что на 1-е сутки у больных ИМ с подъемом ST количество содержащихся белков возрастает на 40 единиц по сравнению с больными стабильной ИБС. В первую очередь это относится к белкам цитоскелета, число которых повышается на 38%, представителям сигнальных путей (на 24%) и участникам реакции освобождения (на 21%). Наблюдается достоверное увеличение концентрации сократительных белков, таких как альфа-актинин-1, миозин-9, Cdc 42, талин-1, что может значительно повышать способность к изменению формы тромбоцитов и их активацию [88]. Сходная картина наблюдается и в отношении тромбоцитов больных ИМ без подъема сегмента ST. У них повышается уровень 16 белков цитоскелета, ответственных за организацию морфологии клеток и их взаимодействие друг с другом. Кроме того, происходит увеличение 14-ти сигнальных белков и 9-ти, играющих важную роль в активации ГП IIb/IIIа и ГПVI (рецептор к коллагену), что влияет на усиление активации тромбоцитов, связанной с развитием ИМ [118, 119]. Феномен снижения активности тромбоцитов на фоне приема антитромбоцитарных препаратов также связан с изменением белков этих клеток. Исследование протеомики тромбоцитов больных чувствительных и нет к АСК, выявило различия между ними в отношении белков цитоскелета, связанных с метаболизмом, временем жизни клеток, оксидативным стрессом. У нечувствительных к АСК больных снижена регуляция трех белков, связанных с цитоскелетом (предшественники гелсолина 2 и 3, F-актин) которые контролируют сборку и разборку актинового филамента, участвующего в изменении формы тромбоцитов. Также у этих пациентов в тромбоцитах снижено содержание белков теплового шока. Все эти изменения могут приводить к повышению апоптоза тромбоцитов у таких больных. В то же время кардиологические дозы АСК не влияют на белки, участвующие в воспалении. У чувствительных к клопидогрелу больных ОКС на фоне нагрузочной дозы препарата значительно снижается экспрессия белков, связанных с оксидативным стрессом (белок теплового шока 70 кДа, фосфопротеин-1), метаболизмом (нуклеотид дифосфат киназа-В, D-аспартат, О-метилтрансфераза, убикуэтин-подобный фермент-1) и реорганизацией цитоскелета (профилин-1, калапин, тромбоспондин, а-растворимый-NSF связанный белок). Все они связаны с процессом активации тромбоцитов, которую способен подавлять клопидогрел [121].

Предотвращению перечисленных выше событий способствует применение антитромбоцитарных препаратов, появление которых способствовало снижению смертности от этих грозных патологий. Борьба с ОКС и ИМ имеет большую историю, которая будет рассмотрена в данном обзоре.

