БИОФИЗИКА, 2022, том 67, № 4, с. 792-797

БИОФИЗИКА CЛОЖНЫX CИCТЕМ

УДК 612.014. 577.23, 577.346, 576.32/36, 577.175.5, 577.3

АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ ЭКЗОГЕННОГО НИКОТИНАМИДА

НА БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

ПРИ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ

*Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России,

123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1

**Гоcудаpcтвенный научный центp - Федеpальный медицинcкий биофизичеcкий центp имени А.И. Буpназяна ФМБА

Pоccии, 123182, Моcква, ул. Живопиcная, 46

^#E-mail: mikhail-v-vasin@yandex.ru

Поступила в редакцию 24.01.2022 г.

После доработки 31.01.2022 г.

Принята к публикации 09.03.2022 г.

На основе современных знаний о влиянии никотинамида на метаболические процессы проведена

оценка потенциальных механизмов реализации его нейропротекторного действия в условиях

острой летальной кратковременной гипоксии. На фоне развития воспалительной реакции при

травме или ишемии головного мозга обращено внимание на роль митохондриальной дисфункции

и эксайтотоксичности с последующей дегенерацией аксонов и апоптозом нейроцитов и нейроглии.

Снижение в клетках уровня АТФ при воздействии гипоксии отражается на генерации митохондри-

ального мембранного потенциала, способствует повышению мембранной проницаемости, выходу

из митохондрий НАД, поступлению натрия в клетку и развитию внутриклеточного отека. Актива-

ция поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1, индуцируемая повреждениями ДНК при реоксигенации,

снижает в клетке уровень НАД как субстрата ее реакции и тем самым вызывает дисфункцию дыха-

тельного митохондриального комплекса. В больших дозах никотинамид обладает нейропротектор-

ными свойствами при травматических повреждениях головного мозга, ишемии и инсульте, а также

при нейродегенеративных заболеваниях - болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона.

Принято считать, что нейропротекторное действие никотинамида, во-первых, связано с тем, что

он, являясь субстратом для синтеза никотинамидмононуклеотида и далее НАД⁺, может поддержи-

вать и предотвращать его снижение в условиях острой гипоксии. Во-вторых, никотинамид, являясь

блокатором поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1, тем самым также может обеспечивать необходимый

уровень НАД⁺ в клетке, снижая его реализацию в реакциях с данной полимеразой. В-третьих, ни-

котинамид, будучи субстратом для синтеза НАД⁺, поддерживает НАД⁺/НАДН-комплекс, важный

для функционирования антиоксидантной системы дыхательной митохондриальной цепи в услови-

ях острой гипоксии. Высказывается сомнение, что отмеченные механизмы достаточны для реализа-

ции действия никотинамида по той причине, что не выявлено снижения уровня НАД в митохон-

дриях в условиях кратковременной летальной гипоксии во время гибели животных в течение ее

воздействия. Рассмотрен вариант реализации действия никотинамида через ГАМК/бензодиазепи-

новые рецепторы, вызывающие торможение активации глутаматных рецепторов нейроцитов при

острой гипоксии. При воздействии гипоксии происходит избыточная гиперактивация глутаматных

рецепторов и развитие острой клеточной гипоксии, влекущей за собой гибель клеток от перевоз-

буждения (эксайтотоксичности). Никотинамид снижает гибель нейроцитов от эксайтотоксично-

сти, воздействуя на бензодиазепиновые рецепторы. Таким путем ГАМК-агонисты препятствуют

реализации действия глутамата при реализации эксайтотоксичности.

Ключевые слова: никотинамид, НАД, поли(АДФ-рибоза)-полимераза 1, ГАМК-агонисты, острая гипо-

ксия головного мозга, нейропротекторы.

DOI: 10.31857/S0006302922040184, EDN: IUZABU

онирования центральной и периферической

Никотинамид и никотиновая кислота отно-

нервной системы [1]. В больших дозах никотина-

сятся к группе витаминов В, важных для функци-

мид обладает нейропротекторными свойствами

Сокращения: АФК - активные формы кислорода, PARP-1 -

при травматических повреждениях головного

поли(АДФ-рибоза)-полимераза 1.

