БИОФИЗИКА, 2021, том 66, № 4, с. 791-801

БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ

УДК 612.821

СТОЙКОЕ СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВЯЗЕЙ МОЗГА

ПРЕДОПРЕДЕЛЯЕТ ДЛИТЕЛЬНОЕ НАРУШЕНИЕ СОЗНАНИЯ

У ПАЦИЕНТОВ С ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ

А.С. Зигмантович*, М.М. Копачка**, Е.В. Александрова**

*Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а

**Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко МЗ РФ,

125047, Москва, ул. 4-ая Тверская-Ямская, 16

E-mail: leliia@yandex.ru

Поступила в редакцию 28.09.2020 г.

После доработки 19.01.2021 г.

Принята к публикации 26.01.2021 г.

Тяжелая черепно-мозговая травма может вести к длительному нарушению сознания с различными

клиническими проявлениями, которые трудны для дифференцировки и прогнозирования разви-

тия. В работе на основе записей биопотенциалов были реконструированы и проанализированы

функциональные связи мозга, активирующиеся при прослушивании тонов у 20 пациентов с нару-

шением сознания вследствие травмы мозга. Показано, что у пациентов с затяжным нарушением со-

знания возможно увеличение числа функциональных связей в лобных отделах, тогда как число

«вертикальных» связей снижено. У пациентов с хроническим нарушением сознания значительно

снижено число функциональных связей, причем даже в тех случаях, когда отмечается анатомиче-

ская сохранность трактов мозга. Можно полагать, что выявленные особенности функциональных

связей будут способствовать более точной оценке состояния пациентов, с которыми невозможен

вербальный контакт, а также прогнозу возможности восстановления сознания и подбору наиболее

адекватной терапии.

Ключевые слова: тяжелая черепно-мозговая травма, синдром ареактивного бодрствования, состояние

минимального сознания, церебральные функциональные связи, восстановление сознания.

DOI: 10.31857/S0006302921040190

UWS характеризуется пробуждением пациен-

Тяжелая черепно-мозговая травма (ЧМТ) мо-

та (открывание глаз) при отсутствии других при-

жет вести к длительному (в течение нескольких

знаков восстановления сознания. При этом у па-

месяцев и даже лет) нарушению сознания с раз-

циентов в UWS могут выявляться спонтанная

личными клиническими проявлениями, течени-

реакция на свет и звук, чередование сна-бодр-

ем и нейрофизиологическими механизмами.

ствования и реакции на боль. У пациентов в MCS

Наибольшую трудность при этом представляет

появляются дифференцированные эмоциональ-

выявление, дифференцировка и прогноз даль-

ные реакции и неустойчивые попытки выполне-

нейшего развития:

1) синдром ареактивного

ния отдельных инструкций (например, от-

бодрствования, обозначающегося в современной

крыть/закрыть глаза, пожать руку) и даже попыт-

англоязычной литературе как unresponsive wake-

ки говорить. При этом отсутствие таких реакций

fulness state (UWS), ранее известный как вегета-

не всегда означает, что у пациента отсутствует со-

знание [4].

тивное состояние [1], и 2) состояние минималь-

ного сознания - minimally conscious state (MCS)

Несмотря на постоянно совершенствующиеся

подходы к диагностике, число ошибок в диффе-

[1-3].

ренцировке UWS и MCS составляет в настоящее

Сокращения: ЧМТ - черепно-мозговая травма, UWS -

время около 40% [5]. Это приводит к трудностям

синдром ареактивного бодрствования (unresponsive wake-

клинического прогноза, подбора лечения и реа-

fulness state), MCS - состояние минимального сознания билитации.

(minimally conscious state), СВП - слуховые вызванные по-

тенциалы, ДТ-МРТ - диффузионно-тензорная магнитно-

Можно полагать, что методы выявления ней-

резонансная томография.

рофизиологических механизмов, лежащих в ос-

791

792

ОКНИНА и др.

нове каждого из перечисленных выше состояний,

случаях, когда выделяется анатомическая сохран-

смогут повысить точность диагностики. В данном

ность трактов.

контексте особую актуальность приобретает

Оценка анатомической сохранности проводя-

оценка реакций пациента на внешние стимулы,

щих путей может быть проведена на основе

которые могут быть выявлены с помощью нейро-

диффузионно-тензорной магнитно-резонанс-

физиологических методов, но скрыты от врача

ной трактографии (ДТ-МРТ) [17]. Однако метод

отсутствием эмоциональных, двигательных и

ДТ-МРТ в некоторых случаях обладает низкой

других клинических проявлений сознания. Тра-

чувствительностью при нахождении трактов: от 4

диционно для выявления «скрытого» сознания

до 92% [18]. Это особо значимо для пациентов с

используют регистрацию и анализ длиннолатент-

ЧМТ и диффузным-аксональным повреждением,

ных компонентов слухового вызванного потен-

у которых поражены проводящие пути при отно-

циала (СВП), наличие которых позволяет пред-

сительной сохранности нервных центров [1]. В

положить сохранность когнитивных функций [6,

этой связи особый интерес представляет анализ

7]. Однако оценка амплитудно-временных пара-

функциональных связей у пациентов с сохранны-

метров компонентов СВП хотя и позволяет вы-

ми анатомическими трактами, особенно в тех

явить наличие когнитивной деятельности, но не

случаях, когда функциональные связи, ассоции-

обладает высокой специфичностью в отношении

рованные с трактами, не определяются.

