БИОФИЗИКА, 2022, том 67, № 2, с. 362-370

БИОФИЗИКА СЛОЖНЫХ СИСТЕМ

УДК 571.3

ОЦЕНКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ ТИРЕОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ

И ТИРЕОТРОПИНОМ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ФУНКЦИЙ

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА БАЗЕ ПОПУЛЯЦИОННОГО АНАЛИЗА

ДАННЫХ С ЛОГИСТИЧЕСКОЙ МОДЕЛЬЮ

Б.К. Ядав**, Х.П. Ламичхане*

*Центральный физический факультет Университета Трибхуван, Киртипур, Катманду, Непал

**Факультет биохимии Института медицины при Клинике Университета Трибхуван,

Махараджгундж, Катманду, Непал

*E-mail: tika.lamichhane@cdp.tu.edu.np

Поступила в редакцию 17.06.2021 г.

После доработки 21.10.2021 г.

Принята к публикации 01.11.2021 г.

Цель данной работы - исследование комплексных корреляций между свободным сывороточным

трийодтиронином и тетрайодтиронином и тиреотропным гормоном при расстройствах функций

щитовидной железы. В исследование включили 3425 пациентов, у которых проводили анализ функ-

ционального состояния щитовидной железы. Пациентов делили на группы с эутиреозом (70.45%),

субклиническим гипотиреозом (18.95%), выраженным гипотиреозом (3.30%), субклиническим ги-

пертиреозом (5.11%) и явным гипертиреозом (2.19%). Линейные и нелинейные соотношения между

трийодтиронином, тетрайодтиронином и тиреотропином моделировали статистически с целью вы-

явить их роли в функционировании щитовидной железы. Гипотиреоз более распространен, чем ги-

пертиреоз, причем женщины ему подвержены больше, чем мужчины. Корреляция между трийодти-

ронином и тетрайодтиронином увеличивается от эутиреоза (r = 0.1, P <0.001) к выраженным рас-

стройствам щитовидной железы (r = 0.91, P < 0.001). Сложные нелинейные корреляции между

тетрайодтиронином и тиреотропином в значительной мере объясняются хорошо аппроксимирую-

щими сигмоидными кривыми четырехпараметрической логистической модели (R² = 0.97, P < 0.001)

в случаях как гипотиреоза, так и гипертиреоза. Кривые четырехпараметрической логистической

модели - это траектории ответа гипофизарного тиреотропина, которые показывают ключевые точ-

ки расстройств щитовидной железы по отклонению сывороточного тетрайодтиронина. Отрица-

тельные углы наклона и корреляции, наблюдаемые при линейной аппроксимации тиреотропина

против трийодтиронина и тетрайодтиронина - индикаторы наличия механизма отрицательной об-

ратной связи в цикле щитовидной железы.

Ключевые слова: расстройства щитовидной железы, тиреоидные гормоны, линейная аппроксимация,

нелинейная аппроксимация, логистическая модель, корреляция.

DOI: 10.31857/S0006302922020193

(ТТГ) варьируют между разными лабораториями,

Для описания функций щитовидной железы

что приводит к значительным изменениям в

необходимо исследование, учитывающее воз-

раст, пол, этническую принадлежность и геогра-

оценке статуса щитовидной железы пациентов

фию проживания пациентов. Референсные зна-

[1-5]. Анализ результатов оценки функции щи-

чения свободных гормонов щитовидной железы в

товидной железы (ОФЩЖ) ведет к сложным кор-

сыворотке (СТ3

- свободный сывороточный

реляциям среди ковариат СТ3, СТ4 и ТТГ под

трийодтиронин, СТ4 - свободный сывороточ-

влиянием множества физиологических факто-

ный тетрайодтиронин) и тиреотропного гормона

ров. Взаимодействие гормонов определяется бо-

лезнями щитовидной железы, прочими болезня-

Сокращения: СТ3 - свободный сывороточный трийодти- ми, приемом лекарств, индексом массы тела, воз-

ронин; СТ4 - свободный сывороточный тетрайодтиро- растом, полом и статусом антител [1, 3, 6, 7].

нин; ТТГ

- тиреотропный гормон (тиреотропин);

Развиваясь изначально от линейной аппроксима-

ОФЩЖ - оценка функции щитовидной железы; 4PL -

четырехпараметрическая логистическая модель.

ции значений ОФЩЖ, лог-линейные соотноше-

362

ОЦЕНКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ ТИРЕОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ

363

ния между ТТГ и СТ4 постепенно вошли в прак-

дицинских препаратов, факторов, нарушающих

тику [1, 8, 9].

функцию оси гипоталамус-гипофиз-щитовид-

ная железа, а также неполные данные о дате, воз-

В дополнение к лог-линейным преобразова-

расте, поле или с отсутствием результатов любой

ниям, нелинейные соотношения между ТТГ и

ОФЩЖ, исключались из исследования.

