БИОФИЗИКА, 2022, том 67, № 4, с. 629-637

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОФИЗИКА

УДК 544.43

ЛЕВ АЛЕКСАНДРОВИЧ БЛЮМЕНФЕЛЬД И СОВРЕМЕННАЯ

БИОХИМИЧЕСКАЯ ФИЗИКА.

«РЕШАЕМЫЕ» И «НЕРЕШАЕМЫЕ» ПРОБЛЕМЫ

*Институт биохимической физики им.Н.М. Эмануэля РАН, ул. Косыгина, 4, Москва, 119334, Россия

**Химический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова,

Ленинские горы, 1/3, Москва, 119991, Россия

***Институт физико-химических основ функционирования сетей нейронов и искусственного интеллекта

Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Ленинские горы, 1, Москва, 119991, Россия

^#E-mail: sdvarf@bk.ru

Поступила в редакцию 30.04.2022 г.

После доработки 30.04.2022 г.

Принята к публикации 06.05.2022 г.

Статья посвящена анализу и развитию проблем, сформулированных Л.А. Блюменфельдом - выда-

ющимся представителем советской науки. Рассмотрены достижения в описании природы фермен-

тативного катализа методами молекулярной механики белков и квантово-химического суперком-

пьютерного моделирования каталитического цикла с демонстрацией определяющей роли конфор-

мационных изменений функциональных групп активного центра. Предложена и детально

анализируется теория предбиологической эволюции на первичных стадиях, объясняющая возмож-

ность синтеза и эволюции протополимеров. Эволюционную комбинаторику и возможности «раз-

множения» макромолекул в процессах поликонденсации мономеров обеспечивает термоцикл с

преодолением точки фазового перехода воды (процесс «синтез-гидролиз» с адсорбцией мономера

на матрице первичного полимера). Приближением к решению «нерешаемой» задачи: «как материя

становится сознанием», является предложенная и анализируемая теория записи и хранения нейро-

информации, основанная на кинетическом моделировании холинергических синапсов (протон-

ный механизм записи информации).

Ключевые слова: ферментативный катализ, КМ/ММ моделирование, конформационная подвижность

активного центра, протополимеры, термоцикл, эволюционная комбинаторика, кинетическая модель

синапса, холинергические синапсы, протонный механизм записи информации.

DOI: 10.31857/S0006302922040019, EDN: ISHIID

Лев Александрович Блюменфельд - выдающий

Целью данной статьи является иллюстрация

представитель советской науки. Период творчества

развития некоторых задач и идей, над которыми

Л.А. Блюменфельда связан с формированием и ак-

работал Л.А. Блюменфельд, с применением к их

тивным развитием в мировой науке физико-хими-

решению современных методов биохимической

ческой биологии, биофизики, химической биоло-

физики, получивших развитие в ближайшие де-

гии. Его жизнь и творчество - удивительная иллю-

сятилетия. Речь идет о природе и механизмах

страция триединства наук: физики, химии и

биологии. Будучи выпускником химического фа-

ферментативного катализа, о проблемах проис-

культета МГУ, Л.А. Блюменфельд большую часть

хождения жизни на первых стадиях и о молеку-

жизни проработал в Институте химической физики

лярных основах интеллекта. Если первая пробле-

РАН, в медицинских научных учреждениях, создал

ма, привлекшая Л.А. Блюменфельда, представля-

на физическом факультете МГУ имени

лась ему как проблема категории «решаемых»,

М.В. Ломоносова кафедру биофизики. Творческая

две последние он относит к «нерешаемым» про-

судьба Л.А. Блюменфельда демонстрирует един-

блемам биофизики [1]. Современный прогресс

ство различных направлений естествознания, взаи-

мопроникновение наук друг в друга и эффектив-

науки обеспечивает в определенной степени ре-

ность развития пограничных областей.

шение и этих «нерешаемых» проблем.

629

630

ВАРФОЛОМЕЕВ

ФЕРМЕНТАТИВНЫЙ КАТАЛИЗ. ФЕРМЕНТ

пьютерном моделировании молекулярного

КАК «МАКРОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ СТАНОК»

механизма катализа методами квантовой молеку-

лярной механики, видно, что лимитирующей ста-

Феномен биологического катализа - ускоре-

дии реакции предшествуют быстрые равновес-

ние ферментами скоростей химических реакций -

ные стадии переноса протона и конформацион-

удивительное по своей физико-химической сути

ного изменения функциональной группы

явление. Наблюдаемые эффекты ускорения реак-

макромолекулярной структуры белка. Таким об-

ций ферментами по сравнению с традиционными

разом, можно сделать общий вывод, что физико-

«химическими» катализаторами колоссальны -

химической основой белкового катализа являет-

10¹²-10¹⁴ раз [2]. При этих условиях, если фер-

ся использование быстрых равновесных стадий

ментативная реакция протекает в течение одной

(перенос протона и конформационные измене-

секунды, процесс, катализируемый, например,

ния) для понижения энергетического барьера на

ионом водорода, будет протекать сотни тысяч лет.

