БИОФИЗИКА, 2022, том 67, № 6, с. 1101-1108

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОФИЗИКА

УДК 577.32

НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ МОНОМЕРОВ В ДИМЕРНОЙ СТРУКТУРЕ

БАКТЕРИАЛЬНОЙ ФОТОРЕГУЛИРУЕМОЙ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ

*Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Ленинские горы, 1/3, Москва, 119991, Россия

^#E-mail: anem@lcc.chem.msu.ru

**Институт биохимии им. А.Н. Баха, Федеральный исследовательский центр «Фундаментальные основы

биотехнологии» РАН, Ленинский проспект, 33/2, Москва, 119071, Россия

***Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, ул. Косыгина, 4, Москва, 119334, Россия

Поступила в редакцию 17.08.2022 г.

После доработки 17.08.2022 г.

Принята к публикации 22.08.2022 г.

Построены полноатомные 3D-модели димерных комплексов бактериальной фоторегулируемой

аденилатциклазы с темными и светлыми состояниями фоторецепторного домена. По результатам

молекулярно-динамического моделирования показана геометрическая неэквивалентность моно-

меров в димерном комплексе, которая не зависит от состояния каждого мономера. С использова-

нием метода динамического сетевого анализа проанализированы пути передачи сигнала от фоторе-

цепторного к каталитическому домену внутри и между мономерами и продемонстрирована функ-

циональная неэквивалентность мономеров в димере.

Ключевые слова: многодоменные димеры белков, структурная асимметрия, фоторегулируемая адени-

латциклаза, молекулярная динамика, динамический сетевой анализ.

DOI: 10.31857/S0006302922060072, EDN: LJYPHR

Особенностью белковых комплексов, содер-

Оптогенетические белковые модульные систе-

жащих BLUF-домены, является то, что после об-

мы, переключаемые светом, содержат фоторе-

лучения белка синим светом происходит реор-

цепторные домены, связанные с эффекторными

ганизация сетки водородных связей около хромо-

доменами, в частности, обладающими фермента-

фора флавинмононуклеотида (ФМН) с изо-

тивными функциями [1]. При освещении в фото-

меризацией аминокислотного остатка глутамина

рецепторном домене происходят конформацион-

рядом с изоалоксазиновым кольцом флавина

ные изменения, затрагивающие всю макромоле-

(рис.1) [4, 5]. Таким образом темная форма

кулу, что приводит к изменению скорости

BLUF-домена (до облучения светом) содержит

ферментативной реакции. Подобная фоторегуля-

глутамин в амидной форме, а светлая форма

ция в бактериях обеспечивает изменение скоро-

сти образования и деградации молекул вторич-

BLUF-домена (после облучения светом) содер-

жит глутамин в имидной форме.

ных посредников, инициируя различные сиг-

нальные каскады.

Наши предшествующие исследования [6, 7]

фоторегулируемой аденилатциклазы (bPAC) бы-

Важнейшим примером таких систем являются

ли в основном направлены на выяснение меха-

бактериальные фоторегулируемые аденилатцик-

низма передачи сигнала из фоторецепторных в

лазы с рецепторами синего света (BLUF - blue

каталитические домены после фотовозбуждения.

light using flavin), использующими изоаллоксази-

При этом было найдено, что структурная эквива-

новое кольцо флавинов в качестве хромофора [1-

лентность мономеров одинакового химического

3]. Химическая реакция в ферментативных доме-

состава, наблюдаемая (точнее, предполагаемая

нах отвечает за гидролиз аденозинтрифосфата

при анализе результатов кристаллографических

(АТФ) до вторичного посредника - циклической

исследований) в структурах bPAC (PDB ID 5M2A

формы аденозинмонофосфата (сAMP).

[8]), нарушается после достаточно непродолжи-

тельной эволюции системы вдоль молекулярно-

Сокращения: BLUF - рецепторы синего света (blue light us-

ing flavin), ФМН - флавинмононуклеотид, bPAC - фото-

динамических траекторий. Подобная динамиче-

регулируемая аденилатциклаза.

ская неэквивалентность мономеров в димерных

1101

1102

КУЛАКОВА и др.

Рис. 1. Схема фотоактивации BLUF домена (верхняя часть) и каталитической реакции гидролиза аденозинтрифосфата в

активном центре аденилатциклазы (нижняя часть).

