БИОФИЗИКА, 2020, том 65, № 6, с. 1203-1210

БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ

УДК 577.29

КОМПЬЮТЕРНАЯ ОЦЕНКА ВЕРОЯТНОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ

МЕТАБОЛИТОВ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА

*Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича,

119121, Москва, ул. Погодинская, 10/8

**Медико-биологический факультет Российского национального исследовательского медицинского университета

имени Н.И. Пирогова, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

E-mail: rudik_anastassia@mail.ru

Поступила в редакцию 30.11.2019 г.

После доработки 30.11.2019 г.

Принята к публикации 04.12.2019 г.

В организме человека ксенобиотики подвергаются биотрансформации, в процессе которой могут об-

разовываться метаболиты, существенно отличающиеся по физико-химическим и биологическим

свойствам от исходных веществ; возможно образование токсичных и реактивных метаболитов. Экспе-

риментальное исследование биотрансформации ксенобиотиков сопряжено с рядом трудностей, по-

этому разработка вычислительных методов прогноза является актуальной задачей. Основная пробле-

ма компьютерных методов заключается в генерации большого количества предполагаемых метаболи-

тов, что приводит к «комбинаторному взрыву». В работе осуществлен выбор критериев для

оптимизации прогноза метаболитов в рамках разработанного авторами веб-ресурса MetaTox

(http://www.way2drug.com/MG). Установлено, что аддитивный метод оценки вероятности образова-

ния метаболитов в сравнении с мультипликативным дает лучшие результаты на тестовой выборке.

Ключевые слова: биотрансформация, метаболизм, сайт метаболизма, прогноз, PASS, MetaTox.

DOI: 10.31857/S0006302920060204

Многие ксенобиотики, включая лекарства,

наблюдаться существенные количественные и/или

при поступлении в организм человека подверга-

качественные различия в метаболизме по сравне-

ются метаболизму (биотрансформации) под воз-

нию с человеком [3, 4]. Вычислительные методы,

действием ферментных систем [1]. Метаболизм

прогнозирующие метаболические пути фармаколо-

ксенобиотиков оказывает существенное влияние

гических веществ, могут быть использованы для це-

на биологические, терапевтические и токсиколо-

ленаправленного экспериментального поиска об-

гические характеристики лекарств, поскольку он

разующихся метаболитов и оценки их биологиче-

может влиять на деактивацию, активацию, деток-

ских свойств [5, 6].

сикацию и токсификацию биологически актив-

В настоящее время существует множество вы-

ных веществ [2].

числительных методов оценки метаболизма ксено-

В результате биотрансформации ксенобиотика

биотиков [6, 7]. Одним из наиболее важных резуль-

как правило образуется не один, а несколько мета-

татов компьютерного прогноза метаболизма ксено-

болитов, которые могут претерпевать дальнейшие

биотиков является определение структуры

превращения. Совокупность всех реакций био-

образующихся метаболитов. Для решения этой за-

трансформации ксенобиотика, называемых мета-

дачи используют экспертные системы, которые ос-

болическими путями, можно представить в виде

нованы на правилах преобразования исходных со-

метаболической сети. Идентификация метаболиче-

единений в метаболиты. Общим недостатком экс-

ского пути лекарства может быть выполнена на раз-

пертных систем, предназначенных для построения

ных стадиях разработки с использованием методов

метаболических сетей, является комбинаторный

in vitro и in vivo. При этом возникают трудности в ин-

взрыв в результате генерации чрезмерно большого

терпретации результатов экспериментов in vitro, ко-

числа продуктов на каждой итерации [6]. Для реше-

торые проводятся без учета влияния различных

ния этой проблемы используют различные методы,

факторов, имеющих место в организме человека.

включая ограничение числа химических соедине-

Кроме того, затруднителен перенос на организм че-

ний, к которым применим тот или иной класс реак-

ловека результатов экспериментов in vivo, получен-

ции биотрансформации. Наиболее известными си-

ных на лабораторных животных, у которых могут

стемами для прогнозирования метаболитов ксено-

1203

1204

ФИЛИМОНОВ и др.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обучающая выборка. Для прогноза метаболи-

тов ксенобиотиков были созданы обучающие вы-

борки субстратов и реакций биотрансформации.

Выборка субстратов содержит структуры молекул

в виде дескрипторов многоуровневых атомных

окрестностей MNA (Multilevel Neighborhoods of

Atoms) [18] и применяется для прогноза классов

реакций биотрансформации.

