БИОФИЗИКА, 2021, том 66, № 2, с. 285-293

БИОФИЗИКА КЛЕТКИ

УДК 577. 35

КИНЕТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАБОТЫ МИТОХОНДРИАЛЬНО-

РЕТИКУЛЯРНОЙ СЕТИ

Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

Е-mail: visvi@mail.ru

Поступила в редакцию 05.11.2019 г.

После доработки 05.11.2019 г.

Принята к публикации 22.01.2021 г.

Митохондриально-ретикулярная сеть, функционально интегрированная в процесссы энергообес-

печения всех систем жизнедеятельности организма, рассматривается как открытая, динамическая,

саморегулирующаяся организация, участвующая в обеспечении энергетического гомеостаза клетки

под контролем главного энергетического индикатора - АМФ-активируемой протеинкиназы.

Митохондриально-ретикулярная сеть регулируется по крайней мере тремя разнонаправленными

энергетическими векторами - делением и слиянием митохондрий, а также митохондриальными

механизмами апоптоза. Предложена кинетическая математическая модель функционирования ми-

тохондриально-ретикулярной сети. Поиск эффективных стратегий функционирования митохон-

дриально-ретикулярной сети сводится к математической задаче максимизиции целевой функции

при наличии ограничения. Эта задача решается с помощью функции Лагранжа.

Ключевые слова: митохондрии, митохондриально-ретикулярная сеть, окислительное фосфорилирова-

ние, цепочки энергетического снабжения.

DOI: 10.31857/S0006302921020095

ученых к дальнейшей расшифровке биоэнергети-

На современном этапе развития науки исполь-

ческих процессов в клетке объясняется сегодня

зование математического аппарата как универ-

тем, что любое нарушение митохондриальной

сального языка междисциплинарного научного

функциональной динамики сопряжено не только

общения является очевидным и общепризнан-

с развитием «митохондриальных» болезней. но и

ным. В биологии и медицине построение адек-

с другими тяжелыми патологиями, системными

ватных математических моделей, количественно

патологическими проявлениями, старением ор-

и достаточно точно описывающих процессы и яв-

ганизма, возникновением онкологических забо-

ления на молекулярном уровне, становится про-

леваний и др. [3-12] (см. таблицу).

сто необходимым в силу их мультипараметрично-

сти и разнокачественности, а также инвазивно-

В представленном исследовании митохондри-

сти и чрезвычайной сложности алгоритмов

ально-ретикулярная сеть (МРС) рассматривается

проведения экспериментов как в условиях in vivo,

с позиций теории функциональных систем [1, 2]

так и в условиях in vitro. Помимо важного обще-

как универсальная эукариотическая функцио-

теоретического аспекта математическое модели-

нальная система энергообеспечения клетки, сло-

рование динамики медико-биологических функ-

жившаяся и закрепленная в ходе эволюционного

циональных систем [1, 2] имеет серьезное при-

процесса.

кладное значение, поскольку позволяет выразить

Целью настоящей работы явилось кинетиче-

результат научного абстрагирования данной кон-

ское моделирование энергетических процессов в

кретной проблемы посредством, например, диф-

клетке на примере функционирования динами-

ференциальных уравнений и придать таким обра-

ческой митохондриально-ретикулярной сети.

зом полученным данным количественные дина-

мические характеристики.

Все отмеченное выше полностью относится и

МИТОХОНДРИАЛЬНО-РЕТИКУЛЯРНАЯ

к проблемам биоэнергетики. Возросший интерес

СЕТЬ

Известно, что свыше

95% биологической

Сокращения: МРС - митохондриально-ретикулярная сеть;

энергии генерируется в митохондриальных

ЦЭС - цепочки энергетического снабжения (дыхательная

цепь митохондрий)..

структурах в результате метаболических процес-

285

286

КУДРЯВЦЕВА и др.

Некоторые процессы и явления, связанные со степенью энергизации тканей (биоэнергетика митохондриально-

ретикулярной сети)

Степень

энергизации

Процессы и явления

тканей

Снижение

1. Аноксия (гипоксия) различных генезов: гемодинамическая (кровопотери, пороки сердца, тромбозы,

продукции АТФ

спазм сосудов); гемоглобиновая (связывание гемоглобина токсинами и дыхательными ядами,

гипогемоглобинемия различной этиологии, гемоглобинопатии).

2. Онкологические заболевания, интоксикация, окисление этанола, болезнь Паркинсона, болезнь

Альцгеймера, нейродегенеративный синдром, ишемия миокарда, процессы старения организма,

анемии, сердечная недостаточность, грипп, гипогликемия, сахарный диабет, тромбофлебит,

атеросклероз, гипотериоз, авитаминоз витаминов группы В, геморрагический шок, судороги (как

результат предельного истощения АТФ).

3. Блокировка дыхательной цепи митохондрий.

(Ингибиторы НАДН-дегидрогеназ: стероиды, жирорастворимые витамины, тяжелые металлы,

мышьяк, фторорганические соединения, спирты, ароматические и гетероциклические соединения,

ненасыщенные алифатические и циклические углеводороды.

