БИОФИЗИКА, 2022, том 67, № 2, с. 333-342

БИОФИЗИКА CЛОЖНЫX CИCТЕМ

УДК 577.34; 612.846

РАННИЕ ЭФФЕКТЫ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

ПРОТОНОВ ВЫСОКИХ ЭНЕРГИЙ

НА ЗРИТЕЛЬНО-МОТОРНОЕ ПОВЕДЕНИЕ ОБЕЗЬЯН

Е.А. Красавин***, А.В. Латанов*

*Биологический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова,

119234, Москва, Ленинские горы, 1/12

**Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а

***Объединенный институт ядерных исследований, 141980, Дубна Московской области, ул. Жолио-Кюри, 6

E-mail: latanov@neurobiology.ru

Поступила в редакцию 29.11.2021 г.

После доработки 29.11.2021 г.

Принята к публикации 06.12.2021 г.

В условиях дальних космических полетов радиационные воздействия галактических космических

лучей на организм человека приводят к риску ранних поражений центральной нервной системы и,

как следствие, нарушениям операторской деятельности космонавтов. У трех обезьян Macaca mulatta

исследовано выполнение зрительно-моторной инструментальной условнорефлекторной задачи,

включающей зрительно-вызванные саккады и мануальные реакции. Двух обезьян подвергли одно-

кратному краниальному облучению протонами (170 МэВ, 3 Гр), у третьей - однократно облучали

протонами (155 МэВ, 3 Гр) теменную кору. В течение трех месяцев после облучения инструменталь-

ный рефлекс упрочивался у всех обезьян. Через 20-30 суток после облучения у всех обезьян увели-

чивались латентные периоды саккад и мануальных инструментальных реакций, которые высоко

коррелировали. Такие эффекты сохранялись в последующие два месяца. Облучение теменной коры

оказывало более выраженные эффекты на латентные периоды саккад и мануальных реакций. Полу-

ченные результаты свидетельствуют об устойчивости системных механизмов условнорефлекторной

деятельности к радиационному воздействию протонами. Однако при этом возможны нарушения

функционирования систем внимания и исполнительного контроля, что отразилось на временных

характеристиках движений глаз и рук.

Ключевые слова: ионизирующая радиация, протоны, обезьяны, инструментальный рефлекс, саккады, ла-

тентные периоды.

DOI: 10.31857/S0006302922020168

ную нервную систему и, как следствие, на поведе-

Во время продолжительных космических по-

ние человека, в частности, на двигательные реак-

летов за пределами магнитосферы Земли радиа-

ции, которые определяют эффективность

ционные воздействия галактических космиче-

операторской деятельности. Для таких исследо-

ских лучей на организм человека становятся ос-

ваний необходимы модельные эксперименты на

новным лимитирующим фактором, который

обезьянах. Исследования на обезьянах в мировой

может привести к нарушениям жизненно важных

литературе встречаются значительно реже, чем

функций, включая функции центральной нерв-

исследования на других животных, весьма дале-

ной системы [1-4]. Значительное число работ по

ких по развитию центральной нервной системы

эффектам воздействия различных ионизирую-

от таковой у приматов. Первые исследования воз-

щих излучений на поведение и когнитивную дея-

действий различных типов радиационных излу-

тельность животных выполнено на лабораторных

чений с разными дозами на состояние и поведе-

грызунах [1, 5-10]. Такие исследования при всей

ние приматов датируются 1970-1980-ми годами.

их масштабности и значимости не отражают эф-

Так, в работе [11] исследовали снижение эффек-

фекты радиационных воздействий на централь-

тивности выполнения когнитивной задачи задер-

Сокращения: ПС

- периферический стимул, ЦС

жанного выбора по образцу (англ.: delayed match-

центральный стимул, ЛП - латентный период.

to-sample) у обезьян в зависимости от дозы гамма-

333

334

ТЕРЕЩЕНКО и др.

облучения, испускаемого ядрами ⁶⁰Co. В резуль-

цели на мониторе джойстиком, связанным с кур-

сором. В работе оценивали общие показатели

тате исследований показано, что уже при дозе

зрительно-моторного поведения - количество

около 500 рад (5 Гр) в расчете на среднюю часть

тела отмечались ранние когнитивные наруше-

инициированных самими же животными проб и

ния.

долю успешных проб при совмещении курсора

джойстика с целью. Оказалось, что однократное

Исследования радиационных воздействий на

краниальное облучениe протонами (170 МэВ, до-

организм млекопитающих, включая человека,

за 3 Гр) в течение последующих 40 дней не вызва-

широко представлены в мировой литературе (см.