клинической классификации состояния пациен-

Метод реконструкции проводящих путей моз-

тов [8].

га на основе записей биопотенциалов базируется

Перспективным для разделения UWS и MCS

на вычислении функциональных связей мозга

является анализ функциональных связей мозга.

между регистрирующими электродами, располо-

Электрическая активность клеток определяет

женными на поверхности скальпа. Затем полу-

функциональные связи мозга. Зная простран-

ченные значения связей пересчитываются на

ственные и временные характеристики электри-

анатомические тракты, которые соединяют обла-

ческого сигнала, можно вычислить структурные

сти мозга, находящиеся под регистрирующими

связи - расположение нервных волокон. Сопо-

электродами. Для корректного решения задачи

ставляя вычисленные области активации струк-

все тракты мозга разбиваются на определенные

тур мозга и функциональные связи, можно оха-

кластеры, учитывающие проекцию трактов, ак-

рактеризовать состояние функциональных нерв-

тивные во время выполнения задания зоны моз-

ных сетей, установленные отличия в которых

га, а также имеющие порог активации выше вы-

также могут быть использованы для уточнения

численного на основе значений функциональных

статуса пациентов [9]. К настоящему времени вы-

связей [14].

явлена разная степень сохранности лобно-парие-

Для вычислений функциональных связей ча-

тальной сети, сети пассивной работы мозга (de-

сто используют метод Грейнджера. Метод пред-

fault mode) и слуховой функциональной сети у па-

ставляет собой меру линейной зависимости, ко-

циентов в UWS и MCS [10-12].

торая проверяет, можно ли уменьшить диспер-

В последние несколько лет оценку функцио-

сию ошибки для линейной авторегрессионной

нальных сетей начали проводить на основе ана-

модели оценки сигнала A при добавлении линей-

лиза биопотенциалов мозга [13]. Одним из этапов

ной модели оценки второго сигнала B. Если дан-

такого анализа является реконструкция функци-

ное утверждение верно, то сигнал B оказывает

ональных связей и их сопоставление с предполо-

причинное влияние по Грейнджеру на сигнал A,

жительно сохранными анатомическими трактами

т. е. независимая информация о прошлом B улуч-

мозга [14].

шает предсказание A по сравнению с ситуацией,

когда известно только прошлое А. Мера причин-

Необходимо отметить, что у пациентов в UWS

ности по Грейнджеру имеет положительные зна-

и MCS нарушены обе составляющих сознания:

чения, когда есть причинно-следственная связь,

бодрствование и осознание, включающее в себя

и равна нулю, если такой связи нет [19].

восприятие контекста сознания, что относится к

самоосознанию и окружающей действительности

Целью данного исследования было на основе

[15]. Бодрствование связывают с корректной ра-

анализа биопотенциалов выявить особенности

ботой кортико-таламо-субкортикальной мозго-

функциональных связей и провести реконструк-

вой сети и корково-стволовым взаимодействием,

цию активных трактов у пациентов с затяжным и

тогда как взаимодействие между областями коры

хроническим нарушением сознания после тяже-

обеспечивает полноту восстановления осознания

лой ЧМТ. В качестве базовой гипотезы взято

[16]. Можно предполагать, что нарушение «вер-

предположение, что у пациентов с синдромом

тикальных» функциональных связей, входящих в

ареактивного бодрствования и минимального со-

состав функциональных сетей, обеспечивающих

знания в разные сроки после травмы корковые и

поддержание сознание, является одним из необ-

«вертикальные» функциональными связи будут

ходимых условий восстановления сознания в тех

отличаться. Для проверки гипотезы методом

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

СТОЙКОЕ СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВЯЗЕЙ МОЗГА

793

Характеристика пациентов

Пациент

Пол

Время после

Возраст

Уровень сознания

Тип

тяжелой ЧМТ,

(начало

(окончание

нарушения

сутки (начало

наблюдения)

сознания

наблюдения)

UWS

232

UWS

839

UWS

2829

UWS

271

UWS

1634

MCS

665

MCS

316

MCS

504

MCS

361

MCS

627

MCS

620

MCS

Примечание. UWS (unresponsive unconscious state) - состояние ареактивного бодрствования, MCS (minimally conscious state) -

состояние минимального сознания. З - затяжное нарушение сознания, Х - хроническое нарушение сознания.

Грейнджера были вычислены функциональные

и 2) с хроническим нарушением сознания - свы-

связи, которые затем были пересчитаны на пред-

ше шести месяцев. В исследование включены

положительно активные анатомические тракты

данные регистрации биопотенциалов при по-

мозга.

ступлении в стационар, до проведения медика-

ментозного лечения и реабилитационных меро-

приятий.