Ингибитор ФАДН-сукцинатдегидрогеназы:малонат,оксалоацетат.

Ингибиторы цитохром С- оксидазы: цианиды, угарный газ, сероводород, карбоксин, ионы цинка).

4. Разобщение дыхания с окислительным фосфорилированием: протонофоры (липофильные

соединения, свободные жирные кислоты, билирубин, продукты перекисного окисления липидов,

салицилаты, гормоны щитовидной железы, динитрофенол, пентахлорфенол, производные витамина

К), ионофоры (простагландины, анестетики, полипептидные антибиотики - валиномицин,

нигерицин, грамицидины А, В, С).

5. Стимулирование свободнорадикальных процессов в митохондриях (продукция активных форм

кислорода в дыхательной цепи митохондрий: ионы кислорода, свободные радикалы и перекиси).

6. Необратимая кальцификация и высокоамплитудное набухание митохондрий.

Интенсификация

1. Активация биохимических, биофизических и физико-химических процессов. Локализация

продукции АТФ

митохондрий в цитоплазме специализированных клеток в местах наибольшего энергопотребления

(в поперечно-полосатой мускулатуре они сосредоточены около миофибрилл; в сперматозоидах -

обвивают ось жгутика, т.к. постоянное потребление АТФ обеспечивает необходимое движение хвоста

гаметы; очень много митохондрий в мотонейронах спинного мозга и клетках спинального ганглия;

локализация митохондрий в нервных клетках наблюдается вблизи синапсов, что обеспечивает

энергией процессы передачи нервных импульсов; митохондрии стволовых клеток распределены

хаотично, поскольку энергия АТФ практически равномерно используется всеми органоидами клетки;

в процессе биосинтеза белка митохондрии группируются в зонах эргастоплазмы, т.е. в зонах

цитоплазмы, насыщенной РНК- рибосомами).

2. Интенсификация клеточного дыхания и скорости окислительного фосфорилирования.

3. Возрастание скорости метаболизма, объема кровотока, микроциркуляции и степени оксигенации

тканей; интенсификация локального кровообращения и лимфотока.

4. Активация мембранных и лизосомальных ферментов, деполимеризация гиалуроновой и

хондроитинсерной кислот.

5. Обеспечение апоптоза, как энергозависимого процесса.

6. Стимулирование репаративной регенерации тканей (очищение очага воспаления от клеточного

детрита и патогенных микроорганизмов, рассасывание отеков, заживление ран, трофических язв,

стимулирование остеосинтеза).

7. Активация митотической активности клеток, поддержание высокого пролиферативного потенциала

клеток (например. клетки системы кроветворения, эпителиальные клетки, гепатоциты и др.).

8. Усиление адаптационно-трофических и компенсаторно-адаптивных процессов.

9. Стимуляция функциональной активности клеток и клеточных органелл (вибрация ядра, деление

митохондрий), усиленная митохондриальная динамика мышечных клеток при физической нагрузке.

10. Низкоамплитудное (обратимое) набухание митохондрий.

11. Биотрансформация ксенобиотиков.

БИОФИЗИКА том 66

№ 2

2021

КИНЕТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАБОТЫ

287

сов и мембранозависимого фосфорилирования,

обеспечении энергетического гомеостаза клетки

сопровождающего преобразование материаль-

под контролем главного энергетического индика-

ных пищевых субстратов и кислорода в полезную

тора - АМФ-активируемой протеинкиназы [15].

энергию макроэргических фосфоэфирных связей

Каждый элемент митохондриально-ретикулярной

АТФ. Посредством митохондрий образуется ос-

сети взаимосодействует достижению полезных

новная часть макроэргов, т. е. соединений, при

адаптационных результатов: генерации и транс-

гидролизе которых убыль свободной энергии со-

формации энергии в клетке. МРС регулируется по

ставляет не менее 5 ккал/моль. Установлено, что

крайней мере тремя разнонаправленными энерге-

в среднем в клетках человека содержится от 100 до

тическими векторами - делением и слиянием ми-

500 митохондрий, занимающих в общем от 10 до

тохондрий, а также митохондриальными механиз-

20% внутриклеточного объема. При этом в зави-

мами апоптоза. Интересно, что в процессе генера-

симости от интенсивности дыхательных процес-

ции и трансформации энергии в электрон-

сов ткани в одной митохондрии может быть со-

транспортных сетях митохондрия может разогре-

средоточено, например, 5000 дыхательных цепей

ваться до 50°С [16].

(печень человека), или же 20000 дыхательных це-

Очевидно, что архитектура МРС обладает тка-

пей (сердце человека). В клетках миокарда, на-

невой специфичностью и напрямую зависит от

пример, насчитывается до 5000 митохондрий и,

метаболических особенностей клеток, их энерге-

следовательно, примерно 10 ⋅ 10⁷ дыхательных це-

тических потребностей и морфофункциональной

пей. Отметим, что организм взрослого человека

организации. В свою очередь эти положения

за сутки синтезирует и расходует в среднем около

определяют количество митохондрий в клетке, их

40-60 кГ АТФ, при этом каждая молекула АТФ

энергоресурсный потенциал, а следовательно, -

ресинтезируется свыше 2000 раз в сутки [13].

