БИОФИЗИКА, 2019, том 64, № 3, с. 552-562

БИОФИЗИКА КЛЕТКИ

УДК 542.957:547.7:547.854:547.857:615.27.3

ИНДУКЦИЯ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ -

НОВЫЙ ПОДХОД К ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН 119334, Москва, ул. Косыгина, 4

Е mail: larros@list.ru

Поступила в редакцию 12.09.2019 г.

После доработки 19.02.2019 г.

Принята к публикации 19.02.2019 г.

Для опухолевых клеток характерен более высокий базовый уровень активных форм кислорода по

сравнению с нормальными клетками. Предлагается рассматривать этот феномен как основание для

разработки противоопухолевых препаратов, способных селективно индуцировать окислительный

стресс в опухолевых клетках. С этой целью могут быть использованы агенты, либо индуцирующие

продукцию активных форм кислорода, либо подавляющие внутриклеточные антиоксидантные

ферментные системы. Среди антиоксидантных ферментных систем ключевая роль отводится фер-

менту тиоредоксинредуктазе, гиперэспрессия которой зарегистрирована в клетках ряда злокаче-

ственных опухолей и гемобластозов. В представленной обзорной статье рассматриваются результа-

ты изучения противоопухолевых свойств различных синтетических и природных веществ, способ-

ных ингибировать тиоредоксинредуктазу. Установлено, что в результате ингибирования

тиоредоксинредуктазы в опухолевых клетках возрастает содержание активных форм кислорода,

развивается оксидативное повреждение клетки и наступает апоптоз, преимущественно по митохон-

дриальному пути.

Ключевые слова: противоопухолевая химиотерапия, активные формы кислорода, оксидативный стресс,

тиоредоксинредуктаза, ингибиторы тиоредоксинредуктазы.

DOI: 10.1134/S0006302919030165

АФК необходимы для протекания многих био-

В современной литературе имеется множество

разнообразных данных, указывающих на

логических процессов в организме. Они регули-

повышенный уровень активных форм кислорода

руют пути сигнальной трансдукции, модифици-

(АФК) в опухолевых клетках по сравнению с

руя структуру белков, транскриппционных фак-

нормальными клетками. Активными формами

торов и генов, прямо реагируя с ними.

кислорода называют кислородсодержащие высо-

Многие транскрипционные факторы (NF-κB,

кореакционноспособные ионы и молекулы, об-

AP-1, HIF-1α, p53) содержат редокс-чувствитель-

разующиеся в организме из молекулярного кис-

ные цистеиновые остатки в ДНК-связывающих

лорода. Выделяют два типа АФК - свободные ра-

сайтах, и окисление этих цистеиновых остатков

дикалы, имеющие один или более неспаренных

может нарушать транскрипционную активность

электронов на их внешних молекулярных орбита-

и ингибировать экспрессию соответствующих ге-

лях, и нерадикальные АФК, которые не имеют

нов. К действию АФК чувствительны белки, в

неспаренных электронов, но химически высоко

частности белки сигнальных путей, содержащие

реакционноспособны и могут превращаться в

цистеин, тирозин и метионин. Вследствие дей-

свободные радикалы. К радикальным АФК отно-

ствия АФК может ингибироваться активность

сятся супероксид анион-радикал (О_2-), оксид

протеасомы 26S.

азота (NO·^-), гидроксильныый радикал (·ОН).

АФК участвуют в росте и дифференцировке

Нерадикальные АФК включают пероксид водо-

клеток, регулируют активность разных фермен-

рода, озон, пероксинитрит, гидроксид [1,2].

тов, например, рибонуклеотидредуктазы, спо-

собствуют воспалению, стимулируя продукцию

Сокращения: АФК

- активные формы кислорода,

НМКРЛ - немелкоклеточный рак легкого, ТР - тиоредок-

цитокинов, элиминируют патогенные организмы

син, ТРР - тиоредоксинредуктаза.

и чужеродные частицы.

552

ИНДУКЦИЯ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

553

АФК могут образовываться в организме в ре-

клетках коррелирует с агрессивностью течения

зультате действия различных факторов окружаю-

опухолевого процесса и плохим прогнозом

щей среды или генерироваться в клетке, при этом

[1,2,5].

основным источником внутриклеточных АФК

Поскольку повышенный уровень АФК в опу-

являются митохондрии. Электроны, высвобож-

холевых клетках играет важную роль в возникно-

дающиеся из митохондриальной дыхательной це-

вении и прогрессии опухолей, он рассматривает-

пи, могут реагировать с молекулярным кислоро-

ся как нежелательное явление, и для борьбы с

дом с образованием супероксида, который затем

ним пытаются применять антиоксиданты, как

может превращаться в другие АФК. В опухолевых

для профилактики, так и для терапии опухолей. В

клетках АФК могут образовываться в реакции,

многочисленных экспериментах in vitro и in vivo

катализируемой NADPH-оксидазным комплек-

показано, что, действительно, с помощью при-

сом, а также в ходе некоторых биохимических

родных или синтетических антиоксидантов мож-

процессов.

но воздействовать на возникновение и рост опу-

Внутриклеточный уровень АФК поддержива-

холей, однако в клинических исследованиях это

ется балансом между продукцией АФК и их инги-

достоверно не подтверждено. В нескольких круп-

бированием специальными внутриклеточными

ных клинических исследованиях не обнаружено

ферментными системами (супероксиддисмутазы,

положительного эффекта от применения антиок-

глютатион пероксидаза, перокисредоксины, глю-

сидантов (витамины А и Е) для предупреждения

таредоксин, тиоредоксин, каталаза) и не фермен-

рака и более того в нескольких исследованиях

тами, например, аскорбиновой кислотой, липо-

установлено, что применение антиоксидантов

лиевой кислотой, α-токоферолом, ретинолом [2-

может увеличить риск возникновения рака

4].

[2,5,6].

Считается, что АФК могут функционировать

Применение экзогенных антиоксидантов для

как «обоюдоострый меч». Известно, что умерен-

борьбы с развитием опухоли малоэффективно и

ное повышение внутриклеточного содержания

более того может промотировать рост опухоли

АФК может промотировать клеточную пролифе-

ввиду способности опухолевых клеток к выжива-

рацию и выживаемость клеток, тогда как превы-

нию на фоне повышенного уровня АФК. В то же

шение содержания АФК выше определенного

время увеличение уровня АФК выше определен-

уровня способствует преодолению антиокси-

ных значений и усиление оксидативного стресса

дантной защиты и как следствие этого развитию

под влиянием агентов, генерирующих АФК или

оксидативного повреждения липидов, белков и

подавляющих ключевые внутриклеточные анти-

ДНК [2].

оксидантные системы, может быть токсичным

В умеренных количествах АФК могут участво-

для опухолевых клеток и приводить к их гибели

вать в образовании опухоли, действуя как сиг-

[1,2].

нальные молекулы или вызывая мутации геном-

Уязвимость опухолевых клеток к оксидатив-

ной ДНК. АФК способствуют прогрессии опухо-

ному стрессу рассматривается как основа для раз-

ли, стимулируя фосфорилирование киназ

работки новой стратегии лекарственного лечения

(МАРК, ERK), экспрессию циклина D1, актива-

рака. В качестве одного из обоснований такого

цию киназы JNK, инактивацию супрессорного

рода подхода рассматривается тот факт, что меха-

белка PTEN [5].

