БИОФИЗИКА, 2021, том 66, № 1, с. 107-114

БИОФИЗИКА КЛЕТКИ

УДК 573

МЕХАНИЗМЫ ХЕМОРЕЦЕПЦИИ И ТЕРМОРЕЦЕПЦИИ

В ГАНГЛИИ ГРЮНЕБЕРГА

Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6

E-mail: bigday50@mail.ru

Поступила в редакцию 25.06.2020 г.

После доработки 10.07.2020 г.

Принята к публикации 22.07.2020 г.

Ганглий Грюнеберга - один из периферических отделов обонятельной сенсорной системы, специ-

ализирующийся на детекции жизнеугрожающих стимулов. В фокусе статьи находятся хеморецеп-

торы нейронов ганглия и сопряженные с ними сигнальные пути, в совокупности обеспечивающие

мультимодальную рецепторную функцию. Молекулярная организация рецепторного аппарата ней-

ронов данного органа претерпевает значительные изменения в ходе онтогенеза, обеспечивая сме-

щение специализации в направлении от терморецепции в неонатальный период до хеморецепции

на более поздних стадиях развития.

Ключевые слова: ганглий Грюнеберга, терморецепция, хеморецепция, гуанилатциклаза.

DOI: 10.31857/S0006302921010129

тельной ткани, приобретая характерную для

Скопление нервных клеток в предверии носо-

взрослых морфологию [7]. В 2006 г. авторы рабо-

вой полости мыши, в дальнейшем получившее

ты [8] получили первые свидетельства того, что

название ганглия Грюнеберга (Grünebeng gangli-

on, GG), впервые было обнаружено в 1973 г. [1].

GG является частью обонятельной системы: при-

меняя трансгенных мышей, экспрессирующих

GG идентифицирован у множества млекопитаю-

зеленый флуоресцирующий белок под промото-

щих, включая человека [2]. У грызунов он состав-

ром характерного маркера дифференцированных

ляет порядка нескольких сотен нейронов, отгра-

нейронов основного обонятельного эпителия и

ниченных от соединительной ткани GFAP- и

эпителия вомероназального органа - ольфактор-

S100ß-позитивными, глия-подобными клетками

ного маркерного белка (OMP), обнаружили экс-

[3]. В отличие от других отделов периферической

прессию репортера в нейронах GG. Основная

части обонятельной системы, клетки GG не явля-

часть аксонов данных клеток образовывала си-

ются частью эпителия и не составляют компакт-

напсы в гломерулах передней части дополнитель-

ной структуры, они разбросаны в собственной

ной обонятельной луковицы, что было независи-

пластинке слизистой оболочки преддверия поло-

мо подтверждено различными методами [9, 10].

сти носа, образуя кластеры из нескольких десят-

Таким образом, в начале XXI века было доказано,

ков клеток, лишенных прямой связи с внешней

что GG принадлежит дополнительной обоня-

средой [4].

тельной сенсорной системе, о чем свидетельству-

Нетипичное для обонятельной системы строе-

ют проекции аксонов.

ние данного органа привело к гипотезе о том, что

Вместе с тем гломерулы, образуемые ими,

данный ганглий является частью терминального

имеют «ожерелье-подобное» строение, сходное с

нерва, однако маркеры его нейронов - гормон го-

теми, к которым направляются нейриты экспрес-

надотропин-рилизинга и ацетилхолинэстераза -

сирующих рецепторную гуанилатциклазу D ней-

обнаружены не были [5, 6]. Вместе с тем в ходе

ронов основного обонятельного эпителия [12].

эмбриогенеза впервые популяция нейронов в

Несмотря на необычную локализацию, нейро-

предверии носа обнаруживается на четырнадца-

ны GG в некоторой степени гомологичны сен-

тые сутки и составляет часть эпителия. К шестна-

сорным клеткам основного обонятельного эпите-

дцатым суткам они мигрируют в толщу соедини-

лия. Так, в ответ на удаление обонятельной

луковицы они так же дегенерируют и восстанав-

Сокращения: GG - ганглий Грюнеберга (Grünebeng gangli-

on), OMP - ольфакторный маркерный белок, TAAR - ре-

ливаются в течение, в среднем, 11 суток в неона-

цепторы следовых аминов.

тальный период [13], однако пул клеток-предше-

107

108

БИГДАЙ и др.

ственников на данный момент не идентифициро-

канонической сигнальной трансдукции - anti-

ван. Подобие так же выражается в наличии

аденилатциклаза III и anti-G_olf/s, - выявляется

специализированных органелл - жгутиков, в ко-

лишь в небольшой фракции клеток (>1% от всей

торых локализуются хеморецепторы и компонен-

популяции) и ограничена стадиями E16 - P0.

