БИОФИЗИКА, 2022, том 67, № 4, с. 728-740

БИОФИЗИКА КЛЕТКИ

УДК 577.352.5

МОДЕЛИ, ОПИСЫВАЮЩИЕ ГЕНЕРАЦИЮ

И ПРОВЕДЕНИЕ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА

М.И. Дроботенко**, Ю.Д. Нечипуренко******^{, ##}

*Кубинский Центр Нейронаук, ул. 25-я, угол к 198-й, Плайя, Гавана, Куба

^#E-mail: jose.caceres@cneuro.edu.cu

**Кубанский государственный университет, ул. Ставропольская, 149, Краснодар, 350040, Россия

***Федеральный исследовательский центр «Южный научный центр РАН»,

просп. Чехова, 41, Ростов-на-Дону, 344006, Россия

****Институт биофизики СО РАН, Академгородок, 50, Красноярск, 660036, Россия

*****НИИ молекулярной медицины и патобиохимии КрасГМУ им. В.Ф. Войно-Ясенецкого,

ул. Партизана Железняка, 1, Красноярск, 660022, Россия

******Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Москва, ул. Вавилова, 32, Москва, 119991, Россия

^##E-mail: nech99@mail.ru

Поступила в редакцию 11.03.2022 г.

После доработки 19.05.2022 г.

Принята к публикации 02.06.2022 г.

Обсуждаются различные модели и подходы к изучению генерации и распространения нервного им-

пульса. Разные исследователи уделяли внимание механическим, термодинамическим и электриче-

ским аспектам работы нервной клетки. Модель Ходжкина-Хаксли, созданная 70 лет назад, занима-

ет сейчас центральное место в нейробиологии. Она смогла теоретически описать все известные в то

время электрические проявления потенциала действия, а также вызвала появление новых экспери-

ментальных и теоретических подходов в биофизике мембран. Альтернативной для этой модели яв-

ляется модель механического солитона, согласно которой нервный импульс представляет собой не-

затухающую механическую волну, связанную с фазовым переходом в липидном бислое. Приводят-

ся основные аргументы сторонников теории солитона, отрицающие ряд положений модели

Ходжкина-Хаксли. Большинство этих утверждений могут быть объяснены в рамках модели Ходж-

кина-Хаксли, если принять во внимание, что изменения в мембранном потенциале приводят не

только к изменениям в проницаемости каналов, но и также к изменению ее толщины, к модифика-

ции белково-липидных взаимодействий, и к модуляции кооперативных взаимодействий между ка-

налами. Появление механического солитона в ряде случаев возможно, но это не главный механизм

нервной возбудимости. Встает задача создания универсальной математической модели, способной

описать все биофизические изменения, сопровождающие нервный импульс. Эту задачу можно ре-

шить путем адаптации модели Ходжкина-Хаксли. Такой подход к моделированию нервного им-

пульса может привести и к новым экспериментальным идеям, и к новым результатам.

Ключевые слова: нервный импульс, модель Ходжкина-Хаксли, модель механического солитона,

кооперативные взаимодействия, фазовый переход, анестетики, белково-липидные взаимодействия.

DOI: 10.31857/S0006302922040111, EDN: ITXQOP

Проблема возбудимости и проведения нерв-

ли, благодаря которой удалось описать большин-

ного импульса - одна из центральных в биофизи-

ство электрических явлений, сопровождающих

ке. Попытки ее решить сопровождались разра-

потенциал действия. Подход, предложенный

боткой передовых экспериментальных и теорети-

Ходжкиным и Хаксли, привел к внедрению таких

ческих подходов и методик. Несмотря на

методов, как измерение «воротных» токов смеще-

бесспорные успехи в этой области, еще не разра-

ния [1], пэтч-кламп [2], исследование функцио-

ботана теория, способная описать с единых пози-

нальной активности нервной ткани [3], развитию

ций все экспериментально наблюдаемые процес-

оптогенетики [4], а также методов моделирова-

сы, протекающие при генерации и распростране-

ния активности мозга «снизу вверх» [5].

нии нервного импульса. В последние 70 лет в этой

Однако существует ряд фактов и данных, кото-

области доминировала теория Ходжкина-Хакс- рые не укладываются в теорию Ходжкина-Хакс-

728

МОДЕЛИ, ОПИСЫВАЮЩИЕ ГЕНЕРАЦИЮ

729

ли (например, адиабатическое и обратимое изме-

сказал В. Оствальд в 1890 г. Опыты с осадочными

нение температуры нерва [6, 7], изменение упру-

мембранами позволили ему сделать вывод: «Быть

гости липидного бислоя вместе с обратимым

может, не слишком дерзко высказывать здесь

утолщением нерва [8], фазовый переход в липид-

предположение, что не только токи в мышцах и

ном бислое [7], а также наличие кооперативных

нервах, но и таинственные эффекты электриче-

явлений между ионными каналами [9].

ских рыб будут объясняться свойствами полупро-

ницаемых мембран…» [15]. Идеи В. Оствальда бы-

Появление таких данных привело к разным

ли далее разработаны Ю. Бернштейном, учеником

реакциям среди биофизиков - от предложения

Э. Дюбуа Реймонa [16].

альтернативных теорий, отождествляющих по-

тенциал действия с механическим солитоном [7],

В результате острых споров относительно

при котором ионные каналы играют лишь второ-

ограничений и достижений различных моделей

степенную роль, до необходимости пересматри-

на рубеже XX века возникла модель, которая яв-

вать молекулярные механизмы ионной проница-

лялась первой истинно количественной моделью

емости мембраны [9]. Разработка полноценной

нервного возбуждения. Бернштейн считал, что

(универсальной) модели для нервного импульса

мембранный потенциал покоя есть результат тер-

будет зависеть от корректного понимания сопро-

модинамического равновесия ионов калия, нахо-

вождающих его биофизических процессов [10]. В

дящихся по обе стороны полупроницаемой мем-

то же время от успеха в построении такой модели

браны. Потенциал действия представлялся ему

будет зависеть успех многих конкретных задач

как результат изменений в проницаемости мем-

нейрофармакологии и других нейронаук.

браны при возбуждении. Так, в модели Берн-

штейна сочетались три ключевых момента:

Здесь мы обсуждаем «сильные» и «слабые»

1) идея о мембране как месте, в котором про-

стороны различных подходов и намечаем воз-

исходят процессы возбуждения;

можные пути к универсальной биофизической

модели нервной возбудимости, а также уделяем

2) термодинамический подход для понимания

внимание идеям С.Э. Шноля о механизмах воз-

биоэлектрических явлений;

будимости с точки зрения биологической эво-

3) представление об изменении проводимости

люции.

мембраны по отношению к разным ионам как ос-

нове всего разнообразия явлений, сопровождаю-

щих нервное и мышечное возбуждение.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Параллельно, в начале XX века для объясне-

Многие ученые прошлого формулировали ги-

ния нервной проводимости были предложены

потезы о механизме нервного возбуждения, в

модель Вильке, в которой рассматривалось меха-

России можно указать на работы М.В. Ломонo-

ническое возбуждение желатинового цилиндра,

сова, который считал, что распространение нерв-

где одновременно развивались и механические и

ного импульса представляет собой волнообраз-

электрические волны [17], а также модель Лилли,

ную последовательность механических сцеплен-

прообразом которой служила железная проволо-

ных циклических процессов: «Сие происходит

ка, погруженная в раствор азотной кислоты [18],

нечувствительным временем для бесперерывного

вдоль которой распространяется волна возбуж-

совмещения частиц по всему нерву от конца до

дения.

самого мозгу…» [11].