История борьбы с острым коронарным синдромом

В большинстве случаев ИМ связан с атеросклеротическими изменениями в коронарных артериях сердца. Впервые термин “атеросклероз” ввел немецкий патологоанатом Феликс Маршанд в 1904 г., обозначая им наличие липидных отложений в стенках артериальных сосудов и повышение жесткости сосудов [39]. Сегодня атеросклероз рассматривается как системное хроническое заболевание, сопровождающееся специфическим поражением артериальной стенки [46]. Это происходит в результате очаговой липидной инфильтрации и появления окисленных липидов, которые участвуют в развитии местного воспаления. Активированные клетки эндотелия экспрессируют молекулы адгезии, которые способствуют транслокации моноцитов в интиму. Начинается лейкоцитарная инфильтрация, захват ими модифицированных липидов и трансформация в пенистые клетки, что в дальнейшем усугубляет развитие воспалительного процесса в интиме. Все это приводит к утолщению интимы, разрастанию в ней гладкомышечных клеток и фиброзу, в результате чего формируется атеросклеротическая бляшка [77]. Первоначально бляшка не нарушает кровоток в сосуде и клинически не проявляется. Но в дальнейшем может увеличиваться в размерах и сужать просвет сосуда, приводя к его стенозу. Если такой процесс случается в коронарных артериях, он может приводить к ишемии миокарда, проявляющейся приступом стенокардии. Большинство бляшек остаются бессимптомными в течение всей жизни. Но в ряде случаев происходит нарушение целостности их оболочки, что провоцирует формирование на ее поверхности тромба, который может полностью перекрыть просвет коронарной артерии и прекратить доступ крови к сердцу. Это приводит к ишемии миокарда и угрожающим жизни последствиям, таким как острый ИМ и смерть. На сегодняшний день остаются до конца не выясненными все причины, приводящие к надрыву бляшки или ее эрозии. Но понятно, что ее дестабилизация и является причиной развития атеротромбоза [38]. Связь с тромбозом коронарных артерий как причины смерти была обнаружена еще в 19 в. В начале 20 в. стало общепризнанным, что именно тромбоз коронарных артерий приводит к развитию ИМ [23, 108]. На 1 съезде Российских терапевтов в 1909 г. впервые В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско представили классическую клиническую картину коронарного тромбоза, в дальнейшем изложив свои взгляды и опыт в статье [22]. В ней были детально разобраны типичные признаки ИМ, на основании которых появилась возможность прижизненной постановки диагноза не только отдельными выдающимися клиницистами, а и практикующими врачами [15]. На основании патологоанатомических исследований было высказано мнение, что в большинстве случаев тромбоз коронарных сосудов развивается на фоне атеросклеротических изменений [31]. Однако, в 1966 г. Е.А. Чазов отмечал, что неправильно всегда отождествлять ИМ с коронарным тромбозом [34]. Основываясь на мнении А.Л. Мясникова о разнообразии причин ИМ и взгляде на коронарный тромбоз как одной (хотя и наиболее частой) из них, в своей книге Е.И. Чазов приводит данные И.Е. Лукомского и Е.М. Тареева об отсутствии коронарного тромбоза в 41.4% случаев ИМ [34]. Еще чаще по данным А.В. Смолянникова такая ситуация наблюдается у лиц моложе 40 лет, у которых количество ИМ без тромбоза составляет 62.8% [30]. Уже тогда, более 50 лет назад, было абсолютное понимание того, что есть не связанный с тромбозом ИМ. Кроме того, появились первые сообщения о возможности получения в эксперименте тромба в неизмененных сосудах в результате индуцированного адреналином их спазма [10, 16]. Для специалистов, изучающих проблемы атеросклероза и инфаркта миокарда, должен быть удивительным тот факт, что уже тогда, в начале 60-х годов, А.А. Маркосян и другие предположили возможность развития ИМ при неизмененных или мало измененных сосудах. Поражает факт понимания соотношения этих разных причин заболевания в тот период. Потребовалось много лет, пока эти данные смогли проанализировать и подтвердить, чтобы только в 2012 г. впервые в рекомендациях по ИМ с подъемом ST появилось описание этой патологии при неизмененных сосудах, которой было дано название “MINOCA” или ИМ 2 типа [111]. На современном уровне прижизненной диагностики уточнена распространенность этой формы ИМ, которая бывает в 5–25%. При этом у женщин она встречается чаще и составляет 10–25%, а у мужчин MINOCA отмечена в 6–10% случаев [79]. Внутрибольничная летальность при ИМ 2 типа составляет 14.0% в отличие от 6.1% у больных с ИМ 1 типа. Также существуют различия в причине наступления смерти, которая в случае ИМ 1 типа преимущественно связана с сердечно-сосудистыми событиями (5.6%), а при 2 типе от этого умирают только немного больше половины больных (8.3%), а у остальных она прежде всего связана с инфекцией, тяжелой анемией, системными заболеваниями легких [92]. ИМ 2 типа также несет опасность и повышенной отдаленной летальности. В Датском популяционном исследовании, длившемся 3.2 года показано, что летальность среди больных с ИМ 2 типа составила 62.2% за этот период по сравнению с 31.7% при ИМ 1 типа. Также подтверждается, что преимущественной причиной смерти при ИМ 1 типа были сердечно-сосудистые осложнения, а среди больных с 2 типом от них умерли менее половины. Наиболее частыми важнейшими причинами летальности при ИМ 2 типа были респираторные системные заболевания, травмы и суицид [74]. Есть данные, что у 35% больных ИМ с чистыми коронарными сосудами наблюдается депрессия и тревожные состояния [47]. А последние в свою очередь могут приводить к повышению активации тромбоцитов [9]. Образование тромба в неизмененных или малоизмененных сосудах обсуждалось еще в 1960-е годы. Предполагалось, что спазм сосудов происходит на фоне выраженных функциональных нарушений, связанных с нервной регуляцией, и это может провоцировать усиление риска тромботических событий [20]. Несомненно, что это в первую очередь проявляется в возникновении тромбоза в коронарных артериях. На сегодняшний день при рассмотрении механизма острого коронарного синдрома (ОКС) большое внимание уделяется активации системы гемостаза, и особенно ее клеточного звена, возникающей при спазме коронарных артерий и изменении силы напряжения сдвига в пристеночном регионе сосуда. Именно повышение силы напряжения сдвига при увеличении скорости кровотока активирует тромбоциты, что может приводить к образованию тромбов [98]. Тромботические и другие большие кардиоваскулярные осложнения у пациентов после перенесенного ОКС могут служить причиной смертельных исходов, снижение уровня которых является одной из важнейших проблем современной медицины.