белках по результатам молекулярно-динамиче-

кристаллографической структуры димера bPAC

ского анализа была отмечена и для фермента ас-

(PDB ID 5M2A [8]), соответствующей апо-форме.

партоацилазы [9, 10]. Было найдено, что в случае

Методами молекулярного моделирования струк-

димера аспартоацилазы динамическая неэквива-

тура была дополнена плохо разрешенными в ходе

лентость мономеров приводит к значительному

рентгеноструктурного анализа аминокислотны-

влиянию на пути доставки субстрата к активному

ми остатками, а также атомами водорода, предпо-

центру фермента.

лагая состояния протонирования полярных ами-

Асимметрия в олигомерных структурах бел-

нокислотных остатков соответствующими pH 7.0.

Вначале была построена апо-форма bPAC, в ко-

ков, включая асимметрию между химически эк-

торой оба мономера находятся в темном состоя-

вивалентными белковыми субъединицами, из-

вестна и по результатам экспериментальных ра-

нии (DD). Мы будем использовать обозначения

бот [11-15].

D или L для темной или светлой формы фоторе-

цепторного домена, соответственно, последова-

Исследование нарушения симметрии в олиго-

тельно указывая символы для одного мономера

мерных белках является перспективным направ-

(А) и для второго мономера (В). Для построения

лением биофизики, требующим всестороннего

апо-форм bPAC, в которых мономер А (LD), мо-

анализа. Целью настоящей работы является по-

номер B (DL) или оба мономера (LL) содержат

дробное изучение динамической неэквивалент-

BLUF-домен в светлой форме, в соответствую-

ности мономеров в димерном белке bPAC и роли

щих мономерах амидная структура остатка Gln49

этого явления в механизме передачи сигнала от

около хромофора менялась на имидную форму.

фоторецепторных к каталитическим доменам.

Все четыре структуры, помимо белковой макро-

молекулы, содержат молекулы ФМН в соответ-

МОДЕЛИ И МЕТОДЫ

ствующих сайтах связывания в доменах BLUF.

Полноатомные модели апо-форм bPAC, т.е.

Комплексы bPAC с субстратом АТФ в актив-

без субстрата АТФ в каталитических доменах, и

ных центрах в ферментативных доменах создава-

комплексов bPAC с АТФ строились на основе

лись путем встраивания в соответствующие сай-

БИОФИЗИКА том 67

№ 6

2022

НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ МОНОМЕРОВ В ДИМЕРНОЙ СТРУКТУРЕ

1103

Рис. 2. Модельная система сольватированного комплекса bPAC с молекулами субстрата АТФ. Черным цветом выделен

мономер A, серым цветом - мономер B. Шаростержневое представление использовано для молекул ФМН и АТФ.

ты связывания аденилатциклаз апо-форм bPAC

электростатических взаимодействий использова-

ли метод Эвальда. Для белковой макромолекулы

молекул аденозинтрифосфата и катионов Mg²⁺.

использовали силовое поле CHARMM36 [19], для

Молекулы встраивались по аналогии со структу-

молекул АТФ, ФМН и имидной формы глутами-

рами комплекса аденилатциклазы человека с

на - силовое поле CGenFF [20], молекул воды -

АТФ (PDB ID: 4USW [16]) и комплекса с анало-

силовое поле TIP3P [21]. Параметры для ФМН

гом гуанозинтрифосфата GTPγS (PDB ID: 1CJK

были взяты из работы [22], а параметры для имид-

[17]).

ной формы глутамина - из работы [23], где они

Полученные апо-формы и комплексы bPAC

дополнительно оптимизировались по сравнению

сольватировали молекулами воды до образования

с параметрами, получаемыми с сервера CGenFF.

ячейки в виде прямоугольного параллелепипеда

Шаг интегрирования для всех молекулярно-ди-

таким образом, чтобы расстояние от любого ато-

намических траекторий - 1 фс, продолжитель-

ма текущей системы до границ ячейки составляло

ность траекторий для каждой из восьми систем

не менее 10 Å. Затем в систему добавляли проти-

составляла 20 нс.

воионы Na⁺ для нейтрализации общего заряда.

Для анализа результатов молекулярно-дина-

Общий размер систем составил 85×90×100 Å³ или

мических расчетов был применен динамический

68500 атомов. Общий вид модельной системы по-

сетевой анализ [24]. В этом подходе все тяжелые

казан на рис. 2.