лимитирующей стадии реакции.

Если принять во внимание специфичность, се-

лективность выбора ферментом молекулы реа-

гента, то становится очевидным, что фермента-

ПРОИСХОЖДЕНИЕ ЖИЗНИ:

тивный катализ - суть и базовая основа феноме-

ПРЕДБИОЛОГИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

на жизни.

И ЭВОЛЮЦИЯ БИОПОЛИМЕРОВ.

Физическая природа функционирования фер-

ТЕРМОЦИКЛ И ЭВОЛЮЦИОННАЯ

ментов - научная загадка, вызов, который инте-

КОМБИНАТОРИКА

ресовал многих исследователей в середине - кон-

Одной из важнейших проблем современного

це прошлого века. Концепция, которую внес в

естествознания является вопрос о происхожде-

обсуждение этого феномена Л.А. Блюменфельд,

нии жизни. Два абсолютно неоспоримых факта

заключается в том, что белок как макромолеку-

характеризуют живые системы.

лярная система обладает возможностями кон-

формационных изменений и подвижности от-

1. Все биополимеры — продукты полимериза-

дельных фрагментов, и это может и должно иг-

ции трифункциональных мономеров. Две хими-

рать роль в эффективности катализа. Детальное

ческие группы (функции) участвуют в образова-

исследование молекулярных изменений в актив-

нии химических мономер-мономерных связей.

ных центрах ферментов в процессе каталитиче-

Третья функциональная группа — это структур-

ского акта подтвердило это, на первый взгляд не

ная группа мономера, отличающая один мономер

очевидное, предположение.

от другого (заместители в α-положении амино-

кислот, пиримидин-пуриновые основания в нук-

Основой современных исследований молеку-

леотидах).

лярных механизмов функционирования макро-

молекулярных систем является моделирование с

2. В условиях предбиологической полимериза-

использованием физических принципов молеку-

ции в водной среде пептиды и фосфодиэфирные

лярной механики и квантовой молекулярной ме-

связи самопроизвольно образоваться не могут.

ханики [3-5].

Более того, все функциональные полимеры жи-

В настоящее время методами суперкомпью-

вых систем - белки, нуклеиновые кислоты, поли-

терного моделирования исследованы сотни фер-

сахариды - это хорошо водорастворимые соеди-

ментов. Если известна трехмерная структура бел-

нения, плохо растворимые в гидрофобных жид-

ка на атомарном уровне, то открывается возмож-

костях. Их полная деструкция с расщеплением на

ность с использованием методов молекулярной

мономеры в водной среде - это вопрос времени.

механики и квантовой химии построить полную

Очевидно, что синтез предбиологических мак-

детализированную картину трансформации ис-

ромолекул требует специальных условий. Эти

ходных молекул в конечные продукты с участием

условия обеспечивает гипотеза о термоцикле как

функциональных групп активного центра белка.

движущей силе предбиологического синтеза и от-

Процессы химических изменений имеют мно-

бора макромолекул. Теоретическое описание и

гостадийный характер, при этом экстремумы на

экспериментальная проверка этой гипотезы

профиле свободной энергии отражают структуру

представлены в работах [7-9].

и энергетические уровни промежуточных мета-

В условиях термоцикла возникают уникаль-

стабильных соединений (минимумы) и переход-

ные возможности синтеза и комбинаторного от-

ных состояний (максимумы). На рис. 1 представ-

бора макромолекул.

лен профиль свободной энергии реакции гидро-

лиза N-ацетиласпарагиновой кислоты под

1. При температуре выше температуры фазово-

действием N-ацетиласпартилгидролазы - ключе-

го перехода создаются термодинамические (пере-

вого фермента центральной нервной системы че-

нос образовавшейся воды в газовую фазу) и кине-

ловека [6]. На этом примере, как и на всех осталь-

тические (ускорение химических реакций) усло-

ных примерах, которые построены на суперком-

вия образования пептидных и фосфодиэфирных

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

ЛЕВ АЛЕКСАНДРОВИЧ БЛЮМЕНФЕЛЬД

631

Рис. 1. (а) - Профиль свободной энергии каталитического цикла N-ацетиласпартатгидролазы; (б) - быстрая равновесная

стадия (перенос протона и конформационные изменения) - механизм понижения энергетического барьера на

лимитирующей стадии ферментативного катализа.

связей и реализации процессов твердофазной по-

рованию мономеров, облегчая процессы полиме-

ликонденсации мономеров.