МЕТОДИКА

В состоянии UWS было девять пациентов. Из

Дизайн исследования. Исследование является

них пять человек с затяжным и четыре - с хрони-

частью проекта, направленного на выявление

ческим нарушением сознания. При дальнейшем

нейрофизиологических механизмов восстанов-

наблюдении у всех пациентов были отмечены не-

ления сознания после тяжелой ТЧМТ. Данная

которые позитивные изменения в состоянии, но

публикация ограничена анализом функциональ-

выхода из UWS так и не произошло.

ных связей при прослушивании простых тонов.

С MCS было одиннадцать пациентов. Из них

Пациенты, вошедшие в исследование. В иссле-

четыре человека с затяжным и семь - с хрониче-

дование включены двадцать пациентов (восемна-

ским нарушением сознания. При дальнейшем

дцать мужчин, две женщины) с тяжелой ЧМТ (с

наблюдении у двух пациентов с затяжным и у двух

диффузным аксональным повреждением) и нару-

с хроническим MCS отмечено существенное

шением сознания. Характеристики пациентов

улучшение в состоянии, но выхода из угнетенно-

представлены в таблице.

го сознания не отмечалось.

В зависимости от длительности нарушения со-

Положительные клинические изменения

знания пациенты были отнесены к одной из двух

включали расширение двигательных возможно-

групп [20]: 1) с затяжным нарушением сознания -

стей, более устойчивую фиксацию взора и слеже-

при длительности до шести месяцев (у всех обсле-

ния за объектами, появление отдельных эмоцио-

дованных пациентов, отнесенных к этому вари-

нальных реакций, а также клинических призна-

анту, нарушение сознания было до трех месяцев)

ков понимания речи в виде попыток выполнения

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

794

ОКНИНА и др.

простых инструкций (открывание/закрывание

безартефактные участки записи. Перед дальней-

глаз, простые движения конечностями), и попы-

шим анализом и выделением вызванных ответов

ток произнесения звуков (речи).

проводили коррекцию электроокулограммы и

Контрольная группа. Дополнительно был об-

фильтрацию 2-40 Гц.

следован один пациент (мужчина, 34 года) с тяже-

Эпоха усреднения СВП включала 100 мс пред-

лой ЧМТ и транзиторным (менее одного месяца)

стимульного интервала и 1000 мс после стимула.

нарушением сознания, у которого восстановле-

Первоначально полученные индивидуальные

ние сознания отмечено на 25-е сутки после

СВП оценивали для выделения длиннолатентных

травмы.

компонентов. Компонент N100 определяли на

Контрольная группа состояла из двадцати здо-

интервале от 70 до 130 мс, компонент N200 - на

ровых испытуемых в возрасте от 18 до 59 лет

интервале от 100 до 300 мс и компонент Р300 - на

(средний возраст 41 год). Все они были правша-

интервале от 200 до 500 мс. Данные интервалы

ми, не имели в анамнезе неврологических, пси-

были выбраны с учетом предыдущих исследова-

хиатрических заболеваний и ЧМТ. Все испытуе-

ний, показывающих наиболее вероятные значе-

мые были осведомлены о цели и методах исследо-

ния латентности компонентов СВП у пациентов с

вания (подписывали информированное согласие

нарушением сознания [8].

об участии в исследовании).

Затем для каждой группы пациентов, имею-

Регистрация биопотенциалов. Регистрацию

щих затяжное или хроническое нарушение состо-

электроэнцефалограмм проводили на оборудова-

яния, вычисляли усредненные по группе СВП

нии фирмы «Нейроботикс» (Россия) от 32 элек-

(GrandMean) в ответ на целевой тон, которые ис-

тродов, расположенных по схеме 10-10%. Верти-

пользовали для построения функциональных

кальную и горизонтальную электроокулограмму

связей.

регистрировали от супраорбитального гребня и от

Функциональные связи вычисляли по методу

наружного угла глазной щели правого глаза для

Грейнджера. Была использована модель с поряд-

мониторирования морганий и глазных движений

ком 10, которая при частоте опроса 1024 позволя-

и последующей коррекции артефактов (>50 мкВ).

ет учитывать процессы передачи сигнала с за-

Регистрацию проводили относительно ушных

держкой порядка 10 мс. Функциональные связи

электродов, используя цифровое объединение.

вычисляли между всеми возможными парами ре-

Электроэнцефалограммы регистрировали при

гистрирующих электродов. Для расчета исполь-

импедансе менее 5 кОм и частотной полосой про-

зовали отрезок времени от 0 до 1000 мс от подачи

пускания от 0.1 до 70 Гц, использовали аналого-

стимула. Полученные данные представляли в ви-

цифровое преобразование с точностью 16 бит.

де таблиц и графиков типа «тепловая карта» (heat-

Частота опроса составляла 1024 Гц. Использовали

map).

режекторный фильтр 50 Гц.

Полученные значения функциональных свя-

Регистрация слуховых вызванных потенциалов.