Изучавший нервную возбудимость при меха-

Однако лишь с привлечением данных, полу-

нических раздражениях Э. Вильке еще в 1913 г.

ченных экспериментально, представления о про-

пришел к выводу, что нервный импульс не может

ведении импульсов начали становиться все более

быть чисто электрическим явлением [17]. Он

и более конкретными. Так, опыты Л. Гальвани в

предполагал, что это пьезоэлектрическое явле-

конце XVIII века указывали на электрическую

ние, и продемонстрировал механические измене-

природу нервного и мышечного возбуждения

ния в простом эксперименте: прикрепляя тонкое

[12].

Эксперименты Э. Дюбуа-Реймона и

стекловолокно к концу нерва, показал, что оно

Г. Гельмгольца в середине XIX века [13] дали та-

начало колебаться при раздражении нерва.

кое обилие результатов, что появилась необходи-

С другой стороны, идеи Бернштейна получили

мость разработки моделей, которые могли бы

дальнейшее развитие в экспериментальных и тео-

объяснить накопленную совокупность данных с

ретических разработках кембриджской школы,

единых позиций. Значение моделей второй поло-

особенно в работах А. Ходжкина, Э. Хаксли и

вины XIX века заключалось в том, что исследова-

Б. Каца. Так, в 1952 г. появилась знаменитая си-

тели стремились с их помощью развить представ-

стема уравнений Ходжкина-Хаксли [19].

ления о нервном импульсе на основании хорошо

В 1956 г. Дж. дель Кастильo и Б. Кац [20] на ос-

известных физических механизмов.

нове электрофизиологических экспериментов,

Впервые предположение о роли клеточных

проведенных методом внутриклеточного отведе-

мембран в генезисе биоэлектрических явлений вы-

ния мембранного потенциала, предсказали

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

730

ЭРНАНДЕС и др.

«квантовое» высвобождение нейромедиаторов

Насонов ввел понятие парабиоза - состояния,

при синаптической передаче, что было подтвер-

при котором протоплазма клетки сильно меняет

ждено с помощью электронной микроскопии

физические свойства в результате обратимой ад-

спустя несколько лет [21].

сорбции ионов калия присутствующими в ней

белками [23]. Идеи Насонова были развиты в ра-

Уравнения Ходжкина-Хаксли опирались на

ботах его ученика А.С. Трошина [24], а также аме-

обширный экспериментальный материал, полу-

риканского биофизика Г. Линга [25].

ченный главным образом при помощи новейшего

в то время метода фиксации напряжения (voltage

По сути «школа Насонова» отрицала роль кле-

clamp). Авторы старались построить эмпириче-

точной мембраны в процессах возбуждения (счи-

скую модель, которая могла бы соответствовать

талось, что главную роль в этом фазовом переходе

экспериментальным данным - и в то же время

при возбуждении играют белки протоплазмы)

количественно описать генерирование потенциа-

[26]. Однако наличие возможности регистриро-

ла действия, а также его распространение вдоль

вать полноценные потенциалы действия и ион-

аксона.

ные токи в перфузированных гигантских аксонах

и сомах изолированных нервных клеток (где про-

Хотя А. Ходжкин и Э. Хаксли не претендовали

топлазма полностью заменяется раствором ионов

на создание концептуальной модели, они прило-

без белков) противоречит основным постулатам

жили усилия к тому, чтобы математические выра-

«школы Насонова» [27].

жения в их модели характеризовались физиче-

И. Тасаки считается одним из самых извест-

ской правдоподобностью (например, процессы

ных ученых в области нейрофизиологии. Его имя

активации ионной проводимости описывались в

связано с открытием роли миелина в проведении

виде химических уравнений первого порядка и

нервного импульса. Он широко применял метод

т.п.). Математические выражения должны были

фиксации напряжения в своиx исследованиях и

количественно описать обширную совокупность

его экспериментальные результаты не оспарива-

экспериментальных данных, а также предсказы-

ли даже те, кто не разделял его идеи.

вать поведение системы при изменении различ-

ных параметров.

Согласно Тасаки, нервный импульс появляет-

ся как результат фазового перехода в мембране,

Авторы не исходили из конкретной физиче-

который распространяется вдоль аксона [28]. Он

ской модели, но настаивали на том, чтобы их экс-

полагал, что возбудимая мембрана представляет

периментальные результаты и соответствующая

собой макромолекулярный комплекс белков и

система уравнений были совместимы с некото-

липидов. Каждая субъединица этого комплекса

рыми основополагающими идеями. Следуя си-

способна к ионному обмену и может пребывать в

стеме уравнений Ходжкина-Хаксли, можно

одном из двух стабильных конформационных со-

представить физическую модель, постулирую-

стояний — состоянии покоя и состоянии дей-

щую существование неких активирующих и

ствия.

инактивирующих частиц, реальность которых

была подтверждена 20 лет спустя благодаря экс-

периментальному обнаружению «воротных то-

ТЕОРИЯ МЕХАНИЧЕСКОГО СОЛИТОНА

ков» [22].

В последние годы идеи И. Тасаки нашли даль-

Помимо описания практически всех электро-

нейшую разработку в так называемой теории ме-

физиологических явлений, известных в то время

ханического солитона. Согласно этой теории рас-

для аксона кальмара, посредством несложной

пространение потенциала действия сопровожда-

адаптации модель была распространена и на дру-

ется стабильным солитоном механической

гие системы с возбуждением. Подход Ходжкина-

деформации клеточной мембраны, который дви-

Хаксли был применен для описания синаптиче-

жется с постоянной скоростью и неубывающей

ской передачи, а также к исследованию воротных

амплитудой [29].

токов смещения.

При этом предполагается, что эта механиче-

ская волна, сопровождающая потенциал дей-

ствия, связана с основными механизмами возбу-

АЛЬТЕРНАТИВЫ ПОДХОДУ

димости. В частности, было высказано предполо-

ХОДЖКИНА-ХАКСЛИ

жение, что открытие ионных каналов,

Несмотря на успех уравнений Ходжкина-

участвующих в генерации электрических явлений

Хаксли и присуждение авторам в 1963 г. Нобелев-

нервного возбуждения, требует механических из-

ской премии по физиологии и медицине, в 1950-

менений в двойном липидном слое. В пользу это-

1970 гг. были авторы, которые оспаривали модель

го предположения приводился аргумент, что во

Ходжкина-Хаксли. Среди них выделялись два

время активации ионных каналов происходит де-

выдающихся биофизика - Д.Н. Насонов (1895-

формация мембраны и обратимое нагревание ак-

1957) и И. Тасаки (1910-2009).

сона. Модель механического солитона была

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

МОДЕЛИ, ОПИСЫВАЮЩИЕ ГЕНЕРАЦИЮ

731

предложена для описания нервного импульса как

7. В бислойной мембранe без белковых компо-

неклассический солитон («компактон») [30].

нентов тоже образуются дискретные ионные ка-

налы. Регистрируемые токи напоминают те, ко-

Чтобы обосновать теоретически наблюдаемую

торые обычно приписывают белковым ионным

зависимость скорости импульса от радиуса аксо-

каналам. В частности, эти дискретные токи на-

на, М. Рвачев предложил модель, которая рас-

блюдаются при фазовых переходах. При распро-

сматривает нервный импульс как импульс давле-

странении импульса следует ожидать, что липид-

ния, распространяющегося по аксоплазме [31].

ная мембрана должна стать проницаемой для

Как мы обсуждали выше, опыты с перфузирован-

ионов. По-видимому, любой агент, который по-

ными аксонами исключают необходимость аксо-

давляет формирование импульсов в солитонной

плазмы для проведения нервного импульса.