ло каких-либо системных нарушений зрительно-

обзоры [6-8, 12]). В этих исследованиях освеща-

моторного поведения животных. В дальнейшем

ются поведенческие, когнитивные, клеточные и

эти же животные были подвергнуты облучению

молекулярные эффекты различных видов иони-

ионами углерода ¹²С (160 МэВ, доза 1 Гр). В отли-

зирующей радиации, также различающейся по

энергии и временным схемам облучения. В соот-

чие от протонного облучение ионами ¹²С приво-

ветствии с задачами нашей работы мы ограничи-

дило к снижению эффективности выполнения

лись анализом публикаций, в которых представ-

задачи по прослеживанию. Задача по прослежи-

лены исследования по моделированию влияний

ванию цели обезьянами имитирует некоторые

радиационных излучений на организм млекопи-

элементы операторской деятельности. К сожале-

тающих в космическом пространстве, где в соста-

нию, в данном исследовании не было проведено

ве галактических и солнечных космических лучей

какого-либо анализа количественных показате-

доминируют протоны (85-92%) и альфа-частицы

лей мануального сопровождения цели - траекто-

(7-14%) [13]. Кроме того, мы также ограничились

рий, длины трека, точности слежения и времен-

рассмотрением только поведенческих и когни-

ных характеристик.

тивных эффектов ионизирующей радиации на

До настоящего времени в работах по изучению

приматов. Таких работ в мировой литературе не-

много, в то время как на других представителях

когнитивных нарушений у обезьян, вызванных

млекопитающих (главным образом, грызунах)

ионизирующей радиацией, использовали экспе-

проведено множество исследований. Однако ре-

риментальные задачи, не позволяющие раскрыть

количественные показатели ключевых компо-

зультаты исследований различных форм поведе-

ния грызунов при воздействии ионизирующей

нентов операторской активности, а именно, ам-

радиации практически невозможно транслиро-

плитудно-временные характеристики движений

вать на поведение приматов. Для моделирования

глаз и рук, обеспечивающих зрительно-моторную

на обезьянах элементов операторской деятельно-

деятельность. Используя инструментальные за-

сти человека необходимо исследовать зрительно

дачи с вовлечением движений глаз и рук, у обе-

опосредованные когнитивные действия, включа-

зьян возможно исследовать глазодвигательные и

ющие тонкие манипуляции с вовлечением глаз

мануальные составляющие операторской дея-

[14] и рук [15, 16]. Зрительная система приматов

тельности [14, 15]. Амплитудно-временные ха-

существенно сложнее по сравнению с таковой у

рактеристики движений глаз и рук отражают эф-

грызунов, а регуляция тонких автоматических

фективность когнитивных процессов, обеспечи-

движений глаз и рук у приматов происходит с уча-

вающих пилотирование космических аппаратов и

стием высокоразвитой (по сравнению с грызуна-

манипуляции разнообразным бортовым оборудо-

ми) экстрапирамидной системы.

ванием, таких как поиск и восприятие зритель-

ных объектов, ресурсы внимания и его переклю-

В работе [17] у обезьян исследовали эффектив-

чение, а также различные формы высокоточных

ность выполнения когнитивной задачи задер-

манипуляций [20]. Таким образом, в эксперимен-

жанного выбора по образцу в зависимости от до-

тах на обезьянах при воздействии на их мозг раз-

зы протонного облучения. По результатам этой

личных ионизирующих излучений с определен-

работы впервые была установлена суммарная

ными дозами могут быть оценены радиационные

доза протонного излучения 3 Гр, вызывавшая на-

риски, приводящие к нарушениям операторской

рушения когнитивной деятельности у 81% те-

деятельности у человека в дальних комических

стированных животных. Доза 3 Гр оказалась

экспедициях.

адекватной для моделирования радиационного

воздействия протонов на поведение приматов,

С целью моделирования эффектов ионизиру-

поскольку она соответствовала интенсивности

ющей радиации на операторскую деятельность

протонного излучения за пределами магнитосфе-

человека в настоящей работе поставлена цель ис-

ры Земли, измеренной после солнечных вспышек

следовать влияние краниального облучения про-

во время полетов беспилотных аппаратов [18].

тонами высоких энергий на временные характе-

В недавней работе [19] у обезьян исследовали

ристики зрительно вызванных саккад и мануаль-

выполнение зрительно-моторной задачи, состоя-

ных реакций у обезьян при осуществлении

щей в мануальном сопровождении зрительной

зрительного инструментального рефлекса.

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

РАННИЕ ЭФФЕКТЫ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

335

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

меры FastVideo-250 (НПО «Астек», Россия) с ча-

стотой 200 Гц (О1) и 500 Гц (О2, О3) [22]. Видео-

Исследование выполнено на трех самцах Ma-

регистрацию осуществляли в условиях ИК-

caca mulatta - О1, О2 и О3 в возрасте 16, 13 и 8 лет

подсветки глаза с использованием матрицы из 28

соответственно и массой 6-7 кг.