мозга, ишемии и инсульте, а также при нейроде-

792

АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ ЭКЗОГЕННОГО НИКОТИНАМИДА

793

генеративных заболеваниях: болезни Альцгейме-

НАДН/НАД⁺, без чего невозможна генерация

ра, Паркинсона и Хантингтона [2]. Как витамин

АТФ. В митохондриях увеличивается уровень

В3, он применяется в дозе 20 мг, в лечебных

восстановленного НАДН и других восстанови-

целях - в больших дозах (0.5-5.0 г) [3]. Предло-

тельных эквивалентов с развитием восстанови-

жены возможные косвенные пути реализации

тельного стресса. Адаптивные процессы, поддер-

действия никотинамида, снижающие проявле-

живающие перенос электронов через комплекс II

ния вторичного каскада эффектов тканевого по-

дыхательной цепи путем использования кетоглу-

вреждения головного мозга (воспаление, генера-

таратдегидрогеназного комплекса с участием

ция свободных радикалов, гибель нейроцитов от

сукцинил-СоА, могут обеспечивать окислитель-

эксайтотоксичности и другие) [4]. Тем не менее,

ное фосфорилирование при умеренной степени

при многовекторности эффекта никотинамида в

гипоксии [11-13]. Снижение окисления сульфи-

организме нет полной ясности по механизму его

дов, участвующих в переносе электронов в дыха-

нейропротекторных свойств с учетом конкрет-

тельной цепи, приводит к аккумуляции сульфи-

ных сценариев патологии и его фармакодинами-

дов. Избыток сульфидов при пролонгации гипо-

ки по тем или иным проявлениям фармакологи-

ксического состояния способствует активации

ческого действия препарата. Представленный

продукции NO и активных форм кислорода

краткий обзор посвящен анализу возможных по-

(АФК), которые вместе с сульфидами вызывают

тенциальных механизмов реализации нейропро-

расщепление окислительного фосфорилирова-

текторных свойств никотинамида в условиях

ния и подавление клеточного дыхания [14]. Окис-

острой кратковременной летальной гипоксии.

лительный стресс в процессе реоксигенации сни-

жает уровень основного в клетке антиоксиданта

восстановленного глутатиона и подавляет анти-

ЧЕРТЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ ОСТРОЙ

оксидантную систему митохондрий с последую-

ГИПОКСИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

щей гипероксидацией НАД⁺ и снижением ее со-

Общая картина повреждения острой гипокси-

держания в ткани [15].

ей ткани головного мозга отличается ролью мито-

Образующиеся перекисные продукты вызыва-

хондриальной дисфункции, перевозбуждением

ют в том числе повреждения ДНК. Деградация в

нейроцитов (эксайтотоксичностью), генерацией

клетках ДНК приводит к активации ее репарации

восстановительного и окислительного стресса с

посредством поли-АДФ-рибозилирования, что

последующим развитием воспалительной реак-

влечет за собой снижение уровня НАД⁺ в клетке

ции, дегенерации аксонов и гибелью клеток [5-

как субстрата данной реакции и увеличение в

7]. Характерной чертой головного мозга является

итоге содержания никотинамида как продукта

его высокое энергопотребление, превышающее в

десятки раз энергопотребление других тканей.

распада НАД⁺. Накопление в клетке никотина-

При отсутствии поступления кислорода в мозг

мида по механизму обратной связи может пре-

человек теряет сознание в течение 15-45 с [5, 8].

пятствовать течению реакции [8, 16-19]. Другой

По этой же причине может наступить смерть ор-

механизм активации поли(АДФ-рибоза)-поли-

ганизма при различных заболеваниях вследствие

меразы 1 (PARP-1) осуществляется в организме

энергетической остановки функционирования

через инозитол(1,4,5)-трифосфат/кальциевый

головного мозга.

путь альфа1-адреноагонистов прежде всего под

действием эндогенного норадреналина [20]. Та-

Первый основной признак проявления острой

ким образом, проявление стресса при острой ги-

тканевой гипоксии - резкое снижение в клетках

поксии головного мозга провоцирует процессы

уровня АТФ, последующее снижение активности

поли-АДФ-рибозилирования.

