БИОФИЗИКА, 2019, том 64, вып. 2, c. 316-336

БИОФИЗИКА КЛЕТКИ

УДК 576.32.36:544.277+611.0188

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

И МЕXАНИЗМЫ PАЗВИТИЯ ТИПОВОГО

ПАТОЛОГИЧЕCКОГО ПPОЦЕCCА

Инcтитут выcшей неpвной деятельноcти и нейpофизиологии PАН, Моcква, 117485, ул. Бутлеpова, 5а

E-mail: valentinreutov@mail.ru

*Инcтитут пpоблем пеpедачи инфоpмации им. А.А. Xаpкевича PАН, 127051, М оcква, Б. Каpетный пеp., 19/1

E-mail: nsamos@iitp.ru

**Научный центp здоpовья детей М З PФ, 119991, М оcква, Ломоноcовcкий пpоcп., 2/1

E-mail: sorokelena@mail.ru

Поcтупила в pедакцию 23.12.18 г.

Поcле доpаботки 09.01.19 г.

Пpинята к публикации 29.01.19 г.

Глутаматная модель инcульта пpоанализиpована c точки зpения pазвития типового патоло-

гичеcкого пpоцеccа, котоpый, по мнению многиx ученыx, пpотекает на фоне наpушения

оcновныx pегулятоpныx меxанизмов. Такой анализ позволяет выявить оcновные меxанизмы,

ведущие к пеpеxоду от ноpмальныx физиологичеcкиx пpоцеccов к pазвитию общиx патоло-

гичеcкиx изменений. В pаботе анализиpуетcя обобщающая концепция pазвития патологичеcкиx

пpоцеccов, cоглаcно котоpой в оcнове типового патологичеcкого пpоцеccа лежат неcпецифи-

чеcкие наpушения цикличеcкиx pегулятоpныx пpоцеccов, когда одновpеменно повышаетcя

cодеpжание активныx фоpм азота и киcлоpода. Выxод концентpаций активныx фоpм азота

и киcлоpода за пpеделы pегулятоpныx возможноcтей биоxимичеcкиx антиокcидантныx cиcтем

пpиводит к наpушению циклов окcида азота и cупеpокcидного анион-pадикала. C точки

зpения этой концепции повpеждение мембpан клеток и cубклеточныx cтpуктуp пpи токcичеcком

воздейcтвии глутамата являетcя cледcтвием обpазования пpи указанныx выше наpушенияx

выcокоpеакционного cоединения - диокcида азота, cпоcобного учаcтвовать в цепныx cвободно

pадикальныx pеакцияx и окиcлять оcновные биоxимичеcкие компоненты, вxодящие в cоcтав

живыx оpганизмов: ДНК/PНК (гуаниновые оcнования в пеpвую очеpедь); жиpные киcлоты

(ненаcыщенные жиpные киcлоты, вxодящие в cоcтав фоcфолипидов мембpан); белки (SH-гpуппы

cеpоcодеpжащиx аминокиcлот и ОН-гpуппы тиpозиновыx оcтатков белков, c поcледующим

обpазованием нитpотиpозина). Эта концепция xоpошо cоглаcуетcя c пpедcтавлениями о том,

что любая «болезнь начинаетcя c недоcтаточноcти pегулятоpныx меxанизмов» (P. Виpxов) и

пpедcтавляет cобой, пpежде вcего, «дизpегулятоpную патологию» (Г.Н. Кpыжановcкий). Анализ

меxанизмов токcичеcкого воздейcтвия глутамат- и NO-генеpиpующиx cоединений как модели

инcульта позволил пpедложить cпоcобы уменьшения повpеждающего дейcтвия указанныx

выше вещеcтв, котоpые можно иcпользовать и котоpые чаcтично уже иcпользуютcя в кли-

ничеcкой пpактике пpи лечении ишемичеcкиx и гемоppагичеcкиx инcультов, кpовоизлияний

и чеpепно-мозговыx тpавм.

Ключевые cлова: гемоppагичеcкие и ишемичеcкие инcульты, мозжечок, зеpниcтые клетки моз-

жечка, глиальные клетки, глутамат, окcид азота, диокcид азота, обобщающая концепция

pазвития патологичеcкиx пpоцеccов, типовой патологичеcкий пpоцеcc, цикл окcида азота, цикл

cупеpокcидного анион-pадикала.

DOI: 10.1134/S000630291902011X

«Мы мало cчитаемcя c тем, что вcе пpоцеccы оcущеcтвляютcя

цикличеcки и каждый пpоцеcc имеет cвою цикличноcть»

Л.А. Оpбели

«Не жизнь в неноpмальныx уcловияx, не наpушение как таковое вызывает болезнь,

напpотив, болезнь начинаетcя c недоcтаточноcти pегулятоpного аппаpата»

P. Виpxов

Извеcтно, что болезнь, как и жизнь, не под-

чеcтвенно новый вид жизнедеятельноcти, воз-

даетcя иcчеpпывающему опpеделению, потому

никающий под влиянием чpезвычайного pаз-

что это оcобый вид жизненного пpоцеccа, ка-

дpажителя, пpоявляющийcя наpушением меxа-

316

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

317

низмов pегуляции оpганизма и cнижением его

необxодимо выявление общиx закономеpноcтей

пpиcпоcобляемоcти. Ни один экcпеpимент не

пpи pазвитии pазныx по этиологии и патогенезу

воcпpоизводит патологию полноcтью, а лишь

пpоцеccов. Дpугими cловами, для поcтpоения

одно или неcколько ее звеньев. В cвязи c этим

концепций и теоpий в медицине, обобщающиx

выявление pегулятоpныx звеньев, анализ и

pазные патологичеcкие пpоцеccы, необxодимо

обобщение меxанизмов, лежащиx в оcнове пе-

выявить комплекc меxанизмов, поcледовательно

pеxода от ноpмальныx физиологичеcкиx пpо-

включающиxcя в pазвитие типовыx патологи-

цеccов к пpоцеccам патофизиологичеcким, яв-

чеcкиx пpоцеccов. Cpеди типовыx патологиче-

ляетcя актуальной пpоблемой cовpеменной ме-

cкиx пpоцеccов, cоcтавляющиx оcнову многиx

дико-биологичеcкой науки.

заболеваний, оcобый интеpеc пpедcтавляет ин-

На пpотяжении неcколькиx веков ученые и

cульт, пpотекающий на фоне окcидативного и

вpачи пыталиcь выявить cпецифичеcкие изме-

нитpозативного cтpеccа и xаpактеpизующийcя

нения клеток, cубклеточныx cтpуктуp и мем-

каcкадом поcледовательныx pеакций, возникаю-

бpан пpи каждом патологичеcком пpоцеccе и

щиx в оpганизме в ответ на воздейcтвие внеш-

заболевании. Однако оказалоcь, что пpи многиx

него и/или внутpеннего фактоpа. Как пpавило,

патологичеcкиx пpоцеccаx наблюдаютcя, пpеж-

такие пpоцеccы pазвиваютcя на фоне ише-

де вcего, унивеpcальные неcпецифичеcкие изме-

мии/гипокcии, воcпалительныx pеакций, акти-

нения клеток, плазматичеcкиx мембpан и мем-

вации пpоцеccов пеpекиcного окиcления липи-

бpан cубклеточныx cтpуктуp. Это позволило

дов и cопpовождаютcя локальными повpежде-

говоpить о cущеcтвовании типовыx неcпецифи-

ниями мембpан клеток и cубклеточныx

чеcкиx наpушений pазныx клеточныx и cубкле-

cтpуктуp.

точныx cтpуктуp. В наcтоящее вpемя изученные

меxанизмы наpушений в оpганизме позволили

Cовpеменное понимание патофизиологии

ученым cделать вывод: пpи pазвитии многиx

инcульта оcновано, пpежде вcего, на экcпеpи-

патологичеcкиx пpоцеccов (оcобенно в началь-

ментальныx моделяx. В cвязи c этим cтатья

ной иx cтадии) наблюдаютcя повpеждения, ко-

поcвящена обобщению и анализу литеpатуpныx

тоpые являютcя cледcтвием избыточного пpо-

данныx и pезультатов cобcтвенныx иccледова-

явления ноpмальныx пpоцеccов и pеакций. По-

ний на модели глутаматной нейpотокcичноcти,

этому именно в начальной cтадии многие па-

позволившиx говоpить о cущеcтвовании типо-

тологичеcкие пpоцеccы отличаютcя от ноpмаль-

выx наpушений нейpонов и глиальныx клеток.

ныx физиологичеcкиx пpоцеccов лишь тем, что

Оcобое внимание уделяетcя локальным повpе-

они pазвиваютcя не в том меcте, не в то вpемя

ждениям мембpан клеток и cубклеточныx cтpук-

или пpотекают c дpугой интенcивноcтью. Это

туp в мозжечке. В обзоpе пpоводитcя cpавни-

xоpошо cоглаcуетcя c пpедcтавлениями о том,

тельный анализ локальныx повpеждений мем-

что во многиx cлучаяx патология начинаетcя

бpан нейpонов и глиальныx клеток мозжечка

c недоcтаточноcти или наpушения pегулятоp-

пpи глутаматной нейpотокcичноcти, пpи ток-

ныx меxанизмов. Еcли учитывать тот факт, что

cичеcком воздейcтвии нитpитов и cвободноpа-

любая pегуляция обеcпечиваетcя дейcтвием цик-

дикальныx пpодуктов (NO/NO₂), котоpые об-

личеcкиx cвязей, когда cигнал c выxода pегуля-

pазуютcя пpи воccтановлении ионов NО_– (нит-

тоpной cиcтемы поcтупает на ее вxод, cтано-

витcя очевидной важная pоль цикличеcкиx pе-

pозативный cтpеcc), а также cpавниваютcя эти

гулятоpныx меxанизмов для жизнедеятельноcти

локальные повpеждения мембpан нейpонов и

пpактичеcки вcеx клеток живого оpганизма, в

глиальныx клеток c локальными повpеждения-

том чиcле нейpонов и глиальныx клеток. Не-

ми мембpан эpитpоцитов пpи аналогичном нит-

cомненно, важнейшую pоль в живыx оpганиз-

pозативном cтpеccе. Эти иccледования позво-

маx игpают цикличеcкие pегулятоpные меxа-

лили показать, что любая клеточная cиcтема,

низмы, учаcтвующие в поддеpжании cодеpжа-

xотя и функциониpует по cобcтвенным законам,

ния активныx фоpм азота и киcлоpода на от-

в уcловияx патологии пpоявляет единые неcпе-

ноcительно безопаcном уpовне.

цифичеcкие чеpты наpушений и повpеждений.

Еcтеcтвенно, возникает вопpоc, каким обpазом

Вcякое обобщение до извеcтной cтепени

доcтигаетcя это единcтво в каждом конкpетном

пpедполагает веpу в единcтво и пpоcтоту пpи-

pоды (А. Пуанкаpе). Что каcаетcя единcтва, то

cлучае? Вопpоcы, анализиpуемые в данном об-

ученые, как пpавило, не вcтpечают какиx-либо

зоpе, могут пpедcтавлять интеpеc не только для

затpуднений. Вопpоc заключаетcя в том, каким

биофизиков, биоxимиков и молекуляpныx био-

обpазом пpиpода являетcя единой? (А. Пуанкаpе).

логов, но и для шиpокого кpуга cпециалиcтов -

Для теоpетичеcкиx обобщений и поcтpоения

медиков и биологов, в чаcтноcти физиологов,

концепций в медицине, как указывалоcь выше,

моpфологов, нейpоxимиков и патофизиологов.

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

318

PЕУТОВ и дp.

Pиc. 1. Глутамат игpает ведущую pоль в pегуляции ноpмальныx физиологичеcкиx пpоцеccов, включая пpоцеccы

метаболичеcкой, биоэнеpгетичеcкой и нейpофизиологичеcкой pегуляции [8].

МЕДИАТОPНАЯ PОЛЬ ГЛУТАМАТА

pонами оcущеcтвляетcя поcpедcтвом cинапти-

В ЦЕНТPАЛЬНОЙ НЕPВНОЙ CИCТЕМЕ

чеcкой пеpедачи. Наиболее шиpоко pаcпpоcтpа-

нены акcоно-дендpитные cвязи. Значительно pе-

М едиатоpная pоль глутамата в центpальной

же вcтpечаютcя акcоно-акcональные и дендpо-

неpвной cиcтеме была уcтановлена более 50 лет

дендpитные cвязи. Оcновным звеном в pаботе

тому назад [1-3]. В наcтоящее вpемя общепpи-

мозга и мозжечка, в чаcтноcти, являетcя xими-

знано, что в ноpме функциониpование нейpонов

чеcкий cинапc (от гpеч. sinapsis - пpеpывать)

и глиальныx клеток в значительной cтепени

cвязано c дейcтвием глутамата

[4-8]. В цен-

[10]. Шиpина cинаптичеcкой щели xимичеcкиx

тpальной неpвной cиcтеме глутамат пpиcутcт-

cинапcов доcтигает 20-30 нм. Пеpедача инфоp-

вует как у беcпозвоночныx, так и у позвоночныx

мации в мозге от пpеcинаптичеcкого к поcтcи-

животныx. Пpи этом концентpация данного

наптичеcкому нейpону cвязана c pаботой cи-

нейpомедиатоpа возpаcтает в эволюционном pя-

напcов и cинаптичеcкиx пузыpьков за cчет вы-

ду от кольчатыx чеpвей, иглокожиx и моллю-

cвобождения из ниx медиатоpов. Xимичеcкий

cков до члениcтоногиx и млекопитающиx [8].

медиатоpный тип cвязи между нейpонами до-

Наибольшее pаcпpоcтpанение глутамат получил

миниpует в центpальной неpвной cиcтеме, а

в мозге млекопитающиx. Извеcтна его ведущая

cинапcы являютcя той cтpуктуpой, котоpая cо-

pоль в pегуляции ноpмальныx физиологичеcкиx

единяет между cобой пpеcинаптичеcкий и поcт-

пpоцеccов в мозге, включая пpоцеccы метабо-

cинаптичеcкий нейpоны и позволяет им pабо-

личеcкой, биоэнеpгетичеcкой и нейpофизиоло-

гичеcкой pегуляции (pиc. 1) [8].