число, форму и площадь крист, плотность

матрикса, толщину и степень проницаемости ми-

Дыхательная цепь митохондрий располагается

тохондриальных мембран и др. Специфика

во внутренней мембране митохондрий и пред-

структурно-функциональной динамики и про-

ставляет собой мультиферментное образование,

странственной организации МРС являются опре-

организованное в виде четырех крупных мем-

деляющими факторами в обеспечении нормаль-

бранно-связанных мультиферментных комплек-

ного гомеостаза клетки, а возможные нарушения

са. Это пример многокомпартментной электрон-

морфофункционального профиля МРС ассоции-

транспортной системы трансмембранных белков

руются с развитием серьезных патологических

и переносчиков электронов, заключающей в себе

процессов и процессов старения в организме [13,

сложный многоступенчатый и крайне чувстви-

17-19].

тельный процесс сопряжения дыхания с окисли-

тельным фосфорилированием. Процесс начина-

В плане изложенного выше отметим, что по

ется отщеплением протона и электрона от мета-

сути, МРС - это определяющий адаптационный

болического субстрата окисления при участии

механизм клетки, сформировавшийся в эволю-

наиболее уязвимого и лабильного НАДН-дегид-

ции, возможно, в процессе симбиогенеза [20].

рогеназного (НАДФН-дегидрогеназного) звена.

Вовлеченность МРС в работу всех систем жизне-

НАДН-дегидрогеназы играют исключительно

обеспечения клетки универсальна: поддержание

важную роль в процессе клеточного дыхания и

энергетического и кальциевого гомеостаза, кон-

сопряженного с ним процесса окислительного

троль уровня активных форм кислорода: ионов

фосфорилирования. Этим ферментативным зве-

кислорода, свободных радикалов и перекисей,

ном дыхательной цепи митохондрий формирует-

оксида азота (предупреждение оксидативного

ся свыше 40% протонного градиента. Транспорт

стресса), биотрансформация ксенобиотиков, ре-

электронов по дыхательной цепи происходит по

гуляция клеточной смерти (митохондрии - цен-

градиенту ox-red-потенциала (в порядке его убы-

тральное звено апоптоза - программируемой

вания) и заканчивается включением неорганиче-

клеточной смерти) [21-25].

ского фосфата в молекулу АДФ (процесс окисли-

Каждая митохондрия внутри формирует соб-

тельного фосфорилирования) посредством АТФ-

ственное поляризованное электрон-транспортное

синтазы (протонная АТФ-синтаза), представ-

пространство, включающее в себя (на основе био-

ленной в митохондриях в виде крупных АТФ-

логической симбиотики, функциональной и топо-

синтазных комплексов. АТФ-синтаза - высоко-

графической компартментализации и колокализа-

эффективная ферментативная субстанция, пре-

ции) цепочки энергетического снабжения (ЦЭС)

вращающая электрохимическую энергию в меха-

как аналог динамической дыхательной цепи мито-

ническую и вновь - в энергию химических связей

хондрий, представленные фермент-субстратными

[14].

комплексами, метаболитами и интермедиатами

Митохондриально-ретикулярная сеть рассмат-

энергетического пула, локализованными во внут-

ривается авторами как открытая, динамическая,

ренней митохондриальной мембране, и структур-

саморегулирующаяся организация, участвующая в

но-функциональными элементами эндоплазмати-

БИОФИЗИКА том 66

№ 2

2021

288

КУДРЯВЦЕВА и др.

ческого ретикулума [23, 26, 27]. Биологическая

сукцинат и α-кетоглутарат, связанные с адренер-

симбиотика в данном контексте - это совокуп-

гической и холинергической регуляцией соответ-

ность взаимосвязанных и обязательных взаимо-

ственно через сукцинатдегидрогеназу и α-кето-

действий, складывающихся между клеткой и МРС.

глутаратдегидрогеназу, что имеет серьезную

Функциональная и топографическая компартмен-

прагматическую мотивировку [23]. Поэтому каж-

тализация - это локализация и распределение

дая ЦЭС обладает своей системой управления,

(взаимное расположение, компоновка) элементов

снабжается аналитической информацией и имеет

поляризованного электрон-транспортного про-

свою доминанту (целевую функцию) для выбора

странства митохондрий (областей, зон-компарт-

оптимальной стратегии управления.

ментов), содержащих отдельные взаимосвязанные

Важной особенностью динамики ЦЭС, входя-

фермент-субстратные комплексы, которые струк-

щих в МРС, является тот факт, что передача ин-

турно и функционально формируют цепочки

формации по каналам ЦЭС характеризуется на-

энергетического снабжения. Колокализация

растанием колебательных процессов («Bullwhip

совместное, взаимосвязанное распределение, рас-

effect» или «BW-эффект») [29, 30]. Причина, воз-

положение, разноуровневое взаимодействие элек-

никновения BW-эффекта, по нашему мнению,

трон-транспортных систем митохондрий, объеди-

может быть объяснена на основе применения

ненных в ЦЭС.