Выборки реакций используются для прогноза

сайтов метаболизма - атомов молекулы, которые

Рис. 1. Фрагменты используемых реакций биотранс-

формации: (а) - реакция эпоксидирования, (б) - ре-

изменяются во время реакций биотрансформа-

акция C-гидроксилирования.

ции. На веб-ресурсе MetaTox представлены клас-

сификационные модели на основе 18-ти выборок

данного типа (по одной на каждый класс реакции

биотиков являются MetabolExpert [8], META [9],

биотрансформации), созданных на основе БД

Meteor [10], UM-PPS [11], SyGMa [12], TIMES [13],

Metabolite (Biovia), из которой была извлечена

GLORY [14] и др.

информация о структурных изменениях, проис-

ходящих с химическими соединениями в процес-

Нами разработан свободно доступный веб-ре-

се реакций, и помечены атомы, которые являют-

сурс MetaTox (www.way2drug.com/mg), позволяю-

ся сайтами метаболизма. Помеченным может

щий прогнозировать сеть метаболизма для ксено-

быть как один атом (в случае реакций гидрокси-

лирования, глюкуронирования и др.), так и два

биотиков, а также оценивать побочные эффекты

атома (в случае реакций деалкилирования, эпок-

исходного соединения и его метаболитов. В рабо-

сидирования, дегидрогенирования и др.). Для

тах [15, 16] были подробно описаны методы гене-

описания структур с помеченными атомами ис-

рации сети метаболизма. Алгоритм MetaTox ис-

пользуются дескрипторы многоуровневых

пользует правила трансформации и оценивает их

окрестностей помеченных атомов LMNA (La-

вероятность на основе метода SOMP (Sites of Me-

beled Multilevel Neighborhoods of Atoms) [19].

tabolism Prediction) [17], который является моди-

Каждому классу биотрансформации соответ-

фикацией программного алгоритма PASS (Predic-

ствует фрагмент реакции, состоящий из фрагмента

tion of Activity Spectra for Substances) [18] (прогноз

субстрата и фрагмента продукта, отражающий из-

спектров биологической активности для ве-

менения, происходящие в ходе реакции. Число по-

меченных атомов в структуре молекулы химическо-

ществ). Целью настоящей работы является сопо-

го соединения соответствует количеству атомов в

ставление аддитивного и мультипликативного

фрагменте субстрата. Например, в случае реакции

подходов к оценке вероятностей образования ме-

гидроксилирования фрагмент субстрата состоит из

таболитов и выбора параметров для прогноза сети

одного атома, в случае реакции эпоксидирования -

метаболизма.

из двух атомов (см. рис. 1).

Таблица 1. Реакции биотрансформации, используемые на ресурсе MetaTox

N_SOM = 1

N_SOM = 2

С-гидроксилирование

Деалкилирование по атомам азота

Гидроксилирование по атому азота

Деалкилирование по атомам кислорода

Метилирование

Эпоксидирование

Окисление по атомам азота

Гидрогенирование

Окисление по атомам серы

Дегидрогенирование

Окисление по атомам углерода

Конъюгация с глутатионом

Глюкуронирование по атомам азота

Глюкуронирование по атомам кислорода

Ацетилирование по атому азота

Сульфатирование по атому кислорода

Фосфолирирование по атому кислорода

Примечание. NSOM - количество атомов, помеченных как сайт метаболизма в структуре молекулы химического соединения.

Для реакций гидролиза N_SOM = 4.

БИОФИЗИКА том 65

№ 6

2020

КОМПЬЮТЕРНАЯ ОЦЕНКА ВЕРОЯТНОСТИ

1205

В табл. 1 представлена информация о реакциях

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

биотрансформации, используемых на ресурсе

MetaTox, с указанием количества атомов, поме-

Для анализа эффективности формул (1) и (2)

ченных как сайт метаболизма. Источниками ин-

расчета вероятности образования метаболитов на-

формации послужили данные из БД Metabolite

ми была использована база данных DrugBank

(Biovia), включающие как реакции in vivo в орга-

v. 5.1.4 [20]. Была произведена автоматическая вы-

низме человека, так и эксперименты in vitro, про-

грузка данных из файлов в форматах xml и sdf, в ко-

водимые с использованием белков человека.

торых содержится информация о структурных

формулах лекарств и их метаболитов, и подготов-

Расчет вероятности образования метаболитов.