ризации и комплементарной селекции мономе-

ров на полимерной матрице. Полимер всегда ока-

2. При обратном переходе системы в условия

зывает влияние на состав продуктов в силу

ниже температуры фазового перехода имеет ме-

супрамолекулярного взаимодействия мономера с

сто образование водной фазы и сосуществование

полимером. Адсорбция мономера на полимере

образованного полимера в растворе с мономе-

может характеризоваться очень слабой степенью

рами.

селекции, но за счет большого числа циклов это

3. Повышение температуры на следующем

может привести к образованию комплементар-

этапе ведет к уменьшению в среде воды и суще-

ных цепей и «размножению» молекул определен-

ственному концентрированию растворов поли-

ной структуры (см. работы [7, 8]);

меров и мономеров вплоть до образования твер-

б) при высоких температурах, приближаю-

дой фазы. В этих условиях при высоких темпера-

щихся к точке кипения растворителя, активизи-

турах происходят два конкурирующих процесса:

руются процессы гидролиза и разрушения поли-

а) полимерные молекулы не являются индиф-

мерной цепи на фрагменты и мономеры. Этот

ферентными участниками процесса. При усло-

процесс имеет два следствия:

вии сродства за счет супрамолекулярных взаимо-

действий могут и должны образовываться водо-

- макромолекулярные структуры, более ус-

родные, кулоновские и ван-дер-ваальсовы связи

тойчивые к процессам гидролиза, переходят в

между функциональными группами полимерной

твердую фазу с последующим процессом полиме-

цепи и мономерами. Это приводит к концентри-

ризации на матрице;

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

632

ВАРФОЛОМЕЕВ

Таблица

1. Времена эволюционного отбора макромолекул в режиме термоцикла при переходе доли

«позитивных» молекул от 10^-100до 1 при различных значениях «конкурентного преимущества»

Rонкурентное преимущество (a_p/a_n,)

Число циклов

Время, млн лет

1.000000006

3.65·10¹⁰

100

1.000000008

2.75·10¹⁰

1.000000015

1.8·10¹⁰

1.000000025

9.1·10⁹

– система обогащается мономерами за счет

Представляется, что этот механизм связан с

гидролиза «неудачных» структур с последующим

поведением систем «мономер-полимер» в режи-

использованием мономеров в реакции комбина-

ме термоцикла. В частности, механизм может

торного синтеза.

быть основан на использовании энергии Солнца

и глобальном вращении Земли вокруг своей оси.

Принцип отбора и конкурентные преимуще-

В результате вращения любая точка земной по-

ства чрезвычайно просты. Критерии отбора осно-

верхности испытывает циклические колебания

ваны на кинетических характеристиках процесса

температуры. На первичной Земле при достаточ-

и имеют кинетическую природу:

но слабой атмосфере эти колебания имели весьма

1) преимущества имеют структуры, более эф-

высокую амплитуду. В зависимости от конкрет-

фективно концентрирующие и сорбирующие мо-

ных условий (радиации, теплообмена, теплопро-

номеры и тем самым реализующие более быст-

водности) эти колебания характеризуются широ-

рый синтез полимерной цепи на матрице первич-

ким спектром амплитуд в пределах от +200 до

ного полимера;

-100°С. Термоцикл является абсолютно есте-

ственным процессом для любого космического

2) преимущества имеют структуры, более

тела (планеты и их спутники, кометы, астерои-

устойчивые к гидролитическому расщеплению на

мономеры (комплексы полимеров с мономерами,

ды). В этих условиях имеют место разнообразные

химические реакции и фазовые переходы.

более устойчивы к процессам гидролиза). Побеж-

дает более «быстрый» и «устойчивый».

Таким образом, необходимыми базовыми

условиями обсуждаемой модели являются:

Колоссальным конкурентным преимуще-

ством является появление каталитических

1) трифункциональность мономеров, содер-

свойств в гидролизе «неудачных» макромолекул,

жащих несколько (по крайней мере два) типов за-

в синтезе полимеров или в синтезе мономеров.

местителей;

Экспериментальные работы [9] подтвердили

2) избыток мономеров;

основные положения развитой теории. Работа

3) термоцикл - циклическое изменение тем-

была сделана на примере синтеза олигопептидов

пературы, обеспечивающее обратимый фазовый

ограниченной длины цепи, позволяющем деталь-

переход воды из жидкого в газообразное состоя-

ное масс-спектрометрическое изучение последо-

ние и обратно.

вательности аминокислот в цепи.

Была разработана кинетическая модель, осно-

Проблемам эволюции макромолекул на пред-

ванная на этих принципах. Анализ модели демон-

биологическом уровне уделено большое внима-

стрирует, что термоцикл - способ превращения

ние [10-13]. В частности, следует отметить выда-

абсолютно невозможных событий (вероятность

ющуюся монографию М. Эйгена [10], давшего

равна 10^-100) в абсолютно достоверные (вероят-

кинетическое описание процессам селекции

ность равна единице) (табл. 1) [7].

