БИОФИЗИКА, 2021, том 66, № 3, с. 590-596

БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ

УДК 612.014.464, 577.23, 577.346, 576.32/36, 577.175.5, 577.152.198

АНАЛИЗ РОЛИ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

ПОД ДЕЙСТВИЕМ АЛЬФА1-АДРЕНЕНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ

В РЕАЛИЗАЦИИ ИХ ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ СВОЙСТВ

*Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ,

123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1

**Гоcудаpcтвенный научный центp - Федеpальный медицинcкий биофизичеcкий центp имени А.И. Буpназяна ФМБА

Pоccии, 123182, Моcква, Живопиcная ул., 46

E-mail: mikhail-v-vasin@yandex.ru

Поступила в редакцию 13.07.2020 г.

После доработки 13.07.2020 г.

Принята к публикации 12.08.2020 г.

Проведен анализ современных представлений о механизме противолучевого действия альфа1-адре-

нергических агонистов, представляющих большой интерес в клинической практике радиохимиоте-

рапии онкологических больных. Первое объяснение механизма их действия основано на роли цир-

куляторной гипоксии в радиочувствительных тканях за счет вазоконстрикторного эффекта альфа-

адреноагонистов. При дальнейшем изучении реального снижения напряжения кислорода в ткани

при циркуляторной гипоксии было установлено, что его недостаточно для полного обеспечения от-

мечаемого роста радиорезистентности организма под их воздействием. Вторым важным фактом яв-

ляется то, что в ходе снижения базового потребления кислорода на единицу массы тела при перехо-

де от мелких до крупных животных противолучевой эффект циркуляторной и гипоксической гипо-

ксии снижается из-за больших адаптивных возможностей в поддержке кислородного гомеостаза

клетки в этих условиях. Данное положение имеет прямое отношение к человеку. Для объяснения

высокой противолучевой защиты на крупных животных под действием альфа1-адреноагонистов

предложена гипотеза о развитии острой тканевой гипоксии за счет интенсификации потребления

кислорода при стимуляции альфа1-адренорецепторов. Третье положение - альфа1-адреноагони-

сты могут стабилизировать митохондриальный гомеостаз при воздействии радиации, тем самым,

снижая вероятность радиационного апоптоза клеток и сохранения оптимального функционирова-

ния ткани. Все три отмеченных компонента механизма противолучевого эффекта альфа1-адре-

ноагонистов могут взаимодействовать между собой, позволяя достигнуть высоких результатов за-

щиты. Роль каждого компонента может меняться и доминировать при каждом конкретном сцена-

рии их практического применения.

Ключевые слова: циркуляторная и тканевая гипоксия, потребление кислорода, альфа1-адренорецепто-

ры, альфа1-адренергические агонисты, индралин, фенилэфрин.

DOI: 10.31857/S0006302921030200

был подтвержден позже [4, 5]. Выявленные про-

Впервые противолучевые свойства адреналина

были обнаружены в начале 50-х гг. прошлого века

тиволучевые свойства катехоламинов были край-

[1, 2], практически одновременно с открытием

не ограничены, прежде всего, как выяснилось

первого радиопротектора цистамина [3]. Радио-

позже, из-за весьма кратковременного из дей-

защитный эффект норадреналина и дофамина

ствия [6, 7]. Повышенное внимание к адреноми-

метикам появилось значительно позже, когда бы-

ли обнаружены высокоэффективные их аналоги

Сокращения: PPAR - рецепторы, активируемые перокси-

сомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activat- (метоксамин, фенилэфрин, нафазолин, индра-

ed receptors), AMPK - 5'-АМФ-активируемая протеинки-

лин) [8-16]. Большое значение имеет факт высо-

наза (AMP activated protein kinase), PGC-1α - рецептор пе-

роксисом, активируемый пролифератором гамма-

кой противолучевой эффективности альфа1-аго-

коактиватор 1-альфа (peroxisome proliferator-activated re- ниста индралина на крупных животных (собаки,

ceptor-gamma coactivator 1-alpha), PI3K - фосфатидилино- обезьяны) [15, 17-21]. Установлены выраженные

зитол-3-киназы (phosphoinositide 3-kinases), NAMPT - ни-

котинамидфосфорибозилтрансфераза (nicotinamide phos-

противолучевые свойства индралина на крове-

phoribosyltransferase).

творной системе, кишечнике, коже, семенниках

590

АНАЛИЗ РОЛИ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

591

и слюнных железах [15, 22-28] и фенилэфрина на

тиапоптических адаптивных процессов, лимити-

кроветворной системе, коже и слюнных железах

рующих по механизму обратной связи чрезмер-

[9, 29-31]. Защитные свойства индралина под-

ную их активность [35].

тверждены на шести видах животных (мыши,

Механизм противолучевого действия биоген-

крысы, хомячки, кролики, собаки и обезьяны)

ных аминов (серотонин, гистамин, катехолами-

[15, 21]. Проводимые в настоящее время клиниче-

ны), выявленного в ранних работах на мелких ла-

ские испытания альфа1-агонистов при радиоте-

бораторных животных, связывали с циркулятор-

рапии онкологических больных свидетельствуют

ной гипоксией под действием вызываемой ими

о достаточно выраженных их противолучевых

вазоконстрикции или вазодилятации [7, 36-39].