СТ4 обсуждались на базе различных моделей, та-

ких, как сигмоидные функции, функция ошибки

Набор данных ОФЩЖ категоризировали на

и полином четвертого порядка [2, 10, 12]. Соглас-

подразделы - эутиреоз, субклиничный гипоти-

но авторам работы [13], секреция ТТГ тонко регу-

реоз, выраженный гипотиреоз, субклиничный

лируется для обеспечения широкого диапазона

гипотиреоз, выраженный гипертиреоз. Средние

концентраций СТ4 и существует криволинейная

значения ОФЩЖ и допустимые ошибки рассчи-

зависимость между ТТГ и СТ4, что поддерживает

тывали для каждого расстройства. Подразделы

идею отрицательной обратной связи оси гипота-

данных статистически анализировали методом

ламус-гипофиз-щитовидная железа. В работе

линейного регрессионного анализа СТ3 и СТ4, а

[14] был предложен раздельный анализ эутирео-

также методом лог-линейной аппроксимации

идных, гипотиреоидных и гипертиреоидных па-

между ln(ТТГ) и СТ3 или СТ4. Также сложные

нелей для понимания корреляции между ТТГ и

нелинейные корреляции между СТ4 и ТТГ были

СТ4, поскольку функциональные сегменты, по-

проанализированы по модели 4PL-регрессии от-

видимому, регулируются различным образом при

дельно для гипо- и гипертиреоза на основе эути-

смене трендов между этими состояниями. Авто-

реоза. Статистический анализ, включающий и

ры работы[2] моделировали клинические данные

линейную, и нелинейную аппроксимацию, про-

для разработки сигмоидальных соотношений

водили в программах MS Excel 2007 и Origin-2017

между ТТГ и СТ4 в двух сегментах зависимости -

(версия 94E, OriginLab Corporation, США). Ре-

СТ4 <12 пмоль/л и СТ4 >12 пмоль/л. Однако их

зультаты, полученные с P-значением менее 5%,

значимость для расстройств щитовидной железы

считались статистически значимыми.

не определена. Корреляции между СТ3, СТ4 и

Как предлагалось ранее авторами работ [15, 16]

ТТГ изменяются при различном статусе рас-

для методов определения связывания лигандов,

стройств щитовидной железы, для чего мы анали-

сигмоидное уравнение модели 4PL, подтвержда-

зируем большие массивы данных пациентов,

ющее нелинейное соотношение между СТ4 и

проходящих лечение в клиниках. Задействован-

ТТГ, выражается как

ная в этом исследовании четырехпараметриче-

B - A

ская логистическая модель (4PL) была лучше

y = A

(1)

применима для описания сложных корреляций

⎛

⎞

между ТТГ и СТ4, когда расстройство функции

+⎜

⎟

⎝

⎠

щитовидной железы растет от эутиреоза до суб-

где y - ln(ТТГ), x - СТ4, A - минимальное асимп-

клиничного и выраженного расстройства. Мо-

тотическое значение y или значение ответа на

дель 4PL дает наклон графика Хилла, точку пере-

гиба и асимптотические значения, которые дают

максимальный стандартный уровень СТ4, B -

соотношение для траектории ответа гипофизар-

максимальное асимптотическое значение или

ного ТТГ по отклонению в сывороточном СТ4.

значение ответа на минимальный стандартный

уровень СТ4, x₀ - точка перегиба (значение x, со-

ответствующее половине пути между A и B, а m -

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

коэффициент Хилла (крутизна кривой). Кривая

Данные ОФЩЖ амбулаторных пациентов бы-

4PL по своей природе имеет сигмоидальную сим-

ли получены из базы данных Отделения биохи-

метрию.

мии Клиники Университета Трибхуван (Катман-

ду, Непал). ОФЩЖ проводили методом усилен-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ной иммунохемилюминесценции на иммуно-

диагностическом анализаторе Vitros 3600 (John-

Из общего количества пациентов (3425 чело-

son & Johnson, США) с сентября 2017 г. до декабря

век), 70.45% (665 М + 1748 Ж) имели клиниче-

2018 г. В общей сложности были включены в ис-

ский эутиреоз, 18.95% (164 М + 485 Ж) - субкли-

следование 3425 пациентов возрастом от полуго-

ничный гипотиреоз, 3.30% (29 М + 84 Ж) - выра-

да до 93 лет. Референсные диапазоны значений

женный гипотиреоз, 5.11% (46 М + 129 Ж) -

СТ3, СТ4 и ТТГ составляли 4.26-8.10 пмоль/л,

субклиничный гипертиреоз и 2.19% (17 М + 58 Ж) -

10.20-28.20 пмоль/л и 0.46-4.68 мМЕ/л соответ-

выраженный гипертиреоз. Пациенты более часто

ственно. Этическое одобрение на исследование

страдают от гипотиреоза, чем от гипертиреоза,

было получено от Наблюдательного Совета Кли-

при этом женщины более подвержены заболева-

ники Университета Трибхуван. Данные, испыты-

ниям, чем мужчины, как сообщалось в предыду-

вающие аналитическое влияние хронических бо-

щих исследованиях [7, 17-20]. Описательная ста-

лезней, не связанных с щитовидной железой, ме-

тистика (среднее, стандартное отклонение (ст.