низм противоопухолевого эффекта некоторых

Появление и рост опухолевых клеток ассоции-

стандартных химиотерапевтических препаратов

рован с повышенным по сравнению с нормаль-

(доксорубицин, цисплатин, митомицин С, стеро-

ными клетками внутриклеточным уровнем АФК,

идные гормоны и др.) и облучения включает спо-

что частично связано с усиленным метаболизмом

собность этих воздействий усиливать образова-

и дисфункцией митохондрий в опухолевых клет-

ние АФК (супероксидного анион радикала, пе-

ках.

роксида водорода, гидроксильного радикала)

[5,7-10].

В экспериментах с культурами различных опу-

холевых клеток и в опытах in vivo с разными опу-

Полагают, что опухолевые клетки с характер-

холями установлено, что опухолевые клетки спо-

ным для них более высоким базальным уровнем

собны функционировать при более высоком

АФК, вероятно, более уязвимы по сравнению с

уровне оксидативного стресса по сравнению с

нормальными клетками к дальнейшему повыше-

нормальными. Считается, что это обусловлено

нию уровня АФК и к оксидативному стрессу, ко-

более высокой степенью антиоксидантной защи-

торые могут быть индуцированы экзогенными

ты в опухолевых клетках, которая регулирует

факторами. Как следствие, при действии этих

АФК в опухолевых клетках на уровне, необходи-

факторов в опухолевых клетках раньше достига-

мом для жизнедеятельности этих клеток. Степень

ется уровень АФК, вызывающий оксидативную

повышения уровня АФК-стресса в опухолевых

гибель клеток, и поэтому можно ожидать селек-

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

554

КОРМАН и др.

гидразид амид) с паклитакселом достоверно

улучшает результаты лечения (объективный эф-

фект зарегистрирован у 15% больных, получав-

ших комбинацию препаратов, против 3% у полу-

чавших только паклитаксел, медиана времени до

прогрессирования/смерти составила 112 и 56 су-

ток, медиана общей выживаемости - 11,9 и

7,8 месяцев соответственно [13,14].

Однако в последующем исследовании III фа-

зы, включавшем 651 больных диссеминирован-

ной меланомой, ранее не получавших химиотера-

пию, эти результаты не подтвердились. Не заре-

гистрировано достоверного увеличения времени

до прогрессирования при тенденции к более вы-

Условная схема, иллюстрирующая различия в повре-

ждающем цитотоксическом действии агентов, повы-

сокой общей выживаемости у больных, получав-

шающих уровень активных форм кислорода, для опу-

ших только паклитаксел, особенно у пациентов с

холевых и нормальных клеток: I - базальный уровень

высоким уровнем ЛДГ [15].

АФК, II - повышение уровня АФК, индуцированное

агентом, III - уровень АФК, при котором начинается

Еще одним индуктором АФК, дошедшим до

повреждение клеток.

клинических испытаний, является препарат Xe-

trin (Motexafin gadolinium), представляющий со-

бой ароматический макроцикл, содержащий га-

тивного повреждения и гибели опухолевых кле-

долиний, обладающий высокой аффинностью к

ток без серьезной токсичности для нормальных

электронам и легко восстанавливающийся в при-

(рисунок). Предполагается, что такой эффект мо-

сутствии кислорода с образованием различных

жет быть достигнут путем применения агентов,

АФК, в частности, супероксидного анион-ради-

усиливающих генерацию АФК, или веществ, ин-

кала. В экспериментах in vitro с различными ли-

гибирующих антиоксидантную защиту (или ком-

ниями клеток опухолей человека показано, что

бинацией этих подходов) [1,2,5,11,12].

Xetrin обладает цитотоксическим эффектом и

Получены экспериментальные данные, пока-

способен усиливать действие некоторых цитоста-

зывающие, что, действительно, превышение с

тиков. В опытах с перевиваемыми опухолями мы-

помощью индукторов АФК внутриклеточного

шей обнаружено, что Xetrin увеличивает эффек-

содержания АФК выше определенного уровня

тивность лучевой терапии.

может оказывать цитотоксический эффект и вы-

Проведено два контролируемых рандомизиро-

зывать гибель опухолевых клеток [1].

ванных клинических исследования, включавших

Показано, что бета-фенилэтил-изотиоцианат

805 больных немелкоклеточным раком легкого

и 2-метоксиэстрадиол вызывают селективную ги-

(НМКРЛ) с метастазами в головной мозг, в кото-

бель клеток лейкоза человека по сравнению с

рых в дополнение к стандартой лучевой терапии

нормальными лимфоцитами в результате повы-

применялся Xcetrin. Зарегистрировано достовер-

шения уровня АФК [2].

ное увеличение времени до прогрессирования за-

болевания в группе больных, получавших ком-

Обнаружено, что бис(тио-гидразид амид)

плексное лечение по сравнению с больными кон-

(elesclomol, STA-4783) способен индуцировать

трольной группы, которым проводилась только

оксидативный стресс путем повышения внутри-

лучевая терапия (с 9,0 до 15,4 месяцев) (р = 0,02).

клеточного содержания пероксида водорода в

Однако FDA не разрешило практическое исполь-

опухолевых и нормальных клетках. В результате в

зование препарата на основании этих иссследо-

опухолевых клетках истощается антиоксидантная

ваний, поскольку не была достигнута их основная

защита и развивается апоптоз по митохондриаль-

цель - статистически достоверное повышение

ному пути, тогда как для нормальных клеток та-

общей выживаемости - и затребовало проведе-

кой уровень АФК не является критичным. Пока-

ние дополнительных исследований [16].

зано, что в высоких дозах бис(тио-гидразид амид)

обладает высокой цитотоксической активностью

Опухолевые клетки способны хорошо адапти-

на разных типах опухолевых клеток, а в умерен-

роваться к окислительному стрессу с помощью

ных дозах усиливает эффективность стандартных

усиления эндогенной антиоксидантной защиты и

противоопухолевых препаратов при минималь-

очевидно с этим связана недостаточная противо-

ном увеличении общей токсичности. В рандоми-

опухолевая активность агентов, усиливающих ге-

зированном клиническом исследовании II фазы,

нерацию АФК. Подавление адаптационного ме-

включившем 81 больного метастатической мела-

ханизма, в том числе путем ингибирования ак-

номой, обнаружено, что комбинация бис(тио-

тивности антиоксидантных внутриклеточных

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

ИНДУКЦИЯ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

555

систем, рассматривается как более перспектив-

частности, в активных сайтах ферментов, играю-

ная стратегия для поражения опухолевых клеток,

щих важную роль в протекании многих биохими-

которая может иметь клиническое значение.

ческих процессов и функционировании транс-

Перспективность использования ферментов этой

дукционных сигнальных путей. ТР, таким обра-

системы как мишени для воздействия на опухоль

зом, выполняет свою функцию по возвращению

связывают с тем, что при этом не только возраста-

этим белкам свойственной им ферментативной

ет уровень АФК и усиливается оксидативное по-

активности. ТР поставляет также электроны

ражение клеток, но и ингибируются редокс-чув-

тиол-зависимым пероксидазам (пероксиредок-

ствительные белки, контролирующие выживае-

сины) для удаления с высокой скоростью АФК.