ты их сигнальной трансдукции [2]. Между тем

Применяя ПЦР с обратной транскрипцией с

уже в ходе ранних исследований GG гиганской

дегенеративными праймерами к мРНК ольфак-

белозубки (Suncus murinus) было обнаружено, что,

торных рецепторов, вомероназальных рецепто-

в отличие от нейронов других отделов обонятель-

ров I и II подтипов, авторы работы [15] обнаружи-

ной системы, они не контактируют непосред-

ли практически полное отсутствие мРНК указан-

ственно с внешней средой и, как и тело нейрона,

ных генов, за исключением соответствующих

на всем протяжении покрыты сателлитными

вомероназальным рецепторам II типа семейства

клетками [5].

C. Основным оказался ранее не идентифициро-

Строение GG детально охарактеризовано для

ванный V2r83. V2r83-позитивные клетки состав-

четырех видов грызунов: C57BL/6J мышей (Mus

ляют большинство из всех нейронов GG на всех

musculus), крыс Wistar (Rattus norvegicus), сирий-

стадиях онтогенеза, достигая пика в неонаталь-

ских хомячков (Mesocricetus auratus) и монголь-

ный период (83.2 % от всех OMP-позитивных

ских песчанок (Meriones unguiculatus)

[14].

нейронов). В дальнейшем, V2r83-нейроны не-

Хотя общие черты - наличие инвагинированных

сколько снижаются в своей численности, однако

жгутиков и глия-подобных вспомогательных кле-

составляют большинство в течении всей жизни.

ток - присутствуют у ганглиев всех рассмотрен-

Другим классом хеморецепторов, представ-

ных видов, детали их строения значительно раз-

ленных в GG, являются рецепторы следовых

личаются. Так, в широких пределах варьирует со-

аминов (TAAR) [18]. У мышей данный класс со-

отношение числа сателлитных клеток и

ставляет 15 интактных генов, все представители

нейронов, количество и длина жгутиков, форма и

которого, за исключением Taar1, встречаются в

размеры тел нейронов. Особенно необычно обна-

основном обонятельном эпителии, составляя от-

ружение у сирийских хомячков атипичных жгу-

дельную функциональную подсистему детекции

тиков с конфигурацией цитоскелета >9+0. В от-

аминов [19]. С помощью ПЦР с обратной тран-

личие от нейронов основного обонятельного

скрипцией была обнаружена экспрессия шести

эпителия, отчетливая кластеризация компонен-

генов: Taar2, Taar4, Taar5, Taar6, Taar7A и Taar7D.

тов сигнальной трансдукции хеморецепторов в

Общее количество TAAR-позитивных нейронов

пределах цилий наблюдается только у мышей и

значительно убывает, начиная с E17.5, составляя

значительно менее выражена у других видов. В

популяцию лишь в несколько десятков клеток у

сумме полученные данные указывают на высо-

взрослых животных. Соотношение различных

кую степень дивергенции данного органа даже у

типов было определено только для новорожден-

близкородственных видов, не наблюдаемую для

ных мышей, у которых доминирующими оказа-

других отделов обонятельной сенсорной системы

лись Taar6 и Taar7.

[15].

V2r83, рецепторы следовых аминов и транзи-

торно экспрессируемый OR256-17 составляют

ХЕМОРЕЦЕПТОРЫ НЕЙРОНОВ

весь репертуар хеморецепторов GG на эмбрио-

ГАНГЛИЯ ГРЮНЕБЕРГА

нальной стадии развития и в период новорожден-

ности [18]. При этом по данным иммуногистохи-

Следует отметить, что в отличие от других пе-

мии и in situ гибридизации в течение этих этапов

риферических отделов обонятельной системы,

онтогенеза один нейрон экспрессирует один ре-

функциональная роль GG изменяется по мере

цептор. Однако у взрослых животных (6-8 не-

взросления животного, и репертуар рецепторов

дель) суммарное количество V2r83- и TAAR-по-

претерпевает значительные изменения в ходе он-

зитивных клеток в пять раз ниже, чем количество

тогенеза. Своего пикового развития GG достига-

всех OMP-позитивных клеток.

ет в позднем эмбриональном периоде, в дальней-

шем неуклонно атрофируясь [16]. Вместе со сни-

Вышеперечисленные рецепторы ранее были

жением численности клеток происходит смена

обнаружены и в других отделах обонятельной си-

доминантных типов рецепторов. Было обнаруже-

стемы. Между тем авторы работы [20] идентифи-

но, что ольфакторные рецепторы, характерные

цировали в качестве хеморецепторов нейронов

для основной обонятельной системы, отсутству-

GG представителей семейства вкусовых рецепто-

ют в GG. С помощью ПЦР с обратной тран-

ров типа II, отвечающих за восприятие горечи.