атомы системы (за исключением молекул воды и

Для каждой из восьми рассматриваемых си-

противоионов) были разбиты на определенные

стем проведено классическое молекулярно-дина-

фрагменты (аминокислотные остатки, изоаллок-

мическое моделирование с использованием про-

сазиновое кольцо флавина, фосфатсодержащие

граммного пакета NAMD [18]. Все расчеты про-

части ФМН и АТФ, пуриновое основание АТФ,

водили в каноническом ансамбле NPT для

катион магния), каждый из которых отвечал соб-

давления p = 1 атм и температуры T = 298 К, кото-

ственной вершине графа. Эти вершины соединя-

рые поддерживали с помощью баростата Нозе-

ли ребрами, если атомы соответствующих фраг-

Гувера и термостата Ланжевена. Для описания

ментов системы находились на расстоянии менее

БИОФИЗИКА том 67

№ 6

2022

1104

КУЛАКОВА и др.

4 Å на протяжении 75% молекулярно-динамиче-

Кратчайшее расстояние между вершинами на-

ской траектории. Вес ребра между i-й и j-й вер-

ходили с помощью алгоритма Флойда-Уор-

шинами рассчитывали по формуле:

шелла.

ω_ij = -ln|сov(x_i, x_j)| =

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

= -ln|M[(x_i - M[x_i])∙(x_j - M[x_j])]|,

Геометрические аспекты неэквивалентности мо-

где сov(x_i,x_j) - ковариация координат атомов, от-

номеров. Бактериальная фоторегулируемая аде-

носящихся к вершинам графа i и j соответствен-

нилатциклаза из бактерии Beggiatoa sp. представ-

но, M[x] - математическое ожидание (среднее

ляет собой гантелеподобный димер с параллель-

значение) координат атомов. Данный анализ

ной укладкой мономеров (рис.

2). Каждый

проводили с помощью соответствующего сервиса

мономер состоит из ядра BLUF-домена (Met1-

NetworkView в программе VMD [25], матрицу ко-

Ser102), α₃-спирали (Glu103-Pro128), которую ча-

вариации считали в программе Carma [26]. В по-

сто относят к BLUF-домену, перемычки (Ala129-

лученных графах с помощью алгоритма Гирван-

Glu145), в которой отдельно выделяют α₄-спи-

Ньюмена обнаруживали отдельные сообщества -

раль (Ala129-Gly138), и домена аденилатциклазы

наиболее связанные между собой фрагменты об-

АС (Pro146-Asp349).

щего графа.

По расчетам молекулярно-динамического мо-

В каждом из получившихся в ходе динамиче-

делирования апо-форм bPAC, а также комплек-

ского сетевого анализа графов были определены

сов bPAC c АТФ для анализа доступны восемь мо-

кратчайшие пути между вершинами, относящи-

лекулярно-динамических траекторий. Подвиж-

мися к флавинмононуклеотиду и связанным с

ность каждой структуры вдоль траектории

ним аминокислотным остаткам, и вершинами,

оценивали с помощью среднеквадратичного от-

относящихся к аденозинтрифосфату и окружаю-

клонения. Значения среднеквадратичного откло-

щим его аминокислотным остаткам. Длину пути

нения, рассчитанные для различных фрагментов

между вершинами i и j определяли как сумму ве-

системы с усреднением по последней наносекун-

сов ребер между вершинами, встречающимися на

де траектории, приведены в табл. 1.

пути:

=  ω .

Значения среднеквадратичного отклонения

k,l

могут различаться до 0.4 Å как в рамках одной мо-

Таблица

1. Среднеквадратичные отклонения атомов модельных систем в молекулярно-динамических

траекториях

Структура

Апо-форма bPAC

Комплекс bPAC c АТФ

Мономер (A)

2.30

2.34

2.39

2.38

2.79

2.57

2.45

2.50

Мономер (B)

2.77

2.53

2.41

2.38

2.60

2.79

2.30

BLUF-домен (A)

2.46

2.49

2.59

2.26

2.49

2.24

2.20

2.27

BLUF-домен (B)

3.15

2.24

2.43

2.57

2.12

2.63

2.46

2.13

α3-Спираль (A)