мость клеток. Ингибирование антиоксидантных

В клетках эукариотов существует три изоформы

систем в опухолевых клетках может вызывать рез-

ТР - ТР1 (цитозольная), ТР2 (митохондриаль-

кое накопление АФК, благодаря высокому ба-

ная) и ТР3 (обнаружена в герментативных клет-

зальному уровню АФК, и вызывать гибель клеток

ках) [18,27,28].

либо путем апоптоза, индуцированного с-jun ки-

Следствием исполнения редокс-функции ТР

назой, либо прямым поражением клеточных ком-

является образование окисленной формы ТР, со-

понентов - мембран, белков и ДНК. Одновре-

держащей вместо тиоловых дисульфидные груп-

менно могут инактивироваться сигнальные си-

пы и не имеющей антиоксидантной активности.

стемы, контролирующие выживаемость клеток

Восстановление ТР и возвращение ее антиокси-

[1,5].

дантных свойств осуществляется с помощью

Одним из ключевых элементов внутриклеточ-

ТРР-селеносодержащего флавопротеина, являю-

ной антиоксидантной защиты является система

щегося ферментом семейства пиpидин нуклеотид

тиоредоксин-тиоредоксинредуктаза (ТР-ТРР),

окcиpедуктазы, который катализирует NADP-за-

участвующая во многих физиологических про-

висимое востановление окисленной ТР, проис-

цессах - от восстановления нуклеотидов в дезок-

ходящее в результате переноса на ТР электронов

сирибонуклеотиды до детоксикации от ксено-

от NADPH. Это обеспечивается наличием на

биотиков, оксидантов, свободных радикалов. Си-

С-терминальном конце ТРР группы Gly-Cys-

стема ТР-ТРР регулирует редокс-статус клетки,

SeCys-Gly [11,17,25,29,30].

защищает клетку от действия АФК и индуциро-

Cистема «ТР, ТРР, НАДФ» считается критиче-

ванного ими апоптоза, принимает участие в про-

ской для поддержания внутриклеточного окисли-

цессах клеточного деления, пролиферации, ан-

тельно-восстановительного и антиоксидантного

гиогенеза, развития опухолей. Установлено, что

статуса, контролирующей оксидативный стресс и

мутации или удаление генов, кодирующих обра-

клеточную гибель. Установлено, что в клетках

зование этих ферментов, приводит к гибели эм-

млекопитающих восстановленный ТР ассоции-

брионов мышей [1,17-21].

рован с регулирующей апоптоз сигнальной систе-

Раковая клетка адаптирована к присущему ей

мой ASK-1/MAPK. Связывание восстановленно-

оксидативному стрессу повышением экспрессии

го ТР с ASK-1 (киназа, регулирующая сигналы

и активности ферментов защиты. В клетках раз-

апоптоза) предупреждает апоптоз и активирует

ных первичных опухолей человека и различных

МАРК сигнальный путь. Окисление ТР ведет к

линий клеток опухолей человека обнаружено по-

разрыву связи ASK-1/MAPK и индукции апопто-

вышение экспрессии генов ТР и ТРР в 3-100 раз

за [19,30].

по сравнению с соответствующими нормальны-

Установлено, что в опухолевых клетках функ-

ми тканями. Трансплантация опухолевых клеток

ция этой системы усилена и коррелирует с агрес-

с подавленной экспрессией ТР и ТРР сопровож-

сивностью опухоли и резистентностью к терапии.

дается замедлением прогрессии опухоли и мета-

Система ТР-ТРР может включаться в процес-

стазирования. Установлено, что усиление функ-

сы возникновения и развития опухоли по разным

ционирования этой системы коррелирует с агрес-

механизмам:

сивностью опухоли и резистентностью к терапии

- промотируя клеточную пролиферацию в ре-

[1,21-26].

зультате модулирования редокс-регулируемой

ТР - это маленький пептид (12 кДа) с двумя

активности транскрипционных факторов и бел-

цистеиновыми остатками (Cys-Gly-Pro-Cys) в

ков киназного каскада;

активном сайте фермента, который восстанавли-

- активируя р53- и JNK/MAPK-сигнальные

вает окисленные белки путем обмена тиоловыми

пути, что ведет к усилению резистентности опу-

дисульфидами. В активном восстановленнном

холевых клеток к апоптозу, индуцируемому

состоянии ТР имеет две тиоловые (S-H) группы,

окиcлительным стрессом;

благодаря чему он может восстанавливать белки с

дисульфидными связями (-S-S-), регулируя тем

- участвуя в развитии опухолевого неоангио-

самым дитиол/дисульфидный баланс в белках, в

генеза путем индукции факторов HIF-1 и VEGF;

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

556

КОРМАН и др.

- усиливая опухолевую инвазию и метастази-

ной тканью молочной железы, для которой ха-

рование, промотируя активность матриксных ма-

рактерен наиболее низкий уровень экспрессии

таллопротеиназ [31].

ТР по сравнению с другими тканями человека.

Высокий уровень экспрессии ТР коррелировал с

Показано, что экспрессия гена ТРР1 ассоции-

высокой степенью злокачественности опухоли

рована с развитием опухоли. Так появление опу-

[38].

холи предстательной железы у мышей после ка-

страции совпадает с гиперэкспрессией ТТР [32].

В клетках плоскоклеточного рака полости рта

человека обнаружен более высокий уровень экс-

Трансфекция ТР в опухолевые клетки ведет к

прессии гена ТРР по сравнению с клетками нор-

стимулированию роста и ингибированию апо-

мального эпителия полости рта. Иммуногистохи-

птоза, как спонтанного так и индуцируемого про-

мический анализ опухоли полости рта 50 больных

тивоопухолевыми препаратами. Трансфекция

обнаружил достоверную прямую корреляцию

мутантного ТР с инактивированной редокс ак-

между уровнем ТРР в опухоли, метастазировани-

тивностью ингибирует рост клеток, потенцирует

ем в лимфоузлы (р < 0,05) и стадией заболевания

апоптоз и блокирует образование опухолей при

(р < 0,01) [43]. Аналогичные результаты получены

трансплантации клеток мышам nude [25,33].

при иммуногистохимическом исследовании рака

Гиперэкспрессия ТР и ТРР зарегистрирована

щитовидной железы у 183 больных. Уровень ТРР

в разных экспериментальных опухолях, а также в

прямо коррелировал с интенсивностью клеточ-

клетках многих злокачественных опухолей чело-

ной пролиферации в опухоли (оценивали по со-

века (рак молочной железы, рак желудка, рак

держанию ядерного антигена пролиферирующих

поджелудочной железы, рак легких, гепатоцелю-

клеток — PCNA) [2,39].

лярный рак, колоректальный рак, миелома, не-

В сыворотке крови больных разными опухоля-

ходжкинская лимфома, острый лимфоцитарный

ми (рак желудка, колоректальный рак, рак под-

лейкоз, плоскоклеточный рак головы и шеи). С

желудочной железы, гепатоцеллюлярный рак),

гиперэкспрессией этих ферментов в опухолевых

также обнаружен высокий уровень ТР и ТРР, ко-

клетках ассоциировано агрессивное течение опу-

торый часто коррелировал с резистентностью к

холи, резистентность к лучевой терапии и химио-

противоопухолевой химиотерапии [7,31,33].