макромолекул с использованием представления о

«конкурентном преимуществе». Однако за рам-

Базовым кинетическим принципом эволюции

ками этих исследований остается открытым во-

является экспоненциальный характер развития

прос о механизме процессов саморазмножения

системы. Только в режиме экспоненциального

макромолекул, о движущей силе, обеспечиваю-

роста по всем ключевым переменным система

щей упорядочение и «конкурентное преимуще-

может набрать необходимое количество материа-

ство», а в конечном итоге - молекулярную кон-

ла и стать доминирующей. Переход в устойчивый

вергенцию разнообразия полимеров к ограни-

стационарный режим по любому из ключевых

ченному числу типов биомакромолекул.

компонентов лишает систему принципиального

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

ЛЕВ АЛЕКСАНДРОВИЧ БЛЮМЕНФЕЛЬД

633

эволюционного преимущества - экспоненциаль-

лимерном бульоне», характеризуются принципи-

ного роста [14 ].

ально разными свойствами. Пептиды способны

образовывать глобулярные структуры и обладать

1. Можно представить, что на первичных эта-

ярко выраженными каталитическими свойства-

пах развития полимерных систем синтезируются

ми. Прото-РНК могут проявлять каталитические

и сосуществуют три основных типа макромоле-

свойства, формировать нелинейные трехмерные

кул, а именно, протопептиды - продукт поли-

структуры, взаимодействовать с пептидами и се-

конденсации разнообразных аминокислот,

лективно комплексообразоваться с ДНК. Для

протоаналоги РНК и ДНК - продукты поликон-

ДНК характерны комплементарные связи с РНК

денсации углеводов с образованием фосфоди-

и одноцепочечными ДНК. Возможный переход к

эфирных связей. Полимеризационные процессы

экспоненциально-эволюционному

развитию

идут при высоких температурах выше температу-

определяется в первую очередь каталитическими

ры фазового перехода воды. Реакции поликон-

свойствами протопептидов. Протопептиды (про-

денсации абсолютно неспецифичны и все три ос-

тобелки) способны участвовать как на стадиях

новных класса полимеров характеризуются бес-

полимеризации, так и на стадиях гидролитиче-

конечным набором вариантов структур.

ского расщепления кинетически неустойчивых

2. Термоциклический процесс обеспечивает

макромолекул. В соответствии с принципами

возможности частичного матричного синтеза во

микроскопической обратимости один и тот же

всех классах протополимеров. Синтез амидной и

активный центр способен ускорять как прямой,

фосфодиэфирной связи в системе «полимер-мо-

так и обратный процесс. При низких концентра-

номер» не может протекать без взаимодействия

циях воды и высоких температурах катализатор

полимерных молекул с мономером. При прибли-

может участвовать в синтезе мономер-мономер-

жении к точке фазового перехода и элиминирова-

ной связи, при низких температурах - в гидроли-

нии воды происходит существенное концентри-

зе и отборе нестабильных структур. При этом гид-

рование растворов и взаимодействие (адсорбция)

ролитические процессы приводят к регенерации

мономера с полимером за счет трифункциональ-

мономеров, способных при следующем термо-

ного характера мономеров. Частичное селектиро-

цикле участвовать в образовании новых макромо-

вание мономера на полимере за счет водородных,

лекул. Это одно из главных качеств эволюцион-

ионных и гидрофобных связей обеспечивает при

ной комбинаторики.

переходе точки фазового перехода частично се-

лектированный матричный синтез. В силу боль-

Биополимерные молекулы, составляющие

шого числа циклов (1 млрд лет - 3.65⋅10¹¹ циклов)

суть жизни на Земле, - продукт всего лишь одной

даже очень незначительное селектирование при-

химической реакции - реакции поликонденса-

водит к существенному сужению распределения

ции, или образования связи «мономер-мономер»

молекул по разнообразию структур (см. табл. 1).

с выделением молекулы воды. При этом «биопо-

При этом все три типа протополимеров могут су-

лимерная жизнь» базируется на предельно огра-

ществовать независимо в «первичном протопо-

ниченном наборе химических элементов - угле-

лимерном бульоне».

роде, кислороде, фосфоре, водороде и азоте.

Остальные элементы (железо, медь, селен, калий,

3. Одним из физико-химических факторов

натрий, кальций и др.) представлены в биомате-

первичного отбора может быть кинетическая

риалах в следовых количествах и не входят в со-

устойчивость протомакромолекулы в водной сре-

став участников, образующих полимерные моле-

де. При повышенных температурах, особенно

кулы. Вместе с тем современная химия полиме-

при приближении к точке фазового перехода, су-

ров иллюстрирует гигантское разнообразие

щественную роль могут играть гидролитические

возможностей с участием кремния, бора, фосфо-

процессы. Это обеспечивает преимущественное

ра, металлов (алюминия, титана, олова и др.).