лена выборка, состоящая из 2452 пар «субстрат -

Расчет вероятности образования метаболитов на

наблюдаемый в эксперименте метаболит» (далее

ресурсе MetaTox основан на комбинации двух

«субстрат-метаболит»), которые были использо-

прогнозов - прогноза вероятности прохождения

ваны в качестве «положительных примеров» для

реакции биотрансформации и прогноза сайта ме-

генерации метаболитов. Субстраты из созданной

таболизма для данной реакции [12]. Входными

выборки были использованы для генерации «отри-

данными для генерации метаболитов является

цательных примеров»

- были сгенерированы

структурная формула химического соединения,

все продукты для всех одностадийных реакций

выходными данными - следующие характери-

биотрансформации, представленных на ресурсе

стики:

MetaTox. Всего было сгенерировано 93256 пар

«субстрат - сгенерированный продукт» (далее

Pa - вероятностная оценка принадлежности

«субстрат-продукт»), среди которых было найдено

XC к классу субстратов, которые подвергаются

1510 пар «субстрат-метаболит», содержащихся в

определенной биотрансформации (класс «актив-

базе данных DrugBank, что составляет примерно

ных» химических соединений при прогнозе реак-

62% всех пар из БД Drug Bank. Были проанализи-

ций биотрансформации);

рованы причины отсутствия генерации для 942 пар

Pi - вероятностная оценка принадлежности

«субстрат-метаболит». Оказалось, что около 65%

химического соединения к классу субстратов, ко-

этих пар соответствуют схемам описания много-

торые не подвергаются определенной биотранс-

стадийного процесса преобразования субстрата в

формации (класс «неактивных» химических со-

продукт. Около 20% не сгенерированных пар «суб-

единений при прогнозе реакций биотрансформа-

страт-метаболит» относятся к преобразованиям, в

ции);

ходе которых изменяется заряд продукта реакции;

примерно по 7% связано с преобразованиями с

Pt - вероятностная оценка принадлежности

разрывом циклических структур и перераспреде-

конкретного атома в структуре молекулы химиче-

лением ненасыщенных связей в ароматических

ского соединения к классу атомов, являющихся

структурах; 5% непредсказанных пар «субстрат-

сайтами метаболизма определенной биотранс-

метаболит» - это преобразования, связанные с из-

формации (класс «активных» химических соеди-

менением стереохимии.

нений при прогнозе сайтов метаболизма);

Для всех сгенерированных продуктов реакции

Pf - вероятностная оценка принадлежности

мы оценили вероятности их образования P_c по

конкретного атома в структуре молекулы химиче-

формулам (1) и (2), построили графики плотно-

ского соединения к классу атомов, не являющих-

сти распределения (рис. 2 и 3) этих величин и за-

ся сайтами метаболизма определенной биотранс-

висимости от порога по P_c оценок точности и

формации (класс «неактивных» химических со-

полноты предсказаний (рис. 4, см. ниже «Preci-

единений при прогнозе сайтов метаболизма).

sion» и «Recall») и провели анализ выбора опти-

Для каждой реакции биотрансформации и для

мального порога. Оценки P_a и P_i, P_t и P_f рассчиты-

каждого атома в структуре молекулы химического

ваются независимо по подвыборкам активных и

соединения происходит расчет указанных выше

неактивных соединений, поэтому их сумма не

четырех величин и вычисляется комбинирован-

равна единице. Чем выше для конкретной био-

ная оценка вероятности образования метаболита

трансформации величина P_a и чем меньше вели-

определенной биотрансформации по конкретно-

чина P_i, тем больше вероятность, что субстрат бу-

му атому. В данной работе были сопоставлены

дет подвергаться данному виду биотрансформа-

мультипликативный (1) и аддитивный (2) методы

ции в эксперименте. Аналогичным образом

оценки вероятности образования метаболитов

трактуются величины P_t и P_f при прогнозе сайта

метаболизма. При выборе порога разделения по-

(1)

ложительных и отрицательных предсказаний

нужно учитывать как уменьшение числа ложно-

положительных результатов (сгенерированных

−

(

−

)

(2)

продуктов реакций, отнесенных к метаболитам,

−

)

(

−

)

но не являющихся таковыми), так и пропуск ис-

БИОФИЗИКА том 65

№ 6

2020

КОМПЬЮТЕРНАЯ ОЦЕНКА ВЕРОЯТНОСТИ

1207

Рис. 4. Зависимости точности и полноты от порога по P_c.