скрипцией была выявлена экспрессия десяти

3 из 35 [19] известных функциональных генов

ольфакторных рецепторов, но с помощью гибри-

данного семейства экспрессируются в GG:

дизации in situ был идентифицирован только

Tas2r115, Tas2r131 и Tas2r143. Частота встречае-

один из них - OR256-17 [17]. Его экспрессия, как

мости этих трех белков, как и возможность их ко-

и иммунореактивность к основным компонентам

экспрессии с классическими «обонятельными»

БИОФИЗИКА том 66

№ 1

2021

МЕХАНИЗМЫ ХЕМОРЕЦЕПЦИИ И ТЕРМОРЕЦЕПЦИИ

109

Рис. 1. Механизм канонической сигнальной трансдукции в нейронах основного обонятельного эпителия включает в

себя G-белок G_olf, аденилатциклазу III, циклонуклеотид-зависимые и кальций-активируемые хлорные каналы.

Выделены компоненты, обнаруженные в OR256-17-экспрессирующих нейронах GG.

рецепторами, неизвестна. Однако иммуногисто-

ляющиеся через G_olf, стимулирующим в ответ на

химически TAS2R-позитивные нейроны обнару-

действие одоранта аденилатциклазу III. Облигат-

живаются в том числе и у новорожденных мы-

ными компонентами ольфакторной трансдукции

шей, у которых, согласно ранее опубликованным

являются также кальций-активируемые хлорные

данным [18], все OMP-позитивные нейроны экс-

каналы и циклонуклеотид-зависимые каналы,

прессируют либо V2r83, либо один из рецепторов

селективные к цАМФ [27] (рис. 1).

следовых аминов, что косвенно указывает на их

колокализацию с TAS2R в пределах одного ней-

В GG была обнаружена фракция клеток, экс-

рона.

прессирующая аденилатциклазу III и G_olf/s [15].

Она составляет лишь небольшую часть, близкую

Помимо рецепторов, сопряженных с G-бел-

по своему количеству к OR256-17 по данным ги-

ком (GPCR), у грызунов идентифицированы

бридизации in situ, и присутствует лишь у мышей

нейроны, экспрессирующие рецепторные гуани-

на стадии E16. Позже доминирующая в основном

латциклазы. В субпопуляции обонятельных ней-

обонятельном эпителии цАМФ-фосфодиэстера-

ронов обнаружены клетки, экспрессирующие ре-

за 4a, а также и OR256-17 [28] не выявляются.

цепторную гуанилатциклазу D (GC-D) [22] и ис-

Вероятно, на ранней стадии развития мышей

пользующие цГМФ-опосредованный механизм

нейроны GG обеспечивают ольфакторную ре-

трансдукции, отвечая на такие стимулы, как два

цепцию, механизм трансдукции которой осу-

Na-уретических пептидных гормона - урогуани-

ществляется через ольфакторные рецепторы

лин и гуанилин [23]. Семейство рецепторных гуа-

OR256-17, сопряженные с аденилатциклазой III и

нилатциклаз у мышей составляет семь генов [24],

G_olf/s. В более поздний период эта функция исче-

из которых в GG представлена только рецептор-

зает. Об этом свидетельствуют данные, в которых

ная гуанилатциклаза G (GC-G). Она коэкспрес-

показано, что у новорожденных не выявляются

сируется всеми V2r83-позитивными клетками и

G_olf, PDE4a и циклонуклеотид-зависимые кана-

отсутствует в TAAR-позитивных клетках [25].

лы, селективные к цАМФ - CNGA2, CNGB1 и

CNGA4.

КОМПОНЕНТЫ СИГНАЛЬНЫХ

На смену нейронам, экспрессирующим

ПУТЕЙ В GG

OR256-17, приходят клетки с другим типом ре-

Трансдукция в TAAR- и OR256-17-экспрессиру-

цепторов. Среди них особый интерес вызывают

ющих нейронах. Механизм хемотрансдукции на-

рецепторы следовых аминов, которые в основном

чинается со взаимодействия раздражителя со

обонятельном эпителии сопряжены с G_olf[29]. В

специфическим рецептором. Для основного обо-

отличие от OR256-17, TAAR-позитивные нейро-

нятельного эпителия характерна гетерогенность

ны составляют значительную популяцию клеток

механизмов обонятельной рецепции [26]. Однако

GG новорожденных. Иммуногистохимически

лучше других исследованы механизмы, осуществ-

обнаружена колокализация TAAR и характерных

БИОФИЗИКА том 66

№ 1

2021

110

БИГДАЙ и др.