K/Na-АТФазы в ближайшие несколько минут,

нарушение мембранного ионного градиента с из-

НАДН и НАДФН являются ключевыми регу-

быточным поступлением в клетку натрия и выхо-

ляторами окислительно-восстановительных ре-

дом из нее ионов калия и глутамата. Повышение

акций и состояния антиоксидантной системы

мембранной проницаемости отражается на гене-

тканей. Поэтому снижение уровня НАД⁺ в мито-

рации митохондриального мембранного потен-

хондриях приводит к дисбалансу в антиоксидант-

циала, способствует выходу из митохондрий

ной системе с последующим ростом в них про-

НАД⁺ и калия, и, как итог, избыточному поступ-

дукции АФК и деполяризации мембран, что за-

лению в клетку и митохондрии кальция. Данные

вершается апоптозом или некрозом клеток.

процессы сопровождаются ускорением потока

Снижение содержания НАД⁺ в цитозоле отража-

электронов, ростом свободно-радикальной ак-

ется на активности семейства сиртуина, важного

тивности и развитием цитотоксического отека [5,

для предотвращения эксайтотоксичности [21].

9, 10].

PARP-1 помимо большой роли в репарации

Недостаток кислорода приводит к затруднени-

ДНК является кофактором в активации ядерного

ям рециклизации в цикле Кребса в паре

фактора NF-kB и связанного с ним семейства

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

794

ВАСИН и др.

провоспалительных цитокинов, т.е. усиливает

условиях. Во-вторых, никотинамид, являясь бло-

воспалительные процессы при ишемии

катором PARP-1, тем самым также может обеспе-

головного мозга и способствует дегенеративным

чивать необходимый уровень НАД⁺ в клетке,

процессам при его инсульте [22]. Активация

снижая его реализацию в реакциях с PARP. В-тре-

PARP-1 в ответ на поломки ДНК влечет за собой

тьих, никотинамид, являясь субстратом для син-

подавление митохондриальной функции, сниже-

теза НАД⁺, важен для функционирования дыха-

ние содержания глутатиона и АТФ на фоне уси-

тельной митохондриальной цепи в условиях

ления окислительного стресса. Активность PARP

в организме ограничивается поли(АДФ-рибоза)-

острой гипоксии [43]. Никотинамид через НАД⁺

гликогидролазой, участвующей в ее метаболизме,

может подавлять генерацию АФК путем актива-

ции антиоксидантной системы через ядерный

при подавлении которой в поврежденных клетках

эритроидный фактор

2, отвечающий за экс-

процессы апоптоза усиливаются [20].

прессию антиоксидантных генов. Ядерный

Как неотложная адаптивная реакция на сни-

эритроидный фактор 2 ограничивает по механиз-

жение в клетке АТФ и рост АФК при гипоксии

му обратной связи окислительный стресс, вызы-

[23], предшествующая вовлечению HIF-1α, ядер-

вая детоксикацию супероксида. Одновременно

ного фактора, запускающего геномную регуля-

этот фактор регулирует интенсивность воспали-

цию данного процесса [24], происходит актива-

тельного процесса через блокаду NF-kB-пути и

ция 5'-АМФ-активируемой протеинкиназы, ко-

продукции провоспалительных цитокинов. Уста-

торая подавляет анаболизм, снижая потребность

новлено, что НАД⁺ увеличивает в клетках уро-

в АТФ, и усиливает катаболизм в клетке за счет

вень глутатиона через активацию регулятора ан-

стимуляции бета-окисления жирных кислот че-

тиоксидантной системы ядерного эритроидного

рез усиление митохондриального дыхания и био-

фактора 2 [44]. Это достигается также при стиму-

генеза, поставляя в клетку необходимую АТФ

ляции сиртуинов, прежде всего, сиртуина-1, ко-

[25]. Одновременно 5'-АМФ-активируемая про-

торый предотвращает митохондриальную депо-

теинкиназа, повышая в клетке отношение

ляризацию и фрагментацию, а также последую-

НАД⁺/НАДН, активирует через сиртуин-1 PGC-

щую каспазную активацию. Подавление

1α-индуцируемый антиоксидантный ответ на

апоптоза никотинамид может также осуществ-

рост АФК при гипоксии [26, 27]. Сиртуин-1 пре-

лять через mTOR-путь. Никотинамид снижает

вращает НАД в никотинамид, который по меха-

митохондриальный стресс через активацию

низму обратной связи подавляет активность сир-

5'-АМФ-активируемой протеинкиназы и тем же

туинов и усиливает синтез НАД [28].