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

364

ЛАМИЧХАНЕ и др.

Таблица 1. Описательная статистика возраста, ТТГ, СТ4 и СТ3 при нормальном и аномальном состоянии

щитовидной железы у 3425 пациентов

Статус щитовидной

ТТГ,

СТ4,

СТ3,

Значения

Возраст, лет

железы

мМЕ/л

пмоль/л

Среднее

35.94

2.30

14.17

5.47

Ст. откл.

16.47

0.98

2.82

0.83

2413 (70.45%)

Эутиреоз

минимум

0.50

0.47

10.10

4.20

(665 М + 1748 Ж)

максимум

93.00

4.68

28.20

8.10

Среднее

38.49

7.62

13.53

5.38

Ст. откл.

17.37

3.74

3.03

0.88

Субклиничный

649 (18.95%)

гипотиреоз

(164 М + 485 Ж)

минимум

0.50

4.70

10.10

4.10

максимум

92.00

35.30

28.00

8.20

Среднее

43.32

56.23

5.02

3.10

Ст. откл.

18.33

37.42

3.17

0.89

Выраженный

113 (3.30%)

гипотиреоз

(29 М + 84 Ж)

минимум

2.00

4.72

0.88

1.20

максимум

84.00

100.00

10.10

4.20

Среднее

43.03

0.15

17.15

6.05

Ст. откл.

19.17

0.14

3.97

1.14

Субклиничный

175 (5.11%)

гипертиреоз

(46 М + 129 Ж)

минимум

0.16

0.01

10.10

4.10

максимум

92.00

0.45

27.70

8.10

Среднее

37.04

0.02

53.37

20.22

Ст. откл.

12.37

0.03

21.03

9.52

Выраженный

75 (2.19%)

гипертиреоз

(17 М + 58 Ж)

минимум

14.00

0.01

28.50

8.65

максимум

73.00

0.26

90.00

35.00

Примечание. Уровень значимости однофакторного дисперсионного анализа каждой ОФЩЖ составляет P < 0.001 между

разными группами.

откл.), минимальное и максимальное значение)

3.10 ± 34.20 пмоль/л. Пациенты с субклиничным

возраста, ТТГ, СТ4 и СТ3 для каждого подраздела

гипотиреозом имели возраст 43.03 ± 19.17 лет,

набора данных приводятся в табл. 1. Различия ре-

сниженный ТТГ - 0.15 ± 0.14 мМЕ/л, при нор-

зультатов статистически значимы (P < 0.001) при

мальных значениях СТ4 - 17.15 ± 3.97 пмоль/л и

сравнении групп с разным статусом щитовидной

СТ3 - 6.04 ± 1.14 пмоль/л. Пациенты с выражен-

железы.

ным гипертиреозом возрастом 37.04 ± 12.37 (диа-

Среднее ± ст. откл. для ТТГ, СТ4 и СТ3 соста-

пазон: 14-73) лет проявляли значительно сни-

вило 2.30 ± 0.98 мМЕ/л, 14.17 ± 2.82 пмоль/л и

женный уровень ТТГ - 0.02 ± 0.03 мМЕ/л, с

5.47 ± 0.83 пмоль/л соответственно у пациентов с

подъемом уровня СТ4 до 53.37 ± 21.03 пмоль/л и

эутиреозом возрастом 35.94 ± 16.47 лет. У пациен-

СТ3 до 20.22 ± 9.52 пмоль/л. Результаты каждой

тов с субклиничным гипотиреозом возрастом

ОФЩЖ имели P-значение < 0.001 по разным

38.49 ± 16.37 лет значения ТТГ, СТ4 и СТ3 нахо-

группам (табл. 1). Наши наблюдения также пока-

дятся в пределах 7.62 ± 3.74 мМЕ/л, 13.53 ±

зывают, что встречаемость выраженных рас-

± 3.03 пмоль/л и 5.38 ± 0.88 пмоль/л соответ-

стройств щитовидной железы ниже в раннем дет-

ственно. Выраженный гипотиреоз проявляется в

стве, чем в пожилом возрасте, что объяснялось в

более старшем возрасте (43.32 ± 18.33 лет), при

более ранних работах [21-23]. Исследования щи-

этом повышенный уровень ТТГ составляет

товидной железы показывают, что большинство

56.23 ± 37.42 мМЕ/л, в то время как сниженные

детей страдает от врожденных расстройств щито-

уровни СТ4 и СТ3 равны 5.02 ± 3.17 пмоль/л и

видной железы, тогда как взрослые страдают от

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

ОЦЕНКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ ТИРЕОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ

365

Рис. 1. Увеличивающаяся положительная корреляция между СТ3 и СТ4 от эутиреоза через субклиничные расстройства к

выраженным расстройствам щитовидной железы. Процентные величины в скобках указывают на присутствие нарушений

функции щитовидной железы среди 3425 (921 М + 2504 Ж) пациентов.