для сигнальной системы в клетках вомероназаль-

GA3 циклонуклеотид-зависимые каналы, чув-

ного органа G-белков G_i/o[28], но ни функцио-

ствительные к цГМФ [28].

нальная сопряженность этих белков, ни другие

компоненты их сигнальных путей в TAAR-пози-

МУЛЬТИМОДАЛЬНОСТЬ РЕЦЕПЦИИ В GG

тивных нейронах не обнаружены. Поэтому роль,

которую играют TAAR в нейронах GG, пока

Впервые хеморецепторная функция GG была

спорна.

обнаружена авторами работы [3] при применении

в качестве пахучего стимула неидентифициро-

Известно, что во вкусовых сенсорных клетках,

ванной смеси веществ, сорбированных из атмо-

отвечающих за рецепцию горечи, белком, сопря-

сферы в ходе умерщвления мышей в CO₂-камере.

женным с этими рецепторами, является густду-

цин (G_t) [30]. В изолированных с помощью лазер-

Анализ активации «ожерелье-подобных» гло-

мерул в GG в ответ на хемостимуляцию позволил

ной микродиссекции нейронах GG, как и во вку-

обнаружить их реакцию на 2,5-диметилпиразин и

совых клетках, обнаружена экспрессия мРНК,

2-гептанон [33]. Исходя из этого, авторы работы

кодирующей альфа-субъединицу данного белка -

[34] исследовали реакцию нейронов GG на серию

Gnat3 [20]. Иммунореактивность к anti-GNAT3 и

структурно схожих с 2,5-диметилпиразином ве-

anti-TAS2R143 колокализовалась в одних и тех же

ществ. Среди всего перечня одорантов им удалось

клетках. Между тем ПЦР с обратной транскрип-

найти лишь один лиганд - 2,3-диметилпиразин,

цией с праймерами к мишеням GNAT3 - фосфо-

взаимодействие с которым было подтверждено

липазе β2 (Plcb2) и меластиновому каналу M5

электрофизиологическими методами [35].

(Trpm5) - не позволила детектировать продукт

ампликации. Функционально воздействие пред-

Реагирующими на препарат были клетки, ко-

полагаемых лигандов данных рецепторов на ней-

торые принадлежали к субпопуляции V2r83-по-

роны GG ведет к повышению концентрации ци-

зитивных. V2R - второй основной класс сенсор-

тозольного кальция. Аналогичные результаты

ных клеток в вомероназальном органе. Они обна-

были получены и в опытах с гетерологической

руживают несколько семейств пептидных и

экспрессией TAS2R143. В совокупности это сви-

протеиновых феромонов, которые являются важ-

детельствует об отличном от вкусовых рецептор-

ными для химической коммуникации и регуля-

ных клеток механизме трансдукции в нейронах

ции социального поведения. Кандидатные ли-

GG.

ганды для V2Rs включают в себя три семейства

полипептидов: major urinary proteins (MUPs); ma-

Компоненты сигнальной трансдукции V2r83-

jor histocompatability complex (MHC) peptids; exo-

экспрессирующих нейронов. Наиболее крупной по

crine gland-secreting peptide (ESP). Вомероназаль-

числу клеток популяцией в GG на всех этапах он-

ные сенсорные клетки, экспресирующие V2R,

тогенеза представлены нейроны, экспрессирую-

обнаруживают комбинаторную коэкспрессию

щие V2r83. В вомероназальном органе трансдук-

различных V2Rs, означая, что эти клетки, по-ви-

ция сигнала осуществляется через G_i/o, основной

димому, составляют исключение из правила «од-

мишенью которого является фосфолипаза Cβ

на клетка - один рецептор» для хемосенсорных

[31]. Образующиеся при этом вторичные посред-

клеток [36].

ники открывают инозитолтрифосфат-чувстви-

Нокаутированные по CNGA3 и GC-G мыши,

тельные кальциевые каналы эндоплазматическо-

т.е. с отсутствующей функциональной сигналь-

го ретикулума и меластиновые каналы, в первую

ной системы гуанилатциклазы G, не реагировали

очередь - TRPM2.

на 2,3-диметилпиразин деполяризацацией ней-

Однако несмотря на то что V2r83-позитивные

ронов, что свидетельствует о том, что данное ве-

нейроны GG экспрессируют начальные компо-

щество в механизм трансдукции вовлекает имен-

ненты сигнального пути, присущего вомерона-

но эту сигнальную систему (рис. 2). Однако чув-

зальным клеткам (G_i/o), меластиновые каналы в

ствительные к

2,3-диметилпиразину клетки

удалось обнаружить только на ранних стадиях

GG не обнаруживаются. Вероятно, в механизме

постнатального периода, когда 2,3-диметилпира-

трансдукции в клетках GG, экспрессирующих

зин, вероятно, выполняет важную для выжива-

V2r83, участвует не фосфоинозитидная сигналь-

ния молодых животных роль.