теории бифуркаций. По-видимому, возникнове-

Наглядно прослеживается прагматическая

ние BW-эффекта заключается в наличии коге-

взаимосвязь, существующая внутри МРС между

рентных (согласованно протекающих во времени

различными электрон-транспортными элемента-

колебаний, разность фаз которых постоянна) ав-

ми, составляющими ЦЭС. Примем условно, что

токолебаний самих систем управления, составля-

слева направо по ЦЭС передается программная

ющих ЦЭС в МРС. Проявление BW-эффекта в

информация об уровне энергизации клетки, вос-

работе МРС следует отнести за счет естественных

требованности макроэргических фосфатов, кон-

ограничений:

центрации метаболитов и значении потенциала

- прогнозирования продукции макроэргиче-

мембраны митохондрий, а справа налево - ин-

ских фосфатов в ЦЭС только в прямом направле-

формация о реализации заданной программы

нии;

действий. Каждая данная цепочка в МРС являет-

- взаимосвязями между структурной органи-

ся условно линейной и не содержит дублирую-

зацией и функцией МРС;

щих звеньев. Консерватизм и пластичность орга-

- разнокачественностью регуляторных систем

низации всех ЦЭС в МРС распространяется на

самовосстановления на уровне клеточных орга-

каждое звено ЦЭС, отражая принцип изомор-

нелл (митохондрии) и на уровне клетки (извест-

физма построения МРС различного уровня орга-

но, например, что митохондриальная ДНК на по-

низованной сложности.

рядок более уязвима по отношению к свободным

Основная регуляторная функция ЦЭС, ответ-

радикалам, чем ядерная ДНК) [31];

ственных за выработку макроэргических фосфа-

- колебаниями энергетической емкости МРС

тов, в норме - это расшифровка сигналов от МРС

в зависимости от физиологичес-кого статуса ор-

на продукцию АТФ, что в известной мере зависит

ганизма (норма, токсикологическое воздействие,

от количественного содержания дыхательных

болезни) [32-34].

ферментов. Например, в митохондриях бурого

жира преобладают дыхательные ферменты по

Наличие BW-эффекта носит негативный ха-

сравнению с ферментами, осуществляющими

рактер и может вызвать резонансные явления, па-

рализующие работу МРС и приводящие к необ-

фосфорилирование АДФ. В связи с этим в мито-

ратимым нарушениям (разрывам) связей в ЦЭС и

хондриях бурого жира превалируют процессы

свободного окисления, не сопряженного с окис-

даже к полному разобщению дыхания с окисли-

лительным фосфорилированием [28]. Такой ва-

тельным фосфорилированием [35]. С другой сто-

риант функционирования МРС при нормальном

роны, резонансные взаимодействия в ЦЭС спо-

собны синтезировать некие диссипирующие

обмене веществ здорового человека можно на-

(условно долгоживущие) агломераты фермента-

звать пассивным, отражающим консерватизм ар-

хитектурного и функционального построения

тивных систем (мультиферментные комплексы),

МРС. Однако, в ситуациях, требующих повы-

входящие в состав ЦЭС, и задающие, например (в

шенных энергозартат требуется их оптимизация

зависимости от энергетической потребности

клетки), оптимизационную программу превали-

и интенсификация работы МРС. Это уже актив-

рования дыхательных ферментов над фермента-

ная функция ЦЭС, входящих в МРС, и обладаю-

щих свойством пластичности в плане того, что

ми окислительного фосфорилирования, и наобо-

оптимизация уровня АТФ управляется за счет ба-

рот [28].

ланса между симпатической и парасимпатиче-

Таким образом, можно заключить, что детер-

ской регуляцией в организме. При этом домини-

минированность работы резонирующего ком-

рующую роль в процессе играют два метаболита -

плекса ЦЭС обеспечивается только в том случае,

БИОФИЗИКА том 66

№ 2

2021

КИНЕТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАБОТЫ

289

если его структура комплементарна внешнему

хательных ферментов и ферментов, осуществля-

потоку энергии и адекватно контролируется

ющих фосфорилирование АДФ, уровнем

АМФ-активируемой протеинкиназой. Неопреде-

сопряженности процессов дыхания с окисли-

ленность и нарушения в работе МРС начинаются

тельным фосфорилированием. Все эти характе-

тогда, когда не выделена структура резонирующе-

ристики ЦЭС, которым могут приравниваться

го комплекса и не соблюдены основные термоди-

произвольные (экспериментальные) значения,

намические принципы его работы: принцип эко-

являются управлениями.

номии энтропии и принцип минимума диссипа-

2. Функции{f

(X )}

- целевые функции всех

ции [36, 37]. То есть чем выше энергоемкость

i=1

МРС, тем меньше уровень энтропии в системе и

эшелонов ЦЭС МРС. В качестве целевых функ-

тем большим энергетическим потенциалом она

ций могут выступать энергетические затраты, то-

обладает.