аутоиммунного тиреоидита, сердечной недоста-

железа, тиреоидные и прочие болезни, генетика,

точности вследствие тиреотоксикоза, гиперто-

факторы окружающей среды, депрессия, тревож-

нии и тироидных узелков или зоба [24].

ность и прием медикаментов [1, 25-27]. ТТГ-цен-

трированная ОФЩЖ отражает статус щитовид-

Линейная корреляция между СТ3 и СТ4 силь-

ной железы при различных патофизиологических

нее при выраженном гипотиреозе (r = 0.66,

и физиологических условиях.

P < 0.001) и выраженном гипертиреозе (r = 0.91,

Нелинейное уравнение зависимости ln(ТТГ)

P < 0.001), чем при субклиничном гипотиреозе

от СТ4 как линия тренда между эутиреозом и ги-

(r = 0.21, P < 0.001), субклиничном гипертиреозе

потиреозом выглядит как 4PL-функция (уравне-

(r = 0.10, P < 0.17) и эутиреозе (r = 0.10, p < 0.001),

ние (2)):

как показано на рис. 1. Наклон линейной регрес-

сии СТ3 от СТ4 также повышается в направлении

4.20

−

0.81

от эутиреоза в сторону гипо- и гипертиреоза, как

ln(TSH)

0.81+

5.96

отмечено в табл. 2. Увеличение наклона означает,

(

)

что увеличивается скорость монодейодирования

8.73

(2)

СТ4 до СТ3 из-за дерегуляции ТТГ. При выра-

3.39

ln(TSH)

0.81+

женных дисфункциях щитовидной железы край-

5.96

ние значения ТТГ принимаются за

0.01 и

(

)

100 мМЕ/л. Мы обнаружили значительную ли-

8.73

нейность корреляций (r = -0.75, P < 0.001 между

Сравнивая уравнения (2) и (1) и добавляя стан-

ln(ТТГ) и СТ4 и r = -0.52, P < 0.06 для ln(ТТГ) и

дартные ошибки коэффициентов, мы наблюдали

СТ3) в случае выраженного гипотиреоза. Однако

минимальную асимптоту (A) = 0.81 ± 0.08, соот-

линейная аппроксимация зависимости ln(ТТГ)

ветствующую максимуму СТ4 = 28.20 пмоль/л,

от СТ4 демонстрирует очень слабую корреляцию

максимальную асимптоту (B) = 4.20 ± 0.12, соот-

в других случаях, при P-значениях от < 0.001 до

ветствующую минимуму СТ4 = 0.88 пмоль/л, точ-

0.72, как представлено в табл. 2. Далее, отрица-

ку перегиба (x₀) = 8.73 ± 0.30 пмоль/л и коэффи-

тельный наклон и отрицательный коэффициент

циент угла наклона (коэффициент Хилла m) =

корреляции указывают на механизм отрицатель-

= 5.96 ± 1.07. Эта нелинейная аппроксимация

ной обратной связи уровня тиреоидных гормонов

симметрична, имеет вид сигмоидальной кривой

с гормонами гипоталамуса и гипофиза. Этот ре-

[2, 28]. У нее корреляция более выражена (R² = 0.97

зультат подчеркивает нелинейные соотношения

и P < 0.001). Второй член в правой части уравне-

между ТТГ и СТ4 (или СТ3). Обосновывающие

ния (2) происходит из-за эффекта гипотиреоза.

их факторы, контролирующие проявление функ-

ций организма, способствуют развитию нелиней-

Нелинейная кривая (рис. 2a) интересным об-

ных соотношений между ТТГ и СТ4. Связанные

разом проходит через соединение J участков эу-

факторы - это возраст, пол, индекс массы тела,

тиреоза, субклиничного гипотиреоза и выражен-

функция оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная

ного гипотиреоза. Точка J может быть интерпре-

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

366

ЛАМИЧХАНЕ и др.

Таблица 2. Коэффициенты линейной регрессии: y = Ax + B среди переменных ln(ТТГ) (мМЕ/л), СТ3 (пмоль/л)

и СТ4 (пмоль/л) при эутиреозе, гипотиреозе и гипертиреозе

Статус щитовидной

Значения

ln(ТТГ) vs СТ4

ln(ТТГ) vs СТ3

СТ3 vs СТ4

железы

Наклон (A)

-0.02 ± 0.003

-0.02 ± 0.01

0.03 ± 0.006

Свободное слагаемое (B)

0.99 ± 0.05

0.84 ± 0.06

5.00 ± 0.08

Эутиреоз

Коэффициент корреляции

(N = 2413)

-0.11

-0.03

0.11

Пирсона r

P-значение

<0.001

0.07

<0.001

Наклон (A)

-0.005 ± 0.004

-0.04 ± 0.02

0.06 ± 0.01

Субклиничный

Свободное слагаемое (B)

2.02 ± 0.06

2.16 ± 0.08

4.56 ± 0.15

гипотиреоз

Коэффициент корреляции

-0.04

-0.10

0.21

(N = 649)