Внутригоспитальная летальность от такого грозного заболевания сохранялась на уровне до 50% вплоть до 60-х годов 20 века [33, 42]. Процесс снижения смертности от ОКС тесно связан с пересмотром лечебной тактики ИМ. Вплоть до 60-х годов 20 столетия ИМ рассматривался как коронарная катастрофа, при которой требуется строгое ограничение нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Основой лечения было назначение таким больным режима максимальной гиподинамии. Еще с начала 40-х годов существовал приказ для работников скорой медицинской помощи Москвы, который ограничивал перевозку больных ИМ в связи с тем, что при транспортировке сотрясение может причинить вред больному. Вплоть до 1960 г. в СССР запрещалось перевозить больных с ИМ, осложненным кардиогенным шоком и отеком легких. Это привело к тому, что без квалифицированной помощи многие больные умирали дома в первые часы заболевания, и значительно отодвинуло почти на 20 лет создание отделений интенсивной кардиологии и реанимационных блоков [32].

Пересмотр лечебной тактики ИМ начался еще в конце 50-х годов по инициативе акад. В.Н. Виноградова. Стало очевидным, что больным острым ИМ показана как можно более ранняя госпитализация (а не через 10 дней, согласно действовавшему на тот период приказу). В 1959 г. В.Н. Виноградов и В.Г. Попов подняли вопрос о необходимости ранней госпитализации больных ИМ, в том числе и с кардиогенным шоком, в первые часы заболевания. Это привело к тому, что в этом же году Минздрав СССР издал инструкцию, разрешающую госпитализировать больных с ОКС в любые сроки от начала болезни [7]. Сама идея впервые в мире была реализована в 1959 г. В.Г. Поповым в стенах клиники факультетской терапии I Московского медицинского института им. И.М. Сеченова. Больных доставляли в одну из палат терапевтического отделения, которую первоначально называли “коллапсной” [8]. Но именно это в дальнейшем послужило толчком для развития системы подобных структур в стране.

Тогда же по предложению академика АМН СССР проф. В.Н. Виноградова Министерством здравоохранения РСФСР было дано указание станциям скорой медицинской помощи Москвы госпитализировать таких больных. В 1961 г. на заседании Торакального научного общества Великобритании Десмонд Джулиан озвучил идею интенсивного наблюдения за больными с ИМ. Предназначенное для этого подразделение получило название “кардиореанимационный блок” (Coronary Care Unit – CCU) [69]. Годом позже было основано кардиореанимационное отделение в Сиднейском госпитале, а спустя непродолжительное время в Канзасе, Торонто и Филадельфии. Первое специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии для больных ИМ в СССР было организовано в 1963 г. в Москве на базе Всесоюзного кардиологического научного центра Е.И Чазовым. Годом позднее в Ленинграде (Санкт-Петербург) в 1964 г. по инициативе И.Е. Ганелиной в Больнице им. В.И. Ленина была создана палата интенсивного наблюдения. Так было положено начало создания специализированных отделений интенсивной кардиологии со специально подготовленным персоналом, внедрением мониторирования, дефибрилляции и сердечно-легочной реанимации [11, 65, 1 ]. Это позволило снизить летальность больных ОКС на 30% [3].