1.87

1.84

2.33

2.09

1.52

1.83

1.74

1.71

α3-Спираль (B)

1.70

1.73

1.93

1.58

1.71

1.90

1.61

1.82

α4-Спираль (A)

1.88

2.55

2.31

2.36

1.53

1.84

1.33

2.13

α4-Спираль (B)

1.70

2.02

2.13

1.69

1.37

1.58

1.50

1.58

AC-домен (A)

2.30

2.33

2.26

2.47

3.14

2.85

2.72

2.74

AC-домен (B)

2.74

2.80

2.48

2.42

2.99

3.03

2.36

2.48

Примечание. Наложение кадров траектории проводили по кристаллической структуре PDB ID 5M2A [8], величина

отклонения выражена в Å.

БИОФИЗИКА том 67

№ 6

2022

НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ МОНОМЕРОВ В ДИМЕРНОЙ СТРУКТУРЕ

1105

между апо-формой и комплексом bPAC с АТФ.

Однако во всех системах видна значительная раз-

ница между мономерами А и В. Таким образом,

по результатам молекулярной динамики видна

геометрическая неэквивалентность мономеров,

которая не зависит от того, содержит ли комплекс

bPAC молекулы АТФ и в каком именно состоя-

нии - темном или светлом - находится BLUF-

домен в конкретном мономере.

Динамический сетевой анализ. Функциональ-

ную неэквивалентность мономеров можно также

анализировать с помощью динамического сете-

вого анализа. Для этого молекулярно-динамиче-

ские траектории для всех восьми систем были

представлены с помощью соответствующих гра-

фов (см. раздел «Методы»). Проведенный с помо-

щью алгоритма Гирван-Ньюмена анализ выявил

схожую структуру отдельных сообществ во всех

системах. В каждом мономере BLUF-домен явля-

ется отдельным сообществом, домен аденилат-

циклазы содержит два отдельных сообщества,

единым сообществом являются перемычки, а

также фрагменты α₃-спиралей обоих мономеров.

На основе полученных графов были оценены

Рис. 3. Исследуемые углы в модельной системе bPAC.

кратчайшие пути передачи сигнала от фоторе-

Черным цветом выделен мономер A, серым цветом -

цепторного домена к каталитическому. На рис. 4б

мономер B.

представлена вероятность участия аминокислот-

ного остатка в кратчайшем пути передачи сигнала

в комплексах bPAC с АТФ. Передача сигнала в

дельной системы при рассмотрении различных

BLUF-домене (Met1-Ser102) весьма консерва-

мономеров, так и при рассмотрении одного и того

тивна вне зависимости от типа системы и рас-

же состояния мономера (светлого или темного) в

сматриваемого мономера, также она практически

различных модельных системах. Подвижность

не зависит от того, происходит ли передача сигна-

мономеров происходит как за счет каталитиче-

ла внутри мономера или между мономерами. Не-

ского AC-домена, так и за счет фоторецепторного

большая разница состоит лишь в том, что при пе-

BLUF-домена. Наименее подвижными фрагмен-

редаче сигнала между мономерами участвует

тами bPAC являются α₃-спираль, относящаяся к

остаток Leu75, поскольку с него передается сиг-

BLUF-домену и ответственная за взаимодействие

нал на конец α₃-спирали (Glu124, Tyr126), откуда

мономеров в димере, и α₄-спираль, находящаяся

через α₄-спираль (Ala129-Gly138) соседнего мо-

между BLUF- и AC-доменами в мономере.

номера сигнал доходит до каталитического доме-

Для количественной оценки неэквивалентно-

на АС (Pro146-Asp349). При передаче сигнала

сти мономеров были выбраны углы, содержащие

внутри мономера преимущественно в А-мономе-

наименее подвижные фрагменты системы

рах вместо Leu75 может затрагиваться остаток

(рис. 3). Угол (1) между центром масс BLUF доме-

Cys76, с которого происходит передача сигнала на

на и центрами масс AC доменов (AC-BLUF-AC)

α₄-спираль этого же мономера и дальше сигнал

является межмономерным и показывает положе-

переходит в АС-домен.