Пирсона r

P-значение

0.26

0.013

<0.001

Наклон (A)

-0.23 ± 0.02

-0.56 ± 0.09

0.18 ± 0.02

Выраженный

Свободное слагаемое (B)

4.84 ± 0.11

5.40 ± 0.29

2.17 ± 0.12

гипотиреоз

Коэффициент корреляции

-0.75

-0.51

0.66

(N = 113)

Пирсона r

P-значение

<0.001

0.06

<0.001

Наклон (A)

-0.05 ± 0.02

-0.46 ± 0.08

0.03 ± 0.02

Субклиничный

Свободное слагаемое (B)

-1.79 ± 0.46

0.21 ± 0.52

5.53 ± 0.38

гипертиреоз

Коэффициент корреляции

-0.13

-0.38

0.10

(N = 175)

Пирсона r

P-значение

0.07

< 0.001

0.17

Наклон (A)

0.002 ± 0.003

0.003 ± 0.007

0.41 ± 0.02

Выраженный

Свободное слагаемое (B)

-4.44 ± 0.19

-4.40 ± 0.16

-1.79 ± 1.25

гипертиреоз

Коэффициент корреляции

0.07

0.04

0.91

(N = 75)

Пирсона r

P-значение

0.56

0.72

<0.001

Примечание. Концентрации ТТГ выражены в мМЕ/л, СТ3 и СТ4 - в пмоль/л. Указанные ошибки включают стандартные

ошибки наклона и свободного слагаемого, а P-значение F-теста получено из линейного регрессионного анализа.

тирована как точка перехода от нормального до

кривой 4PL (R²= 0.97, P < 0.001) подчеркивает не-

аномального состояния щитовидной железы и

линейные соотношения между ТТГ и СТ4 у паци-

наоборот. Пациенты, страдающие от выраженно-

ентов с эутиреозом и гипертиреозом. В этой функ-

го гипотиреоза, должны иметь историю измене-

ции модели 4PL (уравнение (3)) мы обнаружили

ния уровня ТТГ и СТ4 по кривой C₁JC₂. Почти

минимальную асимптоту (A₁) = -4.35 ± 0.09, соот-

постоянный уровень ТТГ вдоль линии AC₁ пред-

ветствующую максимуму СТ4 = 90.00 пмоль/л,

ставляет собой клинический эутиреоз, изгиб C₁J

максимальную асимптоту (B₁) = 0.20 ± 0.19, соот-

появляется вследствие субклиничного гипоти-

ветствующую минимуму СТ4 =

10.10 пмоль/л,

реоза, JC₂ показывает биохимическую деграда-

точку перегиба (x₀) = 28.15 ± 0.76 пмоль/л и коэф-

цию щитовидной железы в направлении выра-

фициент Хилла (m) = 24.55 ± 12.60.

женного гипотиреоза, C₂B показывает падение

0.20

4.35

СТ4 до нуля под действием значительно повы-

ln(TSH)

=-4.35

24.55

шенного уровня ТТГ ≥ 100.00 мМЕ/л.

(

)

28.15

На рис. 2б кривая 4PL-модели (ln(ТТГ) от СТ4)

(3)

4.55

приобретает большую крутизну в направлении от

ln(TSH)

=-4.35

24.55

эутиреоза к участкам субклиничного и выражен-

(

)

ного гипертиреоза. Более сильная корреляция для

28.15

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

ОЦЕНКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ ТИРЕОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ

367

Рис. 2. Нелинейные соотношения между ТТГ (мМЕ/л) и СТ4 (пмоль/л), управляемые функциями 4PL как линии тренда =

= 0.97 и p < 0.001) между (a) - эутиреозом (участок I) и гипотиреозом (участки II и III), (б) - эутиреозом (участок I) и

гипертиреозом (участки II и III). Графики построены по средним значениям с шагом СТ4 в 1 пмоль/л для (a) и 5 пмоль/л

для (б); разброс данных показывает стандартные ошибки ln(ТТГ), количество пациентов составляет 3175 (858 М + 2317 Ж)

для (a) и 2663 (728 М + 1935 Ж) для (б).

Согласно рис. 2б гипертиреоз развивается у

ответственно. Почти прямая линия L₁A₁ означает

пациентов, начиная от эутиреоза, по кривой

непрерывное возрастание СТ4 до 90.00 пмоль/л

B₁L₂L₁A₁. В данном случае линия регрессии про-

при самом низком уровне ТТГ ≤ 0.01 мМЕ/л в

ходит через соединение J участков эутиреоза, суб-

участке выраженного гипертиреоза.

клиничного и выраженного гипертиреоза, в то

Можно предсказать, что пациенты, принима-

время как кривая 4PL проходит через участок суб-

ющие надлежащие препараты при лечении выра-

клиничного гипертиреоза. Наклон, выражаемый

женного гипотиреоза, медленно вернутся в нор-

коэффициентом Хилла, появляется вследствие

мальное состояние по кривой BC₂C₁ (рис. 2а). Та-

отрицательной корреляции между ТТГ и СТ4.