Следующим шагом в направлении улучшения показателей летальности стало внедрение хирургических методов реваскуляризации миокарда. Пионером в этой области был Владимир Петрович Демихов, который в 1953 году разработал методику маммарно-коронарного анастомоза в эксперименте на собаках. Из 15 прооперированных собак, три прожили более двух лет, а одна (с сохраненной проходимостью анастомоза) более трех [26]. Первую успешную операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) на человеке провел доктор Роберт Ханс Гёц в США 2 мая 1960 г. в медицинском колледже им. Альберта Эйнштейна. Несмотря на то, что после нее пациент выжил и прожил в течение года, операция не была признана успешной, руководство клиники сочло проведение подобных вмешательств небезопасным, долго скрывало сам факт ее выполнения, а Гёц был обвинен в неэтичных действиях врача [73]. Дальнейший важный шаг был сделан нашим соотечественником Василием Ивановичем Колесовым в Ленинграде. Ознакомившись с экспериментальными работами В.П. Демихова, он 25 февраля 1964 г. впервые в мире в клинических условиях выполнил успешное плановое наложение маммаро-коронарного анастомоза больному с полной атеросклеротической непроходимостью коронарных артерий. В разработанной им операции применялось аутоартериальное коронарное шунтирование с использованием внутренней грудной артерии “на ножке”. Обходной коронарно-грудной анастомоз создавался обычным способом, без искусственного кровообращения и без применения средства предупреждения фибрилляции сердца. Но путь внедрения в широкую практику этого передового метода реваскуляризации и в этом случае не был безоблачным. В 1966 году на пленуме Всесоюзного кардиологического общества в Москве было принято беспрецедентное решение о бесперспективности хирургического лечения ишемической болезни сердца и рекомендован запрет таких операций [6, 104]. В.И. Колесов опубликовал первое сообщение о проведении такой операции в отечественной медицинской печати в 1965 году, а позже ему удалось напечатать в ведущем американском журнале статью с обобщением опыта проведения 12 операций маммаро-коронарного анастомоза в клинике [16, 72]. Непризнание такого метода лечения продолжалось до тех пор, пока революционным подходом лечения ИБС более пристально не заинтересовалась мировая медицинская наука. В 1967 г. аргентинский хирург Рене Фавалоро, работавший в Кливлендской клинике (США), выполнил первое аутовенозное АКШ. Сегодня признанно, что В.И. Колесов и Р. Фавалоро были пионерами клинического использования коронарного шунтирования. И хотя репутацию крупнейшего специалиста в этой области имеет Майкл Дебейки, даже он в начале пути не оценил значимость такой операции. В 1964 г. Эдвард Гарре из клиники Майкла Дебейки провел одну из первых удачных операций коронарного шунтирования, после которой, несмотря на перенесенный интраоперационный инфаркт миокарда, пациент выжил и через 10 лет шунт функционировал [68]. Д. Джонс называет авторами этой первой удачной операции Э. Гарре и М. Дебейки. Но, по другим сведениям, Э. Гарре выполнил операцию в отсутствие М. Дебейки в клинике, за что впоследствии получил от шефа жесткое предупреждение и запрет на продолжение подобных опытов, несмотря на то, что он проводил свое первое вмешательство на базе солидного собственного экспериментального материала [5].

Совершенствование методики операции позволило снизить ее травматичность и уменьшить число послеоперационных осложнений. С конца 1960 и в начале 1970 годов популярность АКШ росла и в последующем такая процедура восстановления коронарного кровотока стала общепризнанной [2]. Об эффективности операций АКШ свидетельствуют данные ведущих американских кардиологов во главе с S. Yusuf, которые в течение 10 лет проследили исходы в двух группах больных ИБС, которых лечили медикаментозно (n = 1325) или оперативно с использованием АКШ (n = 1324). Анализ результатов показал, что в группе больных с АКШ 5-ти летняя летальность снижается на 35.5%, 7-ми летняя на 26.5%, а 10-ти летняя на 13.5% по сравнению с медикаментозным подходом [128].