свойствах с фактором уменьшения дозы (отноше-

При облучении животных в условиях гипероксии

ние ЛД₅₀ подопытной группы к ЛД₅₀ контроль-

противолучевой эффект серотонина и альфа1-ад-

ной группы), по нашим подсчетам превышаю-

реномиметика индралина снижается

[22,

34,

щим 1.4 [32, 33]. Лекарственный препарат Б-190

40, 41].

(индралин) является средством медицинской за-

Позже было выявлено, что циркуляторная и

щиты для персонала атомной энергетики [15], по

гипоксическая гипоксия при переходе от мелких

своей эффективности у человека близкой по фак-

грызунов к более крупным животным теряет свои

тору уменьшения дозы к 1.5 [34]. Адренергиче-

потенциальные противолучевые свойства [17, 18,

ские альфа1-агонисты являются перспективны-

42]. Это связано с тем, что базисный исходный

ми высокоэффективными радиопротекторами,

уровень потребления кислорода при переходе к

механизм действия которых еще недостаточно

более крупным животным и, тем более, к челове-

изучен и заслуживает тщательного углубленного

ку уменьшается, по крайней мере, из-за сниже-

анализа.

ния отношения поверхности тела к его массе, и

что предопределяет большие возможности по

времени для мобилизации адаптивных возмож-

РОЛЬ ЦИРКУЛЯТОРНОЙ ГИПОКСИИ

ностей организма в условиях острой гипоксии.

В МЕХАНИЗМЕ ПРОТИВОЛУЧЕВОГО

ДЕЙСТВИЯ БИОГЕННЫХ АМИНОВ

БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Изменение радиорезистентности животных и

ПРОТИВОЛУЧЕВОГО ДЕЙСТВИЯ АЛЬФА1-

человека тесно связано с модуляциями в реализа-

АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ

ции окислительного стресса при поглощении

энергии ионизирующего излучения. Практиче-

Впервые высокоаффинные альфа1-адреноре-

ски значимое повышение устойчивости организ-

цепторы на лимфоидных клетках костного мозга

ма к поражающему действию радиации имеет ме-

обнаружил Дж. Маестрони [43, 44]. Альфа1-адре-

сто при применении радиопротекторов, частично

норецепторы есть также на мезенхимальных

нейтрализующих

«кислородный эффект» как

стволовых клетках костного мозга и фибробла-

важнейший радиобиологический феномен. Про-

стах кожи, при стимуляции которых происходит

тиволучевые свойства радиопротекторов, прежде

активация синтеза ДНК [45, 46]. Реализация про-

всего, обусловлены развитием в радиочувстви-

тиволучевого эффекта альфа1-адреноагонистов

тельных тканях острой гипоксии вследствие на-

может осуществляться in vitro при непосредствен-

рушения в них кровоснабжения и клеточного ды-

ном воздействии на клетку через альфа1-адрено-

хания как итога их фармакологического дей-

рецепторы клетки [47, 48]. При физиологических

ствия. Резкое снижение напряжения кислорода в

концентрациях норадреналина этот процесс за-

клетке в условиях острой гипоксии снижает ин-

вершается ускорением дифференцировки гемо-

тенсивность продукции активных форм кислоро-

поэтических полипотентных предшественников

да - индукторов перекисных процессов в органи-

костного мозга и их миграции в новые ниши ор-

ческих веществах. Наиболее интенсивно они

ганизма [49-53].