ким же образом, пациенты с надлежащим

Изгибы в точках L₁и L₂ происходят от влияния

лечением выраженного гипертиреоза возвраща-

выраженного и субклиничного гипертиреоза, со-

ются к нормальному состоянию по кривой A₁L₁L₂

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

368

ЛАМИЧХАНЕ и др.

(рис. 2б). Наконец, промежуток B-A = 3.39 при

эффициента Хилла m, что в результате дает логи-

гипотиреозе (уравнение (2)) абсолютно исчезает

стические кривые, подчиняющиеся уравнениям

при полном излечении этого расстройства щито-

(2) и (3), которые графически аппроксимируются

видной железы. Ненулевое второе слагаемое в

на рис. 2а и 2б для гипотиреоза и гипертиреоза,

правой части уравнения (1) соответствует гипоти-

объединенных с эутиреозом. Авторы работы [30]

реозу, зависящему от параметров A, B, СТ4, x₀ и

провели анализ чувствительности построенной

m. Очевидно, A равно B, когда коэффициент Хил-

модели, выявив зависимость уровня ТТГ и гор-

ла m = 0. Минимальная асимптота A соответству-

монов щитовидной железы от различных пара-

ет нормальному уровню ТТГ, так что максималь-

метров системы, встраивая шунт ТТГ-СТ3 в щи-

ная асимптота B должна быть скорректирована до

товидную железу. В их исследовании заявляется,

уровня A посредством уменьшения ТТГ у пациен-

что достигнуто понимание гомеостаза гормонов

тов, страдающих от гипотиреоза. Аналогично,

щитовидной железы благодаря разработке мате-

максимальная асимптота B₁ соответствует нор-

матической модели петли гипоталамус-гипо-

физ-щитовидная железа. В нашем анализе от-

мальному уровню ТТГ, так что минимальная

клонение линий тренда ln(ТТГ) от СТ4 между эу-

асимптота A₁ должна быть скорректирована до B₁

тиреозом и гипо/гипертиреозом отражает

через подъем ТТГ у пациентов, страдающих от ги-

текущее понимание механизма отрицательной

пертиреоза.

обратной связи в цикле щитовидной железы. T3,

Регрессии 4PL-модели устанавливают нели-

T4 и ТТГ обладают взаимно блокирующим дей-

нейные соотношения между ТТГ и СТ4 отдельно

ствием на функцию щитовидной железы, метабо-

для гипотиреоза и гипертиреоза, соединенных с

лическую активность и ее регуляцию, так что

графиками эутиреоза. Кривая 4PL-модели лучше

между этими переменными существует сложное

согласуется с наблюдаемыми данными, что дает

взаимное влияние.

лучшую возможность биологической интерпре-

тации ответа ТТГ на отклонение СТ4, чем в слу-

чае других моделей - линейной, лог-линейной,

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

нелинейной сигмоидальной, функции ошибки и

полинома четвертого порядка [1, 2, 8-12, 28].

Модель 4PL - статистическая нелинейная мо-

дель, не имеющая механистичной основы в смыс-

Гипотиреоз и гипертиреоз стимулируют адап-

ле молекулярных взаимодействий между гормо-

тивные механизмы пациентов к регуляции систе-

нами щитовидной железы и ТТГ; она, скорее, ос-

мы гомеостаза и восстановлению эутиреоза или

нована на численных свойствах распределения

снижению нарушения статуса щитовидной желе-

элементов массива данных. В таком виде эта мо-

зы. Эффект разных функциональных состояний

дель абсолютно применима для описания общей

системы обратной связи и физиологических пе-

аппроксимации ТТГ (в пределах погрешности)

ременных, таких, как этническая принадлеж-

вдоль популяционного диапазона СТ4. В работах

ность, возраст, потребление иода, характеристи-

по связыванию лигандов коэффициент Хилла

ки ответа ядерных рецепторов на Т3 и многие

представляет собой нижнюю границу количества

другие, осложняют понимание функциональной

взаимосвязи между ТТГ и СТ4. Здесь линия трен-

сайтов связывания лиганда, которые должны

да ln(ТТГ) от СТ4 различна по своей природе при

быть заняты на поверхности фермента или друго-

переходе от эутиреоза к гипо- или гипертиреозу.

го белка для того чтобы выполнить определенную

С другой стороны, гистерезис оси гипоталамус-

функцию, например, ферментативную реакцию.

гипофиз-щитовидная железа представляет собой

Использование коэффициента Хилла в исследо-

адаптивный эндокринный ответ эволюционно

ваниях связывания лигандов малоинформативно

закрепленных признаков, дающих преимущества

с точки зрения феномена молекулярной коопера-

для выживания [29]. Временно сохраняющийся

ции. В этой модели отсутствует точность и стро-

подъем уровня ТТГ несмотря на нормализацию

гость на уровне разрешения до отдельного инди-

уровня СТ4 показывает переходный гистерезис.