ная система, а гуанилатциклазная, поскольку в

данных нейронах выявлена специфическая для

Об этом говорят данные, полученные в работе

GG рецепторная гуанилатциклаза G (GC-G) [29],

[37], в которой был проведен поиск лигандов на

а также в этой фракции клеток новорожденных

основе пиридин- и пиразинсодержащих мотивов.

мышей и взрослых животных идентифицированы

Полученные результаты привели к выводу о

такие компоненты гуанилатциклазного каскада,

структурной гомологии лигандов рецепторов GG

как фосфодиэстераза 2a (PDE2a) [32], цГМФ-за-

с выделяемыми хищниками с мочой веществами.

висимая протеинкиназа II (GMKII), а также ти-

Поведенческие эксперименты показали, что эти

пичные для GG, содержащие субъединицу CN-

идентифицированные лиганды индуцировали ре-

БИОФИЗИКА том 66

№ 1

2021

МЕХАНИЗМЫ ХЕМОРЕЦЕПЦИИ И ТЕРМОРЕЦЕПЦИИ

111

Рис. 2. Механизм трансдукции GC-G в субпопуляции V2r83-позитивных нейронов включает в себя циклонуклеотид-

зависимые каналы и цГМФ-зависимую протеинкиназу II; PDE2a - ключевой фермент деградации цГМФ.

акцию избегания, сопровождавшуюся повыше-

теза термочувствительности этих нейронов [11,

нием артериального давления, и являлись стрес-

40-42].

сорным фактором для взрослых мышей.

В периферической нервной системе млекопи-

тающих термочувствительные рецепторы при-

В качестве лиганда, действующего на GG, был

надлежат семейству TRP. Среди них основную

идентифицирован также 2-sec-бутил-4,5-дигид-

роль в реакции на понижение температуры игра-

ротиазол. Как и другие, он инициирует реакцию

ют TRPM8 и TRPA1. В ответ на действие их аго-

избегания у мышей и повышение уровня цито-

нистов - ментола, ицилина и аллилизотиоциана-

зольного кальция в клетках GG [37]. И поведен-

та - авторы работы [42] не получили значимого

ческие реакции, и формирование рецепторного

повышения концентрации кальция в клетках, что

потенциала в ответ на стимуляцию отсутствовали

может свидетельствовать об отсутствии TRPM8 и

у GC-G-нокаутных мышей, также указывая на

TRPA1 в GG. Это предположение подтверждает-

роль цГМФ внутриклеточной сигнальной систе-

ся отсутствием экспрессии Trpm8 в клетках ган-

мы в механизме трансдукции sec-бутил-4,5-ди-

глия [32], а также тем, что у мышей, нокаутиро-

гидротиазола. Это предположение убедительно

ванных по Trpa1, не выявлялось ослабления тер-

доказали авторы работы [38], которые, используя

мочувствительности у нейронов GG.

гетерологическую экспрессию, впервые подтвер-

дили, что 2-sec-бутил-4,5-дигидротиазол связы-

Тот факт, что основным внутриклеточным по-

вается с экстрацеллюлярным доменом GC-G,

средником в данных нейронах является цГМФ,

стимулируя каталитическую активность фермен-

привел к дискуссии о сходстве GG с термо- и хе-

та, и получили величину K_D = 78.3 нМ.

морецепторным аппаратом нематоды Caenorhab-

ditis elegans. Помимо сходства в адекватных раз-

Как видно из вышеизложенного, своего пико-

дражителях и гомологичности механизмов транс-

вого развития GG достигает в ранние периоды

дукции, в этих нейронах обнаружено сходство в

онтогенеза. Эта особенность стимулировала по-

последовательностях генов, кодирующих компо-

иск возможной роли данного сенсорного органа

ненты цГМФ-зависимого пути: GC-G имеет

во взаимодействии матери и ребенка.

29%-ю идентичность и 65%-ю схожесть с DAF-11,

CNGA3 и TAX-4 - 44% и 91%, PDE2A и pde-2 -

Действительно, их сепарация вела к активации

38% и 58%, cGKII и egl-4 - 47% и 96% соответ-

нейронов, что проявлялось в повышении экс-

ственно [43]. Такое сходство между нейронами

прессии c-Fos - протоонкогена, ранее использо-

GG млекопитающих и нейронами AWA нематоды

ванного для мониторинга активации нейронов

свидетельствует о консерватизме молекулярных

основного обонятельного эпителия одорантами

механизмов хемо- и терморецепции, сохранив-

[43]. Необычность явления состояла в том, что

шихся в процессе эволюции.