зей были пересчитаны на тракты мозга. При пере-

При регистрации слуховых вызванных потенциа-

счете использовали модель, включающую в себя

лов (СВП) использовали двухстимульную звуко-

130 трактов [14] и порог визуализации 0.56. Среди

вую последовательность методики необычности

рекомендованных было выбрано такое пороговое

стимула (oddball paradigm) [6, 7]. Учитывая состо-

яние пациентов и их быструю утомляемость, все-

значение, при котором выявлялись наиболее вы-

го предъявлялось 100 звуковых стимулов cо сле-

раженные отличия у пациентов разных групп на-

дующими параметрами: стандартный (высокий

блюдений. Настоящее исследование ограничено

тон) - интенсивностью 76 дБ над порогом слы-

качественной оценкой реконструированных

шимости, частотой 800 Гц и длительностью 80 мс;

трактов.

целевой (низкий тон) - интенсивностью 76 дБ,

В отдельных случаях было проведено сопостав-

частотой 400 Гц, длительностью 80 мс. При этом

ление реконструированных трактов с данными диф-

стандартных тонов было 80%, целевых - 20%.

фузионно-тензорной трактографии. Для трактогра-

Звуки подавались через наушники бинаурально в

фии проводили сканирования на магнитно-резо-

псевдослучайном порядке.

нансном томографе с напряженностью магнитного

Звуковая последовательность предъявлялась

поля 3.0 Тл (3,0T Signa HDxt, General Electric, США)

без какой-либо предварительной инструкции -

на основе эхо-планарной импульсной последова-

пассивная ситуация. Предполагали, что при этом

тельности «Спиновое эхо» (SE EPI) с TR = 10000 мс,

будут выявляться функциональные связи, акти-

TE_min = 102 мс, FОV = 240 мм, изотропным разме-

вирующиеся при непроизвольном внимании.

ром воксела - 2.5 × 2.5 × 2.5 мм и набором диффузи-

Анализ данных. Биопотенциалы обрабатыва-

онных градиентов по 110 направлениям с диффузи-

лись в программе «Brainstorm» [21], работающей в

онным весом 3000 с/мм². С помощью программного

среде «MATLAB» (R2015b, Math Works, США).

пакета FMRIB FSL 5.0 (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl)

Первоначально биопотенциалы оценивали

для каждого диффузионного изображения выпол-

визуально и к дальнейшему анализу принимали

нялась коррекция движений и удалялся тепловой

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

СТОЙКОЕ СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВЯЗЕЙ МОЗГА

795

Рис. 1. СВП, усредненные по группам наблюдений (GrandMean): (а) - у пациентов с затяжным (З) бессознательным состо-

янием, (б) - у пациентов хроническим (Х) бессознательным состоянием. I - Пациенты с синдромом ареактивного бодр-

ствования (UWS); II - пациенты в состоянии минимального сознания, у которых за время наблюдения не было отмечено

динамики состояния (MCS); III - пациенты в состоянии минимального сознания, у которых отмечены позитивные изме-

нения состояния, но без восстановления сознания (MCS-восст). Данные представлены для отведения Cz.

шум. Затем с помощью программы Mrtrix3

РЕЗУЛЬТАТЫ

(https://www.mrtrix.org) удаляли артефакты Гиббса и

При визуальном анализе СВП были выделены

вероятностным методом вычисляли траектории

нервных волокон по всему объему просканирован-

и проанализированы компоненты N100, N200 и

ного мозга. В качестве критерия остановки работы

Р300. На рис. 1 представлены усредненные по

Mrtrix3 указывали число нервных волокон, которые

группам наблюдений СВП в ответ на целевой тон.

программа должна найти: 1.5 миллиона.

Ноль на шкале времени соответствует времени

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

796

ОКНИНА и др.

нии Cz. Сравнивались значения СВП по каждому

отсчету в отдельности. Сопоставление проводили

с использованием двухвыборочного Т-критерия

для независимых выборок.

Аналогичным образом были проанализирова-

ны компоненты СВП у пациентов с MCS в затяж-

ном и хроническом бессознательном состоянии,

а также у пациентов с хроническим UWS и MCS.

Значимых отличий ни на одном временном ин-

тервале выявлено не было ни для одной из пар со-

поставлений. Таким образом, все выявленные

при визуальном анализе отличия СВП в разных

группах наблюдений, хотя и выявляются на очень

Рис. 2. График значений Т-критерия для каждого от-

небольшом временном интервале, носят стати-

счета СВП в отведении Cz для пациентов в затяжном

стически недостоверный характер.

UWS и MCS. Значимых отличий амплитуды СВП ни

для одного отсчета выявлено не было: уровень значи-

Реконструкция функциональных связей. При

мости t < 0.05 не достигается ни на одном отсчете ВП.

визуализации реконструированных функцио-

Критерий получен как разности СВП, усредненные

нальных трактов каждую из групп пациентов рас-

по группам, деленные на стандартную ошибку этой

сматривали отдельно.