тинно положительных результатов (эксперимен-

зовать определенный порог для оценки вероятно-

тально обнаружимых метаболитов). При исполь-

сти образования метаболитов (P_c > cutoff).

зовании порога P_a > P_i вероятности ошибок пер-

Плотности распределения оценок P_c вероят-

вого и второго рода равны, поэтому этот порог

ностей образования метаболитов, рассчитанных

рекомендуется при использовании программы

аддитивным и мультипликативным методами,

PASS. Нами проанализирована целесообразность

при отсутствии порогов по P_a и P_t и при наличии

использования порогов P_a > P_i.

приведены на рис. 2, медианы рас-

порога P_a > P_i

Общее количество сгенерированных положи-

пределений приведены в табл. 3.

тельных и отрицательных примеров для каждой

Медианы и графики плотности распределений

реакции биотрансформации при выборе порогов

Pc^{для положительных и отрицательных приме-}

Pa > Pi или Pa > Pi и Pt > Pf^{приведено в табл. 2. Со-}

ров отличаются друг от друга независимо от типа

отношение числа положительных и отрицатель-

используемой формулы расчета.

ных примеров зависит как от особенностей рас-

сматриваемого сайта метаболизма (фрагмента

На рис. 2 приведены плотности распределения

для описания реакции), так и от частоты встреча-

Pc^{для 18-ти классов реакций биотрансформации.}

емости данной реакции биотрансформации при

Между тем для описания разных реакций исполь-

метаболизме лекарств (варьирует от 4 до 6000).

зуется разное количество атомов, соответствую-

Например, гидроксилирование - одна из самых

щих сайтам метаболизма (см. табл. 1). При расче-

частых реакций, что объясняет ее первое место по

те вероятности образования метаболитов проис-

количеству сгенерированных положительных

ходит усреднение вероятностей для атомов,

примеров, при этом сайт метаболизма представ-

составляющих сайт метаболизма, и это значение

ляет собой один атом углерода, поэтому количе-

учитывается в формулах (1) и (2). Мы сравнили

ство отрицательных примеров превышает число

плотности распределения P_c для двух типов реак-

положительных примерно в 24 раза, так как отри-

ций: описываемых одним и двумя атомами (см.

цательными примерами являются структуры с

рис. 3 и табл. 4) при выборе порога P_a > P_i.

помеченными атомами углерода. Помимо гид-

роксилирования наиболее часто встречаемыми

Как видно из приведенных в табл. 4 данных, в

реакциями в БД DrugBank является деалкилиро-

реакциях, описываемых сайтами метаболизма с

вание, глюкуронирование по атомам кислорода и

двумя атомами, разница между медианными зна-

гидролиз.

чениями положительных и отрицательных при-

меров меньше, чем в реакциях, описываемых

Как видно из приведенных в табл. 1 данных,

сайтом метаболизма с одним атомом.

при использовании порогов P_a > P_i и P_t > P_f отно-

шение положительных примеров к отрицатель-

Для выбора оптимального порога по вероятно-

ным существенно возрастает, но, тем не менее,

сти образования метаболитов P_c мы проанализи-

количество отрицательных примеров существен-

ровали зависимости от него точности (Precision) и

но больше, что говорит о необходимости исполь-

полноты (Recall) (рис. 4). Точность оценивает до-

БИОФИЗИКА том 65

№ 6

2020

1208

ФИЛИМОНОВ и др.

Таблица 2. Реакции биотрансформации, сгенерированные для выборки DrugBank

Название биотрансформации

N_pos

Nneg

pos

neg

pos

neg

С-гидроксилирование

477

11554

299

4775

186

1790

Гидроксилирование по атому азота

857

399

Метилирование

14270

2586

282

Окисление по атомам азота

857

301

244

Окисление по атомам серы

110

Окисление по атомам углерода

5488

2064

1484

Деалкилирование по атомам азота

227

4508

166

1846

162

1099

Деалкилирование по атомам кислорода

198

3393

952

286

Эпоксидирование

9287

3225

1882

Гидрогенирование

6451

1276

183

Дегидрогенирование

6966

2666

1675

Конъюгация с глутатионом

12029

2518

1434

Глюкуронирование по атомам азота

863

338

321

Глюкуронирование по атомам кислорода

119

1070

550

505

Ацетилирование по атому азота

857

254

232

Сульфатирование по атому кислорода

1155

271

229

Фосфолирирование по атому кислорода

12031

440

Гидролиз

114

851

529

428

Примечание. N_pos - общее количество сгенерированных пар «субстрат-продукт», которые были найдены в БД DrugBank;