ИК-светодиодов (L-53SF6C, λ_пик = 860 нм), рас-

В экспериментах обезьян обучали выполне-

положенных радиально для равномерного осве-

нию зрительно вызванных саккад в направлении

щения. Видеокамеру располагали с левой сторо-

периферических стимулов (ПС), предъявляемых

ны монитора на уровне его полувысоты, а главная

на мониторе в пределах зрительного поля размер-

оптическая ось ее объектива образовывала угол

ностью 39° × 26°. После фиксации взором ПС

25° с оптической осью глаза животного. Во время

животные выполняли мануальные реакции для

экспериментов голову животных полужестко

получения подкрепления. Такие условия зри-

фиксировали с использованием пластикового

тельной стимуляции с выполнением саккад и ма-

шлема, изготовленного по индивидуальной фор-

нуальных инструментальных реакций имитируют

ме головы. Видеопоток синхронизировали со

зрительно опосредованную деятельность челове-

стимулами посредством двух инфракрасных

ка-оператора.

светодиодов, состояние которых (включено/вы-

Стимулы предъявляли на ЭЛТ-мониторе Mit-

ключено) синхронно включению/выключению

subishi Diamond Pro 2070SB диагональю 22'' (ре-

ЦС и ПС. ПС предъявляли в 34-х положениях с

жим VGA Mode, разрешение 640 × 480 пикселей,

различным эксцентриситетом симметрично от-

частота вертикальной развертки 160 Гц), распола-

носительно ЦС (рис. 1б).

гаемом на расстоянии 51 см от глаз животного.

Однократное краниальное облучение прото-

Освещенность экрана монитора темно-зеленого

нами О1 и О2 проводили на фазотроне Лаборато-

цвета составляла 0.25 Лк на уровне глаз. В экспе-

рии ядерных исследований Объединенного ин-

риментах в начале каждой пробы обезьян обучали

ститута ядерных исследований (Дубна, Москов-

фиксировать взгляд на центральном стимуле

ская обл.). Энергия протонов составляла

(ЦС), а затем выполнять зрительно-вызванные

170 МэВ, сечение пучка - 8 × 8 см, длительность

саккады в направлении ПС и фиксировать на нем

облучения - 5 мин, а суммарная доза - 3 Гр. У О3

взгляд. Оба стимула (ЦС и ПС) белого цвета и

однократно облучали протонами в пике Брэгга

квадратной формы (со стороной 0.38°) составля-

(155 МэВ, 3 Гр, 5 мин) теменную кору (билате-

ли контраст с фоном 0.96. Обезьяны фиксировали

рально), локализацию которой определяли по ре-

взор на ПС, чтобы уловить его незначительное

зультатам компьютерной томографии (описание

потемнение («пригасание»), уменьшающее его

подготовки и процедуры облучения приведено в

контраст с фоном до 0.90.

работе [16]. С обезьяной О2 за 100 суток перед об-

Животных обучали совершать двигательную

лучением протонами там же также было проведе-

реакцию ипсилатеральной рукой (левым или пра-

но ложное (контрольное) облучение, то есть с жи-

вым рычагом «на себя») в ответ на «пригасание»

вотным были проведены такие же манипуляции,

ПС, который предъявляли слева или справа цен-

как и при облучении протонами, за исключением

тральной вертикальной оси. При предъявлении

собственно облучения.

ПС по этой оси подкрепляли движения любой ру-

кой. Корректные мануальные ответы (на «прига-

Для обработки видеоизображений глаза с це-

сание» ипсилатеральных стимулов и любой рукой

лью выделения саккад использовали оригиналь-

на стимулы по центральной вертикальной оси)

ное программное обеспечение [22, 23]. В зареги-

подкрепляли фруктовым соком в объеме 0.2 мл.

стрированных траекториях движений глаза выде-

ЦС предъявляли в течение 500-800 мс, ПС - в те-

ляли саккады с использованием комбинации

чение 800-1000 мс, ПС уменьшенной яркости -

методов дисперсионного и скоростного критери-

1200 мс. ПС включали синхронно с выключением

ев с дальнейшим нахождением момента начала

ЦС. Временной интервал между пробами состав-

(латентного периода, ЛП) целенаправленной

лял 500-800 мс при выключении всех стимулов

саккады к ПС. ЛП движений рук определяли по

(рис. 1а). Все вариабельные интервалы варьиро-

моменту превышения заданной амплитуды хода

вали в случайном порядке с дискретностью

активного рычага.

100 мс. Движения рычага оцифровывали с часто-

ЛП саккад и мануальных реакций усредняли

той 100 Гц. Эксперименты проводили в автомати-

по всем корректным реакциям в течение одного

ческом режиме с использованием оригинального

экспериментального дня (сессии). Статистиче-

аппаратно-программного комплекса [14, 15]. Вся

скую обработку данных проводили с использова-

процедура адаптации обезьяны к установке с по-

нием пакета программ Minitab 17. Для оценки ли-

следующим обучением детально описана в рабо-

нейной связи между долями корректных проб и

тах [16, 21].