путем стимулирует биогенез митохондрий [43,

44]. Посредством данных механизмов путем сти-

муляции антиоксидантной системы клеток за

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

счет снижения генерации АФК никотинамид

НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО

поддерживает функционирование митохондрий

И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

[43, 45-47]. В данном случае влияние никотина-

ЭКЗОГЕННОГО НИКОТИНАМИДА

мида на антиоксидантную систему также осу-

ПРИ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ

ГОЛОВНОГО МОЗГА

ществляется через НАД⁺.

Нейропротекторный эффект никотинамида

Тем не менее, есть ряд фактов, требующих

на модели инсульта головного мозга был обнару-

разъяснения при устоявшейся логике обоснова-

жен на рубеже конца 1990-х и начала 2000-х годов

ния механизма действия никотинамида. Во-пер-

в ряде лабораторий мира независимо друг от дру-

вых, никотинамид способен увеличивать содер-

га [29-36]. М.Р. Хоане с соавторами [37-40] вы-

жание НАД⁺ в цитозоле клетки, но не в митохон-

явили и изучили временные параметры терапев-

дриях. Во-вторых, при кратковременной острой

тического действия никотинамида при инсульте,

гипоксии уровень НАД не снижается в клетке, и

в том числе при его повторном применении. По-

далее только при последующей реоксигенации на

добным нейропротекторным и терапевтическим

фоне активации PARP-1, необходимой для репа-

действием обладает никотинамидмононуклеотид

рации поврежденной ДНК, имеет место неизбеж-

[41-43].

ное его снижение, когда экзогенный никотина-

Механизм нейропротекторного действия ни-

мид может реализовать свое действие по блоки-

котинамида по настоящее время недостаточно

ровке PARP-1 или синтезу НАД⁺ [8]. Поэтому

ясен. Принято считать, что его нейропротектор-

неясно, по какому механизму никотинамид мо-

ное действие, во-первых, связано с тем, что, явля-

жет снижать смертность животных в течение воз-

ясь субстратом для синтеза никотинамидмоно-

действия кратковременной острой гипоксии, ко-

нуклеотида и далее НАД⁺, никотинамид может

гда имеет место проявление восстановительного

регулировать его уровень в клетке, поддерживая и

стресса и сохранение уровня НАД в клетке и еще

предотвращая его снижение в гипоксических

не успевают в полной мере проявиться отмечен-

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ ЭКЗОГЕННОГО НИКОТИНАМИДА

795

ные выше патофизиологические сдвиги при

ной проницаемости, выходу из митохондрий

реоксигенации, на которые мог влиять никотина-

НАД⁺, поступлению натрия в клетку и развитию

мид через поддержку функции НАД [48].

внутриклеточного отека. Особое значение в пато-

Можно рассмотреть другой вариант реализации

физиологии острой гипоксии головного мозга

прямого действия никотинамида через ГАМК/бен-

имеют процессы, связанные с развитием восстано-

зодиазепиновые рецепторы, стимуляция которых

вительного стресса и активацией поли-АДФ-рибо-

приводит к подавлению гиперактивации глутамат-

зилирования при реоксигенации ткани. PARP-1,

ных рецепторов нейроцитов, наблюдаемой при

снижая уровень НАД в клетке, вызывает дисфунк-

цию дыхательного митохондриального комплекса;