унилатеральная окклюзия носового прохода не

вызывала исчезновения реакции, которая наблю-

Так, у C. elegans термотаксис реализуется пре-

далась только в V2r83-позитивных клетках. Было

имущественно за счет функционирования рецеп-

предположено, что хеморецепция не участвует в

торной гуанилатциклазы DAF-11, локализую-

данном феномене [40], а в качестве объяснения

щейся в мембране жгутиков AWA-нейронов. Сиг-

предложена и в дальнейшем подтверждена гипо-

нальный каскад представлен TAX-4, pde-2 и egl-4.

БИОФИЗИКА том 66

№ 1

2021

112

БИГДАЙ и др.

Идентифицированные рецепторы нейронов GG, их адекватные раздражители и механизмы трансдукции

Рецепторы

Адекватный раздражитель

Механизм трансдукции

V2r83

GC-G

1. Пониженная температура в диапазоне от

GC-G - цГМФ - CNGA3

11.9 до 21.9°C.

2. Ряд природных каиромонов хищников

и их синтетических аналогов

TAS2R115, TAS2R131 и

Ряд веществ, ранее идентифицированных

GPCR - Gt - ?**

TAS2R143

как горечи и сходных с метаболитами

в моче хищников*

OR256-17

Широкий спектр одорантов, в том числе

GPCR - G_olf-

следовые амины*

аденилатциклаза III - CNG**

TAARs

Следовые амины*

Примечание. * - Лиганды, взаимодействие с которыми показано в других отделах обонятельной системы и/или в системах

гетерологической экспрессии; ** - предполагаемый механизм, построенный на основе морфологических данных.

Реакция V2r83-позитивных нейронов GG на по-

одиночные потенциалы, 2) группа с фазной и

нижение температуры реализуется с помощью

3) группа со спорадической активностью [46].

сходного механизма трансдукции сигнала. Ис-

Возможно, эта активность обусловливается

следования на нейронах GG показали, что L-цис-

функционированием CNG-каналов в мембране

дилтиазем - антагонист CNG-каналов - полно-

жгутиков клеток GG в отсутствие внешнего раз-

стью блокирует ответ на охлаждение, а 8-бром-

дражителя, как это происходит в обонятельных

цГМФ имитирует действие температуры [42]. В

жгутиках сенсорных нейронов различных типов

качестве мишени вторичного посредника пред-

животных [47]. В ответ на снижение температуры

полагается CNGA3, локализованный в мембране

потенциал действия возникает за счет совокупно-

жгутиков [44]. На это указывают данные, полу-

го входящего натриевого тока в данных клетках,

ченные на нокаутных по Cnga3 мышах. Нейроны

состоящего из двух фракций, из которых одна -

их GG реагируют на изменение температуры по-

относительно резистентная к действию тетродо-

вышением концентрации кальция в цитозоле, но

токсина.

в то же время термочувствительные клетки отве-

чают на повышение внутриклеточной концен-

Обнаруженные в GG рецепторы, их сигналь-

трации цГМФ при введении 3-изобутил-1-ме-

ные каскады и адекватные раздражители сумми-

тилксантина (неселективного ингибитора фос-

рованы в таблице. Таким образом, рецепторная

фодиэстераз) и не чувствительны к активатору

гуанилатциклаза G является ключевым фермен-

аденилатциклазы III форсколину [42]. Таким об-

том в хемо- и терморецепции в большинстве ней-

разом, в механизме термотрансдукции в качестве

ронов ганглия Грюнеберга. Активируясь при

температурного сенсора выступает гуанилатцик-

сдвиге температуры в диапазоне от 11.9 до 21.9°C

лаза GC-G, активация которой повышает внут-

либо связываясь с лигандом, GC-G катализирует

риклеточную концентрацию цГМФ, открываю-

образование цГМФ — вторичного посредника,

щего циклонуклеотид-зависимые каналы, гене-

открывающего циклонуклеотид-зависимые ка-

рируя рецепторный потенциал в жгутиках.

налы A4. Другой рецепторной подсистемой в GG

Измеряя активацию гломерул в ответ на темпера-

являются вкусовые рецепторы подтипа II, сопря-

турное воздействие GG по уровню экспрессии c-

женные с густдуцином. Сигнальный каскад, ак-

Fos, Bumbalo et al. получили сходные данные - у

тивируемый в ответ на связывание лиганда оста-

CNGA3-нокаутных мышей чувствительность к

ется неизвестным. В совокупности эти две систе-

охлаждению снижалась [11]; посредством той же

мы обеспечивают детекцию жизнеугрожающих

техники были получены аналогичные результаты

раздражителей. В ранний постнатальный период

и на препаратах GG [45].