существование более кинетически устойчивых

протополимерных молекул. Принципиально

Полимеры на базе этих структур могут быть

важным фактором отбора является тот факт, что

основой принципиально отличной от земной

комплексы более защищены от агрессивного, де-

эволюционной комбинаторики с созданием са-

полимеризующего действия воды. Это относится

моразмножающих (пролиферирующих) поли-

к комплексам «полимер-аминокислота», «поли-

мерных молекул. Гигантские возможности в этом

мер-нуклеотид»,

«пептид-РНК»,

«пептид-

плане лежат в области химии кремния. При этом

ДНК». В результате этих процессов популяции

кремний-органические полимеры обладают ря-

протополимеров обогащаются макромолекула-

дом выдающихся физических свойств и термо-

ми, хорошо адсорбирующими мономеры и обра-

стабильностью [15]1. Разнообразие возможно-

зующими интерполимерные комплексы.

стей химии полимеров позволяет надеяться, что в

4. Качественный скачок эволюции - освоение

других условиях, отличных от планеты Земля,

возможностей экспоненциального роста. Три ти-

жизнь может иметь принципиально другую хи-

па макромолекул, сосуществующих в «протопо-

мическую основу.

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

634

ВАРФОЛОМЕЕВ

Температурные пределы функционирования

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ИНТЕЛЛЕКТА.

систем на основе полимеров имеют два принци-

ПРОТОННЫЙ МЕХАНИЗМ ЗАПИСИ

пиальных ограничения.

ИНФОРМАЦИИ

Проблема исследования молекулярных основ

1. При высоких температурах макромолекулы

нейрологической памяти и связанная с этим про-

нестабильны и деградируют на осколки различной

блема молекулярных основ интеллекта - одна из

химической природы. Одна из задач, которая ре-

наиболее сложных и вызывающих проблем со-

шалась в области химии полимеров - создание ма-

временного естествознания. Мозг как сложное

териалов с высоким эксплуатационными характе-

молекулярное структурное образование обеспе-

ристиками, способными «работать» при высоких

чивает многоканальное управление биохимиче-

температурах. В работе [14] приведены данные по

скими процессами в организме, восприятие сен-

изучению стабильности полимеров различной

сорно-рецепторной информации, запись, хране-

структуры, взятые из монографии [15]. Исследова-

ние и считывание этой информации.

лась потеря веса образца от температуры. Видно,

В рамках сенсорно-рецепторного функциони-

что предельные условия, при которых полимеры

рования мозг представляет собой эффективно

сохраняют структуру, составляют 500-700°С. Вы-

функционирующую электро-механическую си-

вод, который следует из этих данных, заключается

стему, в которой сопряжены процессы ионного

в том, что «полимерная жизнь» на основе термо-

транспорта и механические реакции вазодила-

стабильных полимеров, возможна на любой пла-

торного-вазоконстрикторного

обеспечения

нете солнечной системы: Меркурий (350°С), Вене-

энергией (кислородом) зоны возбуждения (ней-

ра (450°С), Земля (0°С), Марс (-50°С), Юпитер (-

ро-васкулярное сопряжение). Нами эксперимен-

120°С), Сатурн (-120°С).

тально и на уровне кинетического моделирова-

ния детально исследованы процессы нейроваску-

2. Принципиальное ограничение возникнове-

лярного сопряжения [16, 17]. Важную роль в

ния «полимерной жизни» заключается в зависи-

функционировании нейрональных сетей играют

мости скорости химических реакций от темпера-

ключевые метаболиты, такие как N-ацетиласпар-

туры. Ограничения отсутствуют для реакций по-

тат, N-ацетиласпартилглутамат, характерные

лимеризации на Земле, Венере и Меркурии. Для

только для нервной системы, а также ферменты,

обеспечивающие метаболизм ключевых агентов

Меркурия и Венеры в силу высоких температур

[18-21].

процессы полимеризации могут идти существен-

но быстрее, чем на Земле. При переходе от 150°С

Принципиальной по сложности и важности

(полимеризация в пике термоциклов на Земле) к

проблемой является вопрос о природе и механиз-

300°С (полимеризация на Венере и Марсе) про-

маx записи и считывания информации, записан-

ной на молекулярном уровне в сетях нейронов.

цесс ускорения приблизительно в 35000 раз.

Развиваемая нами концепция базируется на сле-

Полимеризационные процессы драматически

дующих положениях.

замедляются при переходе к низким температу-

1. Основой нейрологической памяти является

рам Марса, Юпитера или Сатурна. Если принять

нейросеть с пересекающейся нейронной трех-

температуру поверхности Марса -50°С, а Сатур-

мерной системой синапсов, обеспечивающей

на (Юпитера) -150°С, то кинетика полимериза-

контакты между нейронами и создающей систему

проведения нервного возбуждения. Синапсы

ции замедляется в 10⁶-10⁹ раз. Расчеты показы-

представляют собой «химические полупроводни-

вают, что стадия протополимерной эволюции на

ки», обеспечивающие по принципу «открыт-за-

Земле заняла ~100 млн лет (cм. табл. 1). С учетом

крыт» проведение ионного сигнала возбуждения.