происходят в виде цепных перекисных реакций в

Альфа1-адренорецепторы представляют собой

ненасыщенных жирных кислотах, составляющих

G_q/11рецепторы из семейства G-протеин-свя-

основу клеточных мембран. При смертельных до-

занных рецепторов, при стимуляции которых

зах радиации наиболее значимы повреждения

активизируется фосфолипаза Сbeta₁ на плазмати-

ДНК в процессе ее радиолиза. Токсическое дей-

ствие ионизирующего излучения завершается ис-

ческой мембране, которая расщепляет фосфати-

чезновением в клетках АТФ и гибелью клеток

дилинозитол на инозитолтрифосфат и диацилг-

вследствие индукции процессов апоптоза, некро-

лицерол. Инозитолтрифосфат воздействует на

за, пироптоза и аутофагии. Для кроветворных

инозитолтрифосфат-рецепторы эндоплазмати-

клеток доминирующее место занимают процессы

ческого ретикулума и тем самым высвобождает

апоптоза. Радиационный стресс и сопряженные с

внутриклеточный кальций из депо. При участии

ним воспалительные реакции являются одновре-

свободного кальция через вовлечение PPAR-

менно индукторами антивоспалительных и ан-

AMPK-PGC-1α-пути (PPAR - рецепторы, акти-

БИОФИЗИКА том 66

№ 3

2021

592

ВАСИН, УШАКОВ

вируемые пероксисомными пролифераторами

радиорезистентности организма? Действительно,

(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors),

в опытах на мышах при разобщении окислитель-

AMPK - 5'-АМФ-активируемая протеинкиназа

ного фосфорилирования с помощью динитрофе-

(AMP Activated Protein Kinase), PGC-1α - рецеп-

нола имеет место рост потребления кислорода и

тор пероксисом, активируемый пролифератором

развитие острой тканевой гипоксии, вызываю-

гамма-коактиватор 1-альфа (Peroxisome prolifera-

щей 100% радиозащитный эффект [62, 63]. Адре-

tor-activated receptor - Gamma Coactivator 1-al-

номиметики не вызывают разобщение окисли-

pha)) и экспрессию глюкозного транспортера ти-

тельного фосфорилирования [64], но, тем не ме-

па 4 альфа1-адреноагонисты усиливают окисли-

нее, трофическая функция катехоламинов по

тельное фосфорилирование и синтез АТФ,

Л.А. Орбели [65] проявляется в том, что при исто-

которые сопровождаются повышенным потреб-

щении функциональных возможностей ткани

лением кислорода в клетке [54]. Одновременно с

симпатическая нервная система способна под-

циркуляторной гипоксией альфа1-адреноагони-

держивать эту функцию при сохранении интен-

сты продолжают поддерживать функцию клетки

сивности потребления кислорода в клетке в усло-

и ее метаболический гомеостаз. При большой

виях гипоксии. Катехоламины осуществляют

функциональной нагрузке это может привести к

противолучевое действие через альфа1-адреноре-

острому снижению напряжения кислорода в

цепторы путем усиления тканевого дыхания при

клетке с развитием в целом острой тканевой ги-

стимуляции окислительного фосфорилирования

поксии. В больших дозах альфа1-адреноагонисты

и синтеза АТФ [54, 60, 64, 66-68]. Что касается

воздействуют также и на бета-адренорецепторы,

альфа1-адреноагониста индралина [16], то в опы-

при блокаде которых противолучевой эффект

тах in vitro на клетках костного мозга мышей он

альфа-агонистов возрастает, что свидетельствует

повышал потребление кислорода клетками в пол-

о антагонистических взаимодействиях между ни-

тора раза в случае снижения напряжения кисло-

ми в реализации, в том числе, радиозащитного

рода в среде ниже 10 мкМ, т.е. в условиях гипо-

действия [55, 56].

ксии, не влияя на скорость метаболизма при нор-

Начиная с ранних работ, ставилась под сомне-

моксии

[69]. Необходимо отметить, что при

отсутствии стимуляции со стороны норадренали-

ние роль циркуляторной гипоксии как фактора,

на при снижении напряжения кислорода в ткани

определяющего противолучевой эффект альфа1-

в условиях гипоксии интенсивность тканевого

адреноагонистов [57, 58]. Данный факт был под-

дыхания снижается за счет адаптивной реакции

твержден в исследованиях на крупных животных.

При одинаковом практически двукратном сни-

со стороны митохондриального монооксида азо-

та, подавляющего активность цитохром с-окси-

жении кровотока в костном мозге за счет вазо-

дазы, последней стадии синтеза АТФ [70].

констрикторного действия индралина или произ-

водного серотонина мексамина индралин защи-

щал 100% собак при абсолютно смертельной дозе

РОЛЬ АНТИАПОПТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

облучения, мексамин в тех же условиях был не-

АЛЬФА1-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ

эффективен [17]. Действительно, при снижении

В РЕАЛИЗАЦИИ ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ

поступления в организм кислорода в два раза при

СВОЙСТВ

дыхании газовой гипоксической смесью с 10%-м

содержанием кислорода радиорезистентность

Сведения о противолучевом эффекте адрено-

крупных животных (собак) существенно не меня-

миметиков в опытах in vitro невозможно объяс-

ется [17]. Об отсутствии определяющей роли цир-

нить развитием острой тканевой гипоксии при

куляторной гипоксии в механизме противолуче-

обычном содержании кислорода в окружающей

вого действия альфа1-адреноагонистов также

среде. Возможной причиной данного факта мо-

свидетельствуют данные о том, что вазодилятатор

жет быть выраженные антиоксидантные свойства

монооксид азота, снижающий вазоконстриктор-

катехоламинов, превышающие активность ас-

ный эффект индралина, не оказывал существен-

корбиновой кислоты и способствующие тем са-

ного влияния в тех же дозах на его радиозащит-

мым проявлению противолучевых свойств в этих

ный эффект [59]. Важно отметить, что есть раз-

условиях. Что касается их синтетического произ-

личия при реализации вазоконстрикторного

водного альфа1-адреноагониста фенилэфрина,

эффекта между норадреналином и серотонином.

то он как антиоксидант мало активен [71], но тем

Норадреналин при этом повышает потребление

не менее проявляет противолучевые свойства при

кислорода, а серотонин его снижает [60].

прямом взаимодействии с альфа1-адренорецеп-

торами в опытах in vitro [48].