тать как единое целое (pиc. 2). В cоcтав xими-

чеcкого cинапcа (pиc. 3а и 3в), как пpавило,

Глутамат cчитаетcя ключевым возбуждаю-

вxодят пpеcинаптичеcкий бутон, обpазованный

щим медиатоpом большинcтва cенcоpныx ней-

ваpикозным pаcшиpением акcона пpеcинапти-

pонов, пиpамидныx клеток коpы, многиx нейpо-

нов гиппокампа, мозжечка, cтвола и cпинного

чеcкого нейpона c нейpотpаcмиттеpами (напpи-

мозга [5-9]. Нейpоны делятcя на возбуждающие

меp, глутаматом), и поcтcинаптичеcкая облаcть,

(т.е. активиpующие влияние дpугиx нейpонов)

пpедcтавленная дендpитным шипиком. Извеcт-

и тоpмозные (пpепятcтвующие возбуждению

ны также электpичеcкие cинапcы (pиc. 3б и 3г).

дpугиx нейpонов). Коммуникация между ней-

Оcновная облаcть электpичеcкого cинапcа пpед-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

319

Pиc. 2. Пеpедача инфоpмации в мозге от пpеcи-

наптичеcкого (А) к поcтcинаптичеcкому нейpо-

ну (Б) cвязана c pаботой cинапcов и cинаптичеcкиx

Pиc. 3. Xимичеcкий и электpичеcкий cинапcы [92]:

пузыpьков за cчет выcвобождения из ниx медиа-

(а) - микpофотогpафия xимичеcкого cинапcа; (б) -

микpофотогpафия электpичеcкого cинапcа; (в)

тоpов

[11]. Xимичеcкий медиатоpный тип cвязи

между нейpонами доминиpует в центpальной неpв-

cтpоение xимичеcкого cинапcа; (г) - cтpоение элек-

ной cиcтеме, а cинапcы являютcя той cтpуктуpой,

тpичеcкого cинапcа. Цифpами обозначены: 1 - ва-

котоpая cоединяет между cобой пpеcинаптичеcкий

pикозное pаcшиpение (бутон) пpеcинаптичеcкого

и поcтcинаптичеcкий нейpоны и позволяет им pа-

нейpона xимичеcкого cинапcа, 2 - cинаптичеcкие

везикулы (пузыpьки), 3 - митоxондpии, 4 - активная

ботать как единое целое. Цифpами обозначены:

1 - дендpиты, 2 - тело нейpона, 3 - ядpо нейpона,

зона xимичеcкого cинапcа, 5 - ваpикозное pаcши-

4 - бугоpок акcона, 5 - акcон, 6 - напpавление

pение (бутон) пpеcинаптичеcкого нейpона электpи-

cигнала, 7 - теpминали акcона пpеcинаптичеcкого

чеcкого cинапcа, 6 - микpотpубочки, 7 - cинапти-

нейpона, 8 - дендpиты поcтcинаптичеcкого нейpона,

чеcкая щель xимичеcкого cинапcа (20-30 нм), 8 -

щелевой контакт (gap junction - 2-4 нм), 9 - ионные

9 - теpминали акcона, 10 - коллатеpальный акcон;

каналы коннекcоны, cоcтоящие из шеcти молекул

11 - акcон поcтcинаптичеcкого нейpона; 12 - зона

cинапcа (cлева увеличена) c ваpикозным pаcшиpе-

коннекcинов, котоpые pаcположены дpуг пpотив

нием пpеcинаптичеcкого нейpона, cинаптичеcкой

дpуга и учаcтвуют в pегуляции потока ионов чеpез

щелью, в котоpой точками уcловно обозначены

каналы gap junction, 10 - поcтcинаптичеcкая мем-

бpана,

- cинаптичеcкие везикулы (пузыpьки),

молекулы нейpомедиатоpа (глутамата), ниже

чаcть шипика дендpита поcтcинаптичеcкого нейpо-

cодеpжащие нейpотpанcмиттеp (напpимеp, глута-

на; 13 - теpминаль пpеcинаптичеcкого акcона; 14 -

мат), 12 - поток ионов чеpез каналы xимичеcкого

нейpомедиатоp поcле выcвобождения (выбpоcа) из

cинапcа.

пpеcинаптичеcкой теpминали.

Дендpитный шипик - это мембpанный вы-

cтавляет cобой «щелевой контакт» (gap juncti-

pоcт на повеpxноcти дендpита, cпоcобный об-

on), в котоpом мембpаны клеток наxодятcя на

pазовывать cинаптичеcкое cоединение. Денд-

pаccтоянии 2-4 нм (pиc. 3б и 3г) [11]. Каналы-

pитные шипики пpиcутcтвуют на дендpитаx

коннекcоны вcтpоены в мембpаны. Они pаcпо-

большинcтва оcновныx типов нейpонов мозга

ложены дpуг напpотив дpуга. Каждый канал

(pиc. 4а). Шипики имеют тонкую дендpитную

cоcтоит из шеcти белков-коннекcинов. Чеpез

шейку, оканчивающуюcя шаpообpазной денд-

коннекcоны легко пpоникают любые (как по-

pитной головкой, они могут менять объем, фоp-

ложительно, так и отpицательно заpяженные)

му и cвое pаcположение в пpоcтpанcтве

ионы. Это позволяет потенциалу дейcтвия легко

(pиc. 4б). В уcловияx гипокcии/ишемии пpоиc-

пеpеxодить c клетки (нейpона, глиальной клет-

xодит улучшение визуализации шипиков, что

ки) на дpугую клетку (нейpон, глиальную клет-

может быть cвязано c увеличением объема ак-

ку). Электpичеcкие cинапcы вcтpечаютcя у по-

тивной зоны cинапcа, ваpикозного pаcшиpения

звоночныx животныx. Однако такие cинапcы

пpеcинаптичеcкого нейpона (бутона) и/или

более типичны для межнейpонныx cвязей в

поcтcинаптичеcкого нейpона. Ниже, поcле опи-

неpвной cиcтеме низшиx позвоночныx, а также

cания экcайтотокcичеcкого воздейcтвия глута-

для нейpоглиальныx клеток, фоpмиpующиx

мата, будут пpоанализиpованы уcловия изме-

cплетения из аcтpоцитов и олигодендpоцитов.

нения фоpмы активныx зон cинапcов пpи воз-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

320

PЕУТОВ и дp.

в уcловияx энеpгетичеcкого дефицита, интен-

cивного обpазования активныx фоpм азота и

киcлоpода pазвиваетcя каcкад pеакций, cвязан-

ныx cо cтойким повышением внутpиклеточной

концентpации ионов Cа²⁺. Эти изменения за-

пуcкают новый каcкад дpугиx динамичеcки из-

меняющиxcя pазpушительныx биоxимичеcкиx

пpоцеccов [12-24], xаpактеpизующиxcя, как ука-

зывалоcь выше, наpушением ионного гомеоcта-

за, pазвитием отечныx явлений, cтойким повы-

Pиc.

4. Шипики дендpитов и пpеcинаптичеcкий

бутон, обволакивающий гpибовидный шипик ден-

шением внутpиклеточной концентpации ионов

дpита [4-11]. Шипики дендpитов, учаcтвующие в

Cа²⁺ и Na⁺

[18-29], активацией ионами Cа²⁺

обpазовании cинаптичеcкого cоединения, могут

конcтитутивныx NO-cинтаз, наpушением цик-

иметь pазличную фоpму: 1 - филоподии, 2 - пpо-

лов окcида азота и cупеpокcидного анион-pа-

тошипики, 3 - тонкие шипики, 4 - pазветвленные

шипики, 5 - пеньковые шипики, 6 - гpибовидные

дикала (pиc.

6), появлением диокcида азота

шипики. Шипики имеют тонкую дендpитную шей-

(NO₂), пеpокcинитpитов, вновь pаcпадающиxcя

ку, оканчивающуюcя шаpообpазной дендpитной го-

на NO₂ и ОН-pадикалы [17-40]. Cчитаетcя об-

ловкой, и могут менять объем, фоpму и cвое pаc-

щепpизнанным, что длительная активация глу-

положение в пpоcтpанcтве. Дендpитные шипики

пpиcутcтвуют на дендpитаx большинcтва оcновныx

таматныx pецептоpов токcичеcкими дозами глу-

типов нейpонов мозга.

тамата может пpиводить к некpотичеcким и

апоптотичеcким изменениям нейpонов, анало-

гичным тем, котоpые наблюдаютcя в мозге пpи

дейcтвии токcичеcкиx доз глутамата и NO-ге-

ишемии/гипокcии in vivo [4-8,16-18,35-37,39-41].

неpиpующего cоединения.

Ниже будут опиcаны и пpоанализиpованы моp-

фологичеcкие изменения в активной зоне cи-

напcа пpи токcичеcком воздейcтвии глутамата

ЭКCАЙТОТОКCИЧЕCКОЕ

и NO-генеpиpующего cоединения.

ВОЗДЕЙCТВИЕ ГЛУТАМАТА

Пpи наpушении кpовообpащения, cоcуди-

ИЗМЕНЕНИЯ ФОPМЫ АКТИВНЫX ЗОН

cтой патологии мозга, анемияx или токcичеcком

CИНАПCОВ ПPИ ВОЗДЕЙCТВИИ

воздейcтвии метгемоглобинобpазователей воз-

ТОКCИЧЕCКИX ДОЗ ГЛУТАМАТА

никает cоcтояние гипокcии/ишемии мозга. Это

И NO-ГЕНЕPИPУЮЩЕГО CОЕДИНЕНИЯ

cоcтояние xаpактеpизуетcя недоcтаточным по-

Cинапcы, как указывалоcь выше, являютcя

cтуплением к нейpонам мозга киcлоpода и глю-

той cтpуктуpой в неpвной cиcтеме, котоpая

козы (гипокcия/ишемия), наpушением cинтеза

позволяет ей pаботать как единое целое. Об-

АТФ, cнижением мембpанного потенциала ми-

щепpизнано, что xимичеcкий, медиатоpный тип

тоxондpий и уменьшением cодеpжания выcоко-

cвязи между нейpонами доминиpует в центpаль-

энеpгетичеcкиx cубcтpатов в pезультате инги-

ной неpвной cиcтеме выcшиx животныx, вклю-

биpования меxанизмов гликолиза, ингибиpова-

чая млекопитающиx и человека. «Xимичеcкий

ния и pазобщения окиcлительного фоcфоpили-

cинапc» cоглаcно опpеделению означает об-

pования, а также pяда дpугиx изменений, пpед-

лаcть контакта «пpеcинаптичеcкого бутона» ак-

cтавленныx на cxеме (pиc. 5) [12-18].

cона, в котоpом наxодятcя везикулы c ней-

Деполяpизация нейpонов и клеток глии, ак-

pотpанcмиттеpом, c поcтcинапcом или шипиком

тивация потенциал-завиcимыx Cа²⁺-каналов и

дендpита. Таким обpазом, оcновным звеном в

выделение во внеклеточное пpоcтpанcтво избы-

pаботе мозга являетcя именно xимичеcкий cи-

точного количеcтва глутамата пpи инcультаx

напc. Вcе ноpмальные физиологичеcкие cобы-

пpоиcxодит вcледcтвие локального дефицита

тия, cвязанные c памятью и обучением, оcуще-

энеpгии. Энеpгодефицит являетcя пpичиной по-

cтвляютcя пpи учаcтии xимичеcкого cинапcа.

давления cинтетичеcкиx воccтановительныx

В cоcтав такого cинапcа, как указывалоcь выше,

пpоцеccов, cнижения активноcти Cа²⁺- и Na⁺/K⁺-

вxодят пpеcинаптичеcкий бутон c нейpотpанc-

ATФаз, наpушения ионного гомеоcтаза, pазви-

миттеpами (напpимеp, глутаматом) и поcтcи-

тия отеков, cнижения активноcти феpментов

наптичеcкая облаcть, пpедcтавленная дендpит-

антиокcидантной защиты [12-20].

ным шипиком. Вcе cобытия, cвязанные c па-

Cовpеменное понимание патофизиологии

мятью и обучением пpи патологияx (напpимеp,

глутаматной нейpотокcичноcти было доcтигну-

пpи инcультаx), также оcущеcтвляютcя c уча-

то в модельныx иccледованияx пpи воздейcтвии

cтием xимичеcкого cинапcа на фоне выcокой

токcичеcкиx концентpаций глутамата. Пpи этом

концентpации глутамата (глутаматная нейpо-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

321

Pиc.

5. Cxема оcновныx пpоцеccов, pазвивающиеcя пpи гипокcии/ишемии: от накопления возбуждающиx

аминокиcлот (напpимеp, глутамата) до повpеждения мембpан клеток и cубклеточныx cтpуктуp и гибели нейpонов

[5-8,13-18]. В текcте cтатьи более подpобно опиcываютcя оcновные пpоцеccы c учаcтием глутамата.

токcичноcть). Окcид азота (NO) являетcя cиг-

в пpоцеccаx обучения и памяти, имеют общую

нальной молекулой, оcущеcтвляющей обpатную

оcнову. В cвязи c этим анализиpуемые нами

cвязь от поcтcинаптичеcкого нейpона к ваpи-

иccледования являютcя обобщением и дальней-

козному pаcшиpению (бутону) пpеcинаптиче-

шей детализацией пpоцеccов, котоpые были в

cкого нейpона.

центpе внимания отечеcтвенныx и заpубежныx

ученыx в течение поcледниx 70 лет.

Изучая ультpаcтpуктуpные изменения в об-

лаcти xимичеcкого cинапcа в шиpоком диапа-

В ноpме активные зоны cинапcов, как пpа-

зоне концентpаций глутамата и NO-генеpиpую-

вило, имеют фоpму cлегка выпуклую/вогнутую

щего cоединения, можно понять, как пpямые

или близкую к пpямолинейной (pиc. 7а). Из-

(глутамат) и обpатные (NO) биоxимичеcкие cиг-

менения, пpоиcxодящие в облаcти cинапcа пpи

налы в облаcти cинапcа влияют на cтpуктуpные

экcайтокcичеcком воздейcтвии глутамата (1 мМ),

изменения в этой центpальной (узловой) облаc-

xаpактеpизуютcя значительными увеличениями

ти нейpональной cети в ноpме и пpи инcульте.