разницы (Z-оценка). Этот критерий должен иметь

У пациентов с UWS и MCS отмечается разное

распределение Стьюдента с числом степеней свободы

(n1 + n2 - 2), где n1 и n2 - число наблюдений в первой

количество выявленных функциональных свя-

и второй группе соответственно. Поскольку выбира-

зей, которое зависит как от состояния пациента,

ется максимальное значение из имеющихся, то до-

стижение Т-критерием критического значения, кото-

так и от длительности бессознательного состоя-

рое бы имело доказательную силу в случае единствен-

ния. На рис. 3 представлены «тепловые карты» и

ного наблюдения, без введения поправки на

результаты реконструкции функциональных

множественные сравнения, статистически доказа-

трактов в трех проекциях головы. У пациентов с

тельной силы не имеет. Поправка на множественные

сравнения эквивалентна принятию более строгих

затяжным UWS (рис. 3а, I) отмечается самое

требований к критерию значимости, например, по-

большое количество связей по сравнению с паци-

правка Бонферонни заменяет желаемый уровень зна-

ентам как с хроническим UWS (рис. 3б, II), так и

чимости на уровень, в n раз меньший (n - число срав-

с пациентами с MCS (рис. 3, II и III). У пациентов

нений).

с хроническим UWS, напротив, выявляется наи-

меньшее количество связей по сравнению с паци-

подачи звукового стимула. Предстимульный ин-

ентами других групп наблюдений. Максималь-

тервал равен 100 мс, ответ на стимул - от 0 до

ные отличия выражены в количестве «вертикаль-

1000 мс.

ных» функциональных связей, а также лобных и

теменных корковых связей.

Только у пациентов с затяжным UWS СВП

имел достаточно отчетливую морфологию. Выде-

У пациентов c MCS выраженность функцио-

лялись компоненты N100, N200 и Р300. У паци-

нальных связей отличается при разном развитии

ентов с хроническим UWS отчетливо выделялся

заболевания. У пациентов c MCS без динамики

только компонент N200, тогда как компоненты

состояния отмечается практически полное отсут-

N100 и Р300 были менее выражены.

ствие «вертикальных» функциональных связей

(рис. 3а, II; рис. 3б, II). При этом у пациентов с за-

У пациентов с MCS, вне зависимости от дли-

тяжным MCS (рис. 3а, II) выявляются корковые

тельности пребывания в бессознательном состоя-

функциональные связи в лобной и теменной об-

нии и динамики состояния, с достаточной убеди-

ласти, тогда как у пациентов с хроническим MCS

тельностью выделялся только компонент N100.

(рис. 3б, II) выявляются функциональные корко-

Учитывая, что пики компонентов СВП имели

вые связи преимущественно в лобной области.

выраженную индивидуальную вариативность и

У пациентов с MCS и последующим улучше-

слабую выделяемость, для вычисления функцио-

нием состояния выявляются односторонние

нальных связей был проанализирован весь ответ

«вертикальные» функциональные связи при сла-

(на временном интервале от 0 до 1000 мс после

подачи стимула) для каждого из отведений. Перед

бом выделении корковых функциональных свя-

зей, которые представлены сниженным числом

вычислением функциональных связей для каж-

функциональных связей в теменной области. Это

дого из регистрируемых отведений провели сопо-

отмечается у пациентов как с затяжным, так и

ставления СВП у пациентов всех групп наблюде-

хроническим MCS (рис. 3а, III; рис. 3б, III).

ний. Это позволило выявить временные интерва-

лы, где отличия в амплитуде наиболее выражены.

На рис. 4 представлена реконструкция функ-

На рис. 2 приведен график значений Т-критерия

циональных связей у здоровых испытуемых

для пациентов в затяжном UWS и MCS в отведе-

(рис. 4а) и индивидуальные данные пациента с

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

798

ОКНИНА и др.

Рис. 4. Реконструкция активных функциональных трактов в трех проекциях (порог визуализации 0.56) и «тепловая

карта» значений показателей Грейнджера: (а) - у здоровых испытуемых (n = 20), (б) - у пациента с транзиторным на-

рушением сознания после ЧМТ. Синим цветом показаны однонаправленные функциональные связи, зеленым - дву-

направленные.

ЧМТ с UWS (рис. 4б), у которого спустя 25 суток

(на рисунке показаны синим цветом), так и двух-

после травмы отмечено восстановления сознания

сторонние (показаны зеленым цветом). У паци-

до развернутого контакта. Данный пациент рас-

ента все выявляемые функциональные связи од-

сматривался отдельно, поскольку у него отмечено

носторонние.

относительно быстрое восстановление сознания,

Проведенные в отдельных случаях сопоставле-

т.е. нарушение сознания было транзиторным. У

ния выявленных реконструированных функцио-

данного пациента отчетливо выявляются «верти-

нальных трактов с анатомическими трактами по

кальные» функциональные связи и корковые

данным ДТ-МРТ не выявили их полного соответ-

функциональные связи в лобных и теменных от-

ствия. В частности, отмечались сохранные трак-

делах. При этом необходимо отметить, что у здо-

ты по данным ДТ-МРТ даже в тех случаях, когда

ровых испытуемых среди корковых связей преоб-

реконструированные функциональные тракты не

ладают связи в теменной области, тогда как у па-

выявлялись. На рис. 5 представлены индивиду-

циента с ЧМТ соотношение лобных и теменных

альные данные трактографии у здорового испы-

функциональных связей примерно одинаковое.