Предложена рабочая гипотеза о том, что уси-

ление тканевого дыхания под действием симпа-

Известно, что фенилэфрин снижает ишемиче-

томиметиков может индуцировать острую ткане-

ское реперфузионное повреждение миокарда пу-

вую гипоксию [17, 57, 61]. Возможно ли вслед-

тем снижения нагрузки кальцием митохондрий и

ствие усиления тканевого дыхания проявление

подавления пути апоптоза «цитохром с/каспаза 9»,

острой тканевой гипоксии, приводящей к росту

которое устраняется блокадой фосфатидилинози-

БИОФИЗИКА том 66

№ 3

2021

АНАЛИЗ РОЛИ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

593

тол-3-киназ (PI3K - phosphoinositide 3-kinases)

действию радиации, и относятся к радиорези-

[72]. Бета-адреноагонисты усиливают тканевое

стентным тканям.

дыхание, но не обладают антиапоптическим дей-

Альфа1-адреноагонисты, воздействуя на рас-

ствием [73-74]. Стимуляция альфа1-адренорецеп-

положенные на слюнных железах альфа1B-адре-

торов играет важную адаптивную роль в поддержке

норецепторы, через активацию ERK1/2 усилива-

митохондриального гомеостаза и сохранении

ют их секрецию [85, 86]. Фармакодинамика про-

функциональной активности клетки.

тиволучевого действия альфа1-адреноагонистов

на слюнных железах по временным параметрам

При радиационном поражении слюнных же-

ее проявления совпадает с реализацией их влия-

лез в клинически значимых дозах имеет место

ния на секреторную функцию желез с максималь-

разрушение структуры мембран митохондрий,

ным эффектом через 30-60 мин, т.е. когда вазо-

снижение их мембранного потенциала и запуск

констрикторный и гипоксический эффекты аль-

процессов апоптоза. На фоне данных процессов

фа1-адреноагонистов завершаются [27, 87]. На

экспрессия сиртуина 1, никотинамидфосфорибо-

этом основании можно исключить роль гипокси-

зилтрансферазы (NAMPT - nicotinamide phos-

ческого механизма в противолучевом действии

phoribosyltransferase) и PGC-1α, а также уровни

альфа1-адренлагонистов на слюнных железах.

НАД и ATФ снижались. Противолучевой эффект

Важно подчеркнуть, что потенциальная возмож-

фенилфрина на слюнных железах связан со сни-

ность снижения лучевого поражения слюнных

жением радиационного поражения митохондрий

желез под действием альфа1-агонистов достаточ-

[75]. Фенилэфрин был способен снизить выра-

но высокая и соответствует индралину по факто-

женность структурных лучевых поражений мито-

ру уменьшения дозы 1.5, что сопоставимо с его за-

хондрий и стимулировать функцию клеток в

щитным эффектом на костном мозге и коже [16,

условиях ее ослабления под действием радиации.

23, 27].

Он устранял отрицательное действие радиации на

экспрессию NAMPT и при этом увеличивал ее

Одна из причин этого эффекта, возможно,

активность в два раза [76]. NAMPT катализирует

связана с тем, что альфа1-адреноагонисты, уси-

конденсацию никотинамида с 5-фосфорибозил-

ливая секрецию желез, тем самым удаляют боль-

1-пирофосфатом с образованием никотинамид-

шую часть их секрета из ткани слюнных желез, в

мононуклеотида, первой ступени синтеза НАД+,

том числе немалую долю содержащихся в нем

ключевого субстрата цикла Кребса. NAMPT яв-

атомов железа и меди, что в принципе снижает

ляется лимитирующим фактором синтеза НАД и

поглощенную дозу лучевой нагрузки на ткань же-

функционировання НАД-зависимых ферментов

лезы, но не известно насколько это снижение

[77]. К ним относятся НАД-зависимые ядерные

значимо [88].

деацетилазы - сиртуины. Фенилэфрин устраняет

Во-вторых, при десенситизации альфа1-адре-

подавление радиацией функции сиртуина 1, уве-

норецепторов под действием радиации альфа1-

личивая ее в два раза [78]. Сиртуин 1 стимулирует

адреноагонисты способны усилить секреторную

функцию AMPK, тем самым повышая уровень

функцию, тем самым, частично снижая проявле-

НАД+ и биогенез митохондрий, а деацетилируя

ние пострадиационной ксеростомии. Однако это

PGC-1α, обеспечивает митохондриальный био-

не объясняет защитный эффект альфа1-адре-

генез, необходимую интенсивность метаболизма

ноагонистов по поздним проявлениям лучевого

и клеточного дыхания и ограничивает процессы

поражения слюнных желез вследствие их постра-

гликолиза и воспаления [79]. Сиртуин 1 через

диационого фиброза.

PI3K/Akt-сигнальный путь участвует в регуляции

Наиболее обосновано положение, что защит-

энергетического метаболизма, окислительного

ный механизм альфа1-адреноагонистов на слюн-

стресса и продукции индуцированных радиацией

ных железах связан с его антиапоптическим эф-

активных форм кислорода [80, 81].

фектом. Более детально это явление исследовано

Все эти процессы играют позитивную роль в

по механизму действия фенилэфрина [78, 83, 84].