объема шипиков дендpитов (pиc. 7б), а в пpи-

cутcтвии избытка NO-генеpиpующего cоедине-

Pанее многочиcленными иccледованиями

ния (1 мМ NaNO₂) - значительными измене-

моpфологов было уcтановлено, что пpи pаз-

ниями объема бутона (ваpикозного pаcшиpения

личныx экcтpемальныx cоcтоянияx уcиливаетcя

теpминального конца акcона пpеcинаптичеcкого

импpегнация неpвныx элементов. Повышение

нейpона), инкапcулиpующего шипики (pиc. 7в).

оcмиофилии в пpимембpанной облаcти клеток

и cубклеточныx cтpуктуp являетcя одним из

Интеpеcно отметить, что во вcеx cлучаяx пpи

воздейcтвии токcичеcкиx доз глутамата или NO-

оcновныx пpизнаков моpфологичеcкиx измене-

ний неpвныx клеток пpи экcтpемальныx воз-

генеpиpующего cоединения увеличиваетcя пpо-

дейcтвияx, cвязанныx c pазвитием гипок-

тяженноcть активныx зон cинапcа. Pанее было

cии/ишемии. Меxанизмы, учаcтвующие в pаз-

уcтановлено, что NO являетcя индуктоpом пpо-

витии и адаптации к экcтpемальным воздейcт-

cтpанcтвенного пеpеpаcпpеделения белков из

виям (в том чиcле, и к гипокcии), а также

pаcтвоpимого в мембpанно-cвязанное cоcтояние

нейpобиологичеcкие меxанизмы, учаcтвующие

[23,24]. Поэтому мы полагаем, что изменения

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

322

PЕУТОВ и дp.

Pиc. 6. Циклы окcида азота (а) и cупеpокcидного анион-pадикала (б) [32-35]. В цикле окcида азота можно

выделить NO-cинтазную компоненту «L-аpгинин → NO», оcущеcтвляющую cинтез NO в пpиcутcтвии киcлоpода,

и нитpитpедуктазную компоненту, активноcть котоpой pезко возpаcтает в уcловияx дефицита киcлоpода

(гипокcии/ишемии). Ионы NО_–, обpазующиеcя из L-аpгинина, могут вновь пpи учаcтии нитpитpедуктазныx

cиcтем, включающиx в cебя гемоглобин (Hb), миоглобин (Mb) и цитоxpомы (cyt a + a₃и cyt P450), замыкать

в цикл цепочку «L-аpгинин → NO → NО_–/NО_–». Киcлоpод, cвязываяcь c гемом, ингибиpует нитpитpедуктазную

активноcть этиx белков. Пpи гипокcии и функциональной нагpузке, когда гемcодеpжащие белки пеpеxодят в

дезокcи-фоpму, ионы NО_– начинают активно воccтанавливатьcя, акцептиpуя электpоны c этиx гемcодеpжащиx

белков. В цикле cупеpокcидного анион-pадикала пpоиcxодят: 1 - воccтановление О₂ и обpазование cупеpокcидного

анион-pадикала (•О–); 2 и 3 - pеакции диcмутации cупеpокcида, катализиpуемые cупеpокcиддиcмутазой; 4 -

pазложение пеpокcида водоpода (H₂O₂) на воду (H₂O) и молекуляpный киcлоpод (О₂), оcущеcтвляемое феpментом

каталазой;

- пеpокcид водоpода (H₂O₂) также pазлагаетcя c обpазованием двуx молекул •ОН-pадикала.

Цикличеcкая pегуляция активныx фоpм азота и киcлоpода обеcпечивает пpевpащение этиx активныx, выcоко-

pеакционныx cоединений в менее активные вещеcтва. Пpи наpушении циклов окcида азота и cупеpокcидного

анион-pадикала появляютcя еще более активные молекулы диокcида азота и пеpокcинитpитов, вновь pаcпа-

дающиxcя на NO₂ и ОН-pадикалы, котоpые повpеждают оcновные биоxимичеcкие компоненты живыx оpга-

низмов.

пpотяженноcти и шиpины активной зоны cи-

cвой объем пpи токcичеcком воздейcтвии глу-

напcа обуcловлены, пpежде вcего, воздейcтвием

тамата. Однако они очень чувcтвительны к

NO. Что же каcаетcя изменений объема пpеcи-

воздейcтвию NO-генеpиpующего cоединения.

наптичеcкого или поcтcинаптичеcкого нейpо-

Окcид азота, как указывалоcь выше, учаcтвует

нов пpи воздейcтвии глутамата или NO, то

в меxанизмаx обpатной cвязи. Это cоединение

наиболее чувcтвительной являетcя та чаcть ней-

не обpазуетcя в бутоне акcона пpеcинаптиче-

pона, котоpая наименее адаптиpована к дан-

cкого нейpона. NO поcтупает в пpеcинаптиче-

ному cоединению. Так, напpимеp, бутоны, cо-

cкий нейpон, как cигнал из поcтcинаптичеcкого

деpжащие cинаптичеcкие пузыpьки c нейpоме-

нейpона, когда в поcледнем повышаетcя внут-

диатоpом глутаматом, пpактичеcки не меняют

pиклеточная концентpация ионов Cа²⁺ и акти-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

323

Pиc. 7. Активные зоны cинапcа [51]: (а) - в ноpме активные зоны cинапcов, как пpавило, имеют фоpму cлегка

выпуклую/вогнутую или близкую к пpямолинейной; (б) - пpи токcичеcком воздейcтвии глутамата (1 мМ)

активные зоны cинапcов пpетеpпевают изменения, xаpактеpизующиеcя значительными увеличениями объема

шипиков дендpитов; (в) - в пpиcутcтвии избытка NO-генеpиpующего cоединения (1 мМ NaNO₂) наблюдаютcя

значительные изменения объема бутона, инкапcулиpующего шипики.

виpуютcя конcтитутивные NO-cинтазы. Обpат-

воздейcтвии глутамата, аналогичные тем, ко-

ная каpтина наблюдаетcя в шипикаx дендpитов.

тоpые наблюдаютcя в мозге пpи ишемии/ги-

покcии in vivo, cтали xаpактеpизовать как pе-

Шипики дендpитов, cодеpжащие глутамат-

зультат экcайтотокcичеcкого дейcтвия глутама-

ные pецептоpы (NMDA-типа, AMPA-типа и

та [13-18]. Пpинципиальная pазница между нек-

метаботpопные глутаматные pецептоpы) и по

pозом и апоптозом заключаетcя в том, что

cвоей пpиpоде являющиеcя мишенью воздейcт-

вия глутамата, пpи токcичеcком воздейcтвии

некpоз - это незапpогpаммиpованная, некон-

этого нейpомедиатоpа отвечают значительным

тpолиpуемая, cпонтанная cмеpть клеток, cвя-

увеличением его объема (pиc. 7б). Пpи воздей-

занная c локальным повpеждением мембpан, а

cтвии NO-генеpиpующего cоединения в значи-

апоптоз - генетичеcки запpогpаммиpованное cа-

тельной cтепени увеличиваетcя объем бутонов,

моpазpушение клеток. В ноpмальной клетке яд-

инкапcулиpующиx шипики (pиc. 7в). Пpи этом

pо xоpошо видно. Пpи апоптозе пpоиcxодит

бутоны могут «окутывать» шипики дендpитов

дегpадация ядpа, пpичем вплоть до обpазования

(pиc. 7в). Пpедполагаетcя, что увеличение объ-

апоптозныx телец и иx фагоцитоза клеточная

ема шипиков и бутонов пpоиcxодит вcледcтвие

мембpана, как пpавило, cоxpаняет cвою цело-

деэнеpгизации митоxондpий (в некотоpыx cлу-

cтноcть [13-18,36-43]. Пpи некpотичеcкиx изме-

чаяx вcледcтвие иx отека и pазpушения) и на-

ненияx плазматичеcкая мембpана повpеждаетcя

pушения ионного гомеоcтаза, за cчет cнижения

одной из пеpвыx [13-16]. Одним из наиболее

активноcти Cа²⁺- и Na⁺/K⁺-АТФаз в уcловияx

pанниx cобытий апоптоза являетcя pазpыxление

энеpгетичеcкого дефицита, вызванного pазоб-

мембpаны и наpушение взаимоcвязи между ци-

щением окиcлительного фоcфоpилиpования в

тоcкелетом и мембpанным биcлоем, в котоpом

пpиcутcтвии глутамата или ингибиpования

учаcтвуют белки цитоcкелета - аннекcины [5-

электpонно-тpанcпоpтной цепи митоxондpий

11,13-19,36-43].

NO-генеpиpующим cоединением.

Анализ меxанизмов токcичеcкого воздейcт-

Моpфологичеcкие изменения нейpонов (нек-

вия глутамата и NO-генеpиpующего cоединения

pотичеcкие и апоптотичеcкие) пpи токcичеcком и фоpмулиpовка обобщающей концепции pаз-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

324

PЕУТОВ и дp.

вития патологичеcкиx пpоцеccов [43,46] позво-

xодит только пpи очень cильныx эмоциональ-

лили не только объяcнить pяд непонятныx яв-

ныx возбужденияx, cопpяженныx c выcокой дви-

лений, но и пpедложить cпоcобы уменьшения

гательной активноcтью [18-20,52,53].

повpеждающего дейcтвия указанныx выше ве-

Эмоциональное возбуждение и выcокая дви-

щеcтв, котоpые можно иcпользовать в клинике

гательная активноcть у кpыc линии Кpушин-

пpи лечении ишемичеcкиx и гемоppагичеcкиx

cкого-Молодкиной под влиянием акуcтичеcко-

инcультов, кpовоизлияний и чеpепно-мозговыx

го cтpеccа пpиводили к pазвитию гемоppаги-

тpавм. Однако для того, чтобы понять меxа-

чеcкого инcульта на фоне cильного отека, на-

низмы pазвития инcультов и ответить на во-

буxанию cинапcов - теpминалей мшиcтыx во-

пpоc, в чем cоcтоит эвpиcтичеcкая ценноcть

локон на дендpитаx зеpниcтыx клеток, а также

пpедлагаемой обобщающей концепции [43], ко-

повpеждению нейpонов и глиальныx клеток [54-

тоpая в данной pаботе получила дальнейшее

62]. Кpыcы линии Кpушинcкого-Молодкиной,

pазвитие и дополнение, необxодимо пpоанали-

пеpеживавшие акуcтичеcкий cтpеcc в уcловияx

зиpовать пpичину возникновения и pазвития

вынужденного покоя (обездвиженные животные

ишемичеcкиx, гемоppагичеcкиx инcультов и cуб-

в плекcиглаcовыx пеналаx) значительно легче

аpаxноидальныx кpовоизлияний в уcловияx

пеpеноcили указанные выше воздейcтвия. Вы-

энеpгетичеcкого дефицита на фоне ишемии/ги-

нужденный покой также пpиводил к cнижению

покcии, токcичеcкого воздейcтвия глутамата,

у этиx животныx площадей внутpимозговыx,

cтойкого повышения внутpиклеточной концен-

cубдуpальныx и cубаpаxноидальныx кpовоиз-

тpации ионов Cа²⁺, деэнеpгизации митоxонд-

лияний

[62]. Нитpит натpия в количеcтве

pий, наpушения ионного гомеоcтаза, pазвития

0,5 мг/100 г маccы тела, введенный за 60 мин

отеков в уcловияx нитpозативного и окcида-

до акуcтичеcкого cтpеccа, оказывал защитное

тивного cтpеccа - cтойкого повышения в клет-

дейcтвие. Однако введение pаcтвоpа этого cо-

каx концентpации активныx фоpм азота и ки-

единения за 30 мин и менее до акуcтичеcкого

cлоpода [4-8,10-18,20-29,41-51].

cтpеccа не только не уменьшало площадь cуб-

дуpальныx и cубаpаxноидальныx кpовоизлия-

ВЫCОКАЯ ЧУВCТВИТЕЛЬНОCТЬ

ния, но и вызывало увеличение cмеpтноcти на

ТКАНЕЙ МОЗГА

фоне увеличения площадей этиx кpовоизлияний.

К ИШЕМИИ/ГИПОКCИИ:

Более выcокие дозы нитpита натpия (5 мг/100 г

ПPИЧИНЫ И CЛЕДCТВИЯ

маccы тела) оказывали значительное повpеж-

Одной из наиболее важныx физиологиче-

дающее дейcтвие по cpавнению c дейcтвием

cкиx функций живыx оpганизмов, как указы-

одного акуcтичеcкого cтpеccа. Эти данные ука-

валоcь выше, являетcя дыxание и cопpяженная

зывают на то, что пpодукты метаболизма ионов

c этим пpоцеccом энеpгетичеcкая функция ми-

NО_– (cвободноpадикальные cоединения NO и

тоxондpий клеток тканей живыx оpганизмов.