Практически одновременно с разработкой хирургических подходов к реваскуляризации миокарда начались экспериментальные исследования на животных применения фибринолитических веществ и поиск препаратов для тромболизиса. Еще на первых этапах исследования в конце 1950-х годов Кудряшовым с сотруднииками была выдвинута идея о существовании противосвертывающей системы. На основании этих представлений, они утверждали, что наиболее рациональным методом лечения тромбозов будет имитация противосвертывающей реакции организма, возникающей в ответ на тромбоз или угрозу его развития [17]. Тогда высказывалось мнение, что основную роль в патогенезе коронарного тромбоза играет нарушение способности организма компенсировать повышение коагулирующих свойств крови. Эта идея вызвала бурные дебаты на конференциях. А.А. Маркосян не поддержал такую идею, видя процесс тромбоза не только в депрессии противосвертывающей системы, а и в участии тромбоцитарного звена гемостаза [21]. Однако в начале 1960 г. было установлено, что в остром периоде у больных ИМ может наблюдаться повышение антитромботической активности крови. Это препятствует физиологическим процессам, которые могут иметь место при образовании тромба и спонтанном восстановлении кровотока [34]. Первое сообщение о внутривенной инфузии стрептокиназы больным ИМ датировано 1958 г. [54]. Авторы отметили, что это приводило к более легкому течению ИМ у пациентов. Однако в мире внедрение такого метода лечения вначале принимали скептически, основываясь на собственных результатах, которые не выявили различий в течении заболевания между больными, которым вводили по 50 000 тромболизина 2 раза в сутки и контрольной группой [120, 94 ]. Несмотря на распространенный в мире скептицизм, в нашей стране с 1960 г. данное направление активно развивалось, что связано с получением в Московском университете Г.В. Андреенко отечественного фибринолизина и разработке его клинического применения в институте терапии АМН Е.И. Чазовым. Была выявлена четкая зависимость эффективности действия препарата от времени образования тромба и показано, что чем раньше применялся препарат, тем большими были возможности лизиса тромба [34].

Именно поэтому Е.И. Чазов, который был пионером использования тромболитических препаратов в клинике, начал внедрение фибринолизина (стрептокиназы) в схему лечения тромбоза при ИМ. Эффективность такого выбранного подхода базировалась на том, что фибринолизин вводили вместе с гепарином. Но самым главным достижением, признанным во все мире, было создание принципиально нового метода лечения – тромболитической терапии. Дальнейшим важным этапом в развитии тромболитической терапии, стало использование ее при ИМ на догоспитальном этапе кардиологическими бригадами “скорой медицинской помощи”. Это позволило не только снизить суммарную дозу тромболитического препарата, но и существенно сократить число и выраженность возникающих побочных осложнений. Возможно, именно благодаря такой тактике данный метод лечения начал развиваться в нашей стране, в то время как на Западе интерес к тромболитической терапии в это время практически отсутствовал [25]. Е.И. Чазову принадлежит мировой приоритет внутрикоронарного введения тромболитика больному ИМ. Впервые в мире 5 июня 1975 г. в отделении неотложной кардиологии он с сотрудниками провели успешный внутрикоронарный тромболизис больному острым ИМ с окклюзией правой коронарной артерии [35]. С этого момента тромболизис получил широкое распространение при ИМ и ОКС, что позволило снизить летальность больных еще на 25% [36, 37]. К концу ХХ века был накоплен большой опыт применения тромболитической терапии, который показал, что применение препаратов этого ряда в течение первого часа после дебюта ИМ предотвращает некроз сердечной мышцы у 40% больных, а также сокращает размер зоны и выраженность повреждения сердечной мышцы [123].