терапии, плохой прогноз [34].

В проспективном исследовании обнаружено,

Показано, что в ткани НМКРЛ экспрессия

что активность ТРР в сыворотке крови у 1122

ТРР достоверно превышает экспрессию фермен-

больных различными опухолями достоверно вы-

та в окружающей нормальной ткани легкого. При

ше, чем у 84 здоровых волонтеров. При определе-

иммуногистохимическом анализе образцов опу-

нии активности ТРР у 142 больных распростра-

холи, полученных от 102 больных НМКРЛ, заре-

ненным НМКРЛ с диким типом EGFR и отрица-

гистрирован достоверно более высокий уровень

тельным тестом на ALK установлена корреляция

ТРР в опухолевой ткани по сравнению с нормаль-

между уровнем ТРР (до химиотерапии) и эффек-

ной тканью легкого [23]. Показано, что повыше-

тивностью лечения. При низком уровне ТРР

ние уровня ТР1 в клетках НМКРЛ коррелирует с

(<12 ед/мл) зарегистрирован более длительный

интенсивностью клеточной пролиферации и сте-

период до прогрессирования и более высокая об-

пенью дифференцировки опухоли, а также с ре-

щая выживаемость по сравнению с более высоки-

зистентностью к цисплатине [4,35,36].

ми значениями активности ТРР (5,3 и 3,6 меся-

При генетическом анализе опухолей, получен-

цев, р = 0,044 и 14,5 и 11,0 месяцев, р < 0,001 соот-

ных после радикальной операции 68 больных ра-

ветственно) [40].

ком желудка III стадии, гиперэкспрессия ТР об-

Считается, что ингибирование ферментов си-

наружена в 65% случаев. Уровень гиперэкспрес-

стемы ТР-ТРР может селективно подавлять опу-

сии ТР имеет достоверное прогностическое

холевый рост. Воздействовать на систему ТР-

значение. При низкой экспрессии ТР рецидива в

ТРР можно путем ингибирования каждого из

течение года после операции не регистрировали,

этих двух ферментов. На разных опухолевых мо-

пятилетняя общая выживаемость этих больных

делях in vitro и in vivo показано, что различные ин-

составила 89%, тогда как при высокой экспрес-

гибиторы ТР и ТРР, как синтетические, так и

сии ТР через один год после операции прогресси-

имеющие природное происхождение, обладают

рование наблюдалось у более, чем 50% больных, а

выраженной цитотоксической, антипролифера-

пятилетняя выживаемость в этой группе состави-

тивной и противоопухолевой активностью

ла 29% [37].

[1,11,19].

При исследовании образцов опухолей, полу-

Одним из наиболее изученных специфических

ченных от 48 больных раком молочной железы,

синтетических ингибиторов ТР является 1-ме-

также обнаружена выраженная гиперэкспрессия

тилпропил-2-имидазолил дисульфид (РХ-12), по-

ТР в опухолевой ткани по сравнению с нормаль-

давляющий активность ТР-1 в результате биоал-

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

ИНДУКЦИЯ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

557

килирования критически важного цистеинового

леновую группу в С-терминальном конце фер-

остатка (Cys73) в молекуле ТР или усиления ди-

мента. Среди стандартных противоопухолевых

меризации его окисленной формы. Показано

препаратов, используемых в клинике, нет ни од-

также, что РХ-12 способен ингибировать полиме-

ного препарата с таким механизмом действия

ризацию тубулина. В экспериментах с клетками

[21].

рака молочной железы MCF-7, рака толстой

Важное значение для поддержания окисли-

кишки HT-29, рака легкого Calu-6, плоскокле-

тельно-восстановительного баланса в клетке

точного рака шейки матки HeLa показано, что

имеет митохондриальная ТРР2. Ингибирование

РХ-12 обладает цитотоксической активностью,

митохондриальной ТРР делает ее неспособной

ингибируя рост клеток на 50% по сравнению с

восстанавливать ТР2, окисленную супероксид-

контролем в диапазоне концентраций, равных

ным анионом, образующимся в дыхательной це-

1,9-7,0 мкМ (IC₅₀). Гибель клеток связывают с

пи митохондрий, и пероксидом водорода, образу-

блоком клеточного цикла в фазе G₂/M и с разви-

ющимся из супероксидного радикала в реакции,

тием АФК-опосредованного апоптоза в результа-

катализируемой пероксиредоксином. Аккумули-

те возрастания в клетках уровня супероксид- ани-

рованный в клетке окисленный ТР и пероксид

он радикала. На ксенографтах рака молочной же-

водорода вызывают нарушение проницаемости

лезы MCF-7 показано, что внутрибрюшинное

митохондриальной мембраны и выход в цитозоль

введение мышам РХ-12 в дозе 12 мг/кг приводит к

проапоптотических факторов и пероксида водо-

снижению уровня HIF-1α и VGEF и к уменьше-

рода, вызывающего окисление ТР1, которая так-

нию плотности микрососудов в опухоли [41-43].

же не может быть восстановлена из-за одновре-

Проведены два клинических исследования

менного ингибирования ТРР1. Окисленная ТР1

РХ-12 в рамках фазы I клинических испытаний,

инактивирует МАР киназный сигнальный путь,

включавших больных опухолями желудочно-ки-

что ведет к гибели клетки [30].

шечного тракта. Дозолимитирующей токсично-

Таким образом, действие ингибиторов ТРР

стью оказалось выделение с выдыхаемым возду-

приводит к повышению в митохондриях уровня

хом одного из метаболитов РХ-12 - 2-бутанэтио-

АФК, снижению потенциала митохондриальных

ла, обладающего резким запахом и значительным

мембран, повышению их проницаемости, выходу

раздражающим и воспалительным действием на

из митохондрий цитохрома С и AIF-фактора и к

дыхательные пути, вплоть до развития химиче-

индукции апоптоза по митохондриальному пути

ского пневмонита. При этом не было зарегистри-

[48,49].

ровано противоопухолевого эффекта [33,44].

Следует отметить, что практически во всех

Более перспективной мишенью для реализа-

экспериментах, в которых регистрировалась ци-

ции противоопухолевого эффекта путем подавле-

тотоксическая и противоопухолевая активность

ния системы ТР-ТРР считается ТРР. На наличие

ингибиторов ТРР, показано, что эти эффекты

противоопухолевой активности исследовано

предупреждаются введением антиоксидантов -

много различных ингибиторов ТРР, которые

перехватчиков АФК, в частности N-ацетилцисте-

принято разделять на три класса - металлосодер-

ина. По мнению исследователей это свидетель-

жащие соединения, природные вещества и их

ствует о первичной роли повышения уровня АФК

производные, прочие соединения [45,46].

в реализации эффектов ингибиторов ТРР [12].

Механизм действия ингибиторов ТРР связы-

Показано, что в клетках НМКРЛ линии А-549

вают с ковалентным связыванием этих ингибито-

ров с реактивным цистеином или селеноцистеи-

имеется гиперэкспрессия митохондриальной

ТРР2. Ингибирование экспрессии ТРР с помо-

ном двух главных редокс-сайтов ТРР. Действие

металлосодержащих ингибиторов ТРР обуслов-

щью микроРНК (shRNA) достоверно повышает

внутриклеточный уровень АФК, подавляет про-

лено переносом иона металла на каталитический

цистеин или селеноцистеин фермента [20]. Ин-

лиферацию, индуцирует апоптоз, ингибирует ин-

вазию и миграцию этих клеток [50].