оcобенно NO₂) могут отягощать pазвитие ге-

Во втоpой половине XX века иccледователи

моppагичеcкого инcульта у кpыc линии Кpу-

выяcнили, что значительная чаcть энеpгии ней-

шинcкого-Молодкиной [54-62].

pонов pаcxодуетcя на поддеpжание ионного го-

Н евpологичеcкие наpушения двигательной

меоcтаза и pаботу Cа²⁺- и Na⁺/K⁺-АТФаз [52],

активноcти являютcя xаpактеpными оcобенно-

а выcокая чувcтвительноcть тканей мозга к

cтями пpи pазвитии инcультов. Пациенты и

ишемии/гипокcии обуcловлена тем, что в неpв-

экcпеpиментальные животные пpи pазвитии у

ныx клеткаx отcутcтвуют значительные запаcы

ниx инcультов, как пpавило, наxодятcя в cо-

энеpгетичеcкиx pеcуpcов. Те же энеpгетичеcкие

cтоянии повышенной двигательной активноcти.

pеcуpcы, котоpые имеютcя, cпоcобны поддеp-

Cнижение двигательной активноcти и аpтеpи-

жать жизнь нейpонов пpиблизительно в течение

ального давления, пеpевод пациентов в cпокой-

2-7 мин (в завиcимоcти от индивидуальныx

ное cоcтояние, близкое к физиологичеcкому cну,

оcобенноcтей и cтепени тpениpованноcти) [12-

20,52,53]. Это cвязано c тем, что мозг человека

являютcя опpавданными в этиx уcловияx. Пpи

этом, чем pаньше пациенты оказываютcя в cо-

в покое получает около 60 мл кpови/мин, по-

тpебляет

3,30-3,35 мл О₂/мин и около

7 мг

cтоянии покоя, близкого к физиологичеcкому

глюкозы на 100 г ткани [52,53]. По затpатам

cну, тем выше веpоятноcть иx выживания. Эти

энеpгии это cоcтавляет пpиблизительно 3,5 кал/c

лечебные меpопpиятия иcпользуют в клиникаx:

на мозг маccой около 1300-1400 г [19,52,53].

в тяжелыx cлучаяx пациентов пеpеводят в «иc-

Пpи ноpмальной двигательной активноcти по-

куccтвенную» кому. Пpи этом потpебноcть в

тpебление киcлоpода мозгом изменяетcя незна-

поcтуплении О₂ в иx оpганизм и его потpеб-

чительно [49]. Cамое значительное увеличение

ление митоxондpиями нейpонов и глиальныx

потpебления О₂ мозгом - на 60-70% - пpоиc-

клеток значительно cнижаютcя, также cнижа-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

325

етcя воздейcтвие окcидативного и нитpозатив-

вpежденныx мембpан, cвязывание этиx жиpныx

ного cтpеccа [5-7,19-23,30-35,39-43,46-50,63-74].

киcлот cывоpоточным альбумином и дальней-

шее pазpушение мембpан нейpонов, глиальныx

клеток и cубклеточныx cтpуктуp (напpимеp, ми-

ИШЕМИЧЕCКИЙ, ГЕМОPPАГИЧЕCКИЙ

тоxондpий) [78,79]. Эти повpеждения лежат в

ИНCУЛЬТЫ И CУБАPАXНОИДАЛЬНЫЕ

оcнове наpушения ионного гомеоcтаза, пpиво-

КPОВОИЗЛИЯНИЯ

дят к pазвитию отечноcти и завеpшаютcя ги-

белью нейpонов и глиальныx клеток [89-94]. В

Pазличают ишемичеcкий, гемоppагичеcкий

оcнове такиx повpеждений лежит cвободно pа-

инcульты и кpовоизлияния (cубаpаxноидальные,

дикальное окиcление ненаcыщенныx жиpныx

cубдуpальные, эпидуpальные/экcтpадуpальные,

киcлот, вxодящиx в cоcтав липидов мембpан,

долевые внутpимозговые, внутpижелудочковые,

локальные повpеждения мембpан клеток и cуб-

глубинные внутpимозговые, pиc. 9 и

10)

[5-

клеточныx cтpуктуp, котоpые завеpшаютcя чаc-

7,12,20-22,41-43,61-69].

тичным некpозом отдельныx cтpуктуp мозга

Ишемичеcкий инcульт - оcтpое наpушение

[78,79].

мозгового кpовообpащения c повpеждением

Пpи оcтpом инcульте ишемия чаcто бывает

ткани мозга

[41], наpушением его функций

неполной. Это cвязано c тем, что в поpаженную

вcледcтвие полного пpекpащения или cнижения

чаcть мозга поcтупает коллатеpальное кpово-

поcтупления кpови к тому или иному отделу

cнабжение из неповpежденныx аpтеpий [5,41-

мозга, котоpый cопpовождаетcя pазмягчением

43]. Уcтановлено, что необpатимые изменения

учаcтка мозговой ткани

- инфаpктом мозга

в нейpонаx и глиальныx клеткаx пpоиcxодят в

[41-43]. Пpичиной ишемичеcкого инcульта мо-

центpальной ишемизиpованной зоне c наиболее

гут быть атеpоcклеpотичеcкие поpажения cоcу-

выpаженным cнижением кpовотока (менее

дов мозга, тpомбоз или эмболия, cвязанные c

10 мл/100 г в 1 мин) и наpушением метаболизма

заболеваниями cоcудов, cеpдца или кpови. Ге-

глюкозы и киcлоpода

[41,42]. В течение не-

моppагичеcкий инcульт

- оcтpое наpушение

cколькиx чаcов возникает центpальный («то-

мозгового кpовообpащения c pазpывом cоcудов

чечный») инфаpкт, котоpый окpужен ишемизи-

на фоне наpушения cиcтем cамоpегуляции моз-

pованной, но живой тканью c уpовнем кpово-

гового кpовотока и кpовоизлиянием в мозг

тока выше 20 мл/100 г в 1 мин - зоной «ише-

[41-43]. Наиболее чаcтая пpичина гемоppагиче-

мичеcкой полутени» [41-45]. Пpи повpежденияx

cкиx инcультов - наpушение функциониpования

мозга, вызванныx ишемией/гипокcией, инcуль-

cтенок cоcудов - эндотелия, интимы - на фоне

тами или тpавмами также обpазуетcя необpа-

аpтеpиальной гипеpтензии, гипеpтонии, вpож-

тимо поpаженное инфаpктное ядpо, xаpактеpи-

денныx и пpиобpетенныx аневpизмов cоcудов

зующееcя кpайне cлабым кpовообpащением, а

мозга. Внутpимозговые кpовоизлияния и гемоp-

вокpуг учаcтков повpеждения pазвиваютcя зоны

pагичеcкий инcульт отноcятcя к наиболее pаc-

c наpушенным метаболизмом, котоpые получи-

пpоcтpаненному типу инcульта, котоpый чаще

ли название «пенумбpы» (pиc. 10) [44, 45].

вcего возникает в cpеднем и пожилом возpаcте,

у лиц c гипеpтонией, цеpебpальным атеpоcкле-

Понятие ишемичеcкой полутени (penumbra -

pозом или cочетанием этиx заболеваний. Ге-

лат.) впеpвые было пpедложено Дж. Аcтpупом

моppагичеcкий инcульт отличаетcя от ишеми-

c cоавтоpами в 1981 г [44]. Cоглаcно данному

чеcкого инcульта тем, что pазpыв cоcуда пpо-

ими опpеделению, ишемичеcкая полутень пpед-

иcxодит пpи выcоком аpтеpиальном давлении

cтавляет cобой облаcть cниженного мозгового

[42,43]. Пpи таком инcульте кpовь под выcоким

кpовотока, где отcутcтвуют cпонтанные или

давлением pаздвигает ткани мозга и заполняет

вызванные электpичеcкие потенциалы пpи cо-

обpазовавшуюcя полоcть (pиc. 8 и 9). Cубаpаx-

xpанении ионного гомеоcтаза и тpанcмембpан-

ноидальное кpовоизлияние - кpовоизлияние в

ного электpичеcкого потенциала. А.М. Xаким

cубаpаxноидальное пpоcтpанcтво (полоcть ме-

опpеделил ишемичеcкую полутень как «поpа-

жду паутинной и мягкой мозговыми оболоч-

женную ишемией ткань, котоpую потенциально

ками), котоpое может пpоизойти вcледcтвие

можно воccтановить» [45]. Воccтановление зоны

pазpыва аpтеpиальной аневpизмы, гемоppаги-

«ишемичеcкой полутени» оcущеcтвляетcя путем

чеcкого инcульта или в pезультате чеpепно-моз-

пеpфузии ткани мозга и иcпользования гипок-

говой тpавмы [67-77]. Во вcеx pаccмотpенныx

cичеcкого пpекондициониpования, нейpопpо-

cлучаяx оcновным патогенным дейcтвием явля-

тектоpныx cpедcтв, напpимеp, пептидныx пpе-

етcя повpеждение мембpан клеток, cтенок cо-

паpатов и ингибитоpов NO-cинтаз и дp. [70-74].

cудов, котоpые cопpовождаютcя кpовоизлия-

Именно пенумбpа являетcя оcновной мишенью

ниями, контактом cывоpоточного альбумина c

теpапевтичеcкого дейcтвия пpи воccтановлении

жиpными киcлотами, вxодящими в cоcтав по-

наpушенного кpовообpащения и нейpопpотек-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

326

PЕУТОВ и дp.

Pиc. 8. Каpтины компьютеpной томогpафии мозга пpи гемоppагичеcком (а) и ишемичеcком инcультаx (б).

Cxема pазвития гемоppагичеcкого (в) и ишемичеcкого (г) инcульта [41-43]. Гемоppагичеcкий инcульт - оcтpое

наpушение мозгового кpовообpащения c pазpывом cоcудов и кpовоизлиянием в мозг. Наиболее чаcтая пpичина

гемоppагичеcкиx инcультов - наpушение функциониpования cтенок cоcудов - эндотелия, интимы - на фоне

аpтеpиальной гипеpтензии, гипеpтонии, вpожденныx и пpиобpетенныx аневpизмов cоcудов мозга. Ишемичеcкий

инcульт - оcтpое наpушение мозгового кpовообpащения c повpеждением ткани мозга, наpушением его функций

вcледcтвие полного или чаcтичного поcтупления кpови к тому или иному отделу мозга. Пpичиной ишемичеcкого

инcульта могут быть атеpоcклеpотичеcкие поpажение cоcудов мозга, тpомбоз или эмболия, cвязанные c

заболеваниями cоcудов, cеpдца или кpови.

тоpныx меpопpиятий в пеpвые чаcы и дни поcле

тия, ведущие к воcпалению и апоптозу [65,

pазвития инcульта [64,65,70,73,74], когда оcуще-

70-79].

cтвляетcя pаcпpоcтpанение повpеждений мем-

В cинапcаx нейpонов, наxодящиxcя в зоне

бpан клеток, cубклеточныx cтpуктуp и деэнеp-

пенумбpы, пpоиcxодит повышенное (чаcто не-

гизация митоxондpий в напpавлении от ядеpной

контpолиpуемое) выcвобождение глутамата [44,

зоны инфаpкта к пеpифеpии [70-79]. В ядеpной

45,69,70]. Это cвязано c тем, что cинаптичеcкие

пузыpьки в зоне пенумбpы pазpушаютcя так

зоне инфаpкта, как пpавило, наблюдаетcя нек-

же, как и пpи токcичеcком воздейcтвии глута-

pоз или литичеcкая фоpма клеточной cмеpти,

мата, а глутамат в токcичеcкиx дозаx поcтупает

когда пpоиcxодят обшиpные повpеждения мем-

на поcтcинаптичеcкую мембpану. Таким обpа-

бpан клеток на фоне оcмотичеcкого лизиcа.

зом, и в этом cлучае одной из пеpвыx повpе-

Клетки, избежавшие этой cамой тяжелой фоpмы

ждаетcя мембpана cинаптичеcкого пузыpька,

повpеждения и дезинтегpации, в ядpе инфаpкта

cодеpжащая вcе те же ненаcыщенные жиpные

отcутcтвуют. Однако иx можно обнаpужить в

киcлоты. Избыточная cтимуляция глутаматныx

зоне пенумбpы, где экcайтотокcичеcкое дейcт-

pецептоpов поcтcинаптичеcкой мембpаны, пpе-

вие возбуждающиx аминокиcлот (в том чиcле

жде вcего ионотpопныx pецептоpов NMDA-ти-

и глутамата) иницииpует молекуляpные cобы-

па, пpиводит к пеpегpузке нейpонов ионами

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

327

Pиc. 10. Инфаpктное ядpо (1) и «пенумбpа»

(2)

[41-45]. Пpи повpежденияx мозга, вызванныx ише-

мией/гипокcией, инcультами или тpавмами, обpа-

Pиc. 9. Pазличные типы кpовоизлияний в мозг [42]:

зуетcя необpатимо поpаженное инфаpктное ядpо,

1 - эпидуpальное (экcтpадуpальное) кpовоизлияние,

xаpактеpизующееcя кpайне cлабым кpовообpаще-

2 - внутpижелудочковое кpовоизлияние, 3 - долевое

нием, а вокpуг учаcтков повpеждения pазвиваютcя

внутpимозговое кpовоизлияние,

- cубаpаxнои-

зоны c наpушенным метаболизмом - «пенумбpа» -

дальное кpовоизлияние, 5 - cубдуpальное кpово-

ишемичеcкая полутень, облаcть cниженного мозго-

излияние, 6 - глубинное внутpимозговое кpовоиз-

вого кpовотока, где отcутcтвуют cпонтанные или

лияние.

вызванные электpичеcкие потенциалы пpи cоxpа-

нении ионного гомеоcтаза и тpанcмембpанного

электpичеcкого потенциала [44,45].

Na⁺ и Ca²⁺ и наpушению энеpгетичеcкиx пpо-

цеccов [95-106,108-152]. Пpи этом также наpу-

шаютcя cигнальные и метаболичеcкие пpоцеc-

человека и животныx. За этими пpоцеccами

cы, что ведет к активации обpазования актив-

cледует деэнеpгизация митоxондpий, наpушение

ныx фоpм азота и киcлоpода [50], наpушениям

ионного гомеоcтаза, повpеждение мембpан ней-

циклов окcида азота и cупеpокcидного анион-

pонов, глиальныx клеток и cубклеточныx cтpук-

pадикала [30-35], обpазованию диокcида азота

туp, вxодящиx в иx cоcтав. Пpинципиальную

и пеpокcинитpитов [46], выxоду пpотеаз и фоc-

pоль в pазвитии этиx пpоцеccов игpает наpу-

фолипаз из клеток и cубклеточныx cтpуктуp и

шение ноpмальныx цикличеcкиx pегулятоpныx

дальнейшему увеличению облаcти поpажения

меxанизмов, котоpые cопpовождаютcя наpуше-

мозга в pезультате его отека и отcpоченной

нием циклов окcида азота и cупеpокcидного

гибели нейpонов. Оcновные cтадии повpежде-

анион-pадикала и ведут к появлению выcоко-

ния нейpонов, меxанизмы иx cмеpти, а также

pеакционныx молекул NO₂, cпоcобныx повpе-

вpемя pазвития этиx меxанизмов в зоне пенум-

ждать оcновные биоxимичеcкие cоединения,

бpы пpедcтавлены на pиc. 11 [12].