гда целью является минимизация соответствую-

щей функции; или интенсификация работы сети

Мы исходим из того положения, что управлен-

(синтез АТФ) - тогда решение принимается для

ческие решения в процессе работы МРС прини-

увеличения функции. Далее мы считаем, что

маются на уровне каждой митохондриальной

f_i(X) - энергетическая прибыль звена ЦЭС.

ЦЭС исключительно в целях получения макси-

мального положительного результата (т. е. опти-

3. Допустимое множество Ω стратегий X опре-

мизации работы всей МРС) и имеют доминирую-

деляет интервалы значений каждой управляющей

щую мотивацию.

переменной X_k. Например, метаболический за-

Система принятия решения в каждой ЦЭС

прос на дополнительную энергизацию тканей

представляет собой несколько функций разных

(при различных напряжениях организма, раз-

мультиферментных комплексов, часть из кото-

витии патологических процессов и др. - см. таб-

рых является главной, а остальные - дополни-

лицу).

тельными. Главные и наиболее уязвимые звенья

4. Эффективное Парето-множество (Парето-

ЦЭС (НАДН-дегидрогеназы и протоноформное

оптимальность) W⊂Ω является целью настояще-

разобщение дыхания с окислительным фосфори-

го проекта. Внутри этого множества лежит опти-

лированием) обмениваются полной информаци-

мальная стратегия управления ЦЭС МРС [38].

ей посредством МРС и оптимизируют ее энерго-

При решении поставленной многокритериаль-

затраты [14].

ной задачи мы исследуем вопрос сужения множе-

ства Парето на основе конечного набора квантов

ПОСТРОЕНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ

информации [39]. В нашем случае Парето-опти-

МОДЕЛИ МИТОХОНДРИАЛЬНО-

мальность - это достижение оптимальной стра-

РЕТИКУЛЯРНОЙ СЕТИ

тегии управления ЦЭС МРС в плане оптималь-

ного обеспечения энергетических запросов клет-

При разработке и описании кинетической ма-

ки и биологической ткани в целом.

тематической модели работы МРС мы опирались

5. Функция полезности доминантной структу-

на постулаты профессора А.В. Прасолова (СПб-

ры всех ЦЭС как функциональных подсистем

ГУ) и ряд публикаций отечественных и зарубеж-

ных ученых [26,37].

МРС является линейной комбинацией четырех

мембранносвязанных мультиферментных ком-

Все звенья ЦЭС в МРС являются ее организо-

плексов, с весовыми коэффициентами, которые

ванными структурными компонентами (мем-

выбираются в зависимости от уровня различных

бранносвязанные мультиферментные комплек-

метаболитов в клетке, поступающих в ЦЭС.

сы); все ЦЭС являются замкнутыми; слева напра-

во по ЦЭС передается программная информация

6. Вводится следующее допущение: норма

об уровне энергизации клетки, востребованности

энергообеспечения МРС клетки β_k рассчитыва-

макроэргических фосфатов в виде АТФ, концен-

ется только с учетом работы всех ЦЭС клетки

трации метаболитов и значении потенциала мем-

(F_main), исключая субстратное фосфорилирова-

браны митохондрий, а справа налево - информа-

ние.

ция о реализации заданной программы действий.

Норма энергообеспечения МРС исчисляется

На первом этапе построения модели введем

как отношение суммарной продукции митохон-

необходимые обозначения:

дриальной АТФ к энергетическим затратам клет-

ки за сутки, выраженное в процентах. С учетом

1. Вектор

}

- это управляющая пере-

k k=1

того, что время жизни одной молекулы АТФ со-

менная системы МРС. Для каждого звена ЦЭС

ставляет в среднем минуту [14], эффективность

управление задается специфическими характери-

работы каждого звена МРС определяется одной

стиками: объемом имеющихся макроэргических

из целевых функций f_k, заданной на множестве

фосфатов, доступностью энергетических метабо-

литов (в особенности янтарной и α-кетоглутаро-

управляющих переменных X ∈ R^m. Пусть в клетке

вой кислот), количественным соотношением ды-

содержится n ЦЭС, так, что k = 1,2,…,n. Управля-

БИОФИЗИКА том 66

№ 2

2021

290

КУДРЯВЦЕВА и др.

Множество указанных векторов  ограни-

ющие переменные

}

с точки зрения ин-

k k=1

терпретации являются здесь стратегиями поведе-

чено в Rⁿ, поэтому можно с определенной

ния всей функциональной системы МРС и от-

точностью проанализировать все указанные

дельных сегментов, в частности. После

 и для каждого вычислить наибольшее зна-

предварительного анализа системы в простран-

стве X ∈ R^m выделено Ω допустимых стратегий.

чение:

(X).

k x

μ

Предположим, что цель задачи найти стратегии,

k=1

которые дают наибольшие значения всем функ-

Тогда, согласно теореме 1, получим мно-

циям вида f_i(X). Однако это не всегда возможно.