модели, также будет подавлять эти дискретные

Ниже излагаются главные аргументы сторон-

токи, поскольку эти два явления неизбежно тер-

ников теории механического солитона, которые

модинамически связаны.

указывают на ряд недостатков модели Ходжки-

8. Важным требованием для получения лока-

на-Хаксли (см. работу [32]):

лизованных импульсов является наличие фазово-

1. Модель Ходжкина-Хаксли описывает толь-

го перехода типа плавления в биомембране, о чем

ко зависящие от напряжения аспекты нервного

не говорится в модели Ходжкина-Хаксли. Этот

импульса. Иными словами, представления Ходж-

переход отвечает не только за обратимый нагрев,

кина-Хаксли в одностороннем порядке ограни-

но и за локализацию импульса.

чиваются электрическими явлениями при воз-

9. Известно множество различных веществ,

буждении.

вызывающих анестезию, в том числе закись азо-

2. Существенной характеристикой подхода

та, галотан, хлороформ и многие спирты, а также

Ходжкина-Хаксли является то, что он основан на

благородный газ ксенон. Все эти анестетики сле-

диссипативных процессах и поэтому по своей

дуют известному правилу Мейера-Овертона [33],

природе необратим.

согласно которому их активность прямо пропор-

3. До сих пор невозможно определить, как

циональна их растворимости в липидных мем-

проводимость белков канала зависит от напряже-

бранах. Это относится к большому диапазону

ния и времени, а также вместо чего эта зависи-

значений растворимости, от закиси азота до

мость параметризуется. На основании этого сто-

длинноцепочечных спиртов. При критической

ронники теории механического солитона утвер-

дозе анестетика ЕД₅₀, когда 50% пациентов теря-

ждают, что модель Ходжкина-Хаксли не

ют сознание, всегда обнаруживается одна и та же

представляет собой теорию в строгом физиче-

концентрация активных веществ в мембранах,

ском смысле. Она не предсказывает поведение

несмотря на различия в их химической природе.

системы, а скорее апостериорно описывает ре-

Эту корреляцию трудно объяснить в рамках моде-

зультаты измерений.

ли Ходжкина-Хаксли.

4. Модель Ходжкина-Хаксли не учитывает из-

10. Взаимное проникновение идущих навстре-

менения других физических величин, например,

чу потенциалов действия. Особенностью механи-

теплоты или работы по утолщению и удлинению

ческих солитонов является то, что два сталкиваю-

нервного волокна. Тщательные измерения пока-

щихся импульса проходят друг через друга без

зывают, однако, что другие термодинамические

диссипации [29], а не аннигилируют, как ожида-

величины также изменяются вместе с изменения-

ется в импульсах типа Ходжкина-Хаксли из-за

ми мембранного потенциала во время возбуж-

присутствия рефрактерного периода. Проникно-

дения.

вение встречных нервных импульсов было недав-

5. Потенциал действия может генерироваться

но экспериментально показано на нервах дожде-

вого червя [34].

и в среде, где отсутствует натрий.

Критика идей сторонников механического соли-

6. Генерация обратимого тепла представляет

тона. Ниже излагаем нашу точку зрения относи-

собой особую проблему для модели Ходжкина-

тельно некоторых положений сторонников моде-

Хаксли. А. Хилл давно сделал первые значимые

ли механического солитона.

измерения теплопродукции нервов [6]. Он пока-

зал, что тепло выделяется во время начальной фа-

- Модель Ходжкина-Хаксли описывает толь-

зы нервного импульса, и в значительной степени

ко зависящие от напряжения аспекты нервного

реабсорбируется во второй фазе импульса, так,

импульса. К середине XX века технически воз-

что общая теплопродукция равна нулю в пределах

можно было тщательно измерять только токи и

точности измерения. Другими словами, нервный

напряжения, во времени и пространстве. Весьма

импульс можно рассматривать как адиабатиче-

интересно то, что сегодня можно предположить,

ский и обратимый процесс, что противоречит мо-

что и другие параметры, такие как толщина мем-

дели Ходжкина-Хаксли, диссипативной по своей

браны, температура и фаза агрегации мембраны,

природе.

также могут значительно изменяться в результате

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

732

ЭРНАНДЕС и др.

изменении напряжения. В этом смысле, хотя мо-

моделей». В качестве примера одной из таких мо-

дель Ходжкина-Хаксли не рассматривала все

делей можно привести уравнения Ходжкина-

процессы, сопровождающие нервный импульс,

Хаксли, описывающие возникновение и распро-

представление о других процессах как зависящих

странение нервного импульса. Если бы удалось

от напряжения кажется правомерным.

подобным образом смоделировать основные про-

цессы жизнедеятельности, то можно было бы ре-

- Модель Ходжкина-Хаксли основана на дис-

ально говорить о «динамической модели клетки»

сипативных процессах и поэтому по своей приро-

(термин А.М. Жаботинского), ткани и даже цело-

де необратима. В этом нет ничего удивительного,

го организма…» [38].

так как сама жизнь - далекий от равновесия про-

цесс. Ходжкин в свое время подсчитал, что аксон

А. Ходжкин и Э. Хаксли писали в своей ориги-

может генерировать до миллиона потенциалов

нальной статье, что они не собирались разраба-

действия без необходимости уравновесить гради-

тывать биофизическую модель. В то же время они

енты [35]. О том, что в мозге происходят диссипа-

указывали на то, что, «в настоящее время толщи-

тивные процессы, свидетельствует тот факт, что

на и состав возбудимой мембраны неизвестны.

по крайней мере 50% энергетических затрат мозга

Наши эксперименты поэтому мало что могут дать

приходится на работу натриевого насоса. Иными

в плане надежной информации о природе моле-

словами, проведение нервного импульса может

кулярных процессов, приводящих к изменениям

быть диссипативным благодаря тому, что ионные

проницаемости. Цель этого раздела - показать,

градиенты восстанавливаются различными си-

что некоторые типы теорий исключаются наши-

стемами активного транспорта, которые обеспе-

ми экспериментами, а другие согласуются с ни-

чиваются за счет непрерывного синтеза АТФ и

ми…» [19].

других источников энергии в организме.

Мы, вслед за Э. Канделем [39], считаем, что

- Многое неизвестно о том, как проводимость

более важным достоинством модели, чем описа-

белков канала зависит от напряжения и времени.

ние явления, может быть ее способность ставить

Но то немногое, что известно, было достигнуто в

новые вопросы и планировать новые экспери-

основном благодаря электрофизиологическим

менты: в этом плане модель Ходжкина-Хаксли

методам (ток смещения, пэтч-кламп), а также ме-

ставила и еще ставит новые вопросы уже на про-

тодам генетического картирования и молекуляр-

тяжении семидесяти лет.

ной биологии. Большинство из этих методов бы-

- Модель Ходжкина-Хаксли не рассматрива-

ли инспирированы идеями и вопросами, вытека-

ет изменение ряда величин, таких, как теплота

ющими из модели Ходжкина-Хаксли [36].

или толщина и длина нерва. Эти параметры также

- Модель Ходжкина-Хаксли не является тео-

изменяются одновременно с изменениями мем-

рией в прямом смысле, как мы писали выше. Са-

бранного напряжения. Не исключено, однако,

ми авторы модели были весьма самокритичны.

что эти величины меняются в результате как раз

Так, Э. Хаксли говорил: «Ходжкин и я считаем,

изменений мембранного потенциала. Учитывая

что эти уравнения следует рассматривать как пер-

толщину мембраны (около 5 нм), удельную ем-

вое приближение, которое во многих отношениях

кость (приблизительно 1 мкФ на квадратный сан-

требует дальнейшего уточнения и развития при

тиметр) и изменение мембранного потенциала на

поиске действительного механизма изменения

0.1 В, можно ожидать, что в мембране будет со-

ионной проницаемости на молекулярном уров-

здаваться гигантское электрическое поле (поряд-

не…» [37].

