БИОФИЗИКА, 2021, том 66, № 6, с. 1223-1228

БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ

УДК 577.3

ДОНОРЫ ОКСИДА АЗОТА - ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ

И ЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ БИЯДЕРНОГО ДИНИТРОЗИЛЬНОГО

КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА С N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНОМ

О.О. Рябая****, Н.В. Блюхтерова***, В.А. Рыкова***, М.М. Фомина***

*Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семёнова РАН, 119991, Москва, ул. Косыгина, 4

**Институт регенеративной медицины Первого Московского государственного медицинского университета

имени И.М. Сеченова Минздрава России, 119991, Москва, ул.Трубецкая, 8/2

***Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, 119334, Москва, ул. Косыгина, 4

****Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России,

115478, Москва, Каширское шоссе, 24

Е mail: larros@list.ru

Поступила в редакцию 05.08.2021 г.

После доработки 16.09.2021 г.

Принята к публикации 17.09.2021 г.

Исследована противоопухолевая активность и цитотоксический эффект биядеpных динитpозиль-

ных комплексов железа с N-ацетилцистеином в условиях in vivo и in vitro на модели солидной опу-

холи мышей (аденокарцинома Акатол), на моделях клеточных культур опухолей человека (рак мо-

лочной железы MCF-7, рак легкого А549) и нормальных клеток человека (фибробласты кожи линии

WI-26). Установлено, что препарат, содержащий эти комплексы, ингибирует развитие опухоли Ака-

тол на 60% по сравнению с контролем как при внутривенном, так и при внутрибрюшинном введе-

нии. Препарат обладает слабо выраженным цитотоксическим эффектом как в отношении опухоле-

вых, так и нормальных клеток. Показатель ИК₅₀ составляет 0.12 и 0.44 мкМ/мл для опухолевых кле-

ток MCF-7 и А549 соответственно, а для фибробластов кожи человека - 0.28 мкМ/мл.

Предполагается, что противоопухолевый эффект препаратов на основе биядеpных динитpозильных

комплексов железа обусловлен не только их прямым цитотоксическим воздействием на опухолевые

клетки, но и опосредованным влиянием доноров оксида азота на развитие опухоли, связанным с их

способностью включаться в иммунокомпетентные клетки организма, обеспечивающие направлен-

ную доставку комплексов к опухолям.

Ключевые слова: биядеpный динитpозильный комплекc железа с N-ацетилцистеином, противоопухоле-

вая активность, цитотоксический эффект.

DOI: 10.31857/S0006302921060193

изменяясь в зависимости от дозового режима,

Ранее нами было установлен противоопухоле-

схемы применения, времени оценки эффекта и

вый эффект ряда генерирующих оксид азота со-

природы опухолевого штамма [1-7].

единений, таких как моно- и биядерные формы

динитрозильныx комплексов железа (Б-ДНКЖ),

С целью исследования роли лиганда в проявле-

содержащих различные лиганды, а также S-нит-

нии ростингибирующей и цитотоксической актив-

розоглутатиона, в отношении ряда солидных опу-

ности комплексов было проведено сравнительное

холей мышей (карциномы легкиx Льюиc, адено-

изучение в условиях in vivo и in vitro двух соединений

карциномы Акатол и Са-755). Противоопухоле-

Б-ДНКЖ - содержащих глутатион (Б-ДНКЖ-Г) и

вый эффект изученных препаратов колебался в

меркаптосукцинат (Б-ДНКЖ-МС). Было обнару-

пределах от 60 до 90% торможения роста опухоли,

жено отсутствие корреляции между выраженностью

противоопухолевого и цитотоксического эффектов

препаратов. Так, Б-ДНКЖ-Г обладает преимуще-

Сокращения: Б-ДНКЖ-Г - биядерные динитрозильные

комплексы железа, содержащие глутатион, Б-ДНКЖ-МС - ственной по сравнению с Б-ДНКЖ-МС активно-

биядерные динитрозильные комплексы железа, содержа-

стью in vivo, что выражается в ингибировании разви-

щие меркаптосукцинат, Б-ДНКЖ-АЦЦ - биядерные ди-

нитрозильные комплексы железа, содержащие N-ацетил-

тия солидной опухоли (карцинома легких Льюис) на

цистеин.

90 и 65% по сравнению с контролем соответственно.

1223

1224

ВАНИН и др.