температурного замедления эти процессы на

Ранее были сделаны расчеты, демонстрирующие,

Марсе, Сатурне или Юпитере должны были бы

что объем нейронной сети и контактов (синап-

протекать 10¹⁴-10¹⁷ лет. Если принять возраст

сов) между нейронами достаточен для записи

всей информации, которая характерна для мозга

Солнечной системы 5͘͘͘͘͘·10⁹ лет, становится очевид-

человека. Согласно работе [22] потенциальный

ным, что «полимерная жизнь» на «холодных пла-

нетах» Марс, Юпитер, Сатурн возникнуть не мог-

объем памяти человека составляет I = 10⁹ бит.

ла. При этом локальные изменения температуры

Потенциально за счет синаптических контактов в

типа вулканической деятельности существенно

мозге человека может быть записано 10¹⁰бит ин-

на возникновение «протополимерной жизни» по-

формации.

влиять не могут, поскольку главная черта разви-

2. Существует экспериментально обоснован-

ваемой концепции - устойчивый термоцикл.

ный факт, согласно которому ацетилхолин и аце-

Длительность термоцикла определяется частотой

тилхолиновые синапсы играют ключевую роль в

вращения планеты вокруг своей оси.

механизмах обучения и памяти [23]. Одним из ре-

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

ЛЕВ АЛЕКСАНДРОВИЧ БЛЮМЕНФЕЛЬД

635

зультатов и доказательств этого положения явля-

фективным средством реализации проводимости

ется использование ингибиторов ацетилхолинэс-

(открытости) синапса - протонированием аце-

теразы - фермента, определяющего поведение

тилхолинэстеразы в процессе синаптического

ацетилхолиновых синапсов, для улучшения па-

«разряда» и переноса возбуждения. В общем слу-

мяти у больных деменцией и болезнью Альцгей-

чае можно представить несколько механизмов

мера.

реализации формирования сигнал-проводящих

цепей и «нейрообраза». Это может быть реализо-

3. Нами проведено детальное кинетическое

вано путем увеличения частоты возбуждения, из-

описание процесса функционирования ацетил-

менения скорости распада ацетилхолинэстеразы,

холинового синапса [24-26]. Механизм катализа

изменения вязкости мембраны синаптической

ацетилхолинэстеразой, исследованный на основе

щели, электромеханического уменьшения тол-

суперкомпьютерного молекулярного моделиро-

щины мембраны (электро-констрикционный

вания, представлен в работах [18, 19]. Как все се-

процесс). Наиболее эффективным является со-

риновые гидролазы, каталитическая функция ко-

здание устойчивого сигнал-проводящего канала

торых определяется имидазольной группой ги-

путем увеличения частоты импульсов. В работе

стидина, фермент ингибируется ионами

[19] показано, что при прочих равных условиях

водорода с рК_a~ 7. Параметры макромолекуляр-

переход от частот 100 Гц к 150 Гц может полно-

ной структуры синапса следующие: толщина си-

стью заблокировать активность ацетилхолинэс-

наптической щели, представляющей собой гель,

теразы в синаптической щели за счет протониро-

насыщенный ацетилхолинэстеразой, 20-100 нм;

вания активного центра. Это - протонный меха-

концентрация холина в вазикуле, инжектируе-

низм записи информации.

мой в синаптическую щель, высока и достигает

0.1-1.0 М [27-29] при «разряде» нескольких вази-

Процессы переноса протона играют важную

кул с переносом ацетилхолина в щели достигает

роль в функционировании нейросетей. Разнооб-

разные эффекты, связанные с изменением рН,

10-300 мМ. Это в высшей степени высокая кон-

анализируются в работах [31-37].

центрация. Для того чтобы гидролизовать нейро-

медиатор практически полностью и не дать ему

Хранение информации в виде «нейрообраза»

возможность «заселить» ацетилхолиновые рецеп-

может быть связано с рН блокировкой ацетилхо-

торы постсинаптической мембраны, в миллисе-

линэстеразы в синаптической щели, обеспечива-

кундные интервалы времени (время «разряда»

ющей каждому синапсу «нейрообраза» непрерыв-

синапса) необходима исключительно высокая

ное участие в передаче сигнала. Этот механизм

концентрация фермента - 0.5-50 мМ. Принци-

может работать как при афферентном пути (за-

пиальной особенностью функционирования хо-

пись информации), так и при эфферентном пути

линэргического синапса является продукция в

(считывание информации). Косвенным доказа-

синаптической щели ионов водорода в результате

тельством протонного механизма формирования

образования уксусной кислоты (рК_a~ 4). Образо-

памяти является экспериментальная работа, де-

вание кислоты в условиях высокой концентрации

монстрирующая увеличение кратковременной

субстрата и фермента в макрокинетических усло-

памяти при «закислении» мозга животных до рН

виях геля синаптической щели вносит принци-

6.9 путем временной ингаляции газовой смесью,

пиально важный вклад в динамику функциони-

содержащей 10% углекислоты [31].