ка 10⁹ В/м), и это может вызывать в ней большие

В.Н. Дещеревский, ученик С.Э. Шноля, в этой

изменения. Конечно, исходя из элементарных

связи писал: «... моделирование процессов в био-

соображений (модуль Юнга и т. д.), следует ожи-

логии существенно отличается от построения

дать, что такое давление способно вызывать меха-

теории физического явления. В физике суще-

нические изменения размера липидного бислоя.

ствует небольшое число элементарных моделей,

Так, оценочные расчеты указывают на то, что при

таких как материальная точка, твердое тело, ста-

изменении мембранного потенциала на 0.07 В (со-

тистический ансамбль, электромагнитное поле,

ответствующего деполяризации аксона), на бис-

квантовая система и т. д. Их поведение регламен-

лой оказывается давление, близкое к 1.8·10⁴ Па (в

тировано законами природы, которые сформули-

15 раз больше давления металлического пресса).

рованы раз и навсегда и «обжалованию не подле-

При типичных значениях модуля Юнга для ре-

жат».

альных биологических мембран (10-100 кПа),

В моделировании биологических процессов

следует ожидать относительные изменения в тол-

пока что дело обстоит иначе. Использовать впря-

щине мембраны от 10 до 50%. Это сопоставимо с

мую элементарные модели теоретической физи-

экспериментально полученными наблюдениями

ки в этой области - занятие почти безнадежное.

[40]. С другой стороны, еще в 1974 г. было теоре-

Поэтому возникает необходимость создания на-

тически показано, что деполяризация мембраны

бора собственно «биологических элементарных

может вызывать адиабатическое нагревание, спо-

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

МОДЕЛИ, ОПИСЫВАЮЩИЕ ГЕНЕРАЦИЮ

733

собное объяснить экспериментально наблюдае-

- Сторонники теории механического солито-

мые фазовые переходы и адиабатические процес-

на говорят о прохождении насквозь встречаю-

сы [41]. Другими словами, экспериментально из-

щихся потенциалов действия как аргументе про-

меренные изменения мембранного потенциала

тив модели Ходжкина-Хаксли и в поддержку их

во время нервного импульса достаточны для опи-

разработок [34]. Однако эти результаты, получен-

сания наблюдаемых изменений в геометрии мем-

ные на нервах дождевого червя, не подтвержда-

браны. Под такими давлениями различные мате-

ются многочисленными экспериментами других

риалы могут претерпевать и фазовые переходы

исследователей [45].

(например, углеродные нанотрубки [42]).

- На протяжении эволюции у нейронов разви-

валась сложнейшая система аксонального транс-

- Появление потенциала действия в среде без

порта, гарантирующая доставку ионных каналов,

натрия было детально изучено и позволило оха-

а также ионных насосов вдоль всего аксона. При

рактеризовать ионную селективность натриевого

этом оправданным представляется сомнение в

канала (над этим тоже работал П.Г. Костюк), но

том, что биологическая функция аксона состоит в

эти результаты еще не свидетельствует о том, что

проведении механических солитонов, в которых

модель Ходжкина-Хаксли не верна [43].

потенциал-зависимые ионные каналы практиче-

ски не играют никакой важной роли.

- Возможность регистрировать ионные токи,

проходящие через одиночные каналы, является

Резюмируя, мы полагаем, что наблюдение ме-

одним из следствий подхода Ходжкина-Хаксли.

ханических и тепловых изменений, сопровожда-

Дискуссия между И. Тасаки и сторонниками мо-

ющих потенциал действия, скорее всего есть ре-

дели Ходжкина-Хаксли привела к поиску экспе-

зультат электрических явлений, описанных в мо-

риментальных доказательств существования дис-

дели Ходжкина-Хаксли, а не первопричина

кретных каналов в мембране. Одним из самых

нервного и мышечного возбуждения.

ранних доказательств был анализ влияния иони-

Это отнюдь не означает, что механическими

зирующего излучения на способность аксона ге-

изменениями и фазовыми переходами, имеющи-

нерировать потенциалы действия. Результаты по-

ми место в бислое, следует пренебречь: по наше-

казали, что эффект можно смоделировать при по-

му мнению, их надо рассматривать с позиций бо-

мощи теории мишени. Теоретически полученные

лее общих, чем точка зрения теории механиче-

размеры мишени сопоставимы с типичными раз-

ского солитона. Не исключается, что ввиду

мерами мембранных белков. Так, Дж. Фокс и

нелинейной природы процессов, сопровождаю-

Р. Стампфли показали [44], что ультрафиолето-

щих нервный импульс, во время распространяю-

вое излучение (длина волны 280 нм) вызывает не-

щегося возбуждения может появиться и механи-

обратимую блокаду натриевых каналов, а подав-

ческий солитон.

ление тока натрия I_Na находится в экспоненци-

Возможность возникновения солитонов в

альной зависимости от дозы облучения. С точки

биологических структурах обсуждается давно

зрения теории мишеней однократное экспонен-

[46-48], в частности А.С. Давыдов теоретически

циальное отношение в кривой «доза-эффект»

показал, что механические солитоны могут рас-

означает, что эффект облучения связан с одно-

пространяться вдоль α-спирали белка со скоро-

кратным событием, ограниченным одной дис-

стью, близкой к 30 м/с [49] (заметим, что в обла-

кретной целевой областью. Объем этой целевой

сти соприкосновения с липидным бислоем ион-

ные каналы принимают конформацию α-

области оценивается в 200 Å³. Эти размеры, тео-

спирали). Изменение толщины мембраны вблизи

ретически рассчитанные более полувека назад,

ионных каналов в результате быстрой деполяри-

сопоставимы с тем, что сегодня известно о разме-

зации мембраны может влиять на состояние α-

рах сенсорных субъединиц натриевого канала. В

спиралей канала и соответственно на проведение

связи с образованием проводящих пор в бислой-

солитона вдоль α-спирали канала. Это и может

ных мембранах об этом явлении известно очень

составлять один из основных механизмов белко-

давно. Оно обычно объясняется модификацией

во-липидных взаимодействий при проведении

структур липидного бислоя (образуются участки

нервного импульса.

с небислойной упаковкой молекул). При этом на

границе бислоя и монослоя образуются эти «ка-

С другой стороны, И. Чосич (автор модели ре-

налы». Даже полагается, что эти поры и составля-

зонансного взаимодействия между белками -

ют физическую основу тока утечки в модели

«распознавания») придает большое значение рас-

Ходжкина-Хаксли. Нам кажется маловероят-

пространению солитонов при резонансном рас-

ным, что эти поры могут служить физической ос-

познавании [50].

новой для всего разнообразия тонко регулируе-

Мы полагаем, что действие анестетиков и про-

мых электрофизиологических явлений, имею-

тивосудорожных веществ на липидный бислой

щих место при генерации и проведении нервного

свидетельствует о роли белковo-липидных взаи-

импульса.

модействий в проведении нервного импульса.

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

734

ЭРНАНДЕС и др.

Сейчас мало известно о том, как вещества, встро-

крывания соседних каналов. Эта модификация

енные в липидный бислой могут оказать влияние,

модели лучше описывает экспериментальные на-

в одном случае блокируя проведение потенциала

блюдения и подразумевает увеличение кодирую-

действия [51, 52] и в другом - вызывая возникно-

щей способности корковых нейронов. Другими

вение пароксизмальной деполяризации [53]. Мы

словами, кооперативные взаимодействия между

думаем, что возможных гипотез может быть не-

индивидуальными натриевыми каналами может

сколько, включая и теорию механического соли-

оказаться приобретением в результате эволюции

тона.