ние одного мономера относительно другого. Уг-

лы (2) между центрами масс α₄-спирали и центра-

Пути передачи сигнала внутри АС-домена зна-

чительно менее консервативны. Отметим, что вне

ми масс BLUF и AC доменов (BLUF-α₄-AC) и

зависимости от состояния мономеров (темное

углы (3) между α₃-спиралью и центром масс до-

или светлое) пути передачи сигнала в мономерах

мена АС (α₃-AC) являются внутримономерными

A и B различны. В DD-форме bPAC в передаче

и отражают форму соответствующего мономера.

сигнала задействуются β-листы каталитического

Межмономерный угол (1) и внутримономер-

домена (Ala190-Glu210), в то время как в структу-

ные углы (2) и (3) показывают незначительную

рах LL, DL, LD задействованы остатки, находя-

разницу между различными формами мономеров

щиеся на α₉-спирали, расположенной рядом с ка-

(DD, DL, LD, LL), а также небольшую разницу

талитическим центром.

БИОФИЗИКА том 67

№ 6

2022

1106

КУЛАКОВА и др.

Рис. 4. (а) - Пример кратчайших путей передачи сигнала внутри мономеров (черные линии, серые сферы) и между

мономерами (серые линии, белые сферы). (б) - Вероятность прохождения кратчайшего пути от флавинсвязывающей

области BLUF-домена до активного центра AC-домена через заданный аминокислотный остаток в комплексах bPAC с

АТФ.

Длины кратчайших путей передачи сигнала от

ние значения 374 и 362), которые значительно от-

флавин-связывающей области BLUF-домена

личаются от средних значений в DL- и LD-фор-

(ФМН, Tyr7, Asn30, Leu40, Phe47, Arg70, Met93)

мах (444 и 422 соответственно), что показывает

до каталитического центра (Ile199, Met204,

различие в поведении систем имеющих одинако-

Val273, Asn274, Arg284, Lys317) в исследуемых си-

вые или разные типы мономеров. При переходе к

стемах апо-форм bPAC имеют схожие значения

комплексам bPAC c АТФ данная закономерность

для передачи сигнала в DD- и LL-формах (сред- нарушается - LL-комплекс значительно быстрее

Таблица 2. Средние значения выбранных углов для модельных систем на протяжении всей траектории

Угол

Апо-форма bPAC

Комплекс bPAC c АТФ

(1a) AC(A) - BLUF(A) - AC(B)

60.4

57.6

59.4

59.6

56.3

56.7

58.8

(1b) AC(A) - BLUF(B) - AC(B)

64.6

61.4

63.4

63.0

59.7

62.5

(2a) BLUF(A) - α4(A) - AC(A)

128.9

126.6

125.8

121.5

129.6

128.6

126.9

(2b) BLUF(B) - α4(B) - AC(B)

140.3

137.9

135.9

140.0

134.7

136.9

139.3

(3a) α3(A) - AC(A)

168.8

165.7

168.0

163.9

166.3

164.9

163.3

(3b) α3(B) - AC(B)

172.1

174.5

169.7

173.9

171.7

171.3

174.6

Примечание. Значения углов выражены в градусах.

БИОФИЗИКА том 67

№ 6

2022

НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ МОНОМЕРОВ В ДИМЕРНОЙ СТРУКТУРЕ

1107

передает сигнал (339), чем комплексы c разным

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

типом мономеров (DL и LD) и DD-комплекс

Г. Я. Фрайкин, М. Г. Страховская, Н. С. Беленики-

(406).

на и А. Б. Рубин, Микробиология, 84, 391 (2015).

Наибольшие функциональные различия меж-

M. Gomelsky and G. Klug, Trends Biochem. Sci., 27,

ду мономерами А и В в процессе передачи сигнала

497 (2002).

заключаются в участии остатков Leu75 (преиму-

C. Bonetti, M. Stierl, T. Mathes, et al., Biochemistry,

щественно в В-мономере) или Cys76 (преимуще-

48, 11458 (2009).

ственно в А-мономере), остатков Glu124, Tyr126

T. Domratcheva, B. L. Grigorenko, I. Schlichting, and

(преимущественно в В-мономере) или Lys125

A. V. Nemukhin, Biophys. J., 94, 3872 (2008).

(преимущественно в А-мономере). Также в свет-

лом состоянии мономера В часто задействованы

B. L. Grigorenko, M. G. Khrenova, and A. V. Ne-

остатки Ser9, Asn73, Arg121, Phe181, Ile183, Ile187,

mukhin, Phys. Chem. Chem. Phys., 20, 23827 (2018).