Наряду с этим Б-ДНКЖ-МС обладает более выра-

зовали (после размораживания) в экспериментах

женным, чем Б-ДНКЖ-Г, цитотоксическим эф-

на животных. Концентрацию препарата Б-

фектом in vitro - значения ИК₅₀ составляют 0.8 и

ДНКЖ-АЦЦ оценивали по интенсивности поло-

2.0 мкмоль/мл соответственно (культура клеток

сы его оптического поглощения на 360 нм, при-

опухоли человека МСF7).

нимая ε = 6000 М^-1см^-1(в пересчете на один атом

железа в Б-ДНКЖ).

Интерпретируя эти данные, можно предполо-

жить, что ростингибирующее действие препара-

Противоопухолевая активность in vivo. Экспе-

тов на основе биядерных динитрозильныx ком-

рименты проведены на 40 инбредных мышах ли-

плексов железа обусловлено не только их прямым

нии Balb/c, самках с массой тела 18-20 г, разведе-

цитотоксическим воздействием на опухолевые

ния питомника «Филиал «Столбовая» НЦБМТ

клетки, но и опосредованным влиянием доноров

ФМБА России».

оксида азота на развитие опухоли, связанным с их

В качестве опухолевой тест-системы служила

способностью включаться в иммунокомпетент-

ные клетки организма, обеспечивающие направ-

солидная опухоль мышей - аденокарцинома тол-

ленную доставку комплексов к опухолям [8].

стого кишечника Акатол, перевиваемая подкож-

но в соответствии со стандартной методикой [12].

В продолжение исследований, направленных

на выяснение роли природы лиганда в реализа-

Исследуемый препарат Б-ДНКЖ-АЦЦ вводи-

ции противоопухолевого действия доноров окси-

ли животным в виде водного раствора внутривен-

да азота, нами в данной работе проведено изуче-

но в хвостовую вену мышей и внутрибрюшинно в

ние ростингибирующего и цитотоксического эф-

суточной дозе 10 мкМ/кг десятикратно с первых

фекта нового биядеpного динитpозильного

по десятые сутки после перевивки опухоли.

комплекса железа, содержащего N-ацетилцисте-

Оценка противоопухолевой активности пре-

ин (Б-ДНКЖ-АЦЦ). Противоопухолевая актив-

паратов проведена при сопоставлении кинетики

ность и цитотоксический эффект Б-ДНКЖ-АЦЦ

роста опухолей в группах контрольных и леченых

исследованы в условиях in vivo и in vitro на модели

животных. Показателем ростингибирующего эф-

солидной опухоли мышей (аденокарцинома Ака-

фекта препарата служил коэффициент торможе-

тол), на моделях клеточных культур опухолей че-

ния роста опухоли (ТРО, %), который определяли

ловека (рак молочной железы MCF-7, рак легкого

из соотношения: ТРО = (Р_С - Р_Т)/Р_С, где Р_Си

А549) и на нормальных клетках человека (фиб-

робласты кожи линии WI-26).

РТ^{- объем (или масса) опухоли в группах кон-}

трольных и леченых животных соответственно.

Для изучения кинетики роста опухолей проводи-

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ли измерение двух взаимно перпендикулярных

размеров опухолевого узла на протяжении всего

Препараты. В экспериментах использовали

периода развития опухолей. Объем опухоли вы-

ферросульфат железа (FeSO₄⋅7H₂O, Fluka, Швей-

числяли в соответствии с формулой для эллипсо-

цария), N-ацетилцистеин и нитрит натрия (Sig-

ma, США). Газообразный NO получали в реак-

ида как V = ab²/2, где a - длина, b - ширина и вы-

сота опухолевого узла. При оценке массы опухо-

ции ферросульфата железа с нитритом натрия в

ли использовали величину плотности опухолевой

0.1 М растворе HCl с последующим разделением

NO и примесного диоксида азота (NO₂) методом

ткани, равную 1 г/см³ [12].

низкотемпературной сублимации жидкой смеси

Каждая группа животных состояла из восьми-

этих газов в вакуумированной системе, как это

десяти мышей. Наблюдение за животными про-

было описано ранее [9-11].

должали в течение всего периода развития опухо-

Биядерная форма динитрозильныx комплексов

ли, вплоть до гибели животных.