острой гипоксии, со снижением эксайтотоксично-

являясь кофактором в активации ядерного факто-

сти и гибели клеток. Данное явление, специфиче-

ра NF-kB усиливает воспалительные процессы при

ское для нервной ткани, обусловлено чрезмерным

ишемии головного мозга и способствует дегенера-

высвобождением нейротрансмиттера глутамата из

нейроцитов и нейроглии в гипоксических условиях

тивным процессам при инсульте. В больших дозах

никотинамид обладает нейропротекторными

с последующей гиперактивацией глутаматных ре-

свойствами при травматических повреждениях го-

цепторов, что усиливает вхождение в нейроциты

ловного мозга, ишемии и инсульте, а также при

ионов кальция с чрезмерным усилением всех свя-

нейродегенеративных заболеваниях: болезни

занных с кальцием процессов в клетке, включая

Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. Отме-

каскад дегенеративных ферментов и клеточную

чены первые пионерские работы по открытию

аноксию, приводящих к гибели нейроцитов через

нейропротекторных свойств никотинамида. При-

развитие апоптоза или некроза [49, 50]. При острой

нято считать, что нейропротекторное действие ни-

гипоксии происходит также нарушение функцио-

котинамида, во-первых, связано с тем, что, явля-

нирования тормозной ГАМК-ергической системы,

ясь субстратом для синтеза никотинамидмононук-

что препятствует сохранению баланса возбужде-

ние/торможение в головном мозге и провоцирует

леотида и далее НАД⁺, может регулировать его

проявление эксайтотоксичности [51, 52]. Гибель жи-

уровень в клетке, поддерживая и предотвращая его

вотных при воздействии острой гипоксии сопро-

снижение в гипоксических условиях. Во-вторых,

вождается проявлением клонико-тонических судо-

никотинамид, являясь блокатором PARP-1, тем са-

рог, которые cвязаны с гиперактивацией CA3 пира-

мым может также обеспечивать необходимый уро-

мидальных нейронов в области гиппокампа [52, 53].

вень НАД⁺ в клетке, снижая его реализацию в ре-

Никотинамид, действуя через бензодиазепиновые

акциях с PARP. В-третьих, никотинамид, являясь

рецепторы, тормозит перевозбуждение нейронов,

субстратом для синтеза НАД⁺, важен для функци-

что влечет снижение гибели клеток от эксайтоток-

онирования антиоксидантной системы в дыха-

сичности [54-56]. ГАМК-агонисты, препятствуя

тельной митохондриальной цепи в условиях

чрезмерной активации глутаматных рецепторов и

острой гипоксии. Все отмеченные потенциальные

развитию эксайтотоксичности, таким путем осу-

механизмы нейропротекторного действия никоти-

ществляют часть своих нейропротекторных свойств

намида связаны с функционированием НАД, уро-

[57]. На второй фазе развития последствий воздей-

вень которого не снижается во время развития вос-

ствия острой гипоксии никотинамид препятствует

становительного стресса в условиях кратковремен-

снижению НАД в клетке.

ной летальной гипоксии. Это ставит под

определенное сомнение роль отмеченных выше

механизмов в реализации эффекта никотинамида.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рассмотрен вариант реализации действия никоти-

На основе современных знаний о влиянии ни-

намида через ГАМК/бензодиазепиновые рецепто-

котинамида на метаболические процессы проведе-

ры, вызывающие блокировку активации глутамат-

на оценка возможных потенциальных механизмов

ных рецепторов нейроцитов при острой гипоксии

реализации его нейропротекторного действия в

путем стабилизации плазматического мембранно-

условиях острой летальной кратковременной ги-

го потенциала, что влечет снижение гибели нейро-

поксии. Рассмотрены патофизиологические зако-

цитов от эксайтотоксичности. Данное явление

номерности развития острой гипоксии головного

обусловлено чрезмерным высвобождением глута-

мозга. На фоне развития воспалительной реакции

мата при гипоксии и гиперактивацией под его воз-

при травме или ишемии головного мозга обращено

действием тканевого дыхания нейроцитов с разви-

внимание на роль в патогенезе окислительного

тием острой клеточной гипокситензии, влекущей

стресса, митохондриальной дисфункции, эксайто-

за собой гибель клетки. Это происходит на фоне

токсичности с последующей дегенерацией аксонов

снижения эффективности тормозной ГАМК-ер-

и апоптозом нейроцитов и нейроглии. Основным

гической системы головного мозга, отмечаемой

признаком проявления тканевой гипоксии являет-

при его ишемии различного генеза. Гибель живот-

ся снижение в клетках уровня АТФ, что отражается

ных происходит при развитии клонико-тониче-

на генерации митохондриального мембранного

ских судорог, провоцируемых гиперактивностью

потенциала, способствует повышению мембран-

пирамидальних нейроцитов гиппокампа, где рас-

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

796

ВАСИН и др.

положены ГАМК-ергические рецепторы, на фоне

16.

O. P. Mishra, W. Akhter, Q. M. Ashraf, and M. De-

проявления эксайтотоксичности под воздействи-

livoria-Papadopoulos. Neuroscience 119 (4),

1023

(2003). DOI: 10.1016/s0306-4522(03)00166-0

ем острой гипоксии. ГАМК-агонисты препятству-

17.

P. Jagtap and C. Szabo, Nat. Rev. Drug Discov. 4 (5),

ют чрезмерной активации глутаматных рецепторов

421 (2005). DOI: 10.1038/nrd1718

и развитию эксайтотоксичности, таким образом

18.