вактивация ТРР в результате ковалентной моди-

фикации при действии этих соединений приво-

При культивировании клеток линии А-549 с

дит к изменению внутриклеточного окислитель-

препаратом BBSKE

(1,2-[bis(1,2-benzisoselena-

но-восстановительного статуса, в том числе в

zolone-3(2H)-ketone)ethane)

- ингибитором

результате превращения ТРР в генератор АФК

ТРР - также наблюдается индукция апоптотиче-

[27,47,48].

ской гибели клеток по митохондриальному пути.

Практически все описанные в литературе и в

Показано, что этот эффект может быть обуслов-

патентах ингибиторы ТРР, обладающие цитоток-

лен подавлением связывания ТР с ядерным тран-

сической и противоопухолевой активностью, ос-

скрипционным фактором NF-κB в результате

новной мишенью для своего действия имеют се-

уменьшения уровня восстановленного ТР [51].

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

558

КОРМАН и др.

В экспериментах in vitro с клетками карцино-

тический сайт ТРР, вследствие высокой аффин-

мы легких Льюис мышей, рака толстой кишки че-

ности золота к селену [49]. Результаты экспери-

ловека линии RKO, гепатоцеллюлярного рака че-

ментального изучения противоопухолевой актив-

ловека линии SMMc-7721 обнаружено, что по-

ности ауранофина позволили начать его

давление экспрессии ТРР с помощью микроРНК

клинические испытания (фаза II) при хрониче-

приводит к повышению внутриклеточного уров-

ском лимфолейкозе, раке яичников, немелкокле-

ня АФК, возрастанию уровня р53mРНК и сниже-

точном раке легкого [20,45].

нию уровня Bcl-2 mРНК и к потере клетками опу-

Основным первичным механизмом цитоток-

холевого фенотипа. Показано, что опухоли, раз-

сического действия практически всех изученных

вившиеся у животных после трансплантации этих

золотосодержащих соединений, в которых золото

клеток, характеризуются резким снижением опу-

образует комплексы с самыми разнообразными

холевой прогрессии и метастазирования по срав-

лигандами (дитиокарбоматы, порфирины, пири-

нению с исходными опухолями [8,32,41].

дины и др.), считается ингибирование ТРР2 и

Сильными необратимыми ингибиторами ТРР

обусловленная этим гибель клеток [30].

являются металлосодержащие комплексные со-

Сообщается о синтезе необратимого ингиби-

единения (комплексы, содержащие благородные

тора цитозольной ТРР1, обладающего выражен-

металлы - золото, платину, рутений, родий, ири-

ной цитотоксической и противоопухолевой ак-

дий, железо, палладий, серебро, висмут) и имен-

тивностью, токсичность которого существенно

но с этим эффектом связывают цитотоксические

меньше, чем у ингибиторов митохондриальной

и противоопухолевые свойства таких комплек-

ТРР2, в частности, меньше, чем у ауранофина

сов, интенсивно исследуемые в последние годы.

[26].

Наиболее изучены в этом плане золотосодержа-

щие комплексы. Характерные химические свой-

Способностью ингибировать ТРР обладают

ства этих соединений, обусловленные наличием

также разные селеносодержащие соединения.

иона золота, определяют их особый фармаколо-

Соединение BBSKE, способное ингибировать

гический профиль и механизмы действия [20,49].

ТРР, как уже упоминалось ранее, индуцирует

Золото в химических реакциях в соответствии

апоптоз по митохондриальному пути в культурах

с характерными для него двумя степенями окис-

клеток рака легкого А-549, лейкоза HL-60 и лей-

ления может выступать в роли Au⁺¹- или Au⁺³-

коза К562. Показано, что этот эффект может быть

иона. Синтезированы и изучены на наличие про-

обусловлен подавлением связывания ТР с ядер-

тивоопухолевых свойств разнообразные ком-

ным транскрипционным фактором NF-κB в ре-

плексы, содержащие одно- или трехвалентное зо-

зультате уменьшения уровня восстановленного

лото и различающиеся лигандами. На большом

ТР. В опытах in vivo на мышах с карциномой Эр-

числе разных линий опухолевых и лейкозных

лиха зарегистрирован дозозависимый противо-

клеток показано, что многие из этих соединений

опухолевый эффект этого соединения, выражав-

обладают выраженной цитотоксической актив-

шийся в достоверном увеличении продолжитель-

ностью в микромолярных концентрациях, а на

ности жизни мышей, причем обнаруженный

ксенографтах различных опухолей человека заре-

эффект был сопоставим с эффектом циклофос-

гистрирован существенный противоопухолевый

фана [51,56].

эффект [49].

Производные 1,2,3-селенодиазолов, подавля-

Значительный цитотоксический, антипроли-

ющие активность ТРР, усиливают эффект облу-

феративный и противоопухолевый эффект обна-

чения клеток меланомы А375, резистентных к об-

ружен у полиакрилата золота (препарат арумак-

лучению. При этом показано, что эффект связан

рил), представляющего собой полимерное соеди-

с увеличением продукции АФК и развитием апо-

нение трехвалентного золота и полиакриловой

птоза по митохондриальному пути под влиянием

кислоты [52-54].

селенодиазолов [57].

Детально исследован препарат ауранофин, со-

держащий одновалентное золото и применяю-

Бутаселен (butacelen), специально синтезиро-

щийся с 1985 г. в клинической практике для лече-

ванный специфический ингибитор ТРР, содер-

ния ревматоидного артрита

[55]. Ауранофин

жащий органический селен, препятствовал хими-

представляет собой мономерный комплекс, со-

ческому гепатоканцерогенезу и ингибировал рост

стоящий из третичного фосфина и тиоглюкозы,

клеток гепатоцеллюлярного рака линии Нер2,

координированной с золотом. Триэтилфосфино-

вызывая блок клеточного цикла в фазе G₂/M и

вый лиганд обеспечивает прохождение препарата

апоптоз по митохондриальному пути. Показано,

через мембрану, тетраацетилглюкоза быстро от-

что первичным эффектом действия бутаселена

щепляется in vivo с высвобождением иона золота,

является повышение внутриклеточного уровня

который реагирует с селеном, входящем в катали-

АФК [58].

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

ИНДУКЦИЯ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

559

Способность ингибировать ТРР показана так-

пользуемого в традиционной китайской медици-

же для ряда природных соединений и с этим свя-

не, в том числе для лечения рака), проходящий

зывают их противоопухолевые свойства.

клинические испытания, не только ингибирует

активность ТРР, селективно связываясь с селено-

Одним из механизмов противоопухолевого

цистеином в его молекуле, но и взаимодействуя с

действия природной селен-содержащей амино-

NADPH-зависимыми оксидазами, что способ-

кислоты - селеноцистеина - считается подавле-

ствует генерации супероксид анион-радикала и

ние экспрессии и активности ТРР, показанное

ведет к накоплению внутриклеточных АФК

как в модельном эксперименте при инкубирова-

(клетки HeLa) [25].