туемого (рис. 5а), у пациента с транзиторным

Также необходимо отметить, что у здоровых

нарушением сознания (рис. 5б) и у пациента с

испытуемых функциональные связи присутству-

хроническим синдромом ареактивного бодрство-

ют как односторонние функциональные связи

вания (рис. 5в). Несмотря на отличия в состоя-

Рис. 5. ДТ-МРТ кортико-спинальных трактов: (а) - у здорового испытуемого (М, 22 года); (б) - у пациента с транзи-

торным нарушением сознания; (в) - у пациента с хроническим UWS (М, 34 года). Цвет показывает направление трак-

та: справа налево - красный, спереди назад - зеленый, сверху вниз - синий.

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

СТОЙКОЕ СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВЯЗЕЙ МОЗГА

799

нии, во всех случаях отмечается выделение «вер-

ненном мозге, без учета индивидуальной анато-

тикальных» анатомических трактов мозга. При

мии пациентов, и степенью проявления диффуз-

этом необходимо отметить, что у пациента с хро-

ного аксонального повреждения. Кроме того, ис-

ническим нарушением сознания направление

следование ограничено качественным анализом

связей отличается от таковых у здоровых испыту-

функциональных связей, тогда как сила и на-

емых и пациента с транзиторным нарушением со-

правление выявленных функциональных связей

знания (на рис. 5 отличия представлены разным

требует отдельного изучения.

цветом).

Однако несмотря на имеющиеся ограничения,

в исследовании были выявлены закономерности,

отражающие отличия функциональных связей у

ОБСУЖДЕНИЕ

пациентов с UWS и MCS.

В исследовании были зарегистрированы и про-

В работе были проанализированы функцио-

анализированы ответы мозга на тоны у пациентов

нальных связи, полученные на основе анализа

с тяжелой ЧМТ, находящихся в состоянии ареак-

СВП у пациентов с затяжным и хроническим бес-

тивного бодрствования и минимального сознания.

сознательным состоянием, выход из которого не

В работе, используя метод Грейнджера, были вы-

произошел за время пребывания в стационаре.

числены функциональные связи, предположи-

Ранее уже было показано ухудшение показателей

тельно связанные с непроизвольным вниманием

компонента Р300 СВП [8] и уменьшение волокон

при восприятии звуков. На основе полученных

мозолистого тела («облысение» мозолистого те-

значений функциональных связей была выполне-

ла) [22] в процессе формирования хронического

на реконструкция активных во время выполнения

бессознательного состояния. Подобные измене-

задачи трактов мозга. В отдельных случаях было

ния можно рассматривать в контексте функцио-

проведено сопоставление реконструированных

нальных сетей мозга, которые включают в себя

трактов с данными трактографии, что позволило

области активации и функциональные связи

сопоставить анатомическую и функциональную

между ними [9, 13, 23, 24]. Можно предположить,

целостность проводящих путей.

что в остром периоде травмы при условии анато-

Необходимо отметить, что метод реконструк-

мической сохранности трактов мозга часть функ-

ции трактов мозга на основе математического

циональных связей будет выявляться, хотя их ак-

анализа биопотенциалов новый и имеет ряд огра-

тивность не может обеспечить полноценную ра-

ничений. Для вычисления функциональных свя-

боту функциональных сетей. Это согласуется с

зей был использован метода Грейнджера. При

максимальным количеством функциональных

этом вычисление проводили по всей эпохе анали-

связей, выявленных у пациентов с затяжным на-

за СВП. Это было сделано с учетом того, что у па-

рушением сознания, а также тот факт, что у паци-

циентов с тяжелой ЧМТ амплитуда и латентность

ента с транзиторным нарушением сознания ко-

компонентов N100, N200 и Р300 достаточно вари-

личество связей превышает таковое у здоровых

ативны и не могут быть использованы как диа-

испытуемых.

гностический критерий [8]. Для подтверждения

отсутствия значимых различий СВП у пациентов

Феномен некоторого увеличения выявляемых

разных групп наблюдений проводили сопостав-

функциональных трактов в близкие к травме сро-

ление вызванных ответов по каждому отсчету.

ки ранее подробно не изучался. Выявленное в на-

Вычисленные значения Т-критерия при этом не

стоящей работе увеличение числа функциональ-

достигли уровня статистической значимости да-

ных связей в лобной области может отражать

же при достаточно «мягких» критериях, без вве-

компенсаторное усиление сохранных анатомиче-

дения поправок на множественное сравнение.

ских связей, в случае включения которых в ча-

Отчасти это может быть обусловлено относитель-

стично сохранные функциональные сети воз-

но высокой вариативностью данных и малой вы-

можно восстановление когнитивных функций.

боркой.