рования синапса. Протон взаимодействует с ими-

4. Переход от функционирования отдельного

дазольной группой гистидина 447 в равновесном

синапса к функционированию цепи позволяет

режиме, полностью блокируя каталитическую

оценить величину «элементарной» ячейки памя-

активность ацетилхолинэстеразы. Это делает си-

ти, способной записать (считать) один бит ин-

напс проводящим сигнал нейронального возбуж-

формации. Элементарные расчеты показывают,

дения. В обзоре [30] детально описаны динамиче-

что для записи одного бита информации доста-

ские закономерности функционирования хо-

точна цепь длиной восемь-десять синаптических

линэргического сигнала с учетом процессов

контактов.

синтеза и диссипации ионов водорода в синапти-

ческой щели при различных концентрациях фер-

Трехмерная структура матрицы памяти, реа-

мента и субстрата.

лизуемая в нейрональной сети путем проводящих

Ключевым положением концепции является

сигнал контактов (Н⁺-блокировка ацетилхо-

линэстеразы синапса) может быть достаточно

предположение о том, что запись информации

происходит путем формирования структуры про-

разнообразной. Это могут быть линейные цепи с

водящих синаптических контактов (формирова-

«элементарной» ячейкой памяти в один бит (во-

ние «нейрообраза») за счет создания структуры

семь-десять синапсов); цепи, сформированные в

переноса возбуждения по «открытым» синапти-

виде нейронального «куста» или «дерева»; «щет-

ческим цепям. Функционирование ацетилхоли-

ки», представленные в виде трехмерного Q_R-шаб-

нового синапса обеспечивает этот механизм эф-

лона.

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

636

ВАРФОЛОМЕЕВ

«Разряд» синапса с передачей сигнала от одно-

12. S. A. Kauffman, The Origin of Order: Self-Organization

го синапса к другому - относительно медленный

and Selection in Evolution. (Oxford University Press,

процесс. Проведенные выше расчеты показыва-

Oxford, 1993).

ют, что в записи-хранении одного бита информа-

13. L. E. Orgel, The Origin of Life: Molecules and Natural

ции участвуют восемь-десять синаптических

Selection (John Wiley, New York, 1973).

контактов («элементарная цепь» памяти). Функ-

14. С. Д. Варфоломеев и И. В. Гачок, Геохимия, 66 (11)

ционирование элементарной цепи предполагает

1042 (2021).

последовательную передачу сигнала. С учетом то-

го, что «разряд» синапса происходит приблизи-

15. В. В. Коршак, Термостабильность полимеров (Нау-

тельно за 1 мс, один бит информации может быть

ка, М., 1969).

записан-считан соответственно за ~10 мс. Таким

16. S. D. Varfolomeev, N. A. Semenova, M. V. Ublinsky,

образом, «элементарная» ячейка памяти имеет

et al., Chem. Phys. Lett., 729, 843 (2019).

производительность ~100 бит в секунду.

17. S. D. Varfolomeev, V. I. Bykov, N. A. Semenova, and

Как известно, в науке наиболее важная

S. B. Tsybenova, ASC Chem. Neurosci., 12, 2202

задача - формирование и формулирование про-

(2021).

блемы. Л.А. Блюменфельд обладал удивительны-

18. C. В. Лущекина, П. Массон, Г. Ф. Махаева и др.,

ми способностями постановки вопросов и ини-

Фосфорорганические нейротоксины (М., 2020).

циирования интереса к наиболее сложным зада-

чам естествознания, включая как «решаемые»,

19. A. V. Nemukhin, S. V. Lushchekina, A. V. Bochenko, et

так и «нерешаемые» проблемы.

al., J. Mol. Modeling, 14, 409 (2008).

20. E. D. Kotz, M. G. Khrenova, S. D. Varfolomeev, et al.,

J. Phys. Chem., 20 (18), 4221 (2016).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

21. Е. В. Котц, М. Г. Хренова, А. В. Немухин и

Автор заявляет об отсутствии конфликта инте-

С. Д. Варфоломеев, Успехи химии, 88 (1), 1 (2019).

ресов.

22. С. А Титов, Нейрохимические основы памяти (Ней-

рохимия, М., 1996).

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

23. M. E .Hasselmo, Curr. Opin. Neurobiol., 16 (6), 710

Настоящая статья не содержит каких-либо ис-

(2006).

следований с участием людей или животных в ка-

24. С. Д. Варфоломеев, В. И. Быков и С. Б. Цыбенова,

честве объектов исследований.