железа с N-ацетилцистеином. Синтез Б-ДНКЖ-

Статистическая обработка данных проведена

АЦЦ проводили путем обработки газообразным

путем оценки размеров опухолей (массы опухо-

NO (при давлении 150 мм рт. ст.) 1 мл раствора

лей) у контрольных и леченых животных с ис-

ферросульфата в дистиллированной воде и аце-

пользованием пакета компьютерных программ

тилцистеина в 15 мМ HEPES-буфере (рН 7.4), по-

Statistica 6.0.

мещенных соответственно в верхнюю и нижнюю

части аппарата Тунберга, с последующим смеши-

Цитотоксический эффект in vitro. Изучение ци-

ванием этих растворов в присутствии NO, как это

тотоксичности Б-ДНКЖ-АЦЦ проведено на мо-

описано ранее [8]. Концентрация ферросульфата

делях клеточных культур опухолей человека (кар-

в этой смеси составляла 5 мМ. После 5-минутно-

цинома молочной железы MCF-7, эпителиоид-

го встряхивания смеси, приводившего к включе-

ный рак легкого А549) и на нормальных клетках

нию всего двухвалентного железа в ДНКЖ-АЦЦ,

человека (фибробласты кожи WI-26), получен-

NO удаляли из аппарата откачкой, раствор полу-

ных из банка опухолей ФГБУ НМИЦ онкологии

ченного Б-ДНКЖ-АЦЦ замораживали и исполь-

им. Н.Н. Блохина.

БИОФИЗИКА том 66

№ 6

2021

ДОНОРЫ ОКСИДА АЗОТА

1225

препарат не вносили. Клетки инкубировали в

СО₂-инкубаторе в течение 48 ч, затем добавляли в

каждую лунку по 20 мкл раствора МТТ-реагента

(3-[4,5-диметилтриазол-2-ил]-2,5 дифенил тетра-

золия бромид, AppliChem, Германия) в конечной

концентрации 0.5 мг/мл. Клетки инкубировали в

течение 3 ч, затем среду отбирали и добавляли к

ним по 200 мкл диметилсульфоксида до растворе-

ния кристаллов формазана (37°C, 10 мин при

встряхивании).

Оптическую плотность раствора формазана

определяли спектрофотометрически при длине

волны 570 нм на анализаторе Multiscan FC (Thermo-

Scientific, США), выживаемость клеток высчитыва-

ли по формуле: (ОП экспериментальной груп-

пы/ОП контрольной группы) 100%, где ОП - опти-

ческая плотность раствора.

Рис.

1. Противоопухолевая активность препарата

Результаты экспериментов представлены в виде

Б-ДНКЖ-АЦЦ на модели аденокарциномы Акатол:

зависимостей

«доза-эффект», характеризующих

1 - контроль; 2 - Б-ДНКЖ-АЦЦ, 10 мкМ/кг, внут-

цитотоксическое действие препарата и позволяю-

рибрюшинно; 3 - Б-ДНКЖ-АЦЦ, 10 мкМ/кг, внут-

щих определить показатель цитотоксичности

ривенно. Введение препарата с первых по десятые

Б-ДНКЖ-АЦЦ ИК₅₀ (значение концентрации ве-

сутки после перевивки опухоли.

щества, которая вызывает гибель 50% клеток) в от-

ношении изучавшихся культур опухолевых клеток.

Действие препарата in vitro исследовано в ши-

Статистическая обработка результатов прове-

роком диапазоне концентраций - от 0.001 до

дена с помощью пакетов программ Statistica и

0.5 мкмоль/мл.

Excel.

Оценку цитотоксического эффекта осуществ-

ляли путем определения доли выживших клеток

РЕЗУЛЬТАТЫ

по отношению к контролю с использованием

стандартного МТТ-теста. Выживаемость клеток в

Проведено исследование противоопухолевой

культуре оценивали спектрофотометрически по

активности и цитотоксического эффекта препа-

окрашиванию жизнеспособных клеток [8, 13].

рата Б-ДНКЖ-АЦЦ в условиях in vivo и in vitro на

модели солидной опухоли мышей (аденокарци-

Клетки (8⋅10⁴ клеток/лунку) вносили в 96-лу-

нома Акатол), на моделях клеточных культур опу-

ночный планшет в полной среде DMEM (арт.

холей человека (рак молочной железы MCF-7,

41965039, Thermo Fisher Scientific, США), содер-

рак легкого А549) и на фибробластах человека

жащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки,

(линия WI-26).