жество X*(), которое и является оценкой эф-

Если стратегия X* доставляет наибольшее значе-

фективного множества W. На данном этапе

ние сразу всем f_i(X), то задача становится триви-

формализации предположим, что мы вычис-

альной: находим для каждой f_i(X) множество то-

лили оценку:

: W ⊂

⊂ Ω ⊂ R^m.

чек максимума и ищем их пересечение. Если ре-

зультат не является пустым множеством, то он и

Выделим из n звеньев некие l, которые отнесем

дает решение задачи. На практике, однако, ситу-

к главным звеньям цепочки энергетического

ация является более сложной и требует громозд-

снабжения, а остальные (n - 1) назовем дополни-

ких вычислений (поэтому здесь мы их не приво-

тельными. Для оптимизации по главной части со-

дим). Сначала из множества Ω удаляются так на-

здадим свертку целевых функций:

зываемые доминируемые стратегии, то есть такие

стратегии, которые можно улучшить в пределах

α f x)

(1)

допустимого множества Ω. Формально точку Y ∈ Ω

Fmain⁼



i=1

назовем доминируемой, если существует X ∈ Ω

такой области, что для всех целевых функций

имеют место неравенства f_i(Y) ≤ f_i(X). Оставшееся

где

≥

α_i

= 1.



после удаления множество стратегий называют

i=1

эффективным множеством W (или Парето-мно-

Дополнительным звеньям предложим фикси-

жеством), W⊂ Ω⊂ Rm [39]. Эффективные страте-

рованную норму энергообеспечения из пределов,

гии обладают свойством компромиссной опти-

определенных эффективным множеством W, т.е.

мальности в том смысле, что улучшение функци-

f_k(X) = β_k, k = l+1,…,n, где β_k = f_k(Y_k) - фиксиро-

онального

состояния

(оптимизиция

ванная норма энергообеспечения МРС клетки,

деятельности) одной части ЦЭС невозможно без

рассчитывается только с учетом работы всех ЦЭС

ухудшения какой-либо другой. Отсюда следует,

клетки (F_main), исключая субстратное фосфори-

что необходимо знать эффективное множество W

лирование.

и именно в нем искать оптимальную стратегию.

Для случая, когда f_i(X) линейны по Х, а множество

Подчеркнем, что норма энергообеспечения

Ω выпукло, разработаны численные методы

допустима в том смысле, что существует некая

оценки Парето-множества W. В представленной

фиксированная норма энергообеспечения МРС

работе мы опираемся на две теоремы, которые

β_k, которая не мешает каждому элементу цепочек

обосновывают применение линейных комбина-

энергетического снабжения максимизировать

ций целевых функций f_i(X), i = 1,…,n, для оценки

свой ресурсный потенциал и увеличить выработ-

ку АТФ. В таком случае, вопрос поиска оптимума

области W [37]. Пусть

μ={μ

}

- вектор с по-

функционирования МРС сводится к математиче-

^k k

ской задаче максимизации целевой функции при

ложительными компонентами, сумма которых

наличии ограничения. Эта задача решается с по-

равна единице.

мощью функции Лагранжа. Максимизация

функции Лагранжа выглядит следующим обра-

Теорема 1. Если X* = arg maxX∈Ω

(X) для

μ

k x

зом:

k=1

некоторого вектора , то X* ∈ W.

G(X) = F_main (X) +

λ_k[fk(X) - βk], X ∈ W.

Теорема 2. Если X* ∈ W , то существует вектор



k=l

 такой, что X* = arg maxX∈Ω

(X).

В этом плане особый интерес представляет вы-

μ

k x

k=1

бор весовых коэффициентов {α_i}, i = 1,…,l в фор-

муле линейной свертки (1). Общая целевая функ-

Если  = (x) и _k(X) > 0 и

(X)

= 1, то тео-

ция централизованной части цепочки энергети-

μ

k=1

ческого снабжения (аналог функции полезности)

ремы останутся верны.

задается на множество Ω, и оптимальная страте-

БИОФИЗИКА том 66

№ 2

2021

КИНЕТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАБОТЫ

291

гия X^* доставляет ей наибольшее значение среди

рактер и непосредственно зависит от степени со-

пряженности процессов дыхания с окислитель-

всех стратегий из

ным фосфорилированием в митохондриальных

Для каждого набора {α_i}, i = 1,…,l будет своя

компартментах. Оптимизация митохондриально-

го метаболизма, установление в клетке оптималь-

оптимальная стратегия.

ного соотношения аэробного гликолиза и

Пусть l централизованных участков ЦЭС ис-

дыхания - это путь преодоления возрастных из-

пользуют C_i (i = 1,…,l ) ключевых метаболитов для

менений в организме, вектор борьбы с онкозабо-

синтеза АТФ. Тогда в качестве весовых коэффи-

леваниями и «митохондриальными» болезнями

циентов могут рассматриваться величины, пред-

[44, 45]. И в этом отношении биологические сете-

вые подходы и их применение в изучении процес-

ставленные дробью вида α_i = C_i/

. Такие рас-

Ci

сов старения организма, развития онкологиче-

ских процессов, заболеваний различного этиопа-

пределения удовлетворяют условиям:

тогенеза может оказаться весьма перспективным

[46].