реализации антиапоптической активности аль-

Фенилэфрин через экспрессию транскриптаци-

фа1-адреноагонистов. До последнего времени

онного ядерного фактора PPAR и индукцию фос-

привлечено внимание к анализу противолучевых

форилирования AMPK повышает выживаемость

свойств альфа1-адреноагонистов при радиацион-

клеток, сохраняет мембранный потенциал мито-

ных поражениях слюнных железах в связи с пози-

хондрий и путем активации PI3K/Akt- и ERK1/2-

тивными результатами клинических испытаний

пути подавляет проапоптические белки Bad, бла-

радиопротекторов для снижения побочных эф-

годаря стимуляции их фосфорилирования, тем

фектов (ксеростомии) от радиотерапии опухолей

самым, усиливая антиапоптическое действие се-

головы и шеи [82-84]. В отличие от радиочув-

мейства Bcl-2 [89, 90]. Процессы, связанные с

ствительных тканей (кроветворная система,

экспрессией PPAR, происходят относительно

кишечник, кожа) слюнные железы не имеют

медленно, достигая максимума через 3-6 ч после

стволовых клеток, наиболее чувствительных к

воздействия фенилэфрина.

БИОФИЗИКА том 66

№ 3

2021

594

ВАСИН, УШАКОВ

Все три отмеченных компонента механизма

результатов защиты, роль каждого которого мо-

противолучевого эффекта альфа1-адреноагони-

жет меняться и приобретать доминирование при

стов могут взаимодействовать между собой, поз-

радиационном поражении каждой конкретной

воляя достигнуть высоких результатов защиты,

ткани. Например, циркуляторная гипоксия мо-

роль каждого из них может меняться и доминиро-

жет потенцировать эффект тканевой гипоксии за

вать при радиационном поражении различных

счет интенсификации тканевого дыхания. Антиа-

тканей.

поптическое действие альфа1-адреноагонистов

снижает радиационное поражение как радиоре-

зистентных, так и ралиочувствительных тканей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

аддитивно по отношению к реализации противо-

Механизм противолучевого действия альфа1-

лучевого действия адреномиметиков по механиз-

адренергических агонистов норадреналина, фе-

му острой гипоксии.

нилэфрина и индралина представляет большой

интерес для анализа клинических перспектив

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

применения противолучевых средств в практике

радиохимиотерапии онкологических больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Первые представления о механизме их действия

интересов.

были связаны с ролью циркуляторной гипоксии в

радиочувствительных тканях за счет вазокон-

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

стрикторного эффекта альфа1-адреноагонистов.

При изучении реального снижения напряжения

Настоящая работа не содержит описания ис-

кислорода в ткани при циркуляторной гипоксии

следований с использованием людей и животных

было установлено, что его недостаточно для обес-

в качестве объектов.

печения отмечаемого роста радиорезистентности

организма под воздействием альфа-адреноагони-

ста индралина.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Вторым важным фактом является то, что при

J. L. Gray, E. J. Moulden, J. T. Tew, and H. Jensen,

снижении базового потребления кислорода при

Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 79 (3), 384 (1952).

переходе от мелких к крупным животным проти-

Z. M. Bacq, Acta Radiol. 41 (2), 47 (1954).

волучевой эффект циркуляторной и гипоксиче-

Z. M. Bacq, A. Herve, J. Lecomte, et al., Arch. Intern.

ской гипоксии снижается из-за больших адаптив-

Physiol. 59 (4), 442 (1951)

ных возможностей в поддержке кислородного го-

H. Nakatsuka, Y. Shakudo, and M. Fujino, Nihon Iga-

меостаза в клетке в этих условиях. Данное

ku Hoshasen Gakkai Zasshi 26, 437 (1966).

положение полностью справедливо при экстра-

K. N. Prasad and M. H. Van Woert, Radiat. Res. 37 (2),

поляции экспериментальных данных на челове-

305 (1969).

ка. Для объяснения высокой противолучевой за-

Л. Ф. Семенов, и Е. А. Прокудина, Мед. радиол. 2

щиты на крупных животных под действием ин-

(3), 35 (1957).

дралина была предложена гипотеза о развитии

М. М. Константинова, и Э. Я. Граевский, Докл.

острой тканевой гипоксии за счет интенсифика-

АН СССР 133, 1427 (1960).

ции потребления кислорода при стимуляции аль-

A. D. Smith, M. J. Ashwood-Smith, and D. Lowman,

фа1-адренорецепторов. Тем не менее данный ме-

Nature 184 (Suppl. 22), 1729 (1959).

ханизм действия альфа-адреноагонистов исклю-

H. Nakatsuka, and H. Ochi, Nippon Igaku Hoshasen

чается при анализе противолучевого действия

Gakkai Zasshi 26 (8), 993 (1966).

фенилэфрина на слюнных железах. По фармако-

10.

C. Prouillac, B. Célariès, P. Vicendo, et al., Comptes

динамике данного эффекта он имеет место, когда

Rendus Biol. 329, 196 (2006).

завершается его вазоконстрикторное действие и

11.

A. Mourret, C. Agnius-Delord, and R. Rinaldi, C. R.

имеет место реализация воздействия фенилэфри-

Acad. Sci. Hebd. Seances Acad. Sci. D 275, 1575

на на секреторную функцию железы. Третье по-

(1972).

ложение по механизму действия альфа1-адре-

12.

A. Mourret, C. Agnius-Delord, C. Martinet, et al.,

ноагонистов связано с их способностью стабили-

Comptes Rendus Acad. Sci. Hebd, Seances Acad. Sci.