N_neg - общее количество сгенерированных пар «субстрат-продукт», которые не были найдены в БД DrugBank;

pos

количество сгенерированных пар «субстрат-продукт», которые были найдены в БД DrugBank при выборе порога P_a > P_i;

- количество сгенерированных пар субстрат-продукт», которые не были найдены в БД DrugBank при выборе порога

neg

P_a > P_i;

- количество сгенерированных пар «субстрат-продукт», которые были найдены в БД DrugBank при выборе

pos

порога P_a > P_i и P_t > P_f;

- количество сгенерированных пар субстрат-продукт», которые не были найдены в БД DrugBank

neg

при выборе порога P_a > P_i и P_t > P_f.

лю метаболитов среди сгенерированных продук-

рые были классифицированы как метаболиты, но

тов по следующей формуле:

таковыми не являются. Полнота характеризует

отношение количества метаболитов среди сгене-

Precision

рированных продуктов к общему количеству ме-

таболитов в тестовой выборке:

где TP - количество известных метаболитов сре-

ди сгенерированных продуктов, FP - количество

Recall

неправильно сгенерированных продуктов, кото-

TP + FP

БИОФИЗИКА том 65

№ 6

2020

КОМПЬЮТЕРНАЯ ОЦЕНКА ВЕРОЯТНОСТИ

1209

Таблица 3. Медианы распределений оценок P_c

Порог

Формула (1)

Формула (2)

M_neg

M_pos

M_all

M_neg

M_pos

M_all

Отсутствует

0.08

0.94

0.08

-0.48

0.62

-0.47

0.85

0.99

0.86

0.33

0.87

0.34

Pa > Pi

Примечание. M_neg- медиана распределения P_c для отрицательных примеров, M_pos- медиана распределения P_c для

положительных примеров, M_all - медиана распределения P_c для всех примеров.

Таблица 4. Медианы распределений оценок P_c для двух типов реакций

Формула (1)

Формула (2)

N_SOM

M_neg

M_pos

M_neg

M_pos

0.826

0.998

0.287

0.884

0.882

0.999

0.365

0.857

Примечание. M_neg- медиана распределения P_c для отрицательных примеров, M_pos- медиана распределения P_c для

положительных примеров, N_SOM- количество атомов, содержащихся в сайте метаболизма.

где FN - количество известных метаболитов, ко-

Таблица 5. Максимальное значение F-меры

торые не попали в число сгенерированных про-

Формула

(1)

(2)

дуктов при выбранном пороге.

Для исследуемых формул были установлены

0.999

0.92

пороги P_c (табл. 5), при которых достигается мак-

симальное гармоническое среднее точности и

0.246

0.234

Fmax

полноты (F-мера):

Precision · Recall

F =

Pa > Pi и Pt > Pf, и их использование является не-

Presicsion+Recall

целесообразным. Альтернативным решением

Из приведенных выше данных можно сделать

проблемы комбинаторного взрыва при генерации

вывод, что полностью решить проблему комби-

сети метаболизма ксенобиотика может быть вы-

наторного взрыва в MetaTox, являющуюся ре-

бор небольшого числа наиболее вероятных мета-

зультатом значительной доли ложноположитель-

болитов по аддитивной оценке.

ных предсказаний, не удалось. Однако следует

учитывать неизбежную неполноту схем метабо-

лизма, представленных в базах данных, что соот-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ветственно увеличивает долю предсказаний, ка-

Информация о метаболизме лекарственных

жущихся ложноположительными. Аддитивный и

веществ в организме человека чрезвычайно важ-

мультипликативный методы оценки вероятности

на, поскольку их токсичность, биологическая ак-

(формулы (1) и (2)) незначительно отличаются по

тивность и другие свойства могут значительно от-

максимальному гармоническому среднему точ-

личаться от таковых у исходных веществ. Создан-

ности и полноты. Использование аддитивного

ный нами ранее веб-ресурс MetaTox (http://

метода предпочтительнее в силу большей разни-

www.way2drug.com/MG) позволяет прогнозиро-

цы между медианами значений P_c положитель-

вать вероятные метаболиты ксенобиотиков по их

ных и отрицательных примеров (табл. 3 и 4), по-

структурной формуле. В настоящей работе иссле-

рог P_c > 0.92 для формулы (2) более удобен, чем

дованы аддитивный и мультипликативный мето-

Pc > 0.999 для формулы (1). При использовании

ды оценки вероятности образования метаболи-

таких высоких порогов все сгенерированные про-

тов. Было установлено, что аддитивный метод

дукты удовлетворяют ограничениям P_a > P_i или

оценки вероятности образования метаболитов в

БИОФИЗИКА том 65

№ 6

2020

1210

ФИЛИМОНОВ и др.