α_i > 0,

α_i

= 1.



Знание целевых функций отдельных звеньев

i=1

ЦЭС дает нам возможность оценить эффектив-

ную (точнее слабо эффективную) область. Это

требует конкретизации структуры системы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

управления: какие из звеньев ЦЭС (дыхательной

Следует учитывать, что МРС функционирует

цепи митохондрий) должны управляться центра-

как открытая термодинамическая подсистема

лизованно, а какие получают относительную сво-

клетки, способная достигнуть некого стационар-

боду. Централизованное управление подразуме-

ного состояния, когда отток энтропии может

вает некоторое ранжирование энергетических ре-

уравновесить ее прирост. Такие системы, харак-

сурсов, установление приоритетов, которое

теризующиеся приростом энтропии, называются

формально определяется весовыми коэффициен-

диссипативными [40, 41]. В МРС, как и в любой

тами свертки целевых функций.

диссипативной системе, возможно возникнове-

Все изложенное выше демонстрирует необхо-

ние ситуации, когда внутренний прирост энтро-

димость использования в анализе энергетической

пии будет ниже ее отдачи. Именно тогда возника-

динамики работы МРС теорию многофункцио-

ют и нарастают флуктуации как в самой МРС, так

нальной оптимизации. К сожалению, эта теория

и во входящих в нее ЦЭС. Таким образом, наме-

не содержит универсальных методов построения

чается неравновесный фазовый переход, обу-

эффективных областей и их оценок. Для каждой

словленный флуктуациями, расширяющимися

математической модели требуется обоснование

внутри ЦЭС, формирующих непосредственно са-

принятия решения. Поэтому нам представляется

му МРС и определяющими непосредственно сте-

наиболее целесообразным построение моделей

пень энергизации всей МРС. Баланс энтропии

ЦЭС МРС в виде набора целевых функций, за-

определяет устойчивость МРС в целом как мно-

данных над некоторым ограниченным множе-

гокомпонентной и многоуровневой функцио-

ством допустимых стратегий, с последующей

нальной системы [41, 42], и обусловливает сте-

оценкой эффективного множества полученных

пень ее самоорганизации при наступлении нег-

критериев и выбором главной и дополнительной

энтропийных фазовых переходов, вызванных

частей ЦЭС. Принятие стратегического решения

нарушениями энергетического гомеостаза клет-

завершает анализ модели.

ки.

Предложенный математический проект опти-

МРС следует отнести к разряду сложных

мальной структурной и функциональной компо-

энергетически значимых мультипараметриче-

новки МРС, полностью обеспечивающий энер-

ских, пространственно-временных диссипатив-

гозапросы клетки в различных физиологических

ных структур клетки [40, 41], характеризующихся

состояниях, может быть развит в следующих на-

неравновесными фазовыми квантовыми перехо-

правлениях:

дами, обусловленными разрастающимися флук-

туациями и развитием бифуркационных явлений

- рассмотрение дополнительных особенно-

непосредственно в самих ЦЭС, определяющих

стей работы ЦЭС МРС (таких, например, как

структурно-функциональную основу всей МРС.

различные функции распределения потока энер-

Энергетические процессы, происходящие в

гетических метаболитов (например, сукцината и

МРС, поддаются системному квантованию [43].

α-кетоглутарата); изменения состава и структуры

Генезис устойчивого энергоснабжения клетки,

(в частности, - вязкости), среды митохондриаль-

обусловленный функциональной динамикой

ного матрикса; включение дополнительных фер-

МРС, генетически детерминирован, эволюцион-

ментативных блоков (например, превалирование

но обусловлен и в целом носит цикличный ха-

ферментов, осуществляющих фосфорилирова-

БИОФИЗИКА том 66

№ 2

2021

292

КУДРЯВЦЕВА и др.

ние АДФ над дыхательными ферментами) в МРС,

16. D. Chretien, P. Benit, H.-H. Ha, et al., PLoS Biol. 16

обеспечивающей гомеостатический баланс мак-

(1),

e2003992

(2018).

DOI:

10.1371/journal.

роэргических фосфатов и т.п.;

pbio.2003992.

- разработка численных методов оценки эф-

17. S. Lorez-Arnaiz, et al. Neurochem. Res. 41 (1-2), 353

фективного множества стратегий энергетической

(2016).

динамики МРС, основанных на знании вида це-

18. D. Harman, Biogerontology 10 (6), 773 (2009).

левых функций;

19. A. Kuznetsov, M. Hermann, and V. Saks, Int. J. Bio-

- анализ различных комбинаций звеньев ЦЭС

chem. Cell Biol. 41 (10), 1928 (2009).