последовательными экспериментальными сесси-

Движения левого глаза регистрировали с ис-

ями, а также между ЛП саккад и мануальных ре-

пользованием высокоскоростной цифровой ка-

акций использовали коэффициент Пирсона (r).

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

336

ТЕРЕЩЕНКО и др.

Рис. 1. (а) - Временная схема предъявления стимулов. ЛП_г - ЛП саккады на ПС, ЛП_р - ЛП движения руки. (б) - Про-

странственная схема предъявления стимулов. Окружностью отмечено положение ЦС, квадратами отмечены возможные

положения ПС. Указаны угловые расстояния ПС от ЦС и общий размер поля предъявления стимулов в градусах.

Для сравнения ЛП саккад и мануальных реакций

ние» ПС), рассчитанные для каждого дня наблю-

использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки

дений, варьировали в относительно узких диапа-

динамики параметров использовали метод ли-

зонах - 75-90% у обезьян O1 и О3 и 80-95% у

нейного регрессионного анализа. Разброс пара-

обезьяны О2 (рис. 2). В остальных случаях живот-

метров представлен стандартной ошибкой сред-

ные либо совершали реакцию в ответ на ПС, не

него.

дожидаясь его «пригасания» (опережающие дви-

жения), либо совершали «запаздывающие» отве-

ты (по истечении времени экспозиции ПС умень-

РЕЗУЛЬТАТЫ

шенной яркости), либо не совершали никакого

движения («отказы»). Эффективность инстру-

Эффективность инструментальной условноре-

флекторной деятельности. В течение всего перио-

ментальной деятельности незначительно увели-

да экспериментов три обезьяны продемонстри-

чивалась в течение трех месяцев после ложного

ровали относительно стабильный уровень выпол-

облучения у обезьяны О2 (рис. 2а), что объясня-

нения инструментального условного рефлекса.

ется монотонным упрочением условного рефлек-

Доли корректных реакций (в ответ на «пригаса-

са в течение длительного периода времени. Облу-

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

РАННИЕ ЭФФЕКТЫ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

337

Рис. 2. Динамика долей корректных реакций у обезьян: (а) - ложное облучение обезьяны О2; (б), (в) и (г) - краниальное

облучение обезьян О2, О1 и О3 соответственно; «0» - день проведения ложного/протонного облучения.

чение протонами не оказало негативного дей-

561 ± 32 успешных проб, что составляло высоко

ствия на эффективность инструментального

достоверные различия (t = 7.62, df = 43, p < 0.001 -

поведения у всех обезьян, тем более, что доли

между обезьянами О1 и О2; t = 8.41, df = 47,

успешных реакций у них даже незначительно, но

p < 0.001 - между обезьянами О1 и О3). Среднее

достоверно возрастали в течение периода наблю-

число успешных проб у обезьян О2 и О3 статисти-

дений, о чем свидетельствуют статистически зна-

чески не различались (t = 1.47, df = 81, p = 0.145).

чимые показатели уравнений линейной регрес-

Следует отметить, что у обезьяны О2 после лож-

сии. Следует отметить высокую вариабельность

ного облучения среднее число успешных проб со-

доли корректных инструментальных реакций у

ставляло 483 ± 29, что оказалось высоко досто-

обезьяны О3, у которой селективно (в пике Брэг-

верно меньше, чем после облучения протонами

га) облучали теменную кору. Такие результаты

свидетельствуют об устойчивости инструмен-

(t = -3.46, df = 82, p < 0.001). В течение всего пе-

тальной условнорефлекторной деятельности обе-

риода наблюдений у всех обезьян число успеш-

зьян к радиационному воздействию протонов и,

ных проб незначительно уменьшалось, однако

вероятно, отражают упрочение рефлекса в ре-

коэффициенты корреляций между этим парамет-

зультате длительного периода тренировок.

ром и днем экспериментальной сессии имели

низкие значения и оказались либо квазидосто-

Необходимо отметить, что обезьяны суще-

верными (r = -0.344, p = 0.062; r = -0.312,

ственно различались по работоспособности, что

p = 0.053 для обезьян О1 и О2 соответственно),

можно объяснить их индивидуальными особен-

либо недостоверным (r = -0.104, p = 0.495 для

ностями, в частности, различиями уровня моти-

вации в экспериментах. Так, обезьяна О1 совер-

обезьяны О3). При ложном облучении у обезьяны

шала в течение одной сессии в среднем 1105 ± 56,

О2 декремента числа успешных проб по мере сес-

а обезьяны О2 и О3 - соответственно 624 ± 28 и

сий не наблюдалось (r = -0.063, p = 0.679).