сравнении с мультипликативным дает лучшие ре-

(USA Center for Drug Evaluation and Research, No-

зультаты на тестовой выборке. Найденные значе-

vember, 2016).

ния порога выбора наиболее вероятных метабо-

4. Г. Н. Красовский, Ю. А. Рахманин и Н. А. Егорова,

литов позволяют оптимизировать соотношение

Экстраполяция токсикологических данных с жи-

вотных на человека (ОАО «Издательство «Медици-

количества ложноположительных и ложноотри-

на», М., 2009).

цательных результатов среди сгенерированных

5. В. Д. Лахно, Биофизика 56 (6), 1071 (2011).

гипотетических метаболитов.

6. V. M. Bezhentsev, et al., Russ. Chem. Rev. 85 (8), 854

(2016).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

7. J. Kirchmair, et al., Nat. Rev. Drug Discov. 14 (6), 387

(2015).

Работа выполнена пpи финансовой поддержке

8. F. Darvas, QSAR Environ. Toxicol. 2, 71 (1987).

Российского научного фонда (грант № 19-15-

9. G. Klopman, M. Dimayuga, and J. Talafous, J. Chem.

00396).

Inf. Comput. Sci. 34 (6), 1320 (1994).

10. C. A. Marchant, K. A. Briggs, and A. Long, Toxicol.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Mech. Methods 18 (2-3), 177 (2008).

11. J. Gao, L. B. M. Ellis, and L. P. Wackett, Nucl. Acids

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Res. 39 (2), 406 (2011).

интересов.

12. L. Ridder and M. Wagener, ChemMedChem 3 (5), 821

(2008).

13. O. Mekenyan, et al., Curr. Pharm. Des. 10 (11), 1273

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

(2004).

Настоящая работа не содержит описания ис-

14. C. de Bruyn Kops, et al., Front. Chem. 7, 402 (2019).

следований с использованием людей и животных

15. A. V. Rudik, et al., J. Chem. Inf. Model. 57 (4), 638

в качестве объектов.

(2017).

16. A. Rudik, et al., J. Bioinform. Comput. Biol. 17 (1),

1940001 (2019).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

17. A. Rudik, A. Dmitriev, A. Lagunin, et al., Bioinformat-

1. M. E. Wolff, Principles of Medicinal Chemistry, 4^th Edi-

ics 31(12), 2046 (2015).

tion (Williams and Wilkins, Philadelphia, 1995).

18. D. A. Filimonov, et al., Biomed. Chem. Res. Methods

2. C. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry

1 (1), e00004 (2018).

(Acad. Press - Elsevier, 2008).

19. A. V. Rudik, et al., J. Chem. Inf. Model. 54 (2), 498

3. Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry

(2014).

Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry

20. D. S. Wishart, et al., Nucl. Acids Res. 46, 1074 (2018).

Computational Assessment of a Probability of Xenobiotic Metabolite Formation

in the Human Body

D.A. Filimonov*, A.V. Rudik*, A.V. Dmitriev*, A.A. Lagunin*^, **, and V.V. Poroikov*

*V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry, Pogodinskaya ul. 10/8, Moscow, 119121 Russia

** Medical & Biological Department, Pirogov Russian National Research Medical University,

ul. Ostrovityanova 1, Moscow, 117997 Russia

In the human body, xenobiotics undergo biotransformation, that may result in the formation of metabolites

physical, chemical and biological properties of which differ significantly from the initial substances; the for-

mation of toxic and reactive metabolites is possible. An experimental study of xenobiotic biotransformation

appears challenging and the development of computational methods of prediction is therefore an important

task. The main disadvantage of computational methods includes that a large number of possible metabolites

are generated leading to a "combinatorial explosion". The purpose of this work is to select criteria for optimiz-

ing the prediction of metabolites within the framework of our web resource MetaTox

(http://www.way2drug.com/MG), which is freely available via Internet. We compared the performance of

additive and multiplicative methods for assessing the probability of the formation of metabolites and shown

the additive approach's superiority.

Keywords: biotransformation, metabolism, site of metabolism, prediction, PASS, MetaTox

БИОФИЗИКА том 65

№ 6

2020