2 мМ глутамина («ПанЭко», Россия) и 10 Ед/мл

Противоопухолевая активность in vivo биядер-

пенициллина-стрептомицина

(«ПанЭко», Рос-

ных динитрозильных комплексов железа, содержа-

сия), в конечном объеме 200 мкл на лунку и поме-

щих N-ацетилцистеин. Влияние Б-ДНКЖ-АЦЦ

щали в CO₂-инкубатор.

на развитие аденокарциномы Акатол характери-

зуют данные, представленные на рис. 1 и в табл. 1.

Через 24 ч проводили замену среды, после чего

добавляли исследуемый препарат в указанных

Как видно, препарат Б-ДНКЖ-АЦЦ проявля-

концентрациях. В контрольную группу клеток

ет определенную противоопухолевую активность

Таблица 1. Противоопухолевая активность препарата Б-ДНКЖ-АЦЦ на модели аденокарциномы Акатол

Группа

Суточная доза, мкМ/кг, способ

Средняя масса

Коэффициент торможения роста

введения препарата

опухоли, г

опухоли (ТРО, %)

Б-ДНКЖ-АЦЦ

10 мкМ/кг, внутривенно

1.66 ± 0.2

Б-ДНКЖ-АЦЦ

10 мкМ/кг, внутрибрюшинно

1.79 ± 0.3

Контроль

4.18 ± 0.4

БИОФИЗИКА том 66

№ 6

2021

1226

ВАНИН и др.

Рис. 2. Концентрационные зависимости цитотоксического эффекта препарата Б-ДНКЖ-АЦЦ в отношении опухоле-

вых и нормальных клеток человека: (а) - культура клеток рака молочной железы MCF-7, (б) - культура клеток рака

легкого А 549, (в) - культура клеток фибробластов WI-26.

в отношении данной солидной опухоли, ингиби-

возрастающем с увеличением концентрации

руя ее развитие на 60% по сравнению с контролем

Б-ДНКЖ-АЦЦ для всех изученных типов клеток.

как при внутривенном, так и при внутрибрюшин-

Сопоставление цитотоксической активности

ном введении.

препарата в максимальной из исследованных

концентраций (0.5 мкМ/мл) в отношении раз-

Цитотоксический эффект in vitro биядерных ди-

личных типов клеток свидетельствует о том, что

нитрозильных комплексов железа, содержащих

фибробласты человека обладают более высокой

N-ацетилцистеин. Исследование эффектов Б-ДН-

чувствительностью к действию Б-ДНКЖ-АЦЦ

КЖ-АЦЦ в условиях in vitro включало сравни-

по сравнению с опухолевыми клетками. Так, при

тельную оценку цитотоксического эффекта пре-

воздействии указанной концентрации препарата

парата в отношении клеток опухолей человека

на исследовавшиеся культуры клеток погибает

различного генеза (рак молочной железы MCF-7,

100% фибробластов линии WI-26, 75% клеток ра-

рак легкого А549), а также изучение его влияния

ка легкого А 549 и 56% клеток рака молочной же-

на нормальные клетки кожи человека (фибробла-

лезы MCF-7. При этом очевидно, что Б-ДНКЖ-

сты линии WI-26).

АЦЦ проявляет большую активность в отноше-

Выживаемость опухолевых клеток в зависимо-

нии клеток рака легкого А 549 по сравнению с

сти от концентрации Б-ДНКЖ-АЦЦ для иссле-

клетками рака молочной железы MCF-7 (рис. 2).

довавшихся клеточных культур охарактеризована

При оценке цитотоксического эффекта препа-

данными, представленными на рис. 2.

рата в соответствии с показателем ИК₅₀ также

Полученные данные свидетельствуют о дозо-

очевидно, что клетки рака легкого А549 более

зависимом цитотоксическом эффекте препарата, чувствительны, чем клетки рака молочной желе-

БИОФИЗИКА том 66

№ 6

2021

ДОНОРЫ ОКСИДА АЗОТА

1227

Таблица 2. Показатель цитотоксического эффекта

в работе

[8] соединениям Б-ДНКЖ-МС и

ИК₅₀

препарата Б-ДНКЖ-АЦЦ в отношении ряда

Б-ДНКЖ-Г, обладает слабо выраженным цито-

культур опухолевых и нормальных клеток человека

токсическим эффектом в отношении культуры

in vitro

опухолевых клеток человека МСF-7. Так, показа-

тель ИК₅₀ составляет для Б-ДНКЖ-АЦЦ

Клеточная линия

ИК₅₀, мкМ/мл

0.44 мкМ/мл, для Б-ДНКЖ-МС - 0.80 мкМ/мл и

для Б-ДНКЖ-Г - 2.00 мкМ/мл соответственно

Рак молочной железы MCF-7

0.44

(табл. 3).