зировать митохондриальный гомеостаз при

D 279, 1963 (1974).

воздействии радиации через PPAR-AMPK-PGC-

13.

J. P. Caravel and C. Luu Duc, Farmaco Prat. 36, 49

1α-путь, что приводит к снижению радиационно-

(1981).

го апоптоза клеток и обеспечения оптимального

14.

В. И. Кулинский и А. Д. Климова, Радиац. биоло-

функционирования ткани.

гия. Радиоэкология 33 (5), 681 (1993).

Все три отмеченных выше компонента потен-

15.

Л. А. Ильин, Н. М. Рудный, Н. Н. Суворов и др.

циального механизма противолучевого эффекта

Индралин - радиопротектор экстренного действия.

альфа1-адреноагонистов могут взаимодейство-

Противолучевые свойства, фармакология, механизм

вать между собой, позволяя достигнуть высоких

действия, клиника. (МЗ РФ, М., 1994).

БИОФИЗИКА том 66

№ 3

2021

АНАЛИЗ РОЛИ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

595

16. М. В. Васин, Г. А. Чернов, Л. В. Королева и др., Ра-

43.

G. J. Maestroni, and A. Conti, Exp. Hematol. 22 (3),

диац. биология. Радиоэкология 36 (1), 36 (1996).

313 (1994).

17. М. В. Васин, В. В. Антипов, Г. А. Чернов и др., Ра-

44. G. J. M. Maestroni, Neuroimmune Pharmacol. 15 (1),

диац. биология. Радиоэкология 37 (1), 46 (1997).

82 (2020). DOI: 10.1007/s11481-019-09840-7

18. М. В. Васин, Г. А. Чернов и В. В. Антипов, Радиац.

45.

J. Han, Z. Zou, C. Zhu, et al., Arch. Biochem. Bio-

биология. Радиоэкология 37 (6), 896 (1997).

phys.

490

(2),

(2009).

DOI:

10.1016/

j.abb.2009.08.009

19. И. С. Колесниченко, Л. С. Михайлов, А. С. Бояри-

нов и А. В. Гришин, Ветеринария, № 12, 52 (2005).

46.

L. Sterin-Borda, C. Furlan, B. Orman, and E. Borda,

20. 20. В. С. Шашков, В. И. Ефимов, М. В. Васин, и др.

Biochem. Pharmacol. 74 (9), 1401 (2007).

Авиакосмич. эколог. мед. 44 (1), 15 (2010)

47.

И. Б. Смирнова, Г. В. Донцова, М. И. Янушевская

21.

21. M. V. Vasin, L. F. Semenov, N. N. Suvorov, et al., J.

и Э. Я. Граевскийй, Радиобиология 15 (5), 680

Radiat. Res.

(6),

51049

(2014).

DOI:

(1975).

10.1093/jrr/rru046

48.

Е. И. Ярцев, В. И. Кулинский, С. Д. Новосельцева

22. М. В. Васин, Г. А. Чернов, Л. В. Королева и др., Ра-

и В. Г. Яшунский, Радиобиология 19 (2), 229

диац. биология. Радиоэкология 36 (2), 168 (1996).

(1979).

23. М. В. Васин, И. Б. Ушаков и Н. Н. Суворов, Ради-

49.

Е. Г. Скурихин, Е. С. Хмелевская, О. В. Першина,

ац. биология. Радиоэкология 38 (1), 42 (1998).

и др., Бюл. эксперим. биологии и медицины 10 (3),

128 (2010).

24. М. В. Васин, И. Б. Ушаков, Л. А. Семенова и др.,

Радиац. биология. Радиоэкология 39 (2-3), 249

50.

A. Spiegel, S. Shivtiel, A. Kalinkovich, et al., Nat. Im-

(1999).

munol. 8 (10), 1123 (2007).

25. М. Д. Померанцева, Л. К. Рамайя, М. В. Васин и В.

51.

Y. Katayama, M. Battista, W. M. Kao, et al., Cell. 124

В. Антипов, Генетика 39 (9), 1293 (2003).

(2), 407 (2006). DOI: 10.1016/j.cell.2005.10.041.

26. М. В. Васин, И. Б. Ушаков, В. Ю. Ковтун и др., Ра-

52.

A. Récalde, A. Richart, C. Guérin, et al., Аrterioscler.

диац. биология. Радиоэкология 44 (1), 68 (2004).

Thromb. Vasc. Biol.

(3),

643

(2012). DOI:

10.1161/ATVBAHA.111.244392.

27. М. В. Васин, И. Б. Ушаков, Э. П. Коровкина и

В. Ю. Ковтун, Радиац. биология. Радиоэкология

53.

K. Lapid, T. Itkin, G. D’Uva, et al., J. Clin. Invest. 123

44 (3), 333 (2004).

(4), 1705 (2013). DOI: 10.1172/JCI64149

28. М. В. Васин, И. Б. Ушаков и В. Ю. Ковтун, Вопр.

54.

Y.-J. Lee, H. S. Kim, H. S. Seo, et al., PPAR Res. 2020,

онкологии 62 (3), 406 (2016).