18. R. P. Strosznajder, K. Czubowicz, H. Jesko, and J.

осуществляя свои нейропротекторные свойства.

B. Strosznajder, Mol. Neurobiol. 41 (2-3), 187 (2010).

На второй фазе развития последствий воздействия

DOI: 10.1007/s12035-010-8124-6

острой гипоксии никотинамид препятствует сни-

19.

K. Erdélyi, P. Pacher, L. Virág, and C. Szabo, Int. J.

жению НАД в клетке.

Mol. Med.

(2),

339

(2013).

DOI:

10.3892/ijmm.2013.1397

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

20.

S. Tanuma, A. Sato, T. Oyama, et al., Curr. Prot. Pept.

Sci.

(7),

668

(2016).

DOI:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

10.2174/1389203717666160419150014

интересов.

21.

W. Ying, Antioxid. Red. Signal. 10 (2), 179 (2008).

DOI: 10.1089/ars.2007.1672

22.

T. Neira-Peña, E. Rojas-Mancilla, V. Munoz-Vio,

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

et al., Neurotox. Res.

(4),

453

(2015). DOI:

10.1007/s12640-015-9517-0

Настоящая работа не содержит описания ис-

следований с использованием людей и животных

23.

B. M. Emerling, F. Weinberg, and C. Snyder. Free

Radic. Biol. Med. 46, 1386 (2009).

в качестве объектов.

24.

J. M. Martí, A. Garcia-Diaz, and D. Delgado-Bellido,

Redox Biol. 41, 101885 (2021). DOI: 10.1016/j.re-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

dox.2021.101885

25.

E. Dengler. Int. J. Mol. Sci. 21 (7), 2428 (2020). DOI:

R. Moretti and C. Peinkhofer, Int. J. Vol. Sci. 20 (22),

10.3390/ijms21072428

5797 (2019). DOI: 10.3390/ijms20225797

26.

R. C. Rabinovitch, B. Samborska, B. Faubert, et al.

R. A. Fricker, E. L. Green, S. I. Jenkins, and

Cell Report 21 (1), 1 (2017). DOI: 10.1016/j.cel-

S. M. Griffin, Int. J. Tryptophan Res.

11,

rep.2017.09.026

1178646918776658

(2018).

DOI:

10.1177/

27.

C. Cantó, Z. Gerhart-Hines, J. N. Feige, et al., Nature

1178646918776658

458 (7241), 1056 (2009). DOI: 10.1038/nature07813

E. S. Hwang and S. B. Song, Biomolecules 10 (5), 687

28.

J. Brandauer, S. G. Vienberg, M. A. Andersen, et al. J.

(2020). DOI:10.3390/biom10050687

Physiol. 591 (20), 5207 (2013). DOI: 10.1113/jphysi-

J. R. Tribble, A. Otmani, S. Sun S, et al., Redox Biol.

ol.2013.259515

43, 101988 (2021). DOI: 10.1016/j.redox.2021.101988

29.

A. Y. Sun and D. S. Cheng, Zhongguo Yao Li Xue Bao

Т. А. Воронина, Обзоры по клинической

19 (2), 104 (1998).

фармакологии и лекарственной терапии 14 (1), 63

30.

М. В. Васин, Т. В. Рясина и Ю. Н. Чернов,

(2016). DOI: 10.17816/RCF14163-70

Цитология 41 (9), 812 (1999).

M. E. Watts, R. Pocock, and C. Claudianos, Front.

31.

Т. В. Рясина, М. В. Васин, Л. Д. Смирнов и др.,

Mol. Neurosci. 11 (216) (2018). DOI: 10.3389/fn-

Успехи геронтологии (6), 67 (2001).

mol.2018.00216

32.

J. Yang, L. K. Klaidman, A. Nalbandian, et al., Neu-

S. Y. Ng and A. Y. W. Lee, Front. Cell. Neurosci. 13,

rosci. Lett. 333 (2), 91 (2002). DOI: 10.1016/s0304-

528 (2019). DOI: 10.3389/fncel.2019.00528

3940(02)01005-4

G. Qi, Y. Mi, and F. Yin, Front. Physiol. 10, 1531

33.

J. Yang, L. K. Klaidman, M. L. Chang, et al., Pharma-

(2020). DOI: 10.3389/fphys.2019.01531

col. Biochem. Behav.