нии ТРР с селеноцистеином, так и в опытах

in vitro с клетками глиомы человека линий U251 и

Природный нафтохинон (плюмбагин, plum-

U87, с клетками НМКРЛ линии А-549, клетками

bagin), выделенный из растения Plumbago zeylani-

остеосаркомы человека линии MG-63. Подавле-

ca, используемого в китайской и индийской тра-

ние селеноцистеином активности ТРР индуциру-

диционной медицине как противоопухолевое

ет возрастание интрацеллюлярного уровня АФК,

средство, селективно ингибирует активность

АФК-индуцированное повреждение ДНК, нару-

ТРР, вызывает повышение в клетках уровня АФК

шение сигнальных путей MAPK’s и АКТ, а также

и развитие оксидативного апоптоза (клетки про-

апоптоз преимущественно по митохондриально-

миелоцитарного лейкоза человека линии HL-60 и

му пути. Следует отметить, что, по некоторым

гепатоцеллюлярного рака HepG2). Эти эффекты

данным, в опухолевых клетках селен может дей-

плюмбагина связывают с селективным алкилиро-

ствовать скорее как прооксидант, а не как анти-

ванием С-терминального редокс-активного сай-

оксидант, благодаря иницированию генерации

та Se498 ТРР, что ведет к подавлению ее физиоло-

АФК. Возможно, в опухолевых клетках экзоген-

гической функции, аккумуляции в клетках АФК

ный селеноцистеин выступает в роли антимета-

и коллапсу внутриклеточной редокс-системы.

болита селена в синтезе ТРР [12,59-61].

Синтетический аналог плюмбагина - 2-метил-

Выраженный противоопухолевый эффект се-

нафтазарин - обладает высокой цитотоксично-

стью в отношении клеток HL-60 (IC₅₀ препарата

леноцистеина (восемь введений внутрибрюшин-

но через день в суточных дозах 5 и 10 мг/кг) заре-

составляет 0,72 мкМ при 48-часовой экспозиции)

гистрирован на ксенографтах глиомы U251, при

и способностью подавлять активность ТРР

этом в опухолях, помимо ингибирования клеточ-

[21,34,64].

ной пролиферации, отмечалось также нарушение

Вызванная плюмбагином апоптотическая ги-

ангиогенеза [12,59].

бель клеток (рак предстательной железы человека

Препарат В5 - синтетический аналог еще од-

линий DU145 и PC-3) может быть обусловлена

ного природного ингибитора ТРР куркумина -

оксидативным стрессом эндоплазматического

подавляет активность фермента в результате ко-

ретикулома, индуцированного повышением в

валентного связывания с сайтами Cys497 и

клетках уровня АФК [65]. Еще одним результатом

SeC498 молекулы ТРР. Обнаружена выраженная

повышенного внутриклеточного содержания

цитотоксическая активность В5 и блокирование

АФК в результате действия плюмбагина может

клеточного цикла в G₂/M под влиянием препара-

быть ингибирование топоизомеразы II с последу-

та in vitro на клетках рака шейки матки человека

ющим образованием двойных разрывов ДНК

линий CaSki и SiHa. Показано, что инкубация

[66].

опухолевых клеток с В5 приводит к значительно-

Индолхиноны (два препарата) оказывают ци-

му снижению активности ТРР и увеличению со-

тотоксическое действие на клетки рака поджелу-

держания окисленной ТР, увеличению содержа-

дочной железы человека линии MIA PaCa-2 в на-

ния АФК, снижению мембранного потенциала

номолярных концентрациях, что связывают с ин-

митохондрий, увеличению уровня проапоптоти-

гибированием ТРР в результате взаимодействия

ческих белков и индукции апоптоза. Кроме того,

реактивного иминиума (продукта индолхинона) с

при действии В5 зарегистрирована гибель клеток

селеноцистеином в активном сайте фермента и с

также в результате аутофагии [31].

последующим развитием апоптоза [67,68].

Природные терпеновые лактоны, выделенные

Препарат β-ситостерол, выделенный из лекар-

из лекарственных растений, обладают аналогич-

ственного растения, проявляет противоопухолевую

ным механизмом противоопухолевого действия в

активность в отношении клеток НМКРЛ человека,

отношении клеток рака шейки матки человека [62].

которая также обусловлена подавлением ТРР, ги-

Флавоноиды (мирицетин и кверцетин) ингиби-

перпродукцией АФК и развитием апоптоза по ми-

руют пролиферацию клеток НКРЛ линии А549 [63].

тохондриальному и р53-зависимому пути [69].

Препарат партенолид (терпеновый лактон,

Таким образом, убедительно показано, что

выделенный из растения Tanacetum parhenium, ис-

противоопухолевая, цитотоксическая и антипро-

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

560

КОРМАН и др.

лиферативная активность значительного числа

воположного подхода, предусматривающего по-

синтетических и природных соединений в отно-

вышение в опухолевых клетках уровня АФК и ин-

шении широкого спектра экспериментальных

дукции оксидативного стресса путем воздействия

опухолевых моделей обусловлена единым, воз-

экзогенных веществ, обладающих подобным ме-

можно, универсальным механизмом, связанным

ханизмом действия. При этом постулируется, что

с повышением в опухолевых клетках уровня АФК

цитотоксичность такого воздействия может быть

и развитием оксидативного стресса, вызывающе-

в значительной степени селективной по отноше-

го апоптотическую гибель клеток.

нию к опухолевым клеткам вследствие более вы-

сокого базального уровня АФК в них по сравне-

нию с нормальными клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рассмотренные в обзоре результаты весьма

В последние два десятилетия основной страте-

убедительных исследований показывают, что та-

гией разработки новых противоопухолевых пре-

кая стратегия терапии рака, имеющая мишенью

паратов стало получение и исследование веществ,

АФК, может оказаться достаточно эффективной.

которые должны воздействовать на заранее опре-

Как видно из проанализированных выше данных,

деленные молекулярные мишени, имеющие

получены синтетически и выделены из природ-

принципиальное значение для обеспечения жиз-

ных источников вещества, обладающие суще-

недеятельности опухолевой клетки и прогрессии

ственной противоопухолевой активностью, кото-

опухоли. Созданные в результате такого рацио-

рая ассоциирована с повышением в клетках уров-

нального подхода препараты образуют отдельный

ня АФК. Важно подчеркнуть, что хотя разные

класс

противоопухолевых

лекарственных

соединения могут индуцировать повышение

средств, получивший название таргетные (моле-

уровня АФК по разным механизмам, но конеч-

кулярно-нацеленные) препараты.

ным итогом этих воздействия является гибель

Существенной частью такого подхода являет-

клеток в результате апоптоза, чаще всего по мито-

ся изучение механизмов реализации противоопу-

хондриальному пути.

холевого эффекта вследствие воздействия на вы-

Имеющиеся к настоящему времени данные

бранную мишень. Появление препаратов с иным

показывают, что наиболее перспективными с

механизмом действия, нежели уже существую-

точки зрения противоопухолевого эффекта, мо-

щие препараты, существенно изменяет арсенал

гут быть вещества, вызывающие повышение

лекарственных средств, используемых для лече-

уровня АФК в результате ингибирования внутри-

ния злокачественных опухолей. Это должно ве-

клеточной антиоксидантной системы тиоредок-

сти к повышению эффективности лекарственной

син-тиоредоксинредуктаза, в первую очередь,

терапии рака, в том числе за счет преодоления ис-

ингибирования тиоредуксинредуктазы. Среди

ходной и приобретенной резистентности к имею-

веществ, оказывающих такой эффект, наиболь-

щимся средствам и расширения возможностей

шее внимание привлекают золотосодержащие

комбинированной химиотерапии путем сочета-

комплексные соединения, интенсивно изучае-

ния препаратов с разным механизмом действия.