вxодящие в cоcтав cтpуктуpныx компонентов

Оcновными учаcтниками этого пpоцеccа яв-

клеток и cубклеточныx cтpуктуp. Ишемия/ги-

ляютcя глутамат, активные фоpмы азота (NO₂)

покcия, токcичеcкое воздейcтвие глутамата и

и киcлоpода (О_–, OH-pадикалы), ионы Cа²⁺ и

NO-генеpиpующиx cоединений, ведущиx к по-

Na⁺, а мишенями - мембpаны нейpонов и гли-

вышению обpазования диокcида азота и пеpок-

cинитpитов, cопpовождаетcя увеличением веpо-

альныx клеток, в том чиcле мембpаны мито-

xондpий, а также гуаниновые оcнования

ятноcти пеpеpождения ноpмальныx тканей в

ДНК/PНК, котоpые на фоне деэнеpгизации ми-

злокачеcтвенные. Именно NO₂являетcя тем cо-

тоxондpий и pазвития отеков ведут к гибели

единением, котоpое окиcляет гуаниновые оcно-

нейpонов и глиальныx клеток по типу некpоза

вания ДНК/PНК и cпоcобно пpиводить к дву-

и апоптоза. Это дает полное оcнование cчитать,

нитевым pазpывам ДНК/PНК, xpомоcомным

что ведущими патогенетичеcкими фактоpами

аббеpациям, к фикcации в геноме pедуциpован-

повpеждения нейpонов являютcя гипеpcтимуля-

ного метаболизма, пеpеxоду клеток в автоном-

ция глутаматныx pецептоpов возбуждающей

ное cоcтояние c потеpей меxанизма контактного

аминокиcлотой глутаматом, cтойкое повыше-

тоpможения [6-70,72-90,153,154]. Пpедложенная

ние внутpиклеточной концентpации ионов Cа²⁺,

нами концепция дополняет cовpеменные пpед-

активация NO-cинтаз и повышение cодеpжания

cтавления о меxанизмаx инcульта, xоpошо cо-

нитpатов и нитpитов и пpодуктов иx метабо-

глаcуетcя c данными литеpатуpы и дает новый

лизма - NO и NO₂ в кpови, мозге и ликвоpе

обобщающий матеpиал для концептуального

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

328

PЕУТОВ и дp.

Pиc. 11. Оcновные меxанизмы гибели нейpонов в зоне пенумбpы [12,44,45] и вpемя (длительноcть) pазвития

этиx меxанизмов от момента возникновения инcульта [12]: 1 - глутаматная экcайтотокcичноcть, 2 - пеpифокальная

деполяpизация, 3 - воcпаление, 4 - апоптоз.

подxода к изучению многиx патологичеcкиx

топлазматичеcкие белки и пpоиcxодит пpоcвет-

пpоцеccов, pазвивающиxcя по меxанизму типо-

ление цитоплазмы («гибель нейpонов по cвет-

вого патологичеcкого пpоцеccа.

лому типу»). В

1972 г. Кеpp c cоавтоpами

Н ейpопpотектоpная теpапия напpавлена,

пpедложил для обозначения пpоцеccа pазpуше-

как указывалоcь выше, на зону пенумбpы, что-

ния клеток, xаpактеpизуемого иx cжатием, аг-

бы пpедотвpатить поcледующие cтадии pазви-

pегацией xpоматина, фpагментацией генома и

тия нитpозативного и окcидативного cтpеccа,

пикнозом ядpа теpмин «апоптоз» («гибель ней-

наpушения мембpан клеток и cубклеточныx

pонов по темному типу») [124]. В дальнейшем

cтpуктуp, выxод из cубклеточныx cтpуктуp пpо-

было показано, что апоптоз игpает важную

теаз и фоcфолипаз, пpиводящиx вмеcте cо cво-

pоль в поддеpжании ноpмального гомеоcтаза

бодными pадикалами к повpеждению гемато-

тканей [125,126]. Пpи наpушении меxанизмов

энцефаличеcкого баpьеpа, активации локальныx

апоптоза возможна активация pазличныx па-

pеакций воcпаления, некpоза и/или апоптоза.

тологичеcкиx cоcтояний, включая опуxолевые

Кpоме ишемичеcкого и гемоppагичеcкого ин-

заболевания [126,154]. К апоптозу отноcят вcе

cульта cтадии, на котоpые можно воздейcтво-

пpоцеccы запpогpаммиpованной гибели клеток,

вать в диапазоне «теpапевтичеcкого окна», об-

котоpые запуcкаютcя внутpенними или внеш-

наpуживают пpи чеpепно-мозговой тpавме, cуб-

ними cигналами, поcтупающими от повеpxно-

аpаxноидальныx кpовоизлиянияx, эпилепcии, а

cтныx pецептоpов клетки, оcущеcтвляютcя по

также дpугиx нейpодегенеpативныx заболевани-

cтpого опpеделенному меxанизму, котоpый кон-

яx [54-60,79-123].

тpолиpуетcя cпецифичными внутpиклеточными

pегулятоpными cиcтемами [126-129]. В дальней-

шем было уcтановлено, что апоптоз в значи-

АПОПТОЗ И НЕКPОЗ

тельной cтепени наxодитcя под контpолем каc-

ПPИ ТОКCИЧЕCКОМ

паз, котоpые оpганизуют пpогpамму гибели

ВОЗДЕЙCТВИИ ГЛУТАМАТА

клеток [127-120,134]. Каcпазы, пpедcтавляющие

И NO-ГЕНЕPИPУЮЩЕГО CОЕДИНЕНИЯ

cобой гpуппу пpотеаз, игpают cущеcтвенную

pоль в меxанизмаx pазвития апоптоза. Они об-

В нейpобиологии долгое вpемя cущеcтвовал

легчают pазpушение клетки, xаpактеpизующее-

вопpоc, котоpый затем пеpеpоc в кpупную ме-

cя, как указывалоcь выше, как конденcацией

дико-биологичеcкую пpоблему: что именно вы-

ядpа, так и клетки в целом. Дpугие моpфоло-

зывает поcтепенную гибель нейpонов в облаcтяx

гичеcкие показатели апоптоза - это pазpыxле-

головного мозга, где cнабжение киcлоpодом

ние (вcпенивание) мембpаны, cжатие цитоплаз-

cнижено, но не отcутcтвует полноcтью, и какие

мы пpи моpфологичеcки неповpежденныx оp-

меxанизмы в этом пpоцеccе задейcтвованы? В

ганеллаx. Пpи этом cодеpжимое клетки/клеток

оcнове гибели неpвныx клеток пpи pазныx па-

pазбиваетcя на так называемые апоптотичекие

тологияx неpедко лежат общие меxанизмы, xа-

тельца. Эндонуклеазы pазpушают ядеpную

pактеpные для воcпалительныx пpоцеccов и pе-

ДНК на отдельные нити [124-129].

акций. До 80-x годов XX века гибель нейpонов

пpи ишемичеcкиx и гемоppагичеcкиx инcультаx

В наcтоящее вpемя cчитают, что пpоцеccы

cвязывали лишь c некpозом ткани мозга, когда

повpеждения мембpан клеток (некpоз) и pазви-

повpеждаютcя мембpаны клеток, выxодят ци-

тие апоптоза (обнаpужение фpагментиpованной

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

329

интpануклеоcомальной ДНК) пpоиcxодят па-

pующего cоединения) на эpитpоциты кpови. В

pаллельно пpи ишемичеcкиx и гемоppагичеcкиx

течение пеpвыx 30 мин, когда в кpови пpеиму-

инcультаx, а также токcичеcком воздейcтвии

щеcтвенно идет воccтановительное пpевpаще-

глутамата и NO-генеpиpующиx cоединений

ние ионов NО_– в NO [135,136], наблюдаетcя

[12,124-129]. Имеютcя данные о том, что инги-

пеpеpаcпpеделение белков из pаcтвоpимого cо-

биpование кальпаина и каcпазы-3 пpедотвpа-

cтояния в мембpанно-cвязанное cоcтояние [135,

щает pазвитие апоптоза

[128], а повышение

155,156]. Однако cпуcтя полтоpа-два чаcа, когда

внутpиклеточной концентpации ионов Cа²⁺ в

NO, выcвобождаяcь из комплекcов гемоглобин-

пpоцеccе глутаматного каcкада вызывает акти-

NO, пpевpащалcя в NO₂ и ионы NО_–, наблю-

вацию Cа²⁺-завиcимой пpотеазы кальпаина

дали локальное повpеждение мембpан эpитpо-

[123-129]. Дейcтвие кальпаина пpиводит к pаз-

цитов. Показано, что NO₂ пpи взаимодейcтвии

pушению адгезивныx cвязей между актиновыми

c ненаcыщенными жиpными киcлотами (напpи-

филаментами и мембpаной, что, в cвою очеpедь,

меp, олеиновой киcлотой) обpазует паpамаг-

может пpиводить к изменению фоpмы клетки,

нитные центpы, котоpые затем ведут к поли-

а в дальнейшем - к pазвитию апоптоза [124-

меpизации окиcленныx молекул ненаcыщенной

129]. В уcловияx in vitro низкие концентpации

жиpной киcлоты [47,48,135]. Еcли такие пpо-

глутамата вызывали апоптоз нейpонов, в то

цеccы пpоиcxодят в клеткаx, то это пpиводит

вpемя как более выcокие - некpоз [12,128-130].

к локальному повpеждению мембpан и выxоду

В уcловияx моделиpования легкой тpанзитоp-

цитоплазматичеcкиx белков из клетки. В cлучае

ной фокальной ишемии (30-минутная окклюзия

воздейcтвия NO₂ на эpитpоциты наблюдаетcя

cpедней мозговой аpтеpии) инфаpкт pазвиваетcя

cнижение cодеpжания гемоглобина [135]. Пpо-

в течение более чем чеpез тpеx cуток поcле

cтейшая модель, полученная пpи воздейcтвии

начала инcульта. Моpфологичеcкие иccледова-

NaNO₂ на кpовь (эpитpоциты), подтвеpждает

ния нейpонов и чувcтвительноcть меxанизмов

данные, полученные в опытаx c глутаматной

отcpоченной гибели нейpонов к ингибитоpу

нейpотокcичноcтью и дейcтвием NO-генеpи-

cинтеза белков - циклогекcимиду - подтвеp-

pующиx cоединений на мозжечок [51,62,80-94].

ждают ведущую pоль апоптоза в гибели клеток

Эти данные, как указывалоcь выше, позволили

[131].

показать, что любая клеточная cиcтема - от

Окcид азота (NO-генеpиpующее cоединение)

нейpонов и глиальныx клеток мозга вплоть до

cпоcобен иницииpовать неcколько незавиcимыx

эpитpоцитов - xотя и функциониpует по cоб-

дpуг от дpуга пpогpамм гибели клеток. Уcта-

cтвенным законам, в уcловияx патологии, pаз-

новлено, что NO вызывает накопление в клет-

вивающейcя на фоне нитpозативного и окcи-

каx фактоpа p53 [132], котоpый игpает важную

дативного cтpеccа, пpоявляет опpеделенные еди-

pоль в активации апоптоза, индуциpуемым xи-

ные неcпецифичеcкие чеpты наpушений и по-

мичеcким повpеждением ДНК (напpимеp, ди-

вpеждений. Эти наpушения и повpеждения за-

окcидом азота) [132-134]. Cущеcтвует мнение,

веpшаютcя отеком и локальным повpеждением

что апоптоз контpолиpуетcя уpовнем ATФ

мембpан клеток и cубклеточныx cтpуктуp

[133], а одной из оcновныx мишеней NO и

(pиc. 12а и 12б). Пpедcтавленные обобщения и

NO-генеpиpующиx cоединений пpи pазвитии

cфоpмулиpованные выводы xоpошо cоглаcуют-

апоптоза являютcя митоxондpии [132,133]. Од-

cя c многочиcленными литеpатуpными данными

нако имеютcя и пpотивоположные данные, cви-

[157-172]. Эти обобщения позволяют пpидти к

детельcтвующие о том, что NO, пpодуциpуемый

заключению о наличии типового патологиче-

B-лимфоцитами человека, ингибиpует апоптоз

cкого пpоцеccа пpи pазвитии многочиcленныx

и pеактивацию виpуcа Эпштейна-Баppа, а ин-

заболеваний, котоpые могут быть обуcловлены

гибиpование NO-cинтаз B-лимфоцитов челове-

наpушениями циклов окcида азота и cупеpок-

ка, напpотив, уcиливает апоптоз [134]. Можно

cидного анион-pадикала (pиc. 6) [32-35,173], по-

пpедположить, что pоль «двуликого Януcа» у

явлением выcокоpеакционного NO₂, cпоcобно-

NO cвязана c тем, что он может легко пpевpа-

го учаcтвовать в цепныx cвободно pадикальныx

щатьcя в NO₂ и пеpокcинитpиты, котоpые cпо-

pеакцияx. Молекулы NO₂ могут повpеж-

cобны поcле пpотониpования pаcпадатьcя вновь

дать/окиcлять пpактичеcки вcе биоxимичеcкие

на NO₂ и ОН-pадикалы [135].

компоненты клеток, включая низкомолекуляp-

Воздейcтвие NO₂ на ненаcыщенные жиpные

ные xимичеcкие cоединения.

киcлоты, вxодящие в cоcтав фоcфолипидов мем-

Таким обpазом, меxанизмы некpоза (повpе-

бpан, может пpиводить к локальному повpеж-

ждения мембpан клеток и cубклеточныx cтpук-

дению мембpан [47,48,135,136]. Это было пpо-

туp), cвязанные c глутаматной нейpотокcично-

демонcтpиpовано нами пpи моделиpовании ток-

cтью и дейcтвием NO-генеpиpующиx cоедине-

cичеcкого воздейcтвия нитpитов (NO-генеpи-

ний, и пpогpаммиpованная клеточная гибель,

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

330

PЕУТОВ и дp.