(4),

901

(2002). DOI:

M. S. Sekhon, P. N. Ainslie, and D. E. Griesdale, Crit.

10.1016/s0091-3057(02)00939-5

Care. 21 (1), 90 (2017). DOI: 10.1186/s13054-017-

34.

M. L. Chang, J. Yang, S. Kem, et al., Neurosci. Lett.

1670-9

322

(3),

137

(2002).

DOI:

10.1016/s0304-

10.

K. Shetty, F. Galeffi, and D. A. Turner, Neurobiol.

3940(01)02520-4

Dis. 62, 469 (2014). DOI: 10.1016/j.nbd.2013.10.025

35.

L. Klaidman, M. Morales, S. Kem, et al., J. Pharma-

11.

С. Chinopoulos, Exp. Neurol. 327, 113218 (2020).

cology. 69 (3), 150 (2003). DOI: 10.1159/000072668

DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113218

36.

M. R. Hoane, S. L. Akstulewicz, and J. J. Toppen,

12.

М. В. Васин, И. Б. Ушаков и И. В. Бухтияров, Изв.

Neurotrauma

(11),

1189

(2003).

DOI:

РАН. Сер. биол.

№ 1, 83

(2018). DOI:

10.1089/089771503770802871

10.7868/S0002332918010113

37.

M. R. Hoane, J. L. Pierce, M. A. Holland and

13.

P. Belenguer, J. M. N. Duarte, P. F. Schuck, and

G. D. Anderson., Neuroscience 154 (3), 861 (2008).

G. C. Ferreira, Neurotox. Res. 36 (2), 219 (2019).

DOI: 10.1016/j.neuroscience.2008.04.044

DOI: 10.1007/s12640-019-00061-7

38.

M. R. Hoane, J. L. Pierce, N. A. Kaufman, and

14.

14. E. Marutani, M. Morita, S. Hirai, et al., Nat.

J. E. Beare, Oxid. Med. Cell Longevity 1 (1),

Commun. 12 (1), 3108 (2021). DOI: 10.1038/s41467-

(2008). DOI: 10.4161/oxim.1.1.6694

021-23363-x

39.

A. M. Goffus, G. D. Anderson, and M. R. Hoane,

15.

N. Klimova, A. Fearnow, and T. Kristian, Brain Sci.

Oxid. Med. Cellul. Longevity 3 (2), 145 (2010). DOI:

10 (7), 449 (2020). DOI: 10.3390/brainsci10070449

10.4161/oxim.3.2.11315

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022

АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ ЭКЗОГЕННОГО НИКОТИНАМИДА

797

40. C. Vonder Haar, G. D. Anderson, and M. R. Hoane,

49. D. Belov Kirdajova, J. Kriska, J. Tureckova, and

Behav. Brain Res.

224,

(2), 311

(2011).

M. Anderova, Front. Cell Neurosci. 14 (51), (2020).

DOI: 10.1016/j.bbr.2011.06.009

DOI: 10.3389/fncel.2020.00051

41. J. H. Park, A. Long, K. Owens, and T. Kristian, Neu-

50. D. W. Choi, Front. Neurosci. 14, 579953 (2020). DOI:

robiol.

Dis.

95,

102

(2016).

DOI:

10.3389/fnins.2020.579953

10.1016/j.nbd.2016.07.018

51. C. Chen, X. Zhou, J. He et al., Oxid. Med. Cell Lon-

42. C. C. Wei, Y. Y. Kong, G. Q. Li, et al., Sci. Rep. 7 (1),

gev.

2019,

4028394

(2019).

DOI:

10.1155/

717 (2017). DOI: 10.1038/s41598-017-00851-z

2019/4028394

43. N. Klimova, A. Fearnow, A. Long, and T. Kristian,

52. C. Vinnakota, K. Govindpani, W. P. Tate, et al., Int. J.

Exp. Neurol. 325 (113144) (2020). DOI: 10.1016/j.ex-

Mol. Sci.

(9),

3284

(2020).

DOI:

pneurol.2019.113144

10.3390/ijms21093284

44. J. Zhang, Y. Hong, W. Cao, et al., Front. Mol. Neuro-

53. H. Song, S. M. Mylvaganam, J. Wang, et al., Front.

sci. 12 (108) (2019). DOI: 10.3389/nmol.2019.00108

Cell Neurosci. 12 (278), (2018). DOI: 10.3389/fn-

45. Y. F. Lai, L. Wang, and W. Y Liu, Eur. Rev. Med.

cel.2018.00278

Pharmacol. Sci.