нейронов млекопитающих, что обеспечивает

Различные модификаторы бислоя (например,

быструю обработку внезапных изменений в окру-

жающей среде [9].

спирты и ацетон) способны изменять сродство

Nа,К-АТФазы к натрию и калию [54]. Не исклю-

чается, что подобные эффекты можно ожидать и

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ

в ион-селективных каналаx.

В рамках подхода Ходжкина-Хаксли поведе-

ние электрических параметров описывается в

КООПЕРАТИВНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

виде:

ПРИ ГЕНЕРАЦИИ ПОТЕНЦИАЛА

ДЕЙСТВИЯ

(1)

Функциональные ионные каналы включают

ion

ext

согласованную работу нескольких субъединиц.

Липиды должны играть ключевую роль во взаи-

где I_ext соответствует внешнему току; С_m - элек-

модействии между различными субъединицами,

троемкость, соответствующая липидному слою

более того, предполагается, что во время развер-

клеточной мембраны; V_m - мембранный потен-

тывания потенциала действия имеет место ко-

циал; I_ion - суммарный ионный ток.

оперативное согласование между каналами. Эти

кооперативные взаимодействия могут возникать

Суммарный ионный ток I_ion состоит из вкла-

по сценарию положительной обратной связи. Из-

дов от всех типов каналов:

менениe мембранного потенциала вызывает ме-

ханические и фазовые изменения в бислое, кото-



−

(2)

ion

рые могут с одной стороны содействовать коор-

динации субъединиц канала, а с другой

—

где G_k - индивидуальная проводимость канала k;

кооперативному взаимодействию между разны-

I_k - величина электрического тока, генерируемо-

ми каналами. Конкретные детали этих механиз-

мов пока неизвестны.

го отдельным видом ионов; E_k - равновесный по-

Модель Ходжкина-Хаксли полагает, что как

тенциал ионного канала k.

активирующие, так и инактивирующие частицы

В модели Ходжкина-Хаксли приводятся вы-

действуют независимо друг от друга. Более того, в

ражения, связывающие динамическую зависи-

этой модели каналы тоже функционируют неза-

мость индивидуальных проводимостей G_k от

висимо во время проведения нервного импульса.

мембранного потенциала. Полная система урав-

Соответственно, кооперативные взаимодействия

нений Ходжкина-Хаксли приводится в ориги-

между активируемыми субъединицами в каналах

нальной работе авторов [19].

не рассматриваются в модели Ходжкина-Хаксли.

Система уравнений, соответствующая модели

В принципе, кооперативные явления могут

механического солитона, исходит из волнового

проявляться на различных уровнях:

уравнения Эйлера для латеральной плотности

1) при связывании ионов в канале [55];

мембраны:

2) в виде кооперативных взаимодействий меж-

ду активирующимися субъединицами [56-59];

∂

∂ 

∂



3) в виде кооперативных взаимодействий меж-

Δρ



Δρ



(3)

∂τ

∂z

∂z



ду каналами [9].

Было обнаружено, что потенциалы действия,

регистрируемые с корковых нейронов млекопи-

где Δρ^А есть изменение латеральной плотности

тающих, показывают крутую начальную восходя-

мембраны - Δρ^А = ρ^А - ρ0А; ρ^А соответствует ла-

щую фазу [60]. Модель Ходжкина-Хаксли не мо-

теральной плотности мембраны, с - скорость зву-

жет описать этот крутой подъем [61]. С целью

ка; ρ0А - равновесная латеральная плотность

объяснения этого несогласования и была выдви-

мембраны в жидкой фазе.

нута идея о кооперативных взаимодействиях

между каналами. Согласно этой гипотезе, откры-

Авторы теории солитона полагают, что вблизи

вание одного канала увеличивает вероятность от-

точки фазового перехода скорость звука непосто-

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

МОДЕЛИ, ОПИСЫВАЮЩИЕ ГЕНЕРАЦИЮ

735

янна и можно ее переписать, разлагая в ряд Тей-

двухмерных искусственных мембранах авторы

лора; соответственно имеем:

∂

работы [29] добавили член

−h

Δρ

(h > 0), опи-

+ pΔρ

+q(Δρ

)

∂z

На основании экспериментального наблюде-

сывающий дисперсионные процессы, что приво-

ния частотной зависимости скорости звука в дит к следующему нелинейному уравнению:

∂

∂ 

∂



∂

Δρ

pΔρ

q(Δρ

)

Δρ

−

Δρ

(4)

(

)





∂τ

∂z

где с₀ - скорость малоамплитудного звука; h -

замещена водным раствором электролитов [62]. В

дисперсионная константа.

таком случае важной роли продольных импуль-

сов давления в аксоплазме при проведении нерв-

Как видно из соотношения (4), базовое урав-

ного импульса не следует ожидать.

нение солитонной модели учитывает изменения

латеральной плотности мембран и нелинейные

Мы полагаем, что следует, исходя из уравне-

отношения, которые устанавливаются между

ний Ходжкина-Хаксли, учесть в математической

скоростью звука и плотностью в связи с присут-

модели электрические и механические измене-

ствием фазовых переходов мембраны в результате

ния: не только ионные проводимости, но и тол-

ее механических искажений.

щину мембраны, теплопродукцию и т. п., завися-

щие от напряжения. В свою очередь, эти измене-

На сегодняшний день нет сомнения в том, что

ния оказывают влияние на другие физические

во время потенциала действия имеют место как

величины и влияют на проводимость мембраны

электрические, так и механические процессы.

для различных ионов прямо или опосредованно.

Тепловые изменения могут приводить к фазовым

переходам. Является ли фазовый переход в мем-

Здесь уместно упомянуть и об обратном воз-

бранном бислое обязательным условием для про-

действии конформационных изменений белков

ведения нервного возбуждения, пока не ясно.

(например, при открытии и закрытии каналов) на

Согласно теории механического солитона, оно

свойства мембраны, уточняя этим, что как белки

обязательно. Тот факт, что некоторые хладно-

могут влиять на липиды, так и липиды могут вли-

кровные животные способны генерировать нерв-

ять на белки при генерации и проведении нерв-

ные сигналы в диапазоне температур от 0 до 40°С,

ного импульса.

представляется странным в свете этой теории.

Для наглядности на рис. 1 показаны те измене-

По теории механического солитона электри-

ния, которые имеют место при начальной, восхо-

ческие и тепловые явления могут появиться в ре-

дящей фазе потенциала действия, согласно клас-

зультате механической деформации мембраны.

сической модели Ходжкина-Хаксли.

Мы считаем, что как механические, так и тепло-

вые изменения происходят в результате, в первую

Как видно из рис. 1, в этой модели деполяриза-

очередь, изменений мембранного потенциала.

ция мембраны вызывает увеличение натриевой

Эти тепловые и механические изменения, в свою

проводимости, что, в свою очередь, вызывает де-

очередь, могут оказать влияние и на проводи-

поляризацию мембраны. Ходжкин и Хаксли ис-

мость, на емкость мембраны и, в конце концов,

на мембранный потенциал.

От того, какова из этих гипотез верна, зависит

и дальнейшая разработка универсальных матема-

тических моделей нервного импульса.

Некоторые авторы стараются найти общий

сценарий, позволяющий объединить оба подхо-

да. Так авторы работы [10] пытались ввести со-

пряженную модель, описывая как электрические,

так и механические явления, сопровождающие

потенциал действия. Они пишут: «потенциал

действия должен быть связан с механической де-

формацией биомембраны и изменениями давле-

ния в аксоплазме» [10].