3785137) (2020). DOI: 10.1155/2020/3785137

29. I. Aoki, N. Abe, and K. Toyama, Nihon Ketsueki Gak-

55.

В. И. Кулинский и В. Г. Яшунский, Радиобиоло-

kai Zasshi 48 (5), 1154 (1985).

гия 18 (5), 667 (1978).

30. A. Graul-Conroy, E. J. Hicks, and W. E. Fahl, Int. J.

56.

M. Nakaoka, E. Iwai-Kanai, and M. Katamura, Bio-

Cancer 138 (12), 3011 (2016). DOI:10.1002/ijc.30037

chem. Biophys. Res. Commun. 456 (1), 250 (2015).

31. W. E. Fahl, Arch. Dermatol. Res. 308 (10), 751 (2016).

DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.067

DOI: 10.1007/s00403-016-1691-2

57.

В. И. Кулинский и Л. И. Золочевская, Радиобио-

32. A. Graul-Conroy, M. Hoover-Regan, K. B. DeSantes,

логия 13 (3) 373 (1973).

et al., Integr. Cancer Sci. Ther. 5 (6), 10 (2018). DOI:

58.

А. А. Орловский и Л. М. Рождественский, Радио-

10.15761/ICST.1000293

биология 25 (2) 230 (1985).

33. J. F. Cleary, A. M. Anderson, J. C. Eickhoff, et al., Ra-

59.

M. V. Vasin, I. B. Ushakov, V. Yu. Kovtun, et al., J. Ra-

diat. Oncol. 12 (1), 201 (2017). DOI: 10.1186/s13014-

dioprotection Res. 2 (2), 3 (2014).

017-0940-7

60.

K. A. Dora, S. M. Richards, S. Rattigan, et al., Am. J.

34. М. В. Васин, И. Б. Ушаков, Л. В. Королева и

Physiol.

262

(3, Pt

2), H698

(1992). DOI:

В. В. Антипов, Радиац. биология. Радиоэкология

10.1152/ajpheart.1992.262.3.H698

39 (2-3), 238 (1999).

61.

Л. И. Золочевская, Радиобиология 13 (6),

926

35. М. В. Васин, В. Ю. Соловьев, В. Н. Мальцев и др.,

(1973).

Мед. радиология. Радиац. безопасность 63 (6), 71

62.

M. Praslicka, M. Hill, and L. Novak, Int. J. Radiat.

(2018).

Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 4, 567 (1962).

36. C. van der Meer and D. W. van Bekkum, Int. J. Radiat.

DOI: 10.1080/09553006214550381

Biol. 1 (1), 5 (1959).

63.

A. Vacek, and D. Rotkovska, Int. J. Radiat. Biol. Relat.

37. П. Г. Жеребченко и Н. Н. Суворов, Радиобиология

Stud. Phys. Chem. Med.

285

(1964). DOI:

3 (4), 595 (1963).

10.1080/09553006414550301

38. С. П. Ярмоненко, Ю. И. Рампан, Б. Б. Карочкин и

64. M. Okuda, H. C. Lee., C. Kumar, and B. Chance, Acta

др. Радиобиология 10 (5), 700 (1970).

Physiol. Scand. 145 (2), 159 (1992).

39. R. L. Prewitt and X. J. Musacchia, Int. J. Radiat. Biol.

65.

Л. А. Орбели, Физиол. журн. СССР 35 (5), 594

27, 181 (1975). DOI: 10.1080/09553007514550181

(1949).

40. H. van den Brenk and D. Jamieson, Int. J. Radiat. Biol.

66.

В. И. Кулинский, А. Д. Климова, В. Г. Яшунский и

4 (4), 379 (1962).

др. Радиобиология 26 (1), 11 (1986).

41. H. van den Brenk and R. Moore, Nature 183 (4674),

67.

В. И. Кулинский, А. К. Кунцевич, и Л. В. Труфано-

1530 (1959).

ва, Бюл. эксперим. биологии и медицины 92 (3), 33

42. М. В. Васин, Радиобиология 26 (4), 563 (1986).

(1981).

БИОФИЗИКА том 66

№ 3

2021

596

ВАСИН, УШАКОВ

68. В. И., Кулинский и Л. В. Труфанова, Докл. АН

79. N. B. Ruderman, X. J. Xu, L. Nelson, et al., Am. J.

СССР 224 (6), 1439 (1975).

Physiol. Endocrinol. Metab. 298 (4), E751 (2010) DOI:

10.1152/ajpendo.00745.2009

69. М. В. Васин, И. Б. Ушаков, Э. П. Коровкина и

В. Ю. Ковтун, Бюл. эксперим. биологии и медици-

80. A. Kauppinen, T. Suuronen, and J. Ojala, Cell Signal.

ны 155 (3), 337 (2013).

25 (10), 1939 (2013) DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.06.007

70. E. Nisoli and M. O. Carruba, J. Cell Sci. 119, 2855

81. C. K. Singh, G. Chhabra, and A. Ndiaye, Antioxid. Re-

(2006). DOI: 10.1242/jcs.03062

dox Signal.

(8),

643

(2018).