Рак легкого А549

0.12

В то же время испытанные соединения весьма

эффективно ингибируют развитие солидных опу-

Фибробласты WI-26

0.28

холей мышей in vivo. Так, Б-ДНКЖ-АЦЦ тормо-

зит развитие аденокарциномы Акатол на 60% по

сравнению с контролем, а Б-ДНКЖ-МС и

зы MCF-7, к действию Б-ДНКЖ-АЦЦ - ИК₅₀ со-

Б-ДНКЖ-Г ингибируют рост каpциномы легкиx

ставляет 0.12 и 0.44 мкМ/мл соответственно. На-

Льюиc на 65 и 90% соответственно (табл. 3).

ряду с этим необходимо отметить, что, согласно

Сопоставление цитотоксической и противо-

показателю ИК₅₀, опухолевые клетки А549 обла-

опухолевой активности трех комплексов

дают более высокой чувствительностью к леталь-

Б-ДНКЖ, содержащих различные лиганды, сви-

ному действию препарата по сравнению с нор-

детельствует об отсутствии корреляции между

мальными клетками человека WI-26, для которых

эффектами препаратов в условиях in vitro и in vivo

ИК₅₀ составляет 0.28 мкМ/мл (табл. 2).

(табл. 3). Так, цитотоксический эффект препара-

Согласно общепринятым критериям оценки

тов, согласно показателю ИК₅₀, уменьшается в

цитотоксического эффекта, лекарственное сред-

ряду Б-ДНКЖ-АЦЦ

- Б-ДНКЖ-МС

ство из нового класса соединений считается ци-

Б-ДНКЖ-Г, в то время как противоопухолевый

тотоксически активным при значениях

эффект, в соответствии с показателем ТРО, воз-

ИК₅₀ ≤ 10^-4 М (0.1 мкМ/мл) [8, 12, 13].

растает в этой же последовательности (табл. 3).

В соответствии с этим критерием Б-ДНКЖ-

Таким образом, полученные в данной работе

АЦЦ следует отнести к агентам, обладающим

результаты подтверждают сделанное нами ранее

слабо выраженным цитотоксическим действием

предположение о том, что противоопухолевый

как на опухолевые (рак легкого А549, рак молоч-

эффект препаратов на основе биядерных динит-

ной железы MCF-7), так и на нормальные (фиб-

розильныx комплексов железа обусловлен не

робласты кожи WI-26) клетки человека.

только их прямым цитотоксическим воздействи-

ем на опухолевые клетки, но и опосредованным

Для оценки роли лиганда в проявлении цито-

влиянием доноров оксида азота на развитие опу-

токсического эффекта различных комплексов на

холи, связанным с их способностью включаться в

основе биядеpных динитpозильныx комплекcов

иммунокомпетентные клетки организма, обеспе-

железа представляется весьма информативным

чивающие направленную доставку комплексов к

сопоставление показателя ИК₅₀ для препаратов,

опухолям [8].

содержащих глутатион (Б-ДНКЖ-Г), меркапто-

сукцинат (Б-ДНКЖ-МС) и N-ацетилцистеин

(Б-ДНКЖ-АЦЦ) в отношении культуры клеток

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

опухоли человека МСF-7 (табл. 3).

Как видно, изученный в данной работе ком-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

плекс Б-ДНКЖ-АЦЦ, подобно ранее изученным

интересов.

Таблица 3. Показатель цитотоксического эффекта и противоопухолевой активности для ряда соединений на

основе биядерных комплексов железа в отношении культуры опухолевых клеток человека МСF-7 in vitro и

солидных опухолей мышей in vivo

Препарат

ИК₅₀, мкМ/мл

ТРО, %

Б-ДНКЖ-АЦЦ

0.44

(аденокарцинома Акатол)

Б-ДНКЖ-МС

0.80

(каpцинома Льюиc)

Б-ДНКЖ-Г

2.00

(каpцинома Льюиc)

БИОФИЗИКА том 66

№ 6

2021

1228

ВАНИН и др.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

6. А. Ф. Ванин, Л. А. Островская, Д. Б. Корман и др.,

Биофизика 64 (6), 1216 (2019).