вида, поскольку невозможно точно определить

Тиреотоксикоз - это состояние, ведущее к вре-

уровень ТТГ какого-либо пациента с определен-

менной задержке в восстановлении ТТГ и замед-

ным уровнем СТ4 и/или СТ3, и она не может

ленному восстановлению активности генов, регу-

быть применена для принятия решения о терапии

лируемых Т3. Во время перехода от тиреотокси-

на уровне клинического применения. Внутрен-

коза к эутиреозу около 10% генов демонстрируют

няя гетерогенность в популяциях неизбежно на-

неполное восстановление активности [29]. во

кладывает ограничения на способность модели

время восстановительного периода после тяжело-

предсказывать и выявлять корректную взаи-

го гипо- и гипертиреоза, природа кривых ln(ТТГ)

мосвязь и механистическую основу физиологиче-

от СТ4 меняется, что показывает наличие гисте-

ской регуляции с уровнем разрешения до от-

резиса оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная

дельного индивида, необходимым для по-

железа. Эти факты в дальнейшем связываются с

стулирования биологических закономерностей с

различными значениями точки перегиба x₀ и ко-

надлежащей научной корректностью и достовер-

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

ОЦЕНКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ ТИРЕОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ

369

ностью. Эта неопределенность заслуживает более

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ

детальной оценки со стороны научного сообще-

Данные, на которых основано исследование,

ства, чтобы заслуживающие доверия ученые сде-

доступны по запросу у автора для корреспонден-

лали вывод об ограничении корректных ожида-

ции.

ний, применимости и универсальности данных,

основанных на больших популяциях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

R. Hoermann, J. E. Midgley, A. Giacobino, et al.,

В данной работе анализ ОФЩЖ позволяет за-

Clin. Endocrinol. 81, 907 (2014).

ключить, что встречаемость гипотиреоза (18.95%

N. C. Hadlow, K. M. Rothacker, R. Wardrop, et al., J.

субклиничных и 3.30% выраженных случаев у па-

Clin. Endocrinol. Metab. 98, 2936 (2013).

циентов) выше, чем гипертиреоза (5.11% субкли-

G. Kozdag, D. Ural, A. Vural, et al., Eur. J. Heart Fail.

ничных и 2.19% выраженных случаев), при этом

женщины подвержены этим заболеваниям чаще,

7, 113 (2005).

чем мужчины, и частота нарушений растет с воз-

B. Biondi and D. S. Cooper, Endocr. Rev. 29, 76

растом. Линейная корреляция между СТ3 и СТ4

(2007).

становится сильнее в случае выраженных наруше-

T. R. Lamichhane, S. P. Pant, B. Lamichhane, et al.,

ний функции щитовидной железы (0.66 ≤ r ≤ 0.91,

J. Biosci. Med. 6, 59 (2018).

P < 0.001), чем в случае субклиничных нарушений

E. N. Pearce, A. P. Farwell, and L. E. Braverman,

и эутиреоза. Это важно для понимания фермента-

тивной реакции монодейодирования, превраща-

N. Engl. J. Med. 348, 2646 (2003).

ющей Т4 в Т3 при условии дерегулированного

C. T. Sawin, D. Chopra, F. Azizi, et al., Jama 242, 247

уровня ТТГ. Большая часть лог-линейных ап-

(1979).

проксимаций между ТТГ и СТ4 (или СТ3), отно-

P. R. Larsen, J. E. Silva, and M. M. Kaplan, Endocr.

сящихся к этим группам, статистически не значи-

Rev. 2, 87 (1981).

ма (0.001 ≤ P ≤ 0.72 и -0.03 ≤ r ≤ -0.75). Нелиней-

N. Benhadi, E. Fliers, T. J. Visser, et al., Eur. J. Endo-

ное соотношение между ln(ТТГ) и СТ4 под-

crinol. 162, 323 (2010).

тверждается 4PL-моделью (R² = 0.97, P < 0.001) в

случае как гипотиреоза, так и гипертиреоза при

10.

R. Hoermann, W. Eckl, C. Hoermann, et al., Eur. J.

их объединении с эутиреозом. Кривизна кривых

Endocrinol. 162, 1123 (2010).

4PL-модели ассоциируется с точками перехода от

11.

M. K. S. Leow, J. Theor. Biol. 248, 275 (2007).

субклиничных и выраженных расстройств к нор-

12.

P. M. Clark, R. L. Holder, S. M. Haque, et al., J. Clin.

мальному функционированию щитовидной же-

Pathol. 65, 463 (2012).

лезы и обратно. Эти кривые можно рассматри-

13.

S. Reichlin and R. D. Utiger, J. Clin. Endocrinol. Me-

вать как траектории ответа гипофизарного ТТГ

tab. 27, 251 (1967).

на отклонение уровня сывороточного СТ4. Отри-

цательные корреляции и отрицательные наклоны

14.