Кроме того, хотя отличия параметров компонен-

тов СВП носят статистически недостоверный ха-

Такое «загрубление» интервала поиска хотя и

рактер, у всех пациентов можно отметить лучшую

не позволяет выявить уровень нарушения, свя-

выделяемость компонента N100. Этот компонент

занный с этапами обработки слуховой информа-

связан с автоматическими и непроизвольными

ции, но может выявить доминирующие функцио-

процессами восприятия слуховой информации,

нальные связи, связанные с восприятием и оцен-

которые у пациентов с нарушением сознания рас-

кой слуховой информации. В исследовании

сматриваются в контексте разной степени акти-

наличие функциональных связей оценивали че-

вации передней системы внимания [25].

рез коэффициенты связи случайных процессов,

вычисленные статистической обработкой зареги-

Сознание и когнитивные функции не ограни-

стрированных с поверхности скальпа пациентов

чены только корковой активацией [16, 26]. В ко-

биопотенциалов мозга. При этом исследование

гнитивную деятельность вовлечены структуры

ограничено проведением вычислений на усред-

ствола, что делает выявленные «вертикальные»

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

800

ОКНИНА и др.

функциональные связи важными для диагности-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ки состояния пациента и прогноза восстановле-

В исследовании было показано, что у пациен-

ния сознания. В исследованиях функциональных

тов с затяжным UWS отмечается большее количе-

связей у пациентов с обратимым нарушением со-

ство «вертикальных» функциональных связей по

знания вследствие седации пропофолом показа-

сравнению с пациентами с затяжным MCS. У па-

ны изменения выраженности

«вертикальных»

циентов с хроническим бессознательным состоя-

функциональных связей в зависимости от глуби-

нием отмечается общее снижение числа функци-

ны седации [27]. В данном контексте выявленные

ональных связей. У пациентов с хроническим

в настоящей работе «вертикальные» связи отра-

UWS отмечаются корковые связи в лобных отде-

жают активность таламо-кортикальной функци-

лах, у пациентов с хроническим MCS отмечаются

ональный сети и сети пассивной работы мозга

функциональные связи в лобных и теменных от-

(default mode) [28]. Можно предположить, что для

делах. Отсутствие функциональных связей может

восстановления сознания у пациентов с тяжелой

иметь место даже в тех случаях, когда анатомиче-

ские тракты мозга сохранны.

ЧМТ сохранность «вертикальных» функциональ-

ных связей является одним из необходимых усло-

вий, отражающих взаимодействие между стволом

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

мозга и корой больших полушарий.

Протокол был одобрен этическим комитетом

Большая выраженность реконструированных

Национального медицинского исследователь-

функциональных трактов в близкие к травме сро-

ского центра нейрохирургии имени академика

ки может отражать усиленную активацию пер-

Н.Н. Бурденко, на базе которого было проведено

вичных областей мозга, принимающих сигнал о

исследование. Учитывая, что пациенты находи-

стимулах из вне. Однако структурно-функцио-

лись без сознания, письменное информирован-

нальные нарушения вследствие травмы мозга, в

ное согласие на проведение исследования подпи-

сывали родственники пациента, которые получи-

частности наличие диффузного аксонального по-

ли полную информацию о методах и целях

вреждения, не позволяют активироваться при-

исследования.

вычным функциональным связям, вызывая ги-

первозбуждение отдельных областей мозга и по-

строение новых функциональных связей. Особо

ФИНАНСИРОВАНИЕ

стоит отметить, что выявляемая анатомическая

Исследование выполнено на средства Госу-

целостность трактов не всегда означает функцио-

дарственного бюджета по госзаданию на 2019-

нальную сохранность между отделами мозга.

2021 г. (тема АААА-А17-117092040004-0).

Кроме того, выявленные анатомические тракты у

пациентов в бессознательном состоянии имеют

отличные качественные характеристики, что от-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ражается в направлении волокон, которые преоб-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

ладают при визуализации тракта. Эти отличия

интересов.

проявляются и при реконструкции функцио-

нальных связей. У пациентов преобладают одно-

сторонние функциональные связи, тогда как у

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

здоровых испытуемых функциональные связи

1. S. Laureys, G. Celesia, F. Cohadon, et al., BMC Med.

представляют собой смесь односторонних и двух-

8 (1), 1 (2010).

сторонних функциональных связей. Можно по-

2. M. Boly, M. E. Faymonville, P. Peigneux, et al., Neu-

лагать, что в случае достаточного количества со-

ropsychol. Rehabil. 15 (3-4), 283 (2005).

хранных анатомических трактов между двумя зо-

3. L. Naccache, Brain 141 (4), 949 (2018).

нами активации возможно формирование новых

4. R. D. Sanders, G. Tononi, S. Laureys, and J. W. Sleigh,

функциональных связей, которые не являются

Anesthesiology 116 (4), 946 (2012).

прямыми, однако они оказываются способны

5. R. Formisano, M. D’Ippolito, and S. Catani, Brain Inj.

выполнять компенсаторную роль для обеспече-

27 (11), 1332 (2013).

ния полноценной работы функциональной сети.