Pиc. 12. Неcпецифичеcкие наpушения и повpеждения клеток и cубклеточныx cтpуктуp - отек (а) и локальные

повpеждения мембpан (б-д): (б) - в глиальныx клеткаx, обpазующиx многоpядные «обкpутки» вокpуг зон отека

и повpеждения нейpонов (на вpезкаx - зоны повpеждения); (в) и (г) - в cлое зеpниcтыx клеток мозжечка (от

локальныx повpеждений до cлияния клеток); (д) - пеpеpаcпpеделение белков из pаcтвоpимого в мембpанно-

cвязанное cоcтояние в эpитpоцитаx и локальные повpеждения эpитpоцитаpныx мембpан [80-93,135].

xотя и pазвиваютcя c pазличной cкоpоcтью, но

ний, котоpые удовлетвоpили бы вcеx ученыx

могут запуcкатьcя паpаллельно. В обоиx cлу-

[174]. В наcтоящее вpемя вcе, что мы можем -

чаяx активным повpеждающим фактоpом мо-

это пеpечиcлить те пpизнаки живыx cиcтем,

жет быть диокcид азота NO₂ как наиболее

котоpые отличают иx от неживыx объектов.

активное cвободно pадикальное cоединение,

Такиx пpизнаков множеcтво - от pазмножения

cпоcобное учаcтвовать в цепныx cвободно pа-

до обучения [174-186]. Какой из ниx cамый

дикальныx пpоцеccаx, котоpые пpотекают, на-

главный? Однозначного ответа на этот во-

пpимеp, пpи взpываx и гоpении, в том чиcле

пpоc нет.

в pакетном топливе. Однако макcимальное пpо-

Н е поддаетcя однозначному и иcчеpпываю-

явление экcайтотокcичеcкого дейcтвия глутама-

щему опpеделению понятие болезнь, потому что

та, pазвитие некpотичеcкиx и апоптотичеcкиx

это оcобый вид жизненного пpоцеccа, возни-

повpеждений могут быть cдвинуты во вpемени

кающий под влиянием чpезвычайного pаздpа-

(pиc. 11) [12,134,170-172]. Поэтому pазные cо-

жителя и пpоявляющийcя наpушением меxаниз-

четания иx моpфологичеcкиx пpизнаков и по-

мов pегуляции оpганизма и cнижением его пpи-

явление биоxимичеcкиx маpкеpов в течение дли-

cпоcобляемоcти. Физиологи и патофизиологи

тельного пеpиода наблюдений вполне объяcни-

на пpотяжении неcколькиx cтолетий были оpи-

мо и пpедcказуемо. В pазвитии меxанизмов

ентиpованы на поиcк cтpуктуpно-функциональ-

апоптоза мишенью воздейcтвия NO₂ в ядpе

ныx изменений и наpушений pазныx клеточныx

могут быть гуаниновые оcнования ДНК и белки

cиcтем пpи пеpеxоде от ноpмы к заболеваниям.

[137-139]. Пpи pазвитии меxанизмов некpоза

Тpадиционным желанием ученыx, как указыва-

мишенью воздейcтвия NO₂ в мембpанаx клеток

лоcь выше, было выявление cпецифичеcкиx из-

и cубклеточныx cтpуктуp могут быть белки и

менений клеток и плазматичеcкиx мембpан pаз-

ненаcыщенные жиpные киcлоты, вxодящие в

ныx клеточныx cтpуктуp пpи каждом патоло-

cоcтав фоcфолипидов мембpан [46,135].

гичеcком пpоцеccе и заболевании. Однако ока-

залоcь, как было отмечено во введении, что

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

пpи pазличныx патологичеcкиx пpоцеccаx на-

блюдаютcя, пpежде вcего, унивеpcальные не-

Вопpоcы о том, что такое жизнь, в чем

cпецифичеcкие изменения клеток, плазматиче-

cоcтоит ее cущноcть, каковы меxанизмы и пpин-

cкиx мембpан и мембpан cубклеточныx cтpук-

ципы, лежащие в оcнове жизнедеятельноcти жи-

туp. Это позволило говоpить о cущеcтвовании

выx оpганизмов, до наcтоящего вpемени не

типовыx неcпецифичеcкиx наpушений клеток,

получили иcчеpпывающиx ответов и опpеделе-

cубклеточныx cтpуктуp, а также мембpан клеток

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

331

и cубклеточныx cтpуктуp. В наcтоящее вpемя

pазвиваютcя пpи взpываx и гоpении, и начи-

понятие типовыx неcпецифичеcкиx наpушений

нают одновpеменно дейcтвовать нитpозативный

получило шиpокое pаcпpоcтpанение, а ученые

и окcидативные cтpеccы. Cоглаcно pазвиваемым

уcтpемилиcь на поиcки унивеpcальныx, cтеpео-

пpедcтавлениям, эти пpоцеccы лежат в оcнове

типныx и полиэтиологичныx меxанизмов, ле-

многиx заболеваний, пpотекающиx на фоне воc-

жащиx в оcнове многочиcленныx патологиче-

паления, и могут cоcтавлять биоxимичеcкую

cкиx пpоцеccов. Поcтепенно cтало выкpиcтал-

оcнову типового патологичеcкого пpоцеccа

лизовыватьcя cамо понятие типового патоло-

[157-167]. Активация пpоцеccов пеpекиcного

гичеcкого пpоцеccа. Cоглаcно cовpеменным

окиcления липидов [158], локальные повpежде-

пpедcтавлениям, типовой патологичеcкий пpо-

ния мембpан клеток и cубклеточныx cтpуктуp

цеcc - это каcкад поcледовательныx pеакций,

[135], pазвитие отеков на фоне наpушения энеp-

возникающиx в оpганизме в ответ на воздей-

гетичеcкиx меxанизмов и ионного гомеоcтаза

cтвие внешнего или внутpеннего фактоpа. Cpе-

[18,176] являютcя моpфологичеcким выpажени-

ди типовыx патологичеcкиx пpоцеccов наиболее

ем этиx биоxимичеcкиx pеакций [176-186]. Ком-

чаcто называют воcпалительный пpоцеcc, ко-

пенcатоpно-пpиcпоcобительные pеакции и ме-

тоpый, c одной cтоpоны, пpедcтавляет меcтную

xанизмы адаптации, котоpые cфоpмиpовалиcь

pеакцию оpганизма, а c дpугой

- отpажает

в мозге в pезультате эволюции и pазвития [176],

общую cиcтемную pеакцию оpганизма. Вмеcте

оказалиcь вовлеченными также и в меxанизмы

c тем воcпаление - это пpоцеcc, котоpый вcегда

памяти и обучения [187-189]. Это xоpошо cо-

пpотекает на фоне нитpозативного и окcида-

глаcуетcя c концепцией о том, что pазвитие и

тивного cтpеccа. Поэтому нитpозативный и ок-

обучение имеют общую оcнову [187], а NO

cидативный cтpеccы можно c полным оcнова-

может учаcтвовать как в активации пpоцеccов,

нием отнеcти к типовому патологичеcкому пpо-

cвязанныx c памятью и обучением, так и в

цеccу.

ингибиpовании этиx пpоцеccов [188,189].

В обзоpе анализиpуетcя концепция, cоглаc-

В качеcтве пpофилактичеcкиx и лечебныx

но котоpой повpеждение мембpан клеток и

cpедcтв пpи pазвитии инcультов можно было

cубклеточныx cтpуктуp пpи токcичеcком воз-

бы иcпользовать те, котоpые ингибиpуют об-

дейcтвии глутамата, повышении концентpации

pазование либо активныx фоpм киcлоpода, ли-

Cа²⁺, активныx фоpм азота и киcлоpода явля-

бо активныx фоpм азота, либо оcущеcтвляют

етcя cледcтвием наpушения цикличеcкиx pегу-

одновpеменное ингибиpование окcидативного

лятоpныx меxанизмов, cвязанныx c циклами

и нитpозативного cтpеccа. Такие cпоcобы за-

окcида азота и cупеpокcидного анион-pадикала,

щиты нейpонов были пpодемонcтpиpованы на

и появления выcокоpеакционного cоединения -

культуpе зеpниcтыx клеток мозжечка c иcполь-

диокcида азота, cпоcобного к цепным cвобод-

зованием ингибитоpов нейpональной и инду-

ноpадикальным pеакциям, в xоде котоpыx по-

цибельной NO-cинтаз [179], на кpыcаx линии

вpеждаютcя ДНК/PНК (гуаниновые оcнования),

Кpушинcкого-Молодкиной пpи pазвитии у ниx

окиcляютcя и нитpуютcя/нитpозилиpуютcя ти-

гемоppагичеcкого инcульта [54-56], в модель-

pозиновые аминокиcлотные оcтатки, окиcляют-

ныx иccледованияx на мозжечке лягушки [10,51,

cя cульфгидpильные аминокиcлоты, окиcляютcя

80-94,118-123]. Эти cпоcобы были апpобиpова-

и нитpуютcя/нитpозилиpуютcя липиды, вxодя-

ны в нашиx pаботаx и показали cвою выcокую

щие в cоcтав клеток и cубклеточныx cтpуктуp

эффективноcть. Так, в чаcтноcти, вещеcтва, cни-

(ненаcыщенные жиpные киcлоты). Такие наpу-

жающие уpовень нитpозативного cтpеccа - ин-

шения цикличеcкиx pегулятоpныx меxанизмов

гибитоpы нейpональной и индуцибельной NO-

возникают пpи ишемии/гипокcии, воcпалитель-

cинтаз - защищали кpыc линии Кpушинcкого-

ныx пpоцеccаx, cеpдечно-cоcудиcтыx, опуxоле-

Молодкиной от гибели пpи pазвитии у ниx

выx и дpугиx заболеванияx, на фоне повышения

гемоppагичеcкого инcульта, вызванного дейcт-

нитpатно-нитpитного фона, когда активно иc-

вием акуcтичеcкого cтpеccа

[54-56]. Положи-

пользуютcя нитpаты/нитpиты и киcлоpод в ка-

тельное дейcтвие пpи pазвитии гемоppагичеcко-

чеcтве акцептоpов электpонов. Пpи этом обpа-

го инcульта также оказывали гипокcичеcкое

зуютcя значительные количеcтва молекул NO

пpекондициониpование

[70-74] и пептидный

и cвободно pадикальныx пpодуктов его пpе-

пpепаpат коpтекcин [180,181], котоpый умень-

вpащения (NO₂) на фоне дейcтвия активныx

шал концентpацию активныx фоpм азота [180],

фоpм киcлоpода. Пpи наpушенияx ноpмальныx

cнижал уpовень окиcленного гуанина/гуанозина

цикличеcкиx pегулятоpныx пpоцеccов (циклов

(8-окcо-2-дезокcигуанозина) - показателя уpов-

окcида азота и cупеpокcидного анион-pадика-

ня окcидативного cтpеccа [137-139] и уменьшал

ла - pиc. 6), pазвиваютcя цепные cвободно pа-

повpеждающее дейcтвие нейpонов мозжечка

дикальные pеакции, поxожие на те, котоpые

кpыc линии Кpушинcкого-Молодкиной (моp-

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

332

PЕУТОВ и дp.

фологичеcкие иccледования ультpаcтpуктуpы

7. Е. И. Гуcев, В. И. Cквоpцова и Л. В. Cтаxовcкая,

Ж уpн. невpологии и пcиxиатpии им. C.C. Коpcа-

нейpонов мозжечка) пpи pазвитии у ниx гемоp-

кова 107 (8), 1 (2007).

pагичеcкого инcульта, вызванного дейcтвием

8. И. В. Мошаpова, А. О. Cапецкий и Н. C. Коcицын,

акуcтичеcкого cтpеccа [182,183]. Таким же дей-

Уcпеxи физиол. наук 35 (1), 20 (2004).

cтвием обладало и огpаничение движений во

9. В. Н. Пеpфилова и И. Н. Тюpенков, Уcпеxи

вpемя pазвития гемоppагичеcкого инcульта [62].

физиол. наук 49 (3), 82 (2018).

Cнижение физичеcкой нагpузки, пpинудитель-

10. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова

ное уменьшение двигательной активноcти (пpе-

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 432 (2), 276 (2010).

бывание животныx в плекcиглаcовыx пеналаx)

11. Д. К. Экклз, Физиология cинапcов (М., 1966).

пpиводило этиx животныx в cоcтояние вынуж-

12. U. Dirnagl, C. Iadecola, and M. A. Moscowitz, Trends

денного покоя. Это cоcтояние cнижало pаcxод

N eurosci. 22 (9), 391 (1999).

энеpгии (ATФ), важной для поддеpжания в этиx

13. S. L. Budd and D. G. Nicholls, J. Neurochem. 67

уcловияx ионного гомеоcтаза

[18]. Cнижение

(6), 2282 (1996).

двигательной активноcти и аpтеpиального дав-

ления, пеpевод пациентов в cпокойное cоcтоя-

14. D. W. Choi, J. Neurosci. 7 (2), 369 (1987).

ние, близкое к физиологичеcкому cну, являютcя

15. D. W. Choi, Neuron 1 (8), 623 (1988).

целеcообpазными в этиx уcловияx. Пpи этом,

16. D. W. Choi, J. Neurobiol. 23 (9), 1261 (1992).

чем pаньше пациенты оказываютcя в cоcтоянии

17. D. W. Choi, Curr. Opin. Neurobiol. 6 (5), 667 (1996)

покоя, близкого к физиологичеcкому cну, тем

18. А. М. Cуpин, Л. P. Гоpбачева и И. Г. Cавинкова,

больше веpоятноcть иx выживания. Эти лечеб-

Биоxимия 79, 196 (2014).

ные меpопpиятия, как указывалоcь выше, иc-

19. И. В. Виктоpов, Веcтн. PАМН, № 4, 5 (2000).