мые в последние годы.

Роль увеличения уровня АФК («свободные ра-

Следует, однако, отметить, что для возможно-

дикалы») и обусловленного этим оксидативного

го практического применения противоопухоле-

стресса в возникновении и развитии злокаче-

вых препаратов с таким механизмом действия не-

ственных опухолей давно установлена.

обходимо проведение обширных доклинических

Исходя из этого феномена, общепринятой бы-

исследований. В частности, следует установить

ла парадигма, согласно которой для профилакти-

количественные различия в базальном уровне

ки и терапии опухолей необходимо снижать уро-

АФК в клетках разных опухолей человека и в со-

вень АФК. С этой целью экспериментально и

ответствующих нормальных клетках, что позво-

клинически исследовались противоопухолевые

лит выявить опухоли, для которых наиболее веро-

свойства большого числа веществ синтетическо-

ятно получение положительного эффекта на ин-

го и природного происхождения, обладающих

дукцию оксидативного стресса без риска

антиоксидантной активностью. Несмотря на

развития неприемлемой токсичности.

многочисленные публикации о перспективности

При экспериментальном изучении разных ин-

подобного подхода, клинически значимых ре-

дукторов оксидативного стресса выяснилось, что

зультатов пока не получено, препараты с таким

многие их них обладают серьезной токсично-

механизмом действия в современной противо-

стью, которая препятствует их практическому

опухолевой химиотерапии не используются.

применению. В частности, для некоторых золо-

Наряду с этим в последние годы все активнее

тосодержащих комплексных соединений уста-

обсуждается вопрос о возможности использова-

новлена выраженная кардиотоксичность. Это

ния для ингибирования опухолевого роста проти-

объясняется высокой чувствительностью кардио-

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

ИНДУКЦИЯ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

561

миоцитов к повышению уровня АФК [10]. В то же

5. C. Gorrinia, I. S. Harris, and T. W. Mak, Nature Rev.

время токсичность многих золотосодержащих

Drug Discov. 12, 931(2013).

комплексов оказалась умеренной, что, очевидно,

6. Д. Б. Корман, Практич. онкология 11 (2), 76 (2011).

зависит от химической структуры изучаемых ве-

7. A. J. Montero and J. Jassem, Drugs 71, 1385 (2011).

ществ. Изучение этих зависимостей должно быть

8. P. Koedrith and Y. R. Seo, Exp. Ther. Med. 8, 873

предметом специальных предклинических ток-

(2011).

сикологических исследований, что является обя-

9. R. Marulle, E. Werner, N. Degtuarena, et al., PloS

зательным для всех новых лекарственных

One,

8 (II), e81162m

(2013). DOI:

10.1371/jor-

средств.

nal.pone.0081162.

Результаты проведенных клинических испы-

10. Д. Б. Корман, Мишени и механизмы действия

противоопухолевых препаратов (Практическая

таний разных индукторов оксидативного стресса

медицина, М., 2014).

неоднозначны. Хотя в некоторых исследованиях

11. И. Н. Тодоров и Г. И. Тодоров, Стресс, старение и

зарегистрированы положительные результаты, в

их биохимическая коррекция (Наука, М., 2003).

других исследованиях это не подтвердилось. Кли-

12. C. Fan, X. Fu, Z. Zhang, et al., Sci. Rep. 7, 6455 (2017).

нические испытания некоторых агентов продол-

DOI: 10.1038/s41598-017-06979-2.

жаются. Наибольшее внимание привлекает аура-

13. J. R. Kirshner, S. He, V. Balasubramahyam, and J. Ke-

нофин (золотосодержащее производное тиоглю-

pros, Mol. Cancer Ther., 2319 (2008).

козы и третичного фосфина). Результаты

14. S. O’Day, R. Gonzalez, D. Lawson, et al., J. Clin. On-

испытаний ауранофина по фазе I показали, что

col. 32, 5452 (2009).

побочные явления, отмеченные при применении

15. S. J. O`Day, A. M. Eggermont, V. Chiariasileni, et al.,

препарата у онкологических больных, как прави-

J. Clin. Oncol. 3, 1211 (2013).

ло, умеренны и обратимы. Клинические испыта-

16. D. Magda and R. A. Miller, Semin. Cancer Biol. 16,

ния ауранофина по фазе II при разных опухолях,

466 (2006).

обычно в сочетании со стандартными противо-

17. E. S. Arner and A. Holmgren, Sem. Oncol. 16, 420,

опухолевыми препаратами, продолжаются. В

(2006).

2018 г. в клинике Мэйо (США) начата фаза II кли-

18. A. Holmgren and J. Lu, Biochem. Biophys. Res. Com.

нических испытаний эффективности перораль-

396, 120 (2010).

ного приема ауранофина и сиролимуса (ингиби-

19. S. Lee, S. M. Kim, and R. T. Lee, Antioxidant and Re-

тор mTOR - одного из ключевых белков в каскаде

dox 18, 1165 (2013).

внутриклеточной трансдукции митогенных сиг-

20. F. Saccocia, F. Angelucci, G. Boumis, et al., Curr. Prot.

налов) при рецидивном раке яичников. Оконча-

Pept .Sci. 15, 621 (2014).

ние этих испытаний намечено на 2023 г. [70].

21. J. Zhang, Y. Lin, D. Shi, et al., Eur. J. Med. Chem. 140,

Пока ни один препарат с таким механизмом

435 (2017).

действия не получил разрешения регуляторных

22. M. Beggren, A. Gallegos, J. R. Gasdaska, et al., Ant-

органов на практическое применение.

cancer Res. 16, 3459 (1996).

Работа выполнена при финансовой поддержке

23. S. Kakolyris, A. Giatromanolaki, M. Konkourakis,

Министерства образования и науки РФ по Феде-

et al., Clin. Cancer Res. 7, 3087 (2001).

ральной целевой программе «Исследования и

24. B. R. You, H. R. Shiu, B. R. Han, W. H. Park, Tumor

разработки по приоритетным направлениям раз-

Biol. 3, 2087 (2015).

вития научно-технологического комплекса Рос-

25. D. Duan, J. Zhang, J. Jao, et al., J. Biol. Chem. 291,

сии на

2014-2020 годы» (Соглашение

10021 (2016).

№ 14.607.21.0199 от 26 сентября 2017 г. «Разработ-

26. W. C. Stafford, X. Peng, M. H. Olofsson, et al., Sci.

ка технологии получения лекарственного сред-

Transl. Med.

10,

428

(2018). DOI:

10.1126/sci-

ства на основе наноструктурированного полиа-

transmed.aaf7444.

крилата золота для молекулярно-прицельной те-

27. J. Lu and A. Holmgren, Free Radic. Biol. Med. 66, 75

рапии опухолей»).

(2014).