которые редко встречаются в путях передачи сиг-

M. G. Khrenova, A. M. Kulakova, and A. V. Nemu-

нала в светлом состоянии мономера А, и наобо-

khin, J. Chem. Inf. Model., 61, 1215 (2021).

рот, остатки Arg130, Tyr133, Glu194, Ser206 значи-

А. М. Кулакова, М. Г. Хренова и А. В. Немухин,

тельно чаще встречаются в путях передачи сигна-

Изв. РАН. Сер. хим., 68, 1991 (2019).

ла в светлом состоянии мономера А, чем

R. Lindner, E. Hartmann, M. Tarnawski, et al., J. Mol.

мономера В.

Biol., 429, 1336 (2017).

E. D. Kots, M. G. Khrenova, S. V. Lushchekina, et al.,

ВЫВОДЫ

J. Phys. Chem. B, 120, 4221 (2016).

10.

E. D. Kots, S. V. Lushchekina, S. D. Varfolomeev, and

По результатам молекулярно-динамического

A. V. Nemukhin, J. Chem. Inf. Model., 57, 1999 (2017).

моделирования комплексов бактериальной фото-

регулируемой аденилатциклазы bPAC показана

11.

J. H. Brown, Prot. Sci., 15, 1 (2006).

геометрическая неэквивалентность мономеров в

12.

R. Godoy-Ruiz, A. Krejcirikova, D. T. Gallagher, and

димерном комплексе. Данная неэквивалентность

V. Tugarinov, J. Am. Chem. Soc., 133, 19578 (2011).

не зависит от типа мономера в системе. Результа-

13.

L. Dong, N. P. Sharma, B. J. Jurban, and W. L. Smith,

ты динамического сетевого анализа демонстри-

J. Biol. Chem., 288, 28641 (2013).

руют различия в путях передачи сигнала от фото-

14.

G. Maksay and O. Tőke, Progr. Biophys. Mol. Biol.

рецепторного домена к каталитическому в каж-

114, 153 (2014).

дом мономере, показывая функциональную

неэквивалентность мономеров в димерном ком-

15.

G. Maksay and J. A. Marsh, Biochem. Soc. Trans., 45,

плексе.

599 (2017).

16.

S. Kleinboelting, J. van den Heuvel, and C. Steegborn,

FEBS J., 281, 4151 (2014).

БЛАГОДАРНОСТИ

17.

J. J. G. Tesmer, R. K. Sunahara, A. G. Gilman, and

Расчеты проведены с использованием обору-

S. R. Sprang, Science, 278, 1907 (1997).

дования Центра коллективного пользования

18.

J. C. Phillips, R. Braun, W. Wang, et al., J. Comput.

сверхвысокопроизводительными вычислитель-

Chem., 26, 1781 (2005).

ными ресурсами МГУ им. М. В. Ломоносова [27].

19.

R. B. Best, X. Zhu, J. Shim, et al., J. Chem. Theory

Comput., 8, 3257 (2012).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

20. K. Vanommeslaeghe, E. Hatcher, C. Acharya, et al., J.

Comput. Chem., 31, 671 (2009).

Исследование выполнено при финансовой

21. W. L. Jorgensen, J. Chandrasekhar, J. D. Madura,

поддержке Российского научного фонда (проект

et al., J. Chem. Phys., 79, 926 (1983).

№ 19-73-20032).

22. M. G. Khrenova, Y. I. Meteleshko, and A. V. Nemukh-

in, J. Phys. Chem. B, 121, 10018 (2017).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

23. M. G. Khrenova, T. Domratcheva, I. Schlichting,

et al., Photochem. Photobiol., 87, 564 (2011).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

24. A. Sethi, J. Eargle, A. A. Black, and Z. Luthey-Schul-

интересов.

ten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 6620 (2009).

25. W. Humphrey, A. Dalke, and K. Schulten, J. Mol.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Graph., 14, 33 (1996).

Настоящая статья не содержит каких-либо ис-

26. N. M. Glykos, J. Comput. Chem., 27, 1765 (2006).

следований с участием людей или животных в ка-

27. V. V. Voevodin, A. S. Antonov, D. A. Nikitenko, et al.,

честве объектов исследований.

Supercomput. Front. Innov., 6, (2019).

БИОФИЗИКА том 67

№ 6

2022