доминирует терморецепторная функция GG,

В дальнейшем в аксонах этих нейронов гене-

обеспечивая регуляцию взаимодействия с мате-

рируется потенциал действия, распространяю-

рью. У взрослых животных данный орган функ-

щийся к гломерулам. Электрофизиологические

ционирует преимущественно как хеморецептор-

методы выявили характерную для нейронов GG

ный, обеспечивая, с одной стороны, восприятие

спонтанную генерацию потенциалов действия,

веществ, эмитируемых другими животными

которая позволила всю популяцию разделить на

во время опасности, с другой - каиромонов хищ-

три группы: 1) группа, генерирующая повторные

ников.

БИОФИЗИКА том 66

№ 1

2021

МЕХАНИЗМЫ ХЕМОРЕЦЕПЦИИ И ТЕРМОРЕЦЕПЦИИ

113

Остается неясной роль транзиторной экспрес-

11. R. Bumbalo, M. Lieber, L. Schroeder, et al., Cell. Mol.

сии OR256-17 в GG на эмбриональной стадии

Neurobiol. 37 (4), 729 (2017).

развития. В основном обонятельном эпителии

12. R. E. Cockerham, A. C. Puche, and S. D. Munger,

OR256-17-позитивные клетки демонстрируют

PLoS One 4 (2), e4657 (2009).

чрезвычайно широкий профиль чувствительно-

13. F. Chehrehasa, A. Jacques, J. A. St John, and

сти, включая и следовые амины в том числе [48].

J. A. K. Ekberg, Brain Res. 1688, 65 (2018).

Так же на данный момент неизвестны функ-

14. J. Brechbühl, M. Klaey, F. Moine, et al., Front. Neuro-

ции и механизмы трансдукции для других ре-

anat. 8, 87 (2014).

цепторов GG — V2r83 и TAAR. Ранее они были

15. N. Falk, M. Lösl, N. Schröder, and A. Gießl, Cells 4

идентифицированы в других отделах перифери-

(3), 500 (2015).

ческой части обонятельной сенсорной системы,

16. H. Breer, J. Fleischer, and J. Strotmann, Cell Mol. Life

однако, исходя из совокупности приведенных

Sci. 63 (13), 1465 (2006).

данных, ассоциированые с ними сигнальные пу-

17. J. Fleischer, K. Schwarzenbacher, S. Besser, et al., J.

ти отличны от типичных для вомероназального

Neurochem. 98 (2), 543 (2006).

органа и основного обонятельного эпителия со-

ответственно.

18. J. Fleischer, K. Schwarzenbacher, and H. Breer, Chem.

Senses 32 (6), 623 (2007).

19. R. R. Gainetdinov, M. C. Hoener, and M. D. Berry,

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

Pharmacol Rev. 70 (3), 549 (2018).

Pабота выполнена пpи финанcовой поддеpжке

20. F. Moine, J. Brechbühl, and M. Nenniger Tosato,

Пpогpаммы фундаментальныx научныx иccледо-

et al., BMC Biol 16, 12 (2018).

ваний гоcудаpcтвенныx академий на

2014-

21. J. Chandrashekar, M. A. Hoon, N. J. Ryba, and

2020 годы (ГП-14, pаздел 63).

C. S. Zuker, Nature 444 (7117), 288 (2006).

22. H. J. Fülle, R. Vassar, D. C. Foster, et al., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 92 (8), 3571 (1995).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

23. F. Zufall, S. D. Munger, Mol. Cell. Biochem. 334 (1),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

191 (2010).

интересов.

24. M. Kuhn, Physiol. Rev. 96 (2), 751 (2016).

25. K. Mamasuew, N. Hofmann, V. Kretzschmann, et al.,

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Neurosignals 19 (4), 198 (2011).

Настоящая работа не содержит описания ис-

26. Е. В. Бигдай, Рос. физиол. журн. им. И.М. Сечено-

следований с использованием людей и животных

ва 90 (6), 710 (2004).

в качестве объектов.

27. C. Y. Su, K. Menuz, and J. R. Carlson, Cell 139 (1), 45

(2009).

28. C. Y. Liu, S. E. Fraser, D. S. Koos, J. Comp. Neurol.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

516 (1), 36 (2009).

1. H. Grüneberg, Z. Anat. Entwicklungsgesch. 140 (1), 39

29. J. Zhang, R. Pacifico, D. Cawley, et al., J. Neurosci. 33

(1973).

(7):3228, (2013).