28. M. Gebula, E. E. Scmidt, and E. S. Arner, Antioxid.

Redox Signal. 23, 823 (2015).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

29. A. Matsuzawa, Arch. Biochem. Bioph. 617, 101 (2017).

1. D. Trachootham, J. Alexandre, and P. Huang, Nature

30. A. Bindoli, M. P. Rigobello, G. Scurari, et al., Coordi-

Rev. Drug Discov. 8, 579 (2009).

nation Chem. Rev. 253, 1692 (2009).

2. S. Galadary, A. Rahman, A. Palliehakandys, and

31. F. Y. Zhao, Z. Y. Du, D. L. Ma, et al., Oncotarget 6,

F. Thayyullathie, Free Rad. Biol. Med. 104, 144 (2017).

30939 (2015).

3. D. B. Zurov, M. Yuhaszova, and S. J. Sollett, Biochem.

32. S. Urig and K. Becker, Sem. Cancer Biol. 16, 452

Biophys. Acta 1757, 509 (2006).

(2006).

4. B. R. You, H. R. Shiu, B. R. Han, and W. H. Park, Tu-

33. A. F. Baker, K. N. Adab, N. Raghunand, et al., Invest.

mor Biol. 3, 2087 (2015).

New Drugs 31, 631 (2013).

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019

562

КОРМАН и др.

34. J. Zhang, S. Peng, X. Li, et al., Arch. Biochem. Bio-

53. L. A. Ostrovskaya, D. B. Korman, N. V. Bluhterova,

phys. 16, 16 (2017).

et al., Biointerface Res. Appl. Chem. 4 (4), 816 (2014).

35. A. P. Fernandes, A. Capitano, M. Selenius, et al., His-

54. Л. А. Оcтpовcкая, Д. Б. Коpман, А. К. Гpеxова и дp.,

topathology 55, 313 (2009).

Изв. PАН. Cеp. xим., № 12, 2333 (2017).

36. M. Wangpaichitr and E. J. Sullivan, Mol. Cancer Ther.

55. C. Nardon, G. Boscutti, and D. Fregona, Anticancer

11, 604 (2011).

Res. 34, 487 (2014).

37. J. Y. Lim, S. O. Yoon, and S. W. Heng, Word Gastro-

56. Z. F. Peng, L. X. Lan, F. Zhao, et al., J. Zhejiang Univ.

enter. 18, 55 (2012).

Sci. B. 9, 16 (2008).

38. 38. M. K. Cha, K. H. Suh, and L. N. Kim, J. Exp. Clin.

57. Y. W. Liang, J. Zheng, X. Li, et al., Eur. J. Med. Chem.

Cancer Res. 28, 93 (2009).

84, 335 (2014).

39. D. T. Lincoln, F. Al-Yatama, F. M. Mohammed, et al.,

58. X. Zheng, W. Ma, R. Sun, et al., Redox Biol. 14, 237

Anticancer Res. 30, 767 (2010).

(2018).

40. Y. Cheng and Y. Qi, Anticancer Agents Med. Chem. 17,

59. 5C. Fan, W. Zheng, and X. Fu, Cell Death Dis. 5, 191

1046 (2017).

(2014).

41. M. H. Yoo, X. M. Xu, B. A. Carison, et al., J. Biol.

60. S. Bronzmanova, D. Manikova, V. Vickova, and

Chem. 261, 13005 (2006).

M. Chovanee, Arch. Toxicol. 84, 919 (2010).

42. H. R. Shin, B. R. You, W. H. Park, Oncol. Lett. 1804

61. W. Wang, Meng, Z. Wang, et al., Cell Biol. Int. 42, 580

(2013).

(2018).

43. S. J. Welsh, R. Willias, A. Bermingham, et al., Mol.

62. F. Y. Zhao, S. Wang, H. Y. Li, et al., Oncotarget 7, 6791

Cancer Ther. 3, 235 (2003).

(2016).

44. R. K. Ramanathan, J. Abbruzzese, T. Dragovich, et al.,

63. J. Lu, L. V. Papp, J. Fang, et al., Cancer Res. 66, 4410

Cancer Chemother. Pharmacol. 67, 503 (2011).

(2006).

45. W. Cai, L. Zhang, Y. Song, et al., Free Rad. Biol. Med.

64. G. H. Hwang, J. M. Ryu, and Y. J. Jeon, Eur. L. Phar-

52, 257 (2012).

macol. 765, 384 (2015).

46. Y. Liu, Y. Li, S. Yu, and G. Zhao, Curr. Drug Targets

65. H. Huang, H. Xie, Y. Pan, et al., Cell Physiol. Bio-

13, 1432 (2012).

chem. 45, 267 (2018).

47. D. Saggioro, M. P. Rigobello, L. Paloschi, et al., Chem.

66. A. Kawiak, J. Piosik, G. Stasilojc, et al., Toxicol. Appl.

Biol. 14, 1128 (2007).

Pharmacol. 223, 867 (2007).

48. E. Topkas, N. Cai, and A. Cumming, Oncotarget 7, 831

67. C. Yan, D. Sigel, J. Newsome, et al., Mol. Pharmacol.

(2016).

81, 401 (2012).

49. V. Gandin, A. P. Fernandes, M. P. Rigobello, Biochem.

68. K. К. Kaminska, H. C. Вertrand, H. Tajima, et al., On-

Pharmacol. 78, 90 (2010).

cotarget 7, 40233 (2016).

50. L. Bu, W. Li, Z. Ming, et al., Life Sci. 178, 35 (2017).

69. T. Rajavel, P. Packiyarai, and V. Suryanarayanan, Sci.

51. L. Lan, F. Zhoa, Y. Wang, and H. Zeng, Eur. J. Phar-

Rep. 8, 2071 (2018).

macol. 555, 83 (2007).

70. Auranofin and sirolimus in treating participants with

52. Л. А. Оcтpовcкая, М. Г. Воpонков, Д. Б. Коpман и

ovarian cancer, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/

дp., Биофизика 59 (4), 785 (2014).

NCT03456700.

Induction of Oxidative Stress in Tumor Cells as a New Strategy

for Drug Therapy of Malignant Tumors

D.B. Korman, L.A. Ostrovskaya, and V.A. Kuz’min

Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of Sciences, ul. Kosigina 4, Moscow, 119334 Russia

Tumor cells have higher basal ROS level as compared to normal cells. This phenomenon may be considered

as the basis for the development of the antitumor drugs capable of selectively inducing oxidative stress in tu-

mor cells. For this purpose, agents that may induce ROS production and agents that may inhibit cellular en-

zymatic antioxidant systems can be used. Thioredoxin reductase is a key enzyme in the cellular enzymatic an-

tioxidant systems. Overexpression of thioredoxin reductase was shown for different types of malignant tumor

and haemoblastosis. Results of a study of the antitumor activity of various synthetic and natural substances

able to inhibit thioredoxin reductase are represented. It was found that thioredoxin reductase inhibition leads

to elevation of ROS level in tumor cells, oxidative damage of cells resulting in the cell apoptosis predominant-

ly via the mitochondrial pathway.

Keywords: antitumor chemotherapy, reactive oxygen species, oxidative stress, thioredoxin reductase, inhibitors of

thioredoxin reductase

БИОФИЗИКА том 64

№ 3

2019