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

338

ТЕРЕЩЕНКО и др.

Рис. 3. Динамика ЛП саккад у обезьян в зависимости от времени эксперимента. Линии отражают графики линейных

регрессий. Приведены линейные уравнения регрессий и статистические показатели их значимости. Остальные

обозначения как на рис. 2.

Латентные периоды саккад и мануальных реак-

а у обезьяны О1 - на 25 мс (рис. 3в). Кроме того,

ций. Временные характеристики движений глаз и

в целом положительная динамика ЛП саккад у

рук являются ключевыми для обеспечения

обезьяны О3 характеризуется высокой вариа-

успешной зрительно опосредованной оператор-

бельностью их значений. По-видимому, это сви-

ской деятельности у человека, включающей пер-

детельствует о более выраженном эффекте облу-

цептивные, интегративные и исполнительные

чения теменной коры в пике Брэгга на ЛП саккад.

процессы. В связи с этим мы исследовали ЛП сак-

У обезьяны О2 такое увеличение носило нерегу-

кад и корректных мануальных инструментальных

лярный характер, и положительная динамика ЛП

реакций в течение 20 суток до облучения у обе-

саккад оказалась квазидостоверной (рис. 3б).

зьян О1 и О3, в течение трех месяцев после лож-

Аналогичные результаты получены для ЛП ма-

ного (контрольного) облучения у обезьяны О2 и в

нуальных реакций у обезьян О1 и О3 (рис. 4в,г), у

течение трех месяцев после облучения протонами

которых ЛП рук увеличивались в течение всего

у всех обезьян.

периода наблюдений. Крайние значения линии

После ложного облучения ЛП саккад у обезья-

регрессии у обезьяны О3 различались почти на

ны О2 незначительно, но достоверно уменьша-

60 мс (рис. 4г), а у обезьяны О1 - только на 30 мс

лись в течение 3-х месяцев, свидетельствуя о не-

(рис. 4в). Это свидетельствует о более выражен-

котором улучшении глазодвигательной деятель-

ном эффекте облучения теменной коры в пике

ности (рис. 3а). После облучения протонами у

Брэгга не только на ЛП саккад, но и на ЛП ману-

обезьян О1 и О3 отмечалось существенное моно-

альных реакций. По истечении трех месяцев у

тонное возрастание ЛП саккад (рис. 3в,г). Следу-

обезьяны О1 ЛП рук уменьшились почти до рефе-

ет отметить, что крайние значения линии регрес-

ренсных значений, свидетельствуя об ослаблении

сии у обезьяны О3 различались на 45 мс (рис. 3г),

эффектов радиации. Следует отметить высокую

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

РАННИЕ ЭФФЕКТЫ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

339

Рис. 4. Динамика ЛП мануальных реакций у обезьян в зависимости от времени эксперимента. Обозначения как на рис. 3.

вариабельность ЛП рук у обезьяны О3 в течение

ЛП двигательных реакций - зрительно вызван-

всего периода наблюдений и их устойчивую по-

ных саккад и движений рук при выполнении зри-

ложительную динамику. У обезьяны О2 после

тельно-моторной инструментальной задачи. Ана-

ложного обучения ЛП рук не изменялись, а после

логичные движения совершает человек-оператор

облучения протонами скачкообразно увеличива-

при выполнении разнообразной зрительно-мо-

лись в среднем на 90 мс в период 7-58 суток, а в

торной деятельности.

последующий месяц снижались в среднем на

45 мс. Это свидетельствует об некотором ослабле-

Абсолютное большинство работ по исследова-

нии эффекта облучения на ЛП рук после двух ме-

нию влияния высокоэнергетических протонов,

сяцев.

составляющих существенную часть спектра кос-

Кроме того, нами выявлена высокая корреля-

мического излучения, на различные формы пове-

ция между ЛП саккад и рук у всех обезьян:

дения (научение, когнитивное поведение) прове-

r = 0.756 (p < 0.0001), r = 0.614 (p = 0.015) и r = 0.594

дены на лабораторных крысах. Так, в работах на-

(p = 0.006) для обезьян О1, О2 и О3 соответ-

учной группы Б.Р. Рабина изучали воздействие

ственно.

облучения всего тела крыс протонами высоких

энергий (250 МэВ) с различными дозами (1.5-

4.0 Гр) на показатели пищедобывательного опе-

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

рантного поведения [9] и условнорефлекторной

вкусовой аверсии [24], а также на пространствен-

В мировой научной литературе по воздей-

ное обучение в тесте Морриса [24]. По данным

ствию ионизирующей радиации на поведение

обезьян отсутствуют работы, в которых исследо-

этих авторов, протонное облучение не оказало

ваны амплитудно-временные характеристики

влияния на показатели как оперантного, так и ре-

движений глаз и рук при выполнении зрительно-

флекторного поведения в течение последующих

моторных задач. В нашей работе мы исследовали

нескольких дней.