DOI:

10.1089/ars.2017.7290

71. С. Sârbu, and D. Casoni, Cent. Eur. J. Chem. 11 (5)

82. R. M. Nagler and D. Laufer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol.

679 (2013). DOI: 10.2478/s11532-013-0210-y

Phys. 40, 477 (1998).

72. H. Zhu, S. McElwee-Witme, and M. Perrone, Cell

83. B. Xiang, Y.-J. LIm., and X.-B. Zhao, Exp. Ther. Med.

Death Differentiation 7, 773 (2000).

5 (3), 875 (2013).

73. H. Gao, L. Chen, and H. T. Yang, Cardiovasc. Res. 75,

84. B. Xiang, Y.-J. LIm., and X.-B. Zhao, Radiat. Res. 183

584 (2007).

(6), 693 (2015). DOI: 10.1667/RR13890.1

74. R. Naderi, A. Imani, M. Faghihi, and M. Moghimian,

85. J. C. Elverdin, M. O. Kaniucki, F. J. Stefano, and

J. Surg. Res.

164

(1), e37(

2010). DOI:

V. J. Perec, Acta Odontol. Latinoam. 5 (1), 31 (1990).

10.1016/j.jss.2010.04.060

86. N. R. Bruchas, N. L. Toews, C. S. Bockman, and P. W.

75. X. Y. Wang, J. Yu, F. Y. Zhang, et al., Int. J. Radiat. On-

Abel, Eur. J. Pharmacol. 578 (2-3), 349 (2008). DOI:

col. Biol. Phys.

104

(3)

644

(2019). DOI:

10.1016/j.ejphar.2007.09.029

10.1016/j.ijrobp.2019.02.048

87. М. В. Васин, Т. С. Ганьшина, Р. С. Мирзоян и др.,

76. Z. Ju, H. Li-chi, W. Yi-fei, and Y. Xiao-xu, Chinese J.

Бюл. эксперим. биологии и медицины 165 (3), 340

Tissue Engineer. Res.

(8),

1161

(2018). DOI:

(2018).

10.3969/j.issn.2095-4344.0814

88. R. Nagler, Y. Marmary, P. C. Fox, et al., Radiat. Res.

77. A. Garten, S. Schuster, M. Penke, et al., Nat. Rev. En-

147, 468 (1997).

docrinol. 11 (9),

535

(2015). DOI: 10.1038/nren-

89. J.-S. Wu, T.-N. Lin, and K. K. J. Wu, Cell Physiol. 220

do.2015.117

(1), 58 (2009). DOI: 10.1002/jcp.21730.

78. B. Xiang, L. Han, X. Wang, et al., Int. J. Radiat. Oncol.

90. D. M. Valks, S. A. Cook, F. H. Pham, et al., Mol. Cell

Biol.

Phys.

(3),

538

(2016).

DOI:

Cardiol.

(7),

749

(2002).

DOI:

10.1016/j.ijrobp.2016.06.2442

10.1006/jmcc.2002.2014\

Analysis of the Role of Bioenergetic Processes under the Radioprotective Effects

Mediated by Alpha-1-Adrenergic Agonists

M.V. Vasin* and I.B. Ushakov**

*Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Healthcare of the Russian Federation,

Barrikadnaya ul. 2/1, Moscow, 123995 Russia

**State Research Center - Burnazyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical-Biological Agency of the Russian

Federation, Zhivopisnaya ul. 46, Moscow, 123182 Russia

The analysis of modern concepts on the mechanism of radiation protective action of alpha-1-adrenergic ag-

onists, which are gaining popularity as chemoradiotherapy for oncological patients in clinical practice was

carried out. The first explanation of the mechanism of their action is based on a role of circulatory hypoxia

in radiosensitive tissues due to the vasoconstrictive effect of alpha-1-adrenergic agonists. Our further study of

continuing reduction in tissue oxygen tension in circulatory hypoxia showed that insufficient supply of oxygen

results in an inability to ensure efficient delivery of oxygen to cells around the body in response to an increase

in radioresistance caused by agonists. The second important fact is that large animals use less oxygen per unit

of body weight than small ones do, so the radioprotective effect of circulatory and hypoxic hypoxia is reduced

due to great adaptive ability to support oxygen homeostasis in the cell under these conditions. This explana-

tion can also be applied to humans. In order to explain high radiation protection in large animals under the

action of alpha-1-adrenoceptor, a hypothesis is proposed that the development of acute tissue hypoxia is due

to intensification of oxygen consumption during stimulation of alpha-1-adrenoceptors in tissues. The third

point is that alpha-1- adrenergic agonists can stabilize mitochondrial homeostasis when exposed to radiation,

thereby reducing the probability of radiation-induced apoptosis and maintaining optimal tissue functioning.

These three aspects of the radioprotective mechanism of alpha-1-adrenergic agonists may supplement each

other leading to high protection against damage to healthy cells. A part these aspects are assigned to in a par-

ticular scenario may depend on practical application of treatment strategy.

Keywords: circulatory hypoxia, tissue hypoxia, oxygen consumption, alpha-1-adrenoceptors, alpha-1-adrenergic

agonists, indraline, phenylephrine

БИОФИЗИКА том 66

№ 3

2021