Рис. 1. Схема, иллюстрирующая взаимосвязь между

Многочисленные эксперименты показывают,

напряжением и проводимостью в мембране: G_Na -

что нервный импульс может протекать в перфу-

проводимость ионов натрия, V_m

- мембранный

зированном аксоне, где аксоплазма полностью

потенциал.

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

736

ЭРНАНДЕС и др.

Рис. 2. Система связей между параметрами, характеризующими нервный импульс: С_m - электроемкость, соответствующая

липидному слою клеточной мембраны; V_m - мембранный потенциал; G_Na - проводимость ионов натрия.

ходили из этой гипотезы и, развивая идею даль-

МНОЖЕСТВЕННОСТЬ МЕХАНИЗМОВ

ше, пришли к своей системе уравнений.

ПРОВЕДЕНИЯ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА -

ВОЗМОЖНЫЙ АТАВИЗМ В ЭВОЛЮЦИИ

Для сравнения на рис. 2 показаны те измене-

Как мы писали выше, экспериментальные

ния, которые могут появиться в мембране в ре-

данные о проведении нервного импульса в ряде

зультате ее деполяризации, и соответствующая

случаев показывают существенное отклонение от

система связей между ними.

предсказаний модели Ходжкина-Хаксли. Воз-

Мы считаем, что многие из этих связей можно

можно, причина несоответствия заключается в

эволюционном характере возникновения самого

описать в модели. Хорошим началом могло быть

явления проведения нервного импульса. Можно

моделирование эффекта изменения емкости

предположить, что ионные каналы появились не

мембраны при потенциале действия.

сразу и первичная возбудимость прототипа нерв-

Учитывая приведенные выше расчеты, а также

ной клетки была возможна задолго до появления

нейромедиаторов и синапсов.

экспериментальные данные из литературы, мож-

но преобразовать уравнение (1) следующим обра-

С.Э. Шноль обратил внимание на то, что теп-

зом:

локровность должна быть связана с оптимальны-

ми условиями для проведения нервного импульса

−

)

[64]. Чем примечателен диапазон 35-40°С, вы-

ext

ion

(5)

бранный теплокровными? Одна из версий - что

1+α(V

−V

)

именно в этом диапазоне достигается наимень-

шая удельная теплоемкость воды. Точнее, тепло-

Знаменатель в правой части уравнения (5) со-

емкость достигает минимума при 34.5°С [65].

ответствует эмпирически полученной зависимо-

Вблизи этого минимума изменениями теплоем-

сти мембранной емкости от мембранного потен-

кости в некотором диапазоне можно пренебречь.

циала. Недавно автор работы [63] предложил

Это удобно не только для моделирования, но и

учесть изменение емкости мембраны во время

для решения задач управления. В первом прибли-

нервного импульса, подходя к проблеме с пози-

жении, теплокровность может поддерживаться в

ций модели механического солитона.

этом диапазоне температур потому, что тут легче

поддерживать постоянную температуру. Другими

Уравнения Ходжкина-Хаксли способны да-

словами, в этом диапазоне поддержание постоян-

вать большое разнообразие решений, многие из

ной температуры тела потребует наименьших из-

которых соответствуют таким неожиданным экс-

менений в затратах энергии.

периментальным результатам, как хаотический

Экспериментально показано, что мозг млеко-

ряд потенциалов действия, или необычно протя-

питающих крайне чувствителен к охлаждению,

женные потенциалы действия. Мы ожидаем, что

при охлаждении до 26°С он почти не проводит

эти дополнения к модели приведут и к открытию

нервные импульсы [66]. Но нервный импульс как

новых, ранее не наблюдаемых явлений в реаль-

явление эволюционно старше теплокровности.

ных аксонах.

Нервные импульсы успешно проводят не только

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

МОДЕЛИ, ОПИСЫВАЮЩИЕ ГЕНЕРАЦИЮ

737

рептилии, черви, насекомые, но и полярные ры-

импульса тоже должен сопровождаться выделе-

бы при температуре тела ниже нуля градусов

нием тепла. Известно, что на уровне целого мозга

Цельсия. Почему же теплокровные проводят

проблема отведения тепла является важной. Бо-

нервный импульс эффективнее?

лее того, есть оригинальная гипотеза о том, что

гипертрофия мозга китообразных связана с необ-

Возможно, потому что изначально появление

ходимостью согревать нервную систему [70]. Ло-

нервного импульса связано с явлениями, локаль-

но меняющими «температуру» вблизи мембраны,

кальный нагрев потенциально мог бы спровоци-

точнее, меняющими подвижность молекул и

ровать фазовый переход расслоения раствора

ионов.

аминов, таким образом, мог бы сопрягаться про-

тотип процесса проведения нервного импульса и

Для того, чтобы понять изначальную важность

прототип процесса синаптической передачи.

этой подвижности, можно обратиться к книге

С. Габуды «Связанная вода. Факты и гипотезы»

Формирование пор в липидном бислое потен-

[67]. Автор, начав рассуждения с феномена нар-

циально может быть распространяющейся вол-

коза растворенными (в том числе инертными) га-

ной. Формирование таких пор может модулиро-

зами, подводит к тому, что для биогенных аминов

ваться волной, бегущей непосредственно в ли-

характерен фазовый переход расслоения с верх-

пидной мембране клеток, как рассмотрено в

ней критической точкой. То есть, если раствор

работе В.Е. Заxватаева и P.Г. Xлебопpоcа [71].

амина нагреть, он превратится в эмульсию, что

уже несколько противоречит интуиции. Поведе-

Этот физический механизм мог бы существо-

ние систем вблизи критической точки характерно

вать как предшественник механизма распростра-

тем, что в этих условиях возможна остановка

нения нервного импульса. Впоследствии эволю-

диффузии, спонтанное разрастание радиуса кор-

ция могла «оседлать» эту волну, создав потенци-

реляции молекулярной системы. Это может по-

ал-зависимые ионные каналы. Новая система

рождать удивительные возможности для управле-

могла усилить и сделать процесс надежнее. Кана-

ния передачей нервных сигналов в синапсах.

лы в таком случаем похожи на ретранслирующие

Но еще больше возможностей это дает для объяс-

вышки в сетях связи или подкачивающие стан-

нения процесса появления первых нейромедиа-

ции нефтепроводов, которые не позволяют

торов в первых синапсах. Вопрос, что было пер-

ослабнуть потоку. Возможно, архаичный процесс

вым - нейромедиатор или рецептор к нему - раз-

принципиально не смог бы распространить нерв-

решается сам собой, если нейромедиатор может

ный импульс по длинным аксонам. Современ-

работать без рецептора. Фазовый переход мог

ный способ передачи нервного импульса мог су-

быть первичным регулятором, а рецепторы воз-

щественно изменить не только расстояние, на ко-

никли позже и позволили обходиться значитель-

но меньшими концентрациями медиаторов. С ре-

торое может устойчиво распространяться

нервный импульс, но и сам механизм распростра-

цепторами сам характер регуляции стал стабиль-

нее, можно сказать, что они приручили фазовый

нения. Возможно также, что модель Ходжкина-

переход, но он все равно лежит в физико-химиче-

Хаксли не учитывает вклад эволюционно преды-

ской основе процесса.

дущего механизма.

Вероятно, такое же рассуждение по аналогии

Так как этот механизм может появляться как

возможно и относительно проведения нервного

потенциальный эволюционный предшествен-

импульса. Уравнения Ходжкина-Хаксли написа-

ник, который базируется на фазовом переходе в

ны для ионных каналов, то есть для белков, дан-

липидной мембране, то он должен быть чувстви-

ных нам в их, выражаясь словами С.Э. Шноля,

телен к температуре и составу мембраны. Посто-

«эволюционном совершенстве». Могут ли у ион-

янство температуры может оказаться необходи-

ных каналов существовать предшественники?