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

340

ТЕРЕЩЕНКО и др.

Безусловный интерес представляют и отече-

боте радиационный эффект прямо зависел от

ственные работы, проведенные в ИМБП РАН. В

сложности задачи (от двух до шести альтернатив

противоположность предыдущим исследованиям

при выборе), и эффективность выполнения зада-

в работе [25] у лабораторных крыс показано ухуд-

чи монотонно снижалась на протяжении семи

шение пространственной дискриминации стиму-

месяцев наблюдений после последнего сеанса об-

лов с пищевым подкреплением в Т-образном ла-

лучения. Исследования влияния протонного об-

биринте после краниального облучения протона-

лучения с интенсивностью сравнимой с таковой в

ми в пике Брэгга (170 МэВ, дозы 1 и 2 Гр). В то же

космическом пространстве за пределами магни-

время такое облучение не повлияло на выработку

тосферы Земли (3 Гр и меньше) [18] на когнитив-

и воспроизведение условной реакции пассивного

ную деятельность обезьян встречают редко. Так, в

избегания. Различия в результатах процитиро-

работе [19] после облучения протонами в дозе

ванных работ, по-видимому, определяются тем,

3 Гр не было выявлено каких-либо нарушений

что краниальное облучение в пике Брэгга оказы-

выполнения когнитивной задачи по мануальному

вает больший ионизирующий эффект из-за боль-

прослеживанию цели с использованием джой-

шего коэффициента линейной передачи энергии

стика.

[26].

В соответствии с целями нашей работы мы ис-

При несомненной ценности исследований

следовали влияние протонного облучения на

влияния радиационных воздействий на поведен-

условнорефлекторное инструментальное поведе-

ческие параметры грызунов их результаты некор-

ние обезьян. Исходя из литературных сведений

ректно транслировать на более сложное поведе-

об отсутствии каких-либо эффектов радиации

ние приматов, включая человека. Поэтому анало-

при краниальном облучении протонами на ко-

гичные исследования на приматах имеют

гнитивное поведение обезьян [19] и условноре-

принципиальное значение для дальнейших ша-

флекторное поведение крыс [9, 24] мы ожидали

гов по проблемам безопасности космических по-

получить такие же результаты. Действительно,

летов, касающихся оценки радиационных рисков

мы не выявили негативного эффекта протонного

для здоровья человека и возможных когнитивных

облучения в дозе 3 Гр на условнорефлекторное

нарушений, а также обоснования приемлемых

инструментальное поведение у всех обезьян

средств защиты от ионизирующей радиации. В

(рис. 2). Напротив, доли корректных реакций

мировой литературе таких исследований значи-

увеличивались после облучения, что свидетель-

тельно меньше, что обуславливает их особую цен-

ствует об устойчивости простых форм поведения

ность.

к таким дозам радиации.