Все применимые международные, националь-

7. Д. Б. Корман, Л. А. Островская и А. Ф. Ванин,

ные и институциональные принципы ухода и ис-

Биофизика 66 (2), 259 (2021).

пользования животных при выполнении работы

8. А. Ф. Ванин, Л. А. Островская, Д. Б. Корман и др.,

были соблюдены.

Биофизика 65 (5), 1009 (2020).

9. A. F. Vanin, A. P. Poltorakov, V. D. Mikoyan, et al., Ni-

tric Oxide Biol. Chem. 23, 1236 (2010).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10. R. R. Borodulin, L. N. Kubrina, V. O. Shvydkiy, et al.,

Nitric Oxide Biol. Chem. 35, 110 (2013).

1. А. Ф. Ванин, Л. А. Островская, Д. Б. Корман и др.,

Биофизика 59, 508 (2014).

11. A. F. Vanin “Dinitrosyl Iron Complexes as a “Working

Form”of Nitric Oxide in Living Organisms”, Cambridge,

2. А. Ф. Ванин, Л. А. Островская, Д. Б. Корман и др.,

UK, Cambridge Scholars Publishing (2019).

Биофизика 60, 152 (2015).

12. Е. М. Трещалина, О. С. Жукова, Г. К. Герасимова

3. А. Ф. Ванин, Л. А. Островская, Д. Б. Корман и др.,

и др., в кн. Руководство по проведению доклиниче-

Биофизика 60, 1157 (2015).

ских исследований лекарственных средств. Часть

4. A. F. Vanin, L. A. Ostrovskaya, and D. B. Korman,

первая, под ред. А. Н. Миронова и др. («Гриф и К»,

Austin J. Reprod. Medicine & Infertility 2, 1109 (2015)

М., гл. 39 (2012), сс. 642-657.

5. А. Ф. Ванин, Л. А. Островская, Д. Б. Корман и др.,

13. Д. Б. Корман, Е. И. Некрасова, Л. А. Островская и

Биофизика 62, 591 (2017).

др., Биофизика 64 (6), 1138 (2019).

Nitric Oxide Donors: Antitumor and Cytotoxic Effects of Binuclear Dinitrosyl Iron

Complex with N-Acetylcysteine

A.F Vanin*^, **, L.A. Ostrovskaya***, D.B. Korman***, E.I. Nekrasova***, O.O. Riabaya****,

N.V. Bluhterova***, V.A. Rykova***, and M.M. Fomina***

*Semenov Federal Research Center of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences, ul. Kosygina 4, Moscow, 119334 Russia

**Institute of Regenerative Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian

Federation, Trubetskaya ul. 8/2, Moscow, 119991 Russia

***Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of Sciences, ul. Kosygina 4, Moscow, 119991 Russia

****Blokhin National Medical Research Center for Oncology, Ministry of Health of the Russian Federation,

Kashirskoe Shosse 24, Moscow, 115478 Russia

The antitumor activity and cytotoxic effect of binuclear dinitrosyl iron complexes with N-acetylcysteine

were investigated within in vivo and in vitro models using mouse solid tumor (Akatol adenocarcinoma), hu-

man tumor cell cultures (human breast cancer (MCF-7), human lung cancer (A549)) and normal human

cells (skin fibroblast cell line WI-26). It was found that after intravenous and intraperitoneal delivery, the

drug with these complexes inhibits Akatol tumor growth by 60% as compared to the control. The drug has

a mild cytotoxic effect on both tumor and normal cells. The IC₅₀ values for tumor cells MCF-7 and A549,

and human skin fibroblasts are 0.12, 0.44 and 0.28 μM/ml respectively. It is assumed that the antitumor

effects of drugs with binuclear dinitrosil iron complexes occurs not only due to their direct cytotoxic effect

on tumor cells, but also due to the indirect influence of nitric oxide donors on tumor growth associated

with their ability to be included in the immunocompetent cells of the body, providing directed delivery of

complexes to tumors.

Keywords: binuclear dinitrosyl iron complex with N-acetylcysteine, antitumor activity, cytotoxic effect

БИОФИЗИКА том 66

№ 6

2021