J. E. Midgley, R. Hoermann, R. Larisch, et al., J.

лог-линейных графиков указывают на наличие

Clinl. Pathol. 66, 335 (2013).

механизма отрицательной обратной связи в цик-

15.

E. Bortolotto, R. Rousseau, B. Teodorescu, et al., Bi-

ле щитовидной железы.

oprocess Int. 13, 26 (2015).

16.

M. Azadeh, B. Gorovits, J. Kamerud, et al., AAPS J.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

20, 22 (2018).

Данное исследование проводилось согласно

17.

N. Manji, J. D. Carr-Smith, K. Boelaert, et al., J. Clin.

этическим нормам, принятым Наблюдательным

Endocrinol. Metab. 91, 4873 (2006).

Советом Института медицины при Клинике

18.

J. V. Fade, J. A. Franklyn, K. W. Cross, et al., Clin.

Университета Трибхуван (Махараджгундж, Кат-

Endocrinol. 34, 77 (1991).

манду, Непал).

19.

Y. Aoki, R. M. Belin, R. Clickner, et al., Thyroid 17,

1211 (2007).

ФИНАНСИРОВАНИЕ

20.

G. J. Canaris, N. R. Manowitz, G. Mayor, et al., Arch.

Работа выполнена при частичной поддержке

Intern. Med. 160, 526 (2000).

Непальской академии наук и технологий (док-

21.

L. M. Prisant, J. S. Gujral, and A. L. Mulloy, J. Clin.

торская стипендия для первого автора).

Hypertens. 8, 596 (2006).

22.

S. Mariotti, C. Franceschi, A. Cossarizza, et al., En-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

docr. Rev. 16, 686 (1995).

Авторы заявляют об отсутствии у них кон-

23.

M. P. J. Van Boxtel, P. P. C. A. Menheere, O. Bekers,

фликта интересов.

et al., Psychoneuroendocrinology, 29, 891 (2004).

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022

370

ЛАМИЧХАНЕ и др.

24. S. Rabbiosi, M. C. Vigone, F. Cortinovis, et al., J.

27. R. Bunevicius and A. J. Prange Jr, Curr. Opin. Psychi-

Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1395 (2013).

atr. 23, 363 (2010).

28. J. Jonklaas, N. Kahric-Janicic, O. P. Soldin, at al.,

25. V. Bacci, G. C. Schussler, and T. B. Kaplan, J. Clin.

Clin. Chem. 55, 1380 (2009).

Endocrinol. Metab. 54, 1229 (1982).

29. M. K. S. Leow, Front. Endocrinol. 7, 64 (2016).

26. A. Engum, T. Bjøro, A. Mykletun, et al., Acta Psychi-

30. J. Berberich, J. W. Dietrich, R. Hoermann, at al.,

atr. Scand. 106, 27 (2002).

Front. Endocrinol. 9, 91 (2018).

Evaluation of Thyroid Hormones-Thyrotropin Interrelationships in Thyroid Dysfunction

States from Population-Based Data Analysis with a Logistic Model

T.R. Lamichhane*, S.P. Pant*, B. Lamichhane*, S. Paudel**, B.K. Yadav**, and H.P. Lamichhane*

*Central Department of Physics, Tribhuvan University, Kirtipur, Kathmandu, Nepal

**Department of Biochemistry, Institute of Medicine of the Tribhuvan University Teaching Hospital,

Maharajgunj, Kathmandu, Nepal

Objective of this research is to explore the complex correlations among triiodothyronine, teraiodothyronine

and thyrotropin in thyroid dysfunction states. A total of 3425 outpatients were included to analyze their thy-

roid function tests measured at the university teaching hospital. The subjects under study were categorized as

euthyroid (70.45%), subclinical hypothyroid (18.95%), overt hypothyroid (3.30%), subclinical hyperthyroid

(5.11%) and overt hyperthyroid (2.19%) patients. The linear and non-linear relations among triiodothy-

ronine, teraiodothyronine and thyrotropin were modeled statistically to understand their role in thyroid func-

tions. The prevalence of hypothyroidism is higher than hyperthyroidism in which females are more vulnera-

ble than males. The correlation between triiodothyronine and teraiodothyronine increases from euthyroidism

(r = 0.1, P < 0.001) to overt thyroid dysfunctions (r = 0.91, P < 0.001). The non-linear complex correlations

between teraiodothyronine and thyrotropin are significantly explained by well fitted sigmoid curves of four-

parameter logistic model (R² = 0.97 and P < 0.001) in both hypothyroidism and hyperthyroidism interfaced

with euthyroidism. The curves in this model are response trajectories of pituitary thyrotropin which exhibit

the turning points of thyroid dysfunction states by the deviation in serum teraiodothyronine. The negative

slopes and correlations observed in the linear fits in thyrotropin vs triiodothyronine or teraiodothyronine are

the indicators of negative feedback mechanism in the thyroid cycle.

Keywords: thyroid dysfunctions, thyroid hormones, linear fit, non-linear fit, logistic model, correlation

БИОФИЗИКА том 67

№ 2

2022