(4),

1797

(2019). DOI:

54. H. Möhler, P. Polc, R. Cumin, et al., Nature 278, 563

10.26355/eurrev_201902_17143

(1979)

46. K. Maiese, Curr. Neurovasc. Res. 17 (5), 765 (2020).

55. J. Prousky, J. Orthomol. Med. 19 (2), 104 (2004)

DOI: 10.2174/1567202617999201111195232

47. N. Klimova, A. Long, and T. Kristian, J. Neurosci.

56. M. Slomka, E. Zieminska, E. Salinska, and W. Laza-

Res. 97 (8), 975 (2019). DOI: 10.1002/jnr.24397

rewicz, Folia Neuropathol. 46 (1), 69 (2008)

48. Ю. Н. Чернов, М. В. Васин, и И. Б. Ушаков,

57. D. Mayor and M. Tymianski, Neuropharm.

134

Экспер. клин. фармакол. 84 (3), 32 (2021). DOI:

(Pt B),

178

(2018). DOI:

10.1016/j.neuropharm.

10.30906/0869-2092-2021-84-3-8-10

2017.11.050

Analysis of Exogenous Nicotinamide Effects on Bioenergy Processes

in Brain during Acute Hypoxia Exposure

M.V. Vasin*, L.A. Ilyin**, and I.B. Ushakov**

*Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation,

ul. Barrikadnaya 2/1, Moscow, 123995 Russia

**State Research Center - Burnazyan Federal Medical Biophysical Center, Federal Medical Biological Agency of the Russian

Federation, ul. Zhivopisnaya 46, Moscow, 123182 Russia

Based on modern knowledge about the effects of nicotinamide on metabolic processes, the current study

evaluated the potential mechanisms underlying its neuroprotective effect during short-term lethal acute hy-

poxia. When the inflammatory responses occurred in relation to trauma or cerebral ischemia, the study fo-

cused on the role of mitochondrial dysfunction and excitotoxicity followed by degeneration of axons and

apoptosis of neurocytes and neuroglia. A decrease in ATP level in cells when exposed to hypoxia affects the

generation of mitochondrial membrane potential, contributes to increased membrane permeability, promot-

ing the exit of NAD from mitochondria, the entry of sodium ions into the cell and the development of intra-

cellular edema. Activation of poly(ADP-ribose) polymerase 1, induced by DNA damage during reoxygen-

ation, reduces the level of NAD in the cell as a substrate of its reaction thereby causing dysfunction of the re-

spiratory mitochondrial complex. In large doses, nicotinamide has neuroprotective properties in traumatic

brain injuries, ischemia and stroke, as well as in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's

and Huntington's diseases. It is commonly believed that the neuroprotective effect of nicotinamide is firstly

due to the fact that, nicotinamide as a substrate for the synthesis of nicotinamide mononucleotide followed

by its amidation to NAD⁺ can maintain and prevent its decrease during acute hypoxia. Secondly, nicotin-

amide as an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase 1can also provide the necessary level of NAD⁺ in the

cell, reducing its implementation in reactions with this polymerase. Thirdly, nicotinamide as a substrate for

the synthesis of NAD⁺ supports the NAD⁺/NADH complex, which is important for the functioning of the

antioxidant respiratory system. It is doubtful whether the said mechanisms are sufficient for the implemen-

tation of the action of nicotinamide, by reason of the fact that no decrease in the level of NAD in mitochon-

dria was observed in animals which were found dead in the course of exposure to short-term lethal hypoxia.

A mechanism of action for nicotinamide was also explored via GABA/benzodiazepine receptors that cause

inhibition of activation of glutamate receptors of neurocytes in acute hypoxia. Under these conditions, with

excessive release of glutamate and subsequent hyperactivation of glutamate receptors, there is the develop-

ment of acute cell hypoxia, which entails cell death from excitation (excitotoxicity). Nicotinamide reduces

neurocyte death from excitotoxicity by affecting benzodiazepine receptors. In this way, GABA agonists inhib-

it the effect of glutamate on excitotoxicity.

Keywords: nicotinamide, NAD, poly(ADP-ribose) polymerase 1, GABA-agonists, acute brain hypoxia, neuropro-

tectors

БИОФИЗИКА том 67

№ 4

2022