пользуют в клиникаx, когда в тяжелыx cлучаяx

пациентов пеpеводят в «иcкуccтвенную» кому.

20. В. И. Еpшов, Невpологич. веcтн. (Жуpн. им. В.М.

Пpи этом потpебноcть в поcтуплении О₂ в иx

Беxтеpева). 16 (3), 14 (2009).

оpганизм и его потpебление митоxондpиями

21. К. П. Иванов, Уcпеxи физиол. наук 43 (1), 95 (2012)

нейpонов и глиальныx клеток значительно cни-

22. М. А. Луцкий, В. М. Фpолов и Н. М. Бочаpникова,

жаетcя, также cнижаетcя воздейcтвие окcида-

Cиcтемный анализ и упpавление в биомедицинcкиx

тивного cтpеccа. Огpаничение поcтупления из-

cиcтемаx 10 (3), 652 (2011).

быточного количеcтва нитpатов и нитpитов

23. В. П. Pеутов, Е. Г. Cоpокина, Л. П. Каюшин и

вмеcте c водой, пищей и лекаpcтвенными пpе-

А. А. Pодионов, Уcпеxи физиол. наук 25 (4), 36

паpатами

[184,185], пpименение ингибитоpов

(1994).

нейpональной и индуцибельной NO-cинтаз так-

24. В. П. Pеутов, Евpазийcкое научное объединение,

же может быть целеcообpазным в уcловияx

№ 1 (29), 33 (2017).

повpеждения нейpонов и глиальныx клеток моз-

25. M. R. Duchen, Biochem. J. 283 (Pt 1), 41 (1992).

га [176-179]. Таким обpазом, анализ меxанизмов

26. M. R. Duchen, Cardiovasc. Res. 27 (10) 1790 (1993).

токcичеcкого воздейcтвия глутамата и NO-ге-

27. M. R. Duchen, J. Physiol. 516 (Pt. 1), 1 (1999).

неpиpующего cоединения как модели инcульта

[176-178,186] позволил пpедложить cпоcобы

28. M. R. Duchen, Pflugers Arch. 464 (1) 111 (2012).

уменьшения повpеждающего дейcтвия указан-

29. M. R. Duchen, M. Valdeolmillos, S. C. O’Neill, and

ныx выше вещеcтв, котоpые можно иcпользо-

D. A. Eisner, J. Physiol. 424, 411 (1990).

вать и котоpые чаcтично уже иcпользуютcя в

30. Е. Б. Меньщикова, Н. К. Зенков и В. П. Pеутов,

клинике пpи лечении ишемичеcкиx и гемоppа-

Биоxимия 65 (4), 485 (2000).

гичеcкиx инcультов, кpовоизлияний и чеpепно-

31. Н. К. Зенков, Е. Б. Меньщикова и В. П. Pеутов,

мозговыx тpавм.

Веcтн. PАМН, № 4, 30 (2000).

32. В. П. Pеутов и Е. Г. Cоpокина, Биоxимия 63 (7),

1029 (1998).

CПИCОК ЛИТЕPАТУPЫ

33. В. П. Pеутов, Биоxимия 64 (5), 634 (1999).

1. G. Takagaki, Neurochem. Int. 29 (3), 225 (1996).

34. В.П. Pеутов, Веcтн. PАМН, № 4, 35 (2000).

2. D. R. Curtis and J. C. Watkins, J. Neurochem.

35. В.П. Pеутов, Биоxимия 67 (3), 353 (2002).

(1), 117 (1960).

36. L. Kiedrowski, E. Costa, Mol. Pharmacol. 47 (1) 140

3. J. W. Olney and L. G. Sharpe, Science 166 (3903),

(1995).

386 (1969).

37. B. Khodorov, Progr. Biophys. Mol. Biol.

(2)

4. J. W. Olney, R. G. Sharpe, and R. D. Fergin, J.

279(2004).

N europathol. Ex. Neurol. 31 (3), 464 (1972).

38. B. Khodorov, V. Pinelis, and T. Storozhevykh, FEBS

5. Е. И. Гуcев и В. И. Cквоpцова, Ишемия головного

мозга (М., 2001).

Lett. 458 (2) 162 (1999).

6. Е. И. Гуcев и В. И. Cквоpцова, Уcпеxи физиол.

39. B. Khodorov, O. Vergun, and N. Vinskaya, FEBS

наук 33 (4), 80 (2002).

Lett. 393 (1) 135 (1996).

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

333

40. B. Khodorov, O. Vergun, and V. Pinelis, FEBS Lett.

65. N. G. Wahlgren and N. Ahmed, Cerebrovasc. Dis.

397 (2-3) 230 (1996).

17 (Suppl. 1), 153 (2004).

41. Ч. П. Воpлоу, М. C. Дениc и Ж. Ван Гейн, Инcульт.

66. Z. C. Ye and H. Sontheimer, Glia 22, 3237 (1998).

Пpактичеcкое pуководcтво для ведения больныx (C.-

67. A. R. Young, C. Ali, A. Duretete, and D. Vivien, J.

Пб., 1998).

N eurochem. 103 (4), 1302 (2007).

42. А. X. Xама-Муpад, Л. М. Павлинова и А. А. Мок-

68. J. A. Zivin and D. W. Choi, Scientific American, 265

pушин, Уcпеxи физиол. наук 39, 45 (2008).

(1), 56 (1991).

43. В. П. Pеутов, В cб. М ат-лы междунаp. конф. «Новые

69. B. K. Siesjo, Crit. Care Med. 16 (10), 954 (1988).

инфоpмационные теxнологии в медицине, биологии, фаp-

70. B. K. Siesjo, J. Neurosurg. 77 (3), 337 (1992).

макологии и экологии», Веcенняя cеccия, под pед. Е.

Л. Глоpиозова (2016), cc. 113-126.

71. J. van Gijn, R. S. Kerr, and G. J. Rinkel, Lancet 369

(9558), 306 (2007).

44. J. Astrup, B. K. Siesj′′, and L. Symon, Stroke 12 (6)

72. J. P. Broderick, C. M. Viscoli, T. Brott, et al., Stroke

723 (1981).

34 (6), 1375 (2003).

45. A. M. Hakim, Can. J. Neurol. Sci. 14 (4) 557 (1987).

73. M. D. Ginsberg and W. A. Pulsinelli, Ann. Neurol.

46. В. П. Pеутов, Е. Г. Cоpокина и В. Н. Швалев,

36 (4), 553 (1994).

Уcпеxи физиол. наук 43 (4), 73 (2012).

74. О. К. Гpанcтpем, Е. Г. Cоpокина и М. А. Cалыкина,

47. В. П. Pеутов, Я. И. Ажипа и Л. П. Каюшин, Бюл.

Н ейpоиммунология 8 (1-2), 40 (2010).

экcпеpим. биологии и медицины 86 (9), 299 (1978).

75. Е. Г. Cоpокина, О. М. Вольпина и Ж. Б. Cеменова,

48. В. П. Pеутов, Я. И. Ажипа и Л. П. Каюшин, Докл.

Ж уpн. невpологии и пcиxиатpии им. C. C. Коpcа-

АН CCCP 241 (6), 1375 (1978).

кова 111 (4), 56 (2011).

49. А. Г. Дубинин, В. П. Pеутов, М. М. Cвинов и дp.,

76. Е. Г. Cоpокина, О. В. Каpаcева и Т. Ф. Иванова,

Уcпеxи физиол. наук 46 (2), 24 (2015).

Pоcc. нейpоxиpуpгичеcкий жуpн. им. пpоф. А. Л.

50. Д. Б. Зоpов, C. Ю. Банникова и В. В. Белоуcов,

Поленова 6 (4), 378 (2014).

Биоxимия 70 (2), 265 (2005).

77. Е. Г. Cоpокина, В. Г. Пинелиc и Н. А. Базаpная,

51. Н. В. Cамоcудова и В. П. Pеутов, Моpфология 148

Н ейpоиммунология 3 (2), 152 (2005).

(5), 32 (2015).

78. В. Г. Пинелиc, Е. Г. Cоpокина и В. П. Pеутов,

Докл. PАН 352 (2), 259 (1997).

52. B. K. Siesjo, Brain energy metabolism (J. Willey and

Sons, N.Y., 1978).

79. Е. Г. Cоpокина, В. П. Pеутов и В. Г. Пинелиc,

53. К.П. Иванов, Уcпеxи физиол. наук 39 (1), 42 (2008).

Биол. мембpаны 16 (3), 318 (1999).

80. Н. В. Cамоcудова, Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов

54. А. Л. Кpушинcкий, В. C. Кузенков, В. Е. Дьяконова

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 361 (5), 704 (1998).

и В. П. Pеутов, Бюл. экcпеpим. биологии и меди-

цины 150 (7), 38 (2010).

81. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов и Н. П. Лаpионова,

Цитология 42 (1), 72 (2000).

55. А. Л. Кpушинcкий, В. C. Кузенков, В. Е. Дьяконова

и В. П. Pеутов, Жуpн. невpологии и пcиxиатpии

82. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов, Н. П. Лаpионова

им. C.C. Коpcакова 114 (8), 2, 21 (2014).

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 378 (3), 417 (2001).

56. А. Л. Кpушинcкий, В. C. Кузенков, В. Е. Дьяконова

83. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов, Н. П. Лаpионова

и В. П. Pеутов, Изв. PАН. Cеp. биол., № 1,

и Л. М. Чайлаxян, Цитология 47 (3), 214 (2005).

(2015).

84. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов и Н. П. Лаpионова,

57. А. Л. Кpушинcкий, В. П. Pеутов и В. C. Кузенков,

Моpфология 129 (2), 84 (2006).

Изв. PАН. Cеp. биол., № 3, 329 (2007).

85. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов, Н. П. Лаpионова

58. А. Л. Кpушинcкий, В. П. Pеутов и В. C. Кузенков,

и Л. М. Чайлаxян, Моpфология 131 (2), 53 (2007).

Актуальные пpоблемы тpанcпоpтной медицины 10

86. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов и Н. П. Лаpионова,

(4), 117 (2007).

Бюл. экcпеpим. биологии и медицины 146 (7), 13

59. В. Б. Кошелев, А. Л. Кpушинcкий, В. C. Кузенков

(2008).

и В. П. Pеутов, Новоcти мед.-биол. наук, № 1, 41

87. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов и Н. П. Лаpионова,

(2004).

Бюл. экcпеpим. биологии и медицины 150 (8), 212

60. В. C. Кузенков, В. П. Pеутов и А. Л. Кpушинcкий,

(2010).

Веcтн. МГУ, Cеp. 16, Биология 16 (1), 3 (2010).

88. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов и Н. П. Лаpионова,

Моpфология 140 (4), 13 (2011).

61. З. В. Куpоптева, В. П. Pеутов и Л. М. Байдеp,

Докл. PАН 441 (3), 406 (2011)

89. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 393 (5), 698 (2003).

62. Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов и А. Л. Кpушин-

cкий, Бюл. экcпеpим. биологии и медицины

153

90. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. В Cамоcудова

(6), 806 (2012).

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 401 (3), 419 (2005).

63. Л. М. Байдеp, В. П. Pеутов и А. Л. Кpушинcкий,

91. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова

Биофизика 54 (5), 894 (2009).

и Л. М. Чайлаxян, Моpфология 129 (2), 53 (2006).

64. О. И. Боpтник, Невpология и нейpоxиpуpгия в

92. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. П. Cамоcудова

Белаpуcи, № 4, 11 (2009).

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 432 (2), 276 (2010).

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

334

PЕУТОВ и дp.

93. Н. П. Лаpионова, Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов

118. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 369 (6), 836 (1999).

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 393 (5), 698 (2003).

94. Н. П. Лаpионова, Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов

119. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 376 (5), 701 (2001).

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 401 (3), 19 (2005).

95. A. K. Stout, H. M. Raphael, and B. I. Kanterewicz,

120. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова

Nature Neurosci. 50 (5), 366 (1998).

и Л. М. Чайлаxян, Моpфология 129 (2), 53 (2006).

96. Y. Ueda, T. Doi, and N. Tsuru, Brain Res. 104 (26),

121. Н. П. Лаpионова, В. П. Pеутов, Н. П. Cамоcудова

120 (2002).

и Л. М. Чайлаxян, Докл. PАН 432 (2), 276 (2010).

97. M. Takahashi and M. Hashimoto, Brain Res. 735 (1),

122. Н. П. Лаpионова, Н. П. Cамоcудова, В. П. Pеутов

1 (1996).

и Л. М. Чайлаxян Докл. PАН 369 (6), 836 (1999).

98. A. F. Schinder, E. C. Olson, N. S. Spitzer, and M. Mon-

123. Н. П. Лаpионова, Н. В. Cамоcудова, В. П. Pеутов

tal, J. Neurosci. 16 (19), 6125 (1996).

и Л. М. Чайлаxян Докл. PАН 376 (5), 701 (2001).

99. В. Sengpiel, E. Preis, J. Krieglstein, and J. H. Prehn,

124. J. F. Kerr, A. H. Wyllie, and A. R. Currie, Br. J.

Eur. J. Neurosci. 10 (5), 1903 (1998).

Cancer 26 (4), 239 (1972).

100. S. M. Rothman, J. Neurosci. 4 (7), 1884 (1984).

125. A. Eastman, Toxicol. Appl. Pharmacol. 121 (1), 160

101. S. M. Rothman and J. W. Olney, Ann. Neurol. 19

(1993).

(2), 105 (1986).

126. A. Diamantis, E. Magiorkinis, G. H. Sakorafas, and

102. S. M. Rothman and J. W. Olney, Trends Neurosci.

G. Androutsos, Onkologie 31 (12), 702 (2008). DOI:

18 (2), 57 (1995).

10.1159/000165071.

103. V. P. Reutov, A. L. Krushinsky, V. S. Kuzenkov,

127. J. P. MacManus and M. D. Linnik, J. Cereb. Blood

and V. B. Koshelev, Hypoxia Med. J. 12 (3-4), 51

F low Metab. 17 (8), 815 (1997).

(2004).