МРС (например, выделение главной и дополни-

20. N. Lane, J. Theor. Biol. 434 (7), 124 (2017).

тельных частей; выявление эффективных комби-

21. T. Cali, et al., J. Biol. Chem. 287 (22), 17914 (2012).

наций централизованного, а также децентрализо-

22. B. Westermann, Biochim. Biophys. Acta - Bioenerget-

ванного управления метаболическими процесса-

ics 1817 (10), 1833 (2012).

ми, минимизирующими BW-эффект).

23. M. В. Захарченко, Автореф. дис

канд. биол. наук

(Пущино, 2012).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

24. L. Galluzzi, I. Vitale, and S. Aaronson, Cell Death Dif-

fer. 25, 486 (2018).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

25. G. Kroemer, L. Galluzzi, and P. Vandenabeele, Cell

интересов.

Death Differ. 16, 3 (2009).

26. E. А. Метёлкин, Автореф. дис

канд. биол. наук

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

(МГУ, М., 2008).

Настоящая работа не содержит описания ис-

27. И. С. Виноградская, Т. Г. Кузнецова и Е. А. Супру-

следований с использованием людей и животных

ненко, Вестн. МГУ. Сер. 16 - Биология, № 2, 16

в качестве объектов.

(2014).

28. Н. А. Кутукова, П. Г. Назаров, Г. В. Кудрявцева и

В. И. Шишкин, Успехи геронтологии 29 (4). 586

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(2016).

1. Физиологические системы организма, под ред. акад.

29. Y. Chen, J. Drezner, and D. Ryan, Management Sci. 46

К. В. Судакова (Медицина, М., 1987).

(3), 436 (2000).

2. П. К. Анохин, Кибернетика функциональных си-

30. J. Dejonckheere, S. Disney, M. Lambrecht, and

стем (Медицина, М., 1998).

D. Towill, Eur. J. Operat. Res. 5, 24 (2003).

3. B. Payne and P. Chinnery, Biochim. Biophys. Acta -

31. C. S. Palmer, et al., EMBO Rep. 12 (6), 43 (2011).

Bioenergetics 1847 (11), 1347 (2015).

32. P. В. Деев, А. И. Билялов и T. M. Жампеисов, Гены

4. J. Zhu and C. Chu, J. Alzheimer's Disease 20 (2), 325

и клетки 13 (1), 6 (2018).

(2010).

33. О. В. Ковалева, М. С. Шитова и И. Б. Зборовская,

5. D. Wallace, W. Fan, and V. Procaccio, Annu. Rev.

Клинич. онкогематология 7 (2), 103 (2014).

Pathol. (5), 297 (2011).

34. R. Gomez-Sintes, М. Ledesma, and Р. Воуа, Ageing

6. S. Cardoso, R. Seiqa, and P. Moreira, Expert Rev.

Res. Rev. 32, 150, (2016).

Neurother. 17 (1), 77 (2017).

35. B. Hassard, Theory and application of Hopf bifurcation

7. A. Grimm, A. Eckert, J. Neurochem. 143 (4), 418

(Cambridge Univ.Press, 1981).

(2017).

36. С. Д. Хайтун, Развитие естественнонаучных взгля-

8. M. Ristowand K. Zarse, Exp. Gerontol. 45 (6), 410

дов о соотношении закона возрастания энтропии и

(2010).

эволюции. Концепция самоорганизации в историче-

9. A. Fatokun, V. Dawson, and T. Dawson, Br. J. Pharma-

ской ретроспективе (Наука, М., 1994).

col. 17 (8), 2000 (2014).

37. А. В. Прасолов, Математические методы экономи-

ческой динамики (Лань, СПб., 2008).

10. A. Y. Harin, Nanotechnology 28 (10), 46 (2017).

38. В. В. Подиновский и В. Д. Ногин, Парето-опти-

11. И. О. Мазунин, H. В. Володько, E. Б. Стариков-

мальные решения многокритериальных задач (Нау-

ская и P. И. Сукерник, Молекуляр. биология 44

ка, М„ 2007).

(5). 755 (2010).

39. А. С. Холево, в сб. Итоги науки и техники, сер. Со-

12. С. Desler, et al., Curr. Med. Chem. 24 (10), 15 (2017).

врем. проблемы математического фундаментально-

13. J. Piquereau, F. Caffin, M. Novotova, et al., Front.

го направления (Наука, М., 1991), сс. 5-132.

Physiol.

4, Art. No

102

(2013). DOI:

10.3389/

40. И. Пригожин и Д. Кондепуди, Современная термо-

fphys.2013.00102

динамика. От тепловых двигателей до диссипатив-

14. V. P. Skulachev, Mol. Aspects Med. (20), 139 (1999).

ных структур (Наука, М., 2002).

15. V. I. Shishkin, V. V. Shishkin, Y. A. Malenkov, and G.

41. Г. Николис и И. Пригожин, Самоорганизация в не-

V. Kudriavtseva, Ann. Rheum. Dis. 76 (6), 507 (2017).

равновесных системах: от диссипативных структур

БИОФИЗИКА том 66

№ 2

2021