На современном этапе одним из наиболее эффективных методов помощи больным ИБС с ОКС и ИМ является рентгенэндоваскулярное лечение. Развитие и внедрение и этого, широко применяемого сегодня для лечения больных метода, не обошлось без тормозящих прогресс мнений и противодействий. Начиная с 20-х годов ХХ столетия, в разных странах проводился поиск подходов и методик для эндоваскулярного вмешательства. Но этот путь затруднялся отсутствием подходящих достаточных технических средств и инструментариев [40]. Значимый вклад в развитие данного направления внес Чарльз Доттер, который при выполнении аортографии у больного со стенозом почечных артерий случайно провел катетер в аорту и обратил внимание на восстановление кровотока. Это натолкнуло Ч. Доттера на идею возможности применения такой процедуры для восстановления просвета сосуда, и он предположил, что данный метод может заменить сложное хирургическое вмешательство. В 1964 г. он использовал такой подход у пожилой больной с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и угрозой ампутации ноги. Расширив зону стеноза артерии с помощью разработанного им силиконового баллончика с полихлорвиниловой оплеткой, он получил убедительные доказательства эффективности подобной процедуры, благодаря которой больному не только сохранили ногу, но и вернули возможность ходить без ощущения боли. Метод получил название “транслюминальная ангиопластика”. Но идея оказалась преждевременной, отличалась от общепринятых взглядов, и поэтому не была поддержана современниками. Он потерял кредит доверия хирургического сообщества, представители которого объясняли это трудностями в воспроизведении его методики ангиопластики и развитием осложнений во время, и после вмешательства [55]. Это затормозило развитие в данном направлении почти на 10 лет до момента, когда в 1974 г. Андреас Грюнциг, заинтересовавшийся идеями Ч. Доттера, создал двухпросветный баллонный катетер из поливинилхлорида, который в последующем произвел революцию в медицине и привел к становлению интервенционной радиологии как специальности. В 1976 году А. Грюнциг представил результаты своих опытов с баллонным катетером на животных на Научной сессии Американской Ассоциации сердца. Однако его презентация была встречена с таким же скептицизмом, как ранее оценивались идеи Доттера и принята “в штыки”. Только упорство А. Грюнцига позволило не остановить прогресс. При посещении Сан-Франциско по приглашению своего единомышленника Ричарда Майлера, в сентябре 1977 г. они вместе впервые в мире выполнили успешную коронарную ангиопластику 38-летнему больному. В считанные месяцы был накоплен опыт проведения транслюминальной ангиопластики коронарных артерий еще у трех больных с хорошими результатами, что позволило А. Грюнцигу доложить результат на 50-той конференции AHA, а в 1978 г. увидела свет его статья, отражающая первый клинический опыт [59]. С этого времени работы А. Грюнцига начали вызывать неподдельный интерес. Метод получил название “транслюминальная ангиопластика”, и с поражающей воображение скоростью стал распространяться по клиникам всего мира. В 1980 г. во всем мире было сделано 1000 таких процедур, а через 8 лет их ежегодное количество достигло 250 000 [85]. Но выявилось, что в 20–50% случаев в месте раздувания баллона возникали рестенозы. Для предотвращения таких осложнений требовалось применение новых технических подходов. Идея о возможности использования чрескожно вводимых устройств-протезов (стентов) для поддержания просвета пораженного кровеносного сосуда впервые была предложена Чарльзом Доттером в 1964 г. [51]. Но она не получила широкого признания из-за малого (2–3 мм) окончательного диаметра стентов, существовавших на то время. И опять должно было пройти почти 20 лет до того, как в 1983 г. Джеффри Харцлер сообщил о проведении первичной или прямой коронарной ангиопластики как метода лечения больных ИМ [62]. Первую процедуру коронарной баллонной ангиопластики в CCCP в 1982 г. выполнили И.X. Рабкин и А.М. Абугов во Всесоюзном научном центре хирургии [24]. Однако метод долгие годы был привилегией только крупных центров и в силу низкой оснащенности больниц не находил широкого применения.

Впервые чрескожную имплантацию металлических стентов для поддержания просвета пораженной коронарной артерии у человека практически одновременно осуществили в 1986 г. Жак Пуэль с коллегами в Тулузе (Франция) и Ульрих Зигварт в Лозанне (Швейцария). Они совместно опубликовали сообщение о результатах стентирования 24 коронарных артерий у 19 пациентов [106]. Почти 30 лет понадобилось для того, чтобы разработка и внедрение этого метода, прошедшего все трудности недоверия к нему и скептицизма со стороны хирургического сообщества, получили официальное разрешение на применение первого стента. Только в 1994 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило применение стента первого поколения для лечения острых и угрожающих окклюзий коронарных артерий, осложняющих транслюминальную балонную коронарную ангиопластику [55]. Это положило начало пути развития и долгосрочного успеха коронарного стентирования, дальнейшего усовершенствования оборудования, техники проведения вмешательства, разработку стентов новых поколений. Все это позволило в развитых странах Запада и Японии снизить летальность больных острым ИМ до 5–7% [112]. В 2016 г. такая лечебная тактика в России была выполнена 123858 больным ОКС, что составило 68.5% случаев от общего числа ЧКВ [4].