2. J. Fleischer and H. Breer, Histol. Histopathol. 25 (7),

30. G. T. Wong, K. S. Gannon, and R. F. Margolskee, Na-

909 (2010).

ture 381 (6585), 796 (1996).

3. J. Brechbühl, M. Klaey, and M. C. Broillet, Science

31. A. Pérez-Gómez, B. Stein, T. Leinders-Zufall, and

321 (5892), 1092 (2008).

P. Chamero, Front. Neuroanat. 8, 135 (2014).

4. S. H. Fuss, M. Omura, and P. Mombaerts, Eur. J. Neu-

32. J. Fleischer, K. Mamasuew, and H. Breer, Histochem.

rosci. 22 (10), 2649 (2005).

Cell Biol. 131 (1), 75-88 (2009).

5. T. Tachibana, N. Fujiwara, and T. Nawa, Arch. Histol.

33. W. Lin, J. Arellano, B. Slotnick, D. Restrepo, J. Neu-

Cytol. 53 (2), 147 (1990).

rosci. 24 (14), 3703 (2004).

6. J. Fleischer, N. Hass, K. Schwarzenbacher, et al., His-

34. K. Mamasuew, N. Hofmann, H. Breer, and

tochem. Cell Biol. 125 (4), 337 (2006).

J. Fleischer, Chem. Senses 36 (3), 271 (2011).

7. J. Fleischer, K. Schwarzenbacher, S. Besser, et al., J.

35. W. Hanke, K. Mamasuew, M. Biel, et al., Neurosci.

Neurochem. 98 (2), 543 (2006).

Lett. 539, 38 (2013).

8. S. H. Fuss, M. Omura, and P. Mombaerts, Eur. J. Neu-

36. S. D. Munger, T. Leinders-Zufall, and F. Zufall, Annu.

rosci. 22 (10), 2649 (2005).

Rev. Physiol. 71, 115 (2009).

9. D. Roppolo, V. Ribaud, V. P. Jungo, et al., Eur. J. Neu-

37. J. Brechbühl, F. Moine, M. N. Tosato, et al., Front.

rosci. 23 (11), 2887 (2006).

Neurosci. 9, 253 (2015).

10. M. J. Storan and B. Key, J. Comp. Neurol. 494 (5), 834

38. Y. C. Chao, J. Fleischer, and R. B. Yang, EMBO J. 37

(2006).

(1), 39 (2018).

БИОФИЗИКА том 66

№ 1

2021

114

БИГДАЙ и др.

39. E. M. Norlin, V. Vedin, S. Bohm, and A. Berghard, J.

44. C. Y. Liu, S. E. Fraser, and D. S. Koos, J. Comp. Neu-

Neurochem. 93 (6), 1594 (2005).

rol. 516 (1), 36 (2009).

40. K. Mamasuew, H. Breer, and J. Fleischer, Eur. J. Neu-

45. K. Mamasuew, S. Michalakis, H. Breer, et al., Cell.

rosci. 28 (9), 1775 (2008).

Mol. Life Sci. 67 (11), 1859 (2010).

41. R. Bumbalo, M. Lieber, E. Lehmann, et al., Neurosci-

46. C. Y. Liu, C. Xiao, S. E. Fraser, et al., J. Neurophysiol.

ence 366, 149 (2017).

108 (5), 1318 (2012).

42. A. Schmid, M. Pyrski, M. Biel, et al., J. Neurosci. 30

47. S. J. Kleene, Chem Senses 33 (9), 839 (2008).

(22), 7563 (2010).

43. J. Brechbühl, F. Moine, and M. C. Broillet, Front. Be-

48. B. Tazir, M. Khan, P. Mombaerts, and X. Grosmaitre,

hav. Neurosci. 7, 193 (2013).

Eur. J. Neurosci. 43 (5), 608 (2016).

Mechanisms of Chemoreception and Thermoreception in the Grueneberg Ganglion

E.V. Bigdai, V.O. Samoilov, and A.A. Sinegubov

*Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, nab. Makarova 6, Saint-Petersburg, 199034 Russia

The Grueneberg ganglion is an olfactory compartment in the peripheral structure of the sensory system that

can detect threat-relevant stimuli. In this study, we focus on the chemoreceptors of the ganglion neurons and

signaling pathways associated with them. Complex interaction between these components allows the ganglion

to function as a multimodal sensory system. The molecular mechanism that orient olfactory receptor neurons

of the Grueneberg ganglion undergoes significant changes during ontogenesis, promoting transition from

thermoreception in the neonatal period to chemoreception at later stages of development.

Keywords: Grueneberg ganglion, therrmoreception, chemoreception, guanylate cyclase

БИОФИЗИКА том 66

№ 1

2021