Докл. РАН, 491, 184 (2020).

25. С. Д. Варфоломеев, В. И. Быков и С. Б. Цыбенова,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Докл. РАН, 492, 305 (2020).

1. Л. А. Блюменфельд, Решаемые и нерешаемые про-

26. С. Д. Варфоломеев, В. И. Быков и С. Б. Цыбенова,

блемы биологической физики (URSS, М., 2002).

Изв. РАН. Сер. хим., № 8, 1585 (2020).

2. С. Д. Варфоломеев, Химическая энзимология (Науч-

27. M. C. Peld, А. Lieb, and F. Nijhout, Bioessays, 32, 422

ный мир, М., 2019).

(2010).

3. A. Warshel and M. Levitt, J. Mol. Biol., 103, 227

28. J. P. Colletier, D. Fournier, and H. M. Greenblatt,

(1976).

EMBO J., 25 (12), 2746 (2006).

4. H. M. Senn and W. Thiel, Angew. Chem. Int., 48, 1198

29. V. P. Whittaker, Ann. N. Y. Acad. Sci., 493, 77 (1987).

(2009).

30. С. Д. Варфоломеев, В. И. Быков и С. Б. Цыбенова,

5. V. Voevodin, A. Antonov, D. Nikitenko, et al., Super-

Фосфорорганические нейротоксины (М., 2020).

computing Frontiers and Innovations, 6 (2), 4 (2019).

6. M. G. Khrenova, B. D. Kotz., S. D. Varfolomeev, et al.,

31. J. Du, M. P. Price, R. J. Tagher, et al., E-life, 22564

J. Phys. Chem., 121, 9381 (2017).

(2017).

7. S. D. Varfolomeev, Mendeleev Commun,. 17 (1), 7

32. O. A. Krishtal, Y. Y. Osipchuk, and T. N. Shelest,

(2007).

Broun Res., 436 (9), 352 (1987).

8. S. D. Varfolomeev and S. V. Lushchekina, Geochem.

33. J. A. Cottfried and M. Chester, J. Neurophysiol. 76 (4),

Int., 52 (13), 1197 (2014).

2804 (1996).

9. O. V. Demina, A. S. Kononikhin, A. V. Laptev, et al.,

34. M. J. Palmer, C. Hull, and J. Vigh, J. Neurosci., 23

Russ. Chem. Bull., 61 (2), 422 (2012).

(36), 11332 (2013).

10. M. Eigen, Self-Organization of Matter and the Evolution

35. C. J. Dietrich, J. Neurosci., 30 (47), 16044 (2010).

of Biological Macromolecules (Springer Verlag, Berlin,

1971).

36. M. Chester, Physiol. Rev., 83 (4), 1183 (2003).

11. S. W. Fox, The Emergence of Life: Darwinian Evolution

37. M. Chester and K. Kaila, Trends Neurosci., 15 (10),

from the Inside (Basic Books, New York, 1988).

396 (1992).

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

ЛЕВ АЛЕКСАНДРОВИЧ БЛЮМЕНФЕЛЬД

637

Lev Aleksandrovich Blumenfeld and Modern Biochemical Physics.

«Solvable» and «Unsolvable» Problems

S.D. Varfolomeev*^, **^, ***

*Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of Sciences, ul. Kosygina 4, Moscow, 119334 Russia

**Faculty of Chemistry, Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory 1/3, Moscow, 119991 Russia

***Institute of Physicochemical Foundations of the Functioning of Neural Networks and Artificial Intelligence,

Moscow State University, Leninskie Gory 1, Moscow, 119991 Russia

The work is devoted to the analysis and development of the problems formulated by L.A. Blumenfeld, an out-

standing representative of Soviet science. This paper discusses achievements in the description of the nature

of enzymatic catalysis by methods of molecular mechanics of proteins and supercomputer-rescued quantum-

chemical modeling of the catalytic cycle with the demonstration of the determining role of conformational

changes in the functional groups of the active center. A theory of prebiological evolution at primary stages is

proposed and analyzed in detail, this theory explains the possibility of synthesis and evolution of protopoly-

mers. Evolutionary combinatorics and the possibility of "multiplication" of macromolecules in the processes

of polycondensation of monomers are provided by a thermal cycle with overcoming the phase transition point

of water ("synthesis-hydrolysis" process with adsorption of the monomer on the matrix of the primary poly-

mer). One possible way of solving the “unsolvable” problem such as “how matter becomes consciousness” is

to consider a proposed and analyzed theory of recording and storing neuroinformation based on kinetic mod-

eling of cholinergic synapses (proton mechanism for recording information).

Keywords: enzymatic catalysis. KM/MM modeling, conformational mobility of the active site, protopolymers,

thermal cycle, evolutionary combinatorics, kinetic model for a synapse, cholinergic synapses, proton mechanism

for recording information

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022