Следующим шагом в направлении снижения летальности и смертности стала борьба с тромботическими осложнениями, когда в 80-е годы ХХ столетия для лечения больных ИМ с подъемом сегмента ST наряду с тромболизисом начали внедрять и первый антиагрегантный препарат АСК (аспирин). Это привело к снижению летальности и предотвращению новых эпизодов тромбоза почти на 25% [67, 36, 29 ]. Этапы внедрения в клиническую практику антитромботической терапии представлены на рисунке 3.

Рис. 3.

История начала применения антитромботических препаратов, рекомендованных для лечения больных ОКС. НФ – нефракционированный; НМ – низкомолекулярный; МТ – монотерапия; АСК – ацетилсалициловая кислота; ДАТТ – двойная антитромбоцитарная терапия; ТАТТ – тройная антитромбоцитарная терапия; ТАТ – тройная антитромботическая терапия

Учитывая критически опасную роль коронарного тромбоза в развитии острого ИМ, антитромботической терапии отводится значимая роль в лечении больных ОКС [66]. Начиная с 1948 г. в практику ведения больных острым ИМ как в России, так и в мире, начали внедрятся антикоагулянты – препараты, подавляющие активность тромбина или его образование, к которым в первую очередь относятся гепарины [14, 43].

Несмотря на то, что еще в 1948 г. американский врач P. Gibson впервые высказал предположение о снижении риска коронарного тромбоза на фоне приема АСК, что в дальнейшем подтвердил в 1953 г. L. Craven, только в 1990 г. он был рекомендован Американской коллегией кардиологов (ACC) и Американской ассоциацией по проблемам сердца (AHA) для применения у больных с ИМ с целью профилактики повторных событий и смерти [58, 45, 60 ]. Начиная с 90-х годов прошлого столетия стали появляться другие антитромбоцитарные препараты, отличающиеся по механизму действия, которые занимали свое место в рекомендациях по лечению ИМ. Вошедшие в рекомендации ACC/AHA в 1996 г. в качестве замены АСК тиклопидин и дипиридамол в дальнейшем были исключены из последующих рекомендаций в связи с тяжелыми побочными явлениями, которые могли наступить на фоне их применения [97]. На фоне лечения тиклопидином отмечается преходящее развитие нейтропении, а дипиридамол у больных ИБС может вызывать синдром коронарного “обкрадывания” [71, 78]. Пришедшие им на смену ингибиторы P₂Y₁₂ рецепторов клопидогрел, прасугрел и тикагрелор стали успешными компонентами ДАТТ в комбинации с низкими дозами АСК.

Ведущее место при формировании артериального тромба, приводящего к окклюзии просвета коронарного сосуда и развитию в результате этого острого ИМ, отводится тромбоцитам [109, 56 ]. Поэтому применение антитромбоцитарных препаратов у больных ОКС можно рассматривать как наиболее важное звено в антитромботической терапии [89].

Препараты данного ряда направлены на подавление ключевых таргетных точек активации тромбоцитов, таких как выработка тромбоксана А₂ (АСК), P₂Y₁₂ рецепторов (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, конгрелор), ПАР-1 (ворапаксар), ингибиторы рецепторов ГП IIб/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан). Но несмотря на их широкое внедрение в практику лечения больных ОКС, они не могут полностью предотвратить активацию тромбоцитов, которая может зависеть от большого числа причин. Это делает необходимым контроль за эффективностью этих, уже общепризнанных препаратов и схем лечения. Внедрение в практику персонифицированной медицины и новых антитромбоцитарных препаратов может помочь в дальнейшем снижении риска развития такого грозного заболевания, как острый коронарный синдром.