Для изучения поведенческих нарушений при

В литературе отсутствуют работы, в которых

радиационных воздействиях, моделирующих та-

исследованы тонкие движения глаз и рук прима-

кие условия в дальнем космосе, у приматов чаще

тов при выполнении зрительно-моторных задач,

всего исследуют когнитивное поведение с вовле-

составляющих базовые компоненты оператор-

чением различных составляющих высших мозго-

ской зрительно-моторной деятельности. В нашей

вых процессов, таких как восприятие, рабочая

работе у двух обезьян (О1 и О2) при краниальном

память и др. [10, 11, 17, 19]. При обосновании вы-

облучении протонами мы выявили увеличение

бора для исследования когнитивных аспектов по-

ЛП зрительно-вызванных саккад и мануальных

ведения исследователи справедливо полагают,

реакций спустя один месяц после облучения. Та-

что различные виды условных рефлексов являют-

кие эффекты у обезьяны О1 сохранялись в после-

ся универсальной и простой формой поведения,

дующие два месяца (рис. 3в), а у обезьяны О2

и условнорефлекторные эффекты доступнее изу-

ослаблялись после двух месяцев (рис. 3б). Эти

чать у грызунов. На протяжении многих лет с це-

обезьяны отличались по динамике исследуемых

лью исследования устойчивости когнитивных

параметров. Так, у обезьяны О1 ЛП рук увеличи-

процессов к радиации часто используют когни-

вались на одну неделю позже (рис. 4в), чем ЛП

тивную задачу задержанного выбора по образцу,

саккад, а у обезьяны О2 ЛП рук увеличивались

выполнение которой вовлекает перцептивные и

спустя неделю (рис. 4б), а ЛП саккад - спустя ме-

мнемические процессы [10, 11]. Необходимо от-

сяц после облучения. Краниальное облучение

метить, что подобных работ крайне мало, и они

влияет на все области мозга, обеспечивающие

различаются по видам, способам и временным

выполнение обезьянами зрительно-моторной за-

схемам облучения. Результаты этих исследований

дачи, поэтому замедление ЛП глазодвигательных

свидетельствуют, что эффективность выполне-

и мануальных реакций происходило параллель-

ния такой задачи снижается как при однократном

но, что подтверждается высокими корреляциями

гамма-облучении всего тела животного в дозе 5 Гр

между этими параметрами. Это свидетельствует

[11], так и при краниальном хроническом рентге-

об общих механизмах воздействия ионизирую-

новском облучении (40 Гр, восемь сеансов по 5 Гр

щей протонной радиации на зрительно-опосре-

в течение четырех месяцев) [10]. В последней ра-

дованные двигательные процессы.

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

РАННИЕ ЭФФЕКТЫ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

341

Негативные эффекты протонов на ЛП саккад

стично при поддержке Междисциплинарной науч-

и рук напоминали таковые при развитии у обе-

но-образовательной школы Московского универ-

зьян метилфенилтетрагидропиридин-вызванно-

ситета «Мозг, когнитивные системы, ис-кусствен-

го паркинсоноподобного синдрома на предсимп-

ный интеллект».

томной стадии [27]. Можно предположить, что

сходство эффектов протонов и нейротоксина ме-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

тилфенилтетрагидропиридина на ЛП двигатель-

ных реакций частично заключается в дисфунк-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

ции базальных ганглиев, которые вовлечены в

интересов.

осуществление произвольных движений глаз и

рук [28].

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Теменная кора вовлечена в осуществление

пространственной задачи - совершение зритель-

Все действия с животными выполняли в соот-

но-вызванной саккады в определенную позицию,

ветствии с требованиями Директивы Европей-

поэтому при ее селективном облучении в пике

ского парламента и Совета Европейского Союза

Брэгга мы ожидали обнаружить наиболее выра-

(2010/63/EU) об использовании животных для

женные отличия в изменении ЛП зрительно-вы-

экспериментальных исследований.

званных движений (саккад и рук). При таком

способе облучения повреждающий эффект про-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

тонов существенно увеличивается при их замед-

лении (в пике Брэгга) в теменной коре [26]. Дей-

А. И. Григорьев, Е. А. Красавин и М. А. Остров-

ствительно у обезьяны О3 такое облучение вызы-

ский, Вестн. РАН 87 (1), 65 (2017).

вало более выраженную положительную

J. C. Chancellor, R. S. Blue, K. A. Cengel, et al., NPJ

динамику как ЛП саккад (рис. 3г), так и ЛП рук

Microgravity, 4 (8) (2018).

(рис. 4г). У обезьяны О3 кроме положительной

F. Cucinotta, M. Alp, F. Sulzman, et al., Life Sciences

динамики ЛП саккад и рук также отмечались су-

in Space Research 2, 54 (2014).

щественные вариации не только этих парамет-

G. A. Nelson, Radiat. Res. 185 (4), 349 (2016).

ров, но и долей корректных реакций (рис. 2г).

M. J. Pecaut, P. Haerich, C. N. Zuccarelli, et al., Cog-

Предположительно, такие результаты свидетель-

nitive, Affective, Behav. Neurosci. 2 (4), 329 (2002).

ствуют о нестабильности процессов простран-

ственной обработки в результате облучения те-

V. S. Kokhan, M. I. Matveeva, A. Mukhametov, et al.,

менной коры в пике Брэгга. Это свидетельствует

Neurosci. Biobehav. Rev. 71, 621 (2016).

о существенной роли этой области коры в обеспе-

V. K. Parihar, B. D. Allen, C. Caressi, et al., Sci. Rep.

чении пространственного анализа зрительной

6, 34774 (2016).

сцены в зрительномоторном поведении.

F. Kiffer, М. Boerma, and A. Allen, Life Sciences in

Space Research 21, 1 (2019).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

B. M. Rabin, L. L. Buhler, J. A. Joseph, et al., J.

Radiat. Res., 43 Suppl., 225 (2002).

Полученные результаты свидетельствуют об

10.

M. E. Robbins, J. D. Bourland, J. M. Cline, et al., Ra-

устойчивости условнорефлекторного инструмен-

diat. Res. 175 (4), 519 (2011).

тального поведения обезьян к протонам высоких

энергий используемой дозы. При этом мы выяви-

11.

A. Bruner, V. Bogo, R. K. Jones, Radiat. Res. 63 (1),

ли ранние негативные эффекты протонной ради-

83 (1975).

ации на временные характеристики зрительно

12.

D. Hladik and S. Tapio, Mutation Research/Reviews

вызванных саккад и мануальных реакций. Пред-

in Mutation Research 770 (B), 219 (2016).