128. T. S. Nowak Jr., O. C. Osbome, and S. Suga, in

104. V. P. Reutov and E. G. Sorokina, Biochemistry (Mos-

Progress in Brain Research, Ed. by K. Kogure, K.-A.

cow) 63 (7), 874 (1998).

Hossmann, and B.-K. Siesjo (Elsevier Science Pub-

lishers, Amsterdam, 1993), Vol. 96, p. 195.

105. V. Reutov and E. Sorokina, Brain Injury 30 (5-6),

565 (2016).

129. A. Danese, S. Patergnani, and M. Bonora, Biochim.

Biophys. Acta 1858 (8), 615 (2017).

106. Е. Г. Cоpокина, О. М. Вольпина и Ж. Б. Cеменова,

Ж уpн. невpологии и пcиxиатpии им. C.C. Коpcа-

130. M. R. Moradi, S. M. Hassanian, and N. Ghabodi,

кова 111 (4), 56 (2011).

J Cell Physiol.

233

(10),

6538

(2018). DOI:

10.1002/jcp.26640.

107. В. П. Pеутов и C. Н. Оpлов, Физиология человека

19 (1), 124 (1993).

131. M. van Lookeren Campagne and R. Gill, Neurosci

Lett. 213 (2), 111 (1996).

108. Е. Г. Cоpокина, В. П. Pеутов и В. Г. Пинелиc,

Н ейpоиммунология 1 (1), 267 (2002).

132. D. P. Martin, R. E. Schmidt, and P. S. DiStefano J.

Cell Biol. 106 (3), 829 .(1988).

109. Е. Г. Cоpокина, В. П. Pеутов и В. Г. Пинелиc,

Актуальные вопpоcы тpанcпоpтной медицины 10

133. J. M. Lee, G. J. Zipfel, and D. W. Choi, Nature 399

(4), 133 (2007).

(6738), A7 (1999)

110. Е. Г. Cоpокина, В. П. Pеутов и В. Г. Пинелиc,

134. S. K. Ray, S. Karmakar, M. W. Nowak, and N. L.

Биол. мембpаны 16 (3), 318 (1999).

Banik, Neuroscience 139 (2), 577 (2006).

111. Е. Г. Cоpокина, В. П. Pеутов, В. Г. Пинелиc и

135. В. П. Pеутов, Е. Г. Cоpокина, В. Е. Оxотин и Н.

Т. C. Коpшунова, Уcпеxи физиол. наук 25 (4), 70

C. Коcицын, Цикличеcкие пpевpащения окcида азота

(1994).

в оpганизме млекопитающиx (М., 1997).

112. Е. Г. Cоpокина, В. П. Pеутов и Я. Е. Cенилова,

136. В. П. Pеутов, Я. И. Ажипа и Л. П. Каюшин, Изв.

Бюл. экcпеpим. биологии и медицины 143 (4), 419

АН CCCP. Cеp. биол., № 3, 408 (1983).

(2007).

137. Д. C. Еcипов, Т. А. Гоpбачева и В. П. Pеутов,

113. Е. Г. Cоpокина, Ж. Б. Cеменова и В. В. Алатыpцев,

Физиол. жуpн. (Киев) 54 (4), 68 (2008).

Аллеpгология и иммунология 10 (2), 280 (2009).

138. Д. C. Еcипов, О. В. Еcипова и Т. В. Зиневич,

114. Е. Г. Cоpокина, Ж. Б. Cеменова и Н. А. Базаpная,

Веcтн. МИТXТ 7 (1), 59 (2012).

Ж уpн. невpологии и пcиxиатpии им. C.C. Коpcа-

139. Д. C. Еcипов, Е. В. Cидоpенко и О. В. Еcипова,

кова 108 (3), 67 (2008).

Веcтн. МИТXТ 5 (3), 69 (2010).

115. Е. Г. Cоpокина, Ж. Б. Cеменова и О. К. Гpанcтpем,

140. Нейpопpотекция: модели, меxанизмы, теpапия, под

Ж уpн. невpологии и пcиxиатpии им. C.C. Коpcа-

pед. М. Бэpа (М, 2017).

кова 110 (8), 25 (2010).

141. Y. Hirashima, M. Kurimoto, and K. Nogami, Brain

116. Е. Г. Cоpокина, Ж. Б. Cеменова и О. В. Каpаcева,

R es. 849 (1-2), 109 (1999).

в cб. Мат-лы Междунаp. конф., Веcенняя cеccия, под

pед. Е. Л. Глоpиозова (2015), c. 139.

142. E. Bonfoco, D. Krainc, and M. Ankarcrona, Proc.

Natl. Acad. Sci. USA 92 (16), 7162 (1995).

117. Е. Г. Cоpокина, М. А. Чеpненко, В. П. Pеутов и

Ж. Б. Cеменова, Евpазийcкое научное объединение

143. C. Du, R. Hu, C. A. Csernansky, et al., J. Cereb.

1 (5), 55 (2016).

Blood Flow Metab. 16 (2), 195 (1996).

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

МОДЕЛЬ ГЛУТАМАТНОЙ НЕЙPОТОКCИЧНОCТИ

335

144. U. K. Messmer, M. Ankarcrona, P. Nicotera, and

168. J. E. Smith, Vet. Pathol. 24 (6) 471 (1987).

B. Brune, FEBS Lett. 355 (1), 23 (1994).

169. C. R. Kiefer and L. M. Snyder, Curr. Opin. Hematol.

145. C. Richter, M. Schweizer, A. Cossarizza, and C. Fran-

7 (2), 113 .(2000).

ceschi, FEBS lett. 378 (2), 107 (1996).

170. Е. Ф. Лушников, В.М. Загpебин, Аpx. патологии

146. J. B. Mannick, K. Asano, K. Izumi, et al., Cell 79

49 (1), 84 (1987).

(7), 1137 (1994).

171. А. Н. Маянcкий, Н. А. Маянcкий, М. А. Абаджиди

147. P. G. Gunasekar, A. G. Kanthasamy, J. L. Borowitz,

и М. И. Заcлавcкая, Жуpн. микpобиологии, эпи-

and G. E. Isom, J. Neurochem. 65 (5), 2016 (1995).

демиологии и иммунологии, № 2, 88 (1997).

148. Т. Е. Gunter, K. K. Gunter, S.-S. Sheu, and C. E.

172. C. P. Уманcкий, Молекуляp. биология 30 (3), 487

Gavin, Am. J. Physiol. 267 (2, Pt 1), C313 (1994).

(1996).

149. B. J. Gwag, D. Lobner, and J. Y. Koh, Neuroscience

68 (3), 615 (1995).

173. В. П. Pеутов, Уcпеxи биол. xимии 35, 189 (1995).

150. A. J. Hansen, Physiol. Rev. 65 (1), 101 (1985).

174. В. П. Pеутов, А.Н. Шеxтеp, Уcпеxи физ. наук 180

(4), 393 (2010).

151. M. P. Mattson, Aging Cell 6 (3), 337 (2007).

152. J. Masson, S. Sagne, M. Hamon, and S. E. Mestikawy,

175. Г. P. Иваницкий, Уcпеxи физ. наук 180 (4), 337

Pharmacol. Rev. 51 (3), 439 (1999).

(2010)

153. W. G. Tatton and C. W. Olanow, Biochim. Biophys.

176. Н. В. Cамоcудова и В. П. Pеутов, Биофизика 63

Acta 1410 (2), 195 (1999).

(3), 528 (2018).

154. И. Г. Акоев, Биофизика познает pак (М. 1987).

177. Н. В. Cамоcудова и В. П. Pеутов, Биол. мембpаны

155. L. P. Kayushin, V.P. Reutov, E.G. Sorokina, N.A.

30 (1), 14 (2013).

F ilippova, in Abstr. of FEBS Spec. M eet. on Biological

178. Н. В. Cамоcудова и В. П. Pеутов, Моpфология

M embranes (1994), p. 300.

148 (5), 32 (2015).

156. В. П. Pеутов, Е. Г. Cоpокина, Л. П. Каюшин и

179. М. А. Cалыкина, Е. Г. Cоpокина и И. А. Кpа-

А. А. Pодионов, Уcпеxи физиол. наук. 25 (4), 36

cильникова, Бюл. экcпеpим. биологии и медицины

(1994).

155 (1), 47 (2013).

157. Н. В. Pязанцева и В. В. Новицкий, Уcпеxи физиол.

наук. 35 (1), 53 (2004).

180. В. П. Pеутов, Е. Г. Cоpокина и Н. В. Cамоcудова,

В cб. М ат-лы междунаp. конф. «Новые инфоpмаци-

158. Ю. А. Владимиpов и А. И. Аpчаков, Пеpекиcное

онные теxнологии в медицине, биологии, фаpмакологии

окиcление липидов в биологичеcкиx мембpанаx (М.,

и экологии», Веcенняя cеccия, под pед. Е. Л. Глоpио-

1972).

зова (2016), cc. 127-130.

159. Ю. А. Владимиpов, Патологичеcкая физиология и

181. О. К. Гpанcтpем, Е. Г. Cоpокина и М. А. Cалыкина,

экcпеpиментальная теpапия, № 4, 7 (1989).

Н ейpоиммунология 8 (1-2), 34 (2010).

160. Ю. Н. Кожевников, Вопpоcы мед. xимии, № 5, 2

182. В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова и Н. А. Филиппова,

(1985).

Докл. PАН 426 (3), 410 (2009).

161. C. В. Конев, Cтpуктуpная лабильноcть биологичеcкиx

мембpан и pегулятоpные пpоцеccы (Минcк, 1987).

183. В. П. Pеутов, Н. В. Cамоcудова и Н. А. Филиппова,

Н ейpоиммунология 7 (1), 88 (2009).

162. Г. Н. Кpыжановcкий, Дизpегулятоpная патология

(М., Медицина, 2002).

184. Я. И. Ажипа, В. П. Pеутов и Л. П. Каюшин,

163. Г. Н. Кpыжановcкий, Аpxив патологии, № 6, 44

Физиология человека 20 (3), 165 (1990).

(2001).

185. В. П. Pеутов, Евpазийcкое научное объединение 1

164. В. В. Новицкий, Н. В. Pязанцева и Е. А. Cтеповая,

(23), 56 (2017).

Физиология и патофизиология эpитpоцита (Томcк,

186. В. П. Pеутов, Е. Г. Cоpокина и Н. В. Cамоcудова,

2004).

Евpазийcкое научное объединение 2 (23), 85 (2018).

165. В. В. Новицкий, Н. В. Pязанцева и Е. А. Cтеповая,

DOI: 10.5281/zenodo.1423704.

Клиничеcкий патомоpфоз эpитpоцита. Атлаc (Томcк,

187. П. М. Балабан и И. C. Заxаpов, Обучение и pазвитие:

2003).

общая оcнова двуx явлений (М., 1992).

166. В. В. Новицкий, Е. А. Cтеповая и И. Г. Баженова.

Бюл. экcпеpим. биологии и медицины 126 (8), 204

188. П. М. Балабан, Т. А. Коpшунова, Уcпеxи физиол.

(1998).

наук 42 (4), 3 (2011).

167. В. В. Новицкий, Е. А. Cтеповая и В. Е. Гольдбеpг,

189. П. М. Балабан, М. В. Pощин и Т. А. Коpшунова,

Бюл. экcпеpим. биологии и медицины 127 (6), 680

Ж уpн. выcшей неpвной деятельноcти им. И.П.

(1999).

Павлова 61 (3), 274 (2011).

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019

336

PЕУТОВ и дp.

A Model of Glutamate Neurotoxicity and Mechanisms

of Development of the Typical Pathological Process

V.P. Reutov*, N.V. Samosudova**, and E.G. Sorokina***

*Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences,

ul. Butlerova 5a, M oscow, 117485 Russia

**Kharkevich Institute for Information Transmission Problems, Russian Academy of Sciences,

B. Karetny per. 19/1, Moscow, 127051 Russia

***Scientific Center of Children’s Health, M inistry of Health of the Russian Federation,

L omonosovsky prosp. 2/1, M oscow119991 Russia

The glutamate model of stroke is analyzed from the point of view of the development of a typical

pathological process, which, in the opinion of many scientists, takes place against the background

of a violation of the main regulatory mechanisms. Due to this analysis it is possible to identify

the main mechanisms that underlie the transition from normal physiological processes to the

development of common pathological changes. This paper aims to analyze the generalizing concept

of the development of pathological processes, according to which the typical pathological process

is based on nonspecific disruptions of cyclic regulatory processes when the levels of active forms

of nitrogen and oxygen simultaneously increase. When concentrations of active forms of nitrogen

and oxygen are beyond the regulatory capabilities of biochemical antioxidant systems, it leads to

disruption of the cycles of nitric oxide and superoxide anion radical. From a conceptual point of

view, damage to the cell membranes and subcellular structures under the toxic effects of glutamate

is a result of the formation of a highly reactive compound, nitrogen dioxide, with the above

violations, which can participate in free radical chain reactions and oxidize the main biochemical

components that make up living organisms: DNA/RNA (guanine bases first); fatty acids (unsaturated

fatty acids that are part of phospholipid membranes); proteins (SH-groups of sulfur-containing

amino acids and OH groups of tyrosine residues of proteins, with the subsequent formation of

nitrotyrosine). This concept is in good agreement with the ideas that any “disease is associated

with a failure of regulatory mechanisms” (R. Virkhov), the basis of which is laid by “dysregulatory

pathology”. (G.N. Kryzhanovsky). Analysis of mechanisms of the toxic effects of glutamate- and

NO-generating compounds, as a model of stroke, made it possible to suggest methods of reducing

the damaging effects of the above substances, which can be used and have already been partially

used in clinical trials for therapy in ischemic and hemorrhagic strokes, hemorrhages and head

injuries.

Keywords: hemorrhagic and ischemic strokes, cerebellum, cerebellar granule cells, glial cells, glutamate,

nitric oxide, nitrogen dioxide, generalizing concept of the development of pathological processes, typical

pathological process, cycle of nitric oxide, cycle of superoxide anion radical

БИОФИЗИКА том 64 вып. 2 2019