мо, чтобы минимизировать вклад архаичного ме-

Известно, что некоторые жирные кислоты могут,

ханизма в современный процесс нервной

встраиваясь в мембрану митохондрий, создавать

проводимости. А интервал температур выбран та-

поры, проницаемые для ряда ионов [68]. Этот

ким, что свойства растворителя почти не меняют-

процесс протекает на основе фазового перехода в

ся с изменением температуры. Остающаяся зави-

липидной мембране. С другой стороны, те же са-

симость фазового перехода от состава мембраны

мые жирные кислоты способны индуцировать

лежит в основе явления наркоза некоторыми жи-

поток протонов через мембрану митохондрий в

рорастворимыми анестетиками, что указывает на

бурой жировой ткани уже при помощи специфи-

ческого встроенного белка термогенина

[67].

значимость хоть и устаревшего, но не полностью

Процесс разобщения в митоходриях является

отмененного механизма. Вероятно, при соответ-

элементом процесса несократительного термоге-

ствующем подборе условий эксперимента in vitro

неза: утечка протонов позволяет нам согреваться

можно сделать эволюционно более древний меха-

[68, 69]. Поток ионов при проведении нервного

низм доминирующим.

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

738

ЭРНАНДЕС и др.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Система уравнений Ходжкина-Хаксли была

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

предложена 70 лет назад, когда очень мало было

интересов.

известно о структуре клеточной мембраны и

только электрические аспекты нервного импуль-

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

са подавались надежному измерению. Модель

Ходжкина-Хаксли стимулировала разработку

Настоящая статья не содержит каких-либо ис-

новых экспериментальных и теоретических под-

следований с участием людей или животных в ка-

ходов в биофизике мембран. В свете новых ре-

честве объектов исследований.

зультатов, было предложено несколько модифи-

каций оригинальной модели. В то же время груп-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

па авторов разработала модель механического

солитона, согласно которой нервный импульс и

R. D. Keynes, N. G. Green, and I. C. Forster, Proc.

есть неубывающая механическая волна, ассоции-

Roy. Soc. Lond. B, 240, 411 (1990).

рованная с фазовым переходом в липидном бис-

E. I. Solntseva, J. V. Bukanova, R. V. Kondratenko, and

лое. Мы считаем, что многие из аргументов сто-

V. G. Skrebitsky, Bull. Exp. Biol. Med., 169 (6), 791

ронников теории механического солитона могут

(2020).

найти рациональное объяснение и в рамках под-

S. Kozin, V. Skrebitsky, R. Kondratenko, et al., Mole-

хода Ходжкина-Хаксли. Не отрицая возможно-

cules,

(7),

2036

(2021). DOI:

10.3390/mole-

сти возникновения солитонов при проведении

cules26072036

нервного импульса, мы считаем, что электриче-

M. Häusser, Nat. Methods, 11 (10), 1012 (2014).

ские проявления нервного импульса остаются

главными.

D. J. Amit and N. Brunel, Cerebral Cortex, 7, 237

(1997).

Возможно, что унифицированную модель для

генерации и распространения нервного импуль-

B. C. Abbott, A. V. Hill, and J. V. Howarth, Proc. Roy.

са, учитывающую все доселе известные экспери-

Soc. Lond. B, 148, 149 (1958).

ментальные данные, удастся получить путем

T. Heimburg, Progr. Biophys. Mol. Biol., 162, 26

дальнейшего развития модели Ходжкина-Хакс-

(2021).

ли. При этом следует учитывать:

V. V. Galassi and N. Wilke, Membranes, 11, 478 (2021).

1) зависимость емкости мембраны от мем-

Е. С. Никитин, А. Ю. Малышев, П. М. Балабан и

бранного потенциала;

М. А. Волгушев, Журн. высш. нервн. деятельности

2) кооперативные взаимодействия как между

им. И.П. Павлова, 66 (3), 279 (2016).

активирующими/инактивирующими частицами

10.

J. Engelbrecht, T. Peets, K. Tamm, et al., Proc. Esto-

внутри одного канала, так и между разными кана-

nian Acad. Sci., 67 (1), 28, (2018).

лами;

11.

М. В. Ломоносов, Полное собрание сочинений, том 3

3) влияние сжатия/растяжения мембраны при

(Изд-во АН СССР, М.-Л., 1950-1983).

изменении мембранного потенциала на разные

аспекты белково-липидных взаимодействий и на

12.

M. Piccolino, Brain Res. Bull., 46, 381 (1998).

фазовые переходы в бислое.

13.

E. du Bois-Reymond, Monatsberichte der Königlich-

Такой подход в моделировании может приве-

Preussischen Akademie der Wissenschaften zu Berlin

сти и к новым идеям экспериментов и к новым

(Berlin, 1877), SS. 597-650.

результатам.

14.

H. Helmoholtz, Monatsberichte der Königlich-Preus-

sischen Akademie der Wissenschaften zu Berlin (Berlin,

1877), SS. 713-726.

БЛАГОДАРНОСТИ

15.

W. Ostwald, Z. Phys. Chem., 6, 71 (1890).

Авторы считают своим приятным долгом вы-

разить благодарность Н.Г. Есиповой и В.А. Твер-

16.

J. Bernstein, Elektrobiologie. Die Lehre von den elek-

дислову, а также рецензентам работы за ценные

trischen Vorgängen im Organismus auf moderner Grund-

lage dargestellt (Vieweg & Sohn, Braunschweig, 1912).

замечания.

17.

E. Wilke and E. Atzler, Pfüger’s Arch., 430 (1913).

18.

R. S. Lillie, Science (Washington), 48 (1918).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

19.

A. L. Hodgkin and A. F. Huxley, J. Physiol., 117, 500

Работа выполнена при частичной финансовой

(1952).

поддержке Программы фундаментальных науч-

ных исследований в Российской Федерации на

20. J. Del Castillo and B. Katz, Progr. Biophys. Biophys.

долгосрочный период (2021-2030 годы) (тема

Chem., 6, 121 (1956).

121052600299-1) и государственного задания

21. E. G. Gray and J. Z. Young, J. Cell Biol., 21(1), 87

ЮНЦ РАН (№ 122020100351-9)

(1964).

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

МОДЕЛИ, ОПИСЫВАЮЩИЕ ГЕНЕРАЦИЮ

739

22. C. M. Armstrong and F. Bezanilla, J. Gen. Physiol., 63,

47. А. С. Давыдов и А. Еремко, Теоретич. математич.

533 (1974).

биофизика, 43 (3), 367 (1980).

23. Д. Н. Насонов, Местная реакция протоплазмы и

48. Z. Sinkala, J. Theor. Biol., 241, 919 (2006).

распространяющееся возбуждение (Изд-во АН

49. J. M. Hyman, D. W. McLaughlin, and A. C. Scott, On

СССР, 1962).

Davydov’s Alpha-Helix Solitons, Long-Time Prediction

24. A. C. Трошин, Проблема клеточной проницаемости

in Dynamics (John Wiley & Sons, NY, 1983).

(Изд-во АН СССР, М.-Л., 1956).

50. I. Cosic, J. L. Hernandez Caceres, and D. Cosic, EPJ

Nonlinear Biomed. Phys., 3, 1 (2015).

25. G. N. Ling, Life at the Cell and Below-Cell Level. The

Hidden History of a Fundamental Revolution in Biology

51. H. J. Galla and J. R. Trudell, Biochim. Biophys. Acta,

(Pacific Press, New York, 2001).

599, 336 (1980).