положительно, такие эффекты могут проявиться

13.

K. Lodders, Astrophys. J. 591, 1220 (2003).

в ухудшении временных параметров оператор-

14.

Л. В. Терещенко, С. А. Молчанов, О. В. Колесни-

ских действий человека, что может быть критич-

кова и др., Журн. высш. нерв. деятельности

но для сложной и разнообразной деятельности

им. И.П. Павлова 55 (5), 639 (2005).

человека в условиях дальних космических экспе-

15.

Л. В. Терещенко, С. А. Молчанов, О. В. Колесни-

диций.

кова и др., Журн. высш. нерв. деятельности

им. И.П. Павлова 62 (4), 431 (2012).

ФИНАНCИPОВАНИЕ РАБОТЫ

16.

И. В. Бондарь, Л. Н. Васильева, Л. В. Терещенко

и др., Радиац. биология. Радиоэкология 60 (4), 352

Исследование выполнено при финансовой под-

(2020).

держке Российского фонда фундаментальных ис-

следований (грант № 17-29-01027офи_м), в рамках

17.

V. Bogo, Toxicology, 49, 299 (1988).

Государственного задания МГУ имени М.В. Ломо-

18.

E. E. Kovalev, Aviation, space, and environmental

носова (научный проект № 121032500080-8), и ча-

medicine, 54 (12), 16 (1983).

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

342

ТЕРЕЩЕНКО и др.

19. А. Г. Беляева, А. С. Штемберг, А. М. Носовский

24. B. Shukitt-Hale, A. Szprengiel, J. Pluhar, et al., Adv.

и др., Нейрохимия 34 (2), 168 (2017).

Space Res. 33 (8), 1334 (2004).

20. P. König, N. Wilming, T. C. Kietzmann, et al., J. Eye

25. А. С. Штемберг, В. С. Кохан, В. С. Кудрин и др.,

Mov. Res. 9 (5), 1 (2016).

Нейрохимия 32 (1), 78 (2015).

21. И. В. Бондарь, Л. Н. Васильева, Л. В. Терещенко

и др., Журн. высш. нерв. деятельности

26. А. В. Агапов, В. H. Гаевский, И. А. Гулидов и др.,

им. И.П. Павлова 68 (4), 459 (2018).

Письма в ЭЧАЯ 2, 6 (129), 80 (2005).

22. В. Н. Анисимов, А. В. Краснопёров, Ф. Л. Сер-

27. Л. В. Терещенко и А. В. Латанов, Журн. высш.

женко и др., в сб. Айтрекинг в психологической на-

нерв. деятельности им. И.П. Павлова 68 (4), 496

уке и практике, под ред. В.А. Барабанщикова (Ко-

(2018).

гито-Центр, М., 2015), сс. 24-33.

23. А. В. Латанов, В. Н. Анисимов, Патент №2696042

28. C. M. Davis, K. L. DeCicco-Skinner, R. D. Hienz,

(2019).

PLoS One 10 (12), e0144556 (2015).

Early Effects of Cranial Irradiation by High Energy Proton Beams on Oculomotor

Behavior in Nonhuman Primates

L.V. Tereshchenko*, I.D. Shamsiev**, M.A. Kadochnikova*, E.A. Krasavin***, and A.V. Latanov*

*Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory 1/12, Moscow, 119234 Russia

**Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences,

ul. Butlerova 5a, Moscow, 117485 Russia

***Joint Institute for Nuclear Research, ul. Joliot-Curie, Dubna, Moscow Region, 141980 Russia

During long-term space missions, exposure to galactic cosmic radiation may place astronauts at risk of early

forms of radiation-induced central nervous system damage and, as a result, influence hand and arm move-

ments of the astronauts. Three monkeys (Macaca mulatta) were trained to perform an oculomotor instru-

mental operant conditioning task consisting of initiation of saccades towards visual stimuli and arm move-

ments. Two monkeys were exposed to a single dose of 3 Gy from 170 MeV protons and the third monkey un-

derwent 3 Gy of parietal cortex irradiation by the 155 MeV proton beam. For three months after the exposure,

instrumental task performance got into the habit. 20-30 days after irradiation, all irradiated animals exhibited

increased saccade latency and delayed feedforward activity of muscles during arm movements, there were

high correlations between these functions. These effects persisted over the next two months. Exposure of ro-

dent parietal cortex to radiation caused more pronounced effects on saccade latency and delayed feedforward

activity of muscles. Our results suggest that systemic mechanisms of operant behavior are resistant to irradi-

ation by proton beams although oculomotor function deficits and arm movement disorder may occur con-

tributing to temporal features of eye and arm movements.

Keywords: ionizing radiation, protons, monkeys, instrumental conditioning, saccades, latency

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022