При этом утраченные связи перестают быть види-

6. E. Donchin, W. Ritter, and W. C. McCallum, in Brain

мыми в период нескольких месяцев после травмы

Event-Related Potentials in Man, Ed. by E. Callaway,

P. Tueting, and S. H. Koslow (Academic Press, N.Y.,

как при оценке функциональных связей, так и

1978), pp. 349-411.

при трактографии. Это согласуется с Валлеровой

аксональной дегенерацией (1850), которая про-

7. J. Polich, Clin. Neurophysiol. 118 (10), 2128 (2007).

должается в течение нескольких месяцев после

8. L. B. Oknina, O. S. Zaitsev, E. L. Masherow, et al., J.

повреждения мозга.

Adv. Med. Med. Res. 27 (4), Art. no. 42477 (2018).

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021

СТОЙКОЕ СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВЯЗЕЙ МОЗГА

801

9. K. Murphy and M. D. Fox, Neuroimage 154, 169

19. J. Geweke, J. Am. Statistic. Association 77, 304 (1982).

(2017).

20. О. С. Зайцев, Психопатология тяжелой черепно-

10. A. Demertzi, G. Antonopoulos, L. Heine, et al., Brain

мозговой травмы (Медпресс-информ, М., 2011).

138 (9), 2619 (2015).

21. F. Tadel, S. Baillet, J. C. Mosher, et al., Comput. Intell.

11. B. Cao, Y. Chen, R. Yu, et al., Neuroimage Clin. 24,

Neurosci. 2011, Art. ID 879716 (2011).

Art. no.102071 (2019).

22. Н. Е. Захарова, А. А. Потапов, В. Н. Корниенко и др.,

12. B. I. Martinez and S. E. Stabenfeldt, Biol. Eng. 13 (1),

Вопр. нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. 3, 3

1 (2019).

(2010).

13. N. Coquelet, X. De Tiège, F. Destoky, et al., Neuroim-

23. S. Corchs, G. Chioma, R. Dondi, et al., Front. Neuro-

age 210, 116556 (2020).

sci. 13, 1323 (2019).

14. F. C. Yeh, S. Panesar, D. Fernandes, et al., Neuroim-

24. S. Chennu, J. Annen, S. Wannez, et al., Brain 140 (8),

age 178, 57 (2018).

2120 (2017).

15. G. Vithoulkas and D. F. Muresanu, J. Med. Life 7 (1),

25. S. E. Petersen and M. I. Posner, Annu. Rev. Neurosci.

104 (2014).

35, 73 (2012).

16. L. Billeri, S. Filoni, E. F. Russo, et al., Brain Sci. 10 (1),

26. A. K. Beck, G. Lütjens, K. Schwabe, et al., Brain

42 (2020).

Struct. Funct. 223 (1), 461 (2018).

17. J. A. McNab, B. L. Edlow, T. Witzel, et al., Neuroim-

27. L. B. Oknina, A. O. Kantserova, E. L. Masherov, et al.,

age 80, 234 (2013).

World J. Pharmaceut. Med. Res. 5 (2), 237 (2019).

18. K. Maier-Hein, P. Neher, J. C. Houde, et al., Nature

28. R. L. Buckner and L. M. DiNicola, Nat. Rev. Neuros-

Comm. 8, Art. no. 1349 (2017).

ci. 20 (10), 593 (2019).

A Stable Breakdown of the Number of Brain Functional Connectivity Patterns

Predetermines Prolonged Disorders of Consciousness in Patients

with Traumatic Brain Injuries

L.B. Oknina*, O.S. Zaitsev**, E.L. Masherov**, E.L. Pogosbekyan**, A.S. Zigmantovich*,

M.M. Kopachka**, and E.V. Alexandrova**

*Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences,

ul. Butlerova 5a, Moscow, 117485 Russia

**Academician N.N. Burdenko National Medical Research Institute of Neurosurgery, Ministry of Health of the Russian

Federation, ul. 4-ya Tverskaja-Jamskaja 16, Moscow, 125047 Russia

Severe brain traumatic injury may cause long-term disorders of consciousness with different clinical implica-

tions, which are difficult to differentiate and poor at predicting the outcome. In this study, using the bioelec-

trical activity, brain functional connectivity patterns were reconstructed and analyzed while being activated

during listening to tones in 20 patients with disorders of consciousness due to brain traumatic injury. It was

revealed that patients with long-term disorders of consciousness might have the greater number of functional

connectivity patterns in the frontal area than the number of “vertical” connectivity patterns. In patients with

chronic disorders of consciousness, the number of functional connectivity patterns significantly decreases

even when anatomically the integrity of brain tracts is preserved. It is possible to assume that the revealed fea-

tures of functional connectivity could contribute to an accurate assessment of the patients’ state in the ab-

sence of verbal contact and to the selection of adequate therapy.

Keywords: severe brain traumatic injury, unresponsive wakefulness state, minimally conscious state, cerebral func-

tional connectivity, consciousness recovery

БИОФИЗИКА том 66

№ 4

2021