26. V. V. Matveev, Cell Biol. Int., 26, 305 (2002).

52. H. J. Galla and J. R. Trudell, Biochim. Biophys. Acta,

602, 522 (1980).

27. J. L. Hernandez Caceres, R. G. de Peralta Menéndez,

M. Castellanos Renté, and A. Garateix Fleites, Int. J.

53. Ю. Д. Нечипуренко, Р. С. Гарсия Рейес и Х. Л. Эр-

Bio-Med. Comput., 29 (3-4), 227 (1991).

нандес Касерес, Биофизика, 66 (6), 1123 (2021).

DOI: 10.31857/S0006302921060077

28. I. Tasaki and K. Iwasa, J. J. Physiol., 32, 69 (1982).

54. М. Н. Резаева, М. Хеншель, Х. Л. Эрнандес и др.,

29. T. Heimburg and A. Jackson, Proc. Natl. Acad. Sci.,

Биофизика, 25 (1), 41 (1980).

102 (28), 9790 (2005).

55. В. А. Твердислов, Л. В. Яковенко и М. Н. Резаева,

30. F. Contreras, H. Cervantes, M. Aguero, and M. de

Молекуляр. биология, 13 (2), 377 (1979).

Lourdes Najera, Int. J. Mod. Nonlinear Theory Appl.,

56. B. Chanda, O. K. Asamoah, and F. Bezanilla, J. Gen.

2 (1), 7 (2013).

Physiol., 123 (3), 217 (2004).

31. M. M. Rvachev, Biophys. Rev. Lett., 5 (2), 73 (2010).

57. R. Blunck, H. McGuire, H. C. Hyde, and F. Bezanilla,

32. T. Heimburg, Physik Journal, 8, 33 (2009).

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 20263 (2008).

33. C. E. Overton, Studien über die Narkose (Verlag Gustav

58. B. J. Wylie, M. P. Bhate, A. E. McDermott, Proc. Natl.

Fischer, Jena, 1901).

Acad. Sci. USA, 111, 185 (2014).

34. A. R. Gonzalez-Perez, L. D. Budvytyte, S. Mosgaard,

59. R. D. Keynes and F. Elinder, Proc. Roy. Soc. Lond. B,

et al., Phys. Rev. X, 4, 031047 (2014).

265, 263 (1998).

35. A. L. Hodgkin, The conduction of the nervous impulse

60. Y. Shu, A. Duque, Yu. Yuguo, et al., J. Neurophysiol.,

(Liverpool Univ. Press, Liverpool, UK, 1964).

97, 746 (2007).

36. 36. T. Sumikama and S. Oiki, J. Physiol. Sci., 69, 919

61. B. Naundorf, F. Wolf, and M. Volgushev, Nature, 440,

(2019).

1060 (2006).

62. P. Baker, A. Hodgkin, and H. J. Meves, J. Physiol.

37. A. Huxley, The Quantitative Analysis of Excitation and

(London), 170, 541 (1964).

Conduction in Nerve. Nobel Lecture (December 11,

1963).

63. A. M. Dikande, http://arxiv.org/abs/2102.10400v1

(2021).

38. В. И. Дещеревский, Математические модели мы-

шечного сокращения (Наука, М., 1977).

64. С. Э. Шноль, Физико-химические факторы биоло-

гической эволюции (Наука, М., 1979).

39. E. Kandel, Behavioral Biology of Aplysia (New York,

1979).

65. Справочник химика, под ред. Б. П. Никольского

(Химия, Л., 1966), том 1, с. 60.

40. T. D. Nguyen, N. Deshmukh, J. M. Nagarah, et al.,

Nat. Nanotechol., 7, 587 (2012).

66. Y. S. Mednikova, N. V. Pasikova and F. V. Kopytova,

Neurosci. Behav. Physiol., 34 (5), 459 (2004).

41. M. H. Haston and S. J. Keeler, J. Biol. Phys., 3, 130

67. С. П. Габуда, Связанная вода. Факты и гипотезы

(1975).

(Наука, Новосибирск, 1982).

42. B. K. Wittmaack, A. N. Volkov, and L. V. Zhigilei, Car-

68. K. N. Belosludtsev, N. V. Belosludtseva, A. V. Agafon-

bon, 143, 587 (2019).

ov, et al., Biochim. Biophys. Acta., 1848 (10), 2200

43. P. G. Kostyuk, S. L. Mironov, and Y. M. Shuba, J.

(2015).

Membrane Biol., 76 (1), 83 (1983).

69. P. Muzzin, Ann. Endocrinol. (Paris), 63 (2, Pt 1), 106

44. J. M. Fox and R. Stämpfli, Experientia, 27(11), 1289

(2002).

(1971).

70. P. R. Manger, N. Patzke, M. A. Spocter, et al., Sci.

45. R. W. Berg, M. T. Stauning, J. B. Sørensen, and H.

Rep., 11, 5486 (2021).

Jahnsen, Phys. Rev. X, 7 (2), 028001 (2017).

71. В. Е. Заxватаев и P. Г. Xлебопpоc, Биофизика, 57

46. S. Yomosa, J. Phys. Soc. Japan, 18 (10), 1494 (1963).

(1), 75 (2012).

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

740

ЭРНАНДЕС и др.

Models Describing Nerve Impulse Generation and Conduction

J.L. Hernandez Caceres*, S.S. Dzhimak**^, ***, D.A. Semionov****^, *****,

M.I. Drobotenko**, and Yu.D. Nechipurenko******

*Cuban Center for Neurosciences, 15202, 25th street, Playa, Havana, Cuba

**Kuban State University, Stavropolskaya ul. 149, Krasnodar, 350040 Russia

***Southern Scientific Center, Russian Academy of Sciences, prosp. Chekhova 41, Rostov on Don, 344006 Russia

****Institute of Biophysics Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Akademgorodok 50, Krasnoyarsk, 660036 Russia

*****Institute of Molecular Medicine and Pathobiochemistry, Krasnoyarsk State Medical University named

after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky, ul. Partizana Zheleznyaka 1, Krasnoyarsk, 660022 Russia

******Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, ul. Vavilova 32, Moscow, 119991 Russia

Different models and approaches to studying nerve impulse generation and conduction are discussed. Differ-

ent research studies focused ìon mechanical, thermodynamic and electrical properties of nerve cells. It has

been 70 years since the Hodgkin-Huxley model was developed, but today it is still the gold standard in neu-

roscience. The model resulted from electric interpretation of the nerve membrane during the event of the ac-

tion potential and led to the development of novel experimental and theoretical approaches for membrane re-

search in biophysics. The mechanical soliton model was proposed as an alternative explanation of the nerve

pulse. According to the mechanical soliton model, the nerve impulse is a non-decremented mechanical wave,

linked to a phase transition in the lipid bilayer. Proponents of the mechanical soliton model gave their argu-

ments against some points of the Hodgkin-Huxley model. Most of their statements may find explanation in

the framework of Hodgkin-Huxley model considering that changes in membrane potential may lead not on-

ly to changes in ion channel permeability, but also to changes in membrane thickness, to modifications in

protein-lipid interactions as well as to modulation of cooperativity between ion channels. The appearance of

a mechanical soliton might be possible in some cases, but this is not the main mechanism of nerve excitability.

A universal mathematical model is thus necessary for interpretation of all biophysical changes observed

during the nerve impulse. The key to achieving this task is to adapt the Hodgkin-Huxley model. This ap-

proach to nerve impulse modelling could lead to new experimental designs as well as to new results.

Keywords: nerve impulse, Hodgkin-Huxley model, mechanical soliton model, cooperative interactions, phase

transition, anesthetics, protein-lipid interactions

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022