БИОФИЗИКА, 2023, том 68, № 1, с. 142-149

МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА

УДК 577.3

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫСОКОДОЗОВОЙ ИНГАЛЯЦИИ

ГАЗООБРАЗНОГО ОКСИДА АЗОТА ПРИ ПОСТКОВИДНОМ СИНДРОМЕ,

ДИАБЕТЕ И ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

*Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семёнова РАН,

ул. Косыгина, 4, Москва, 119334, Россия

**Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана,

2-я Бауманская ул., 5/1, Москва, 105005, Россия

***Ставропольский государственный медицинский университет,

ул. Мира, 310, Ставрополь, 355017, Россия

^#E-mail: vanin.dnic@gmail.com

Поступила в редакцию 21.11.2022 г.

После доработки 21.11.2022 г.

Принята к публикации 07.12.2022 г.

Сообщается о лечебном действии высокодозовой ингаляции газообразного оксида азота (не менее

1000 ppm) пациентам с постковидным синдромом, диабетом и ВИЧ-инфекцией. Предполагается,

что в качестве лечебного агента могут выступать производные газообразного оксида азота (NO) -

катионы нитрозония (NO⁺), появляющиеся в крови и тканях органов пациентов в результате

реакции диспропорционирования молекул NO, связывающихся попарно с ионами Fe²⁺,

входящими в состав трансферрина или в пул лабильного (свободного) железа. Не исключено, что

лечение ВИЧ-инфекции (как и ранее обнаруженное лечебное действие газообразного NO на

пациентов с COVID-19) могло быть обусловлено S-нитрозирующим действием катионов

нитрозония на тиоловые группы протеаз вируса и хозяина. Благоприятное действие катионов NO⁺,

возникающих из газообразного NO у пациентов с постковидным синдромом и диабетом также

может быть обусловлено ингибирующим действием этих катионов на тиоловые группы белков,

функционирующих в системе апоптоза.

Ключевые слова: ингаляция оксида азота, динитрозильные комплексы железа, постковидный синдром,

диабет, ВИЧ-инфекция, «ПЛАЗОН».

DOI: 10.31857/S0006302923010167, EDN: OBGWMC

был получен в опытах с воздействием Б-ДНКЖ-

Ранее в работе [1] экспериментально было по-

GSH + ДЭТК и Б-ДНКЖ с меркаптосукцинатом +

казано, что последовательная ингаляция сирий-

+ N-метил-D,L-глюкаминдитиокарбамат соот-

ских хомячков, инфицированных коронавирусом

ветственно на бактерии Escherichia coli и опухоле-

SARS-Cov-2, распыленными растворами биядер-

вые клетки MCF-7 [2, 3]. Высвобождавшиеся при

ного динитрозильного комплекса железа с глута-

этом из Б-ДНКЖ-GSH и Б-ДНКЖ с меркапто-

тионом (Б-ДНКЖ-GSH) и диэтилдитиокарбама-

сукцинатом катионы нитрозония оказывали на

та (ДЭТК) обеспечивает подавление у хомячков

бактериальные и опухолевые клетки резко выра-

указанной инфекции. Предполагается, что этот

женное цитотоксическое действие.

благоприятный результат был обусловлен токси-

В связи с этим есть основание предполагать,

ческим действием на процесс репликации коро-

что обнаруженное нашей группой подавление ко-

навируса катионов нитрозония (NO⁺), высво-

ронавирусной инфекции у больных COVID-19

бождавшихся из Б-ДНКЖ-GSH при их разруше-

высокодозовой ингаляцией газообразного оксида

нии молекулами ДЭТК. Аналогичный результат

азота (NO) с концентрацией не менее 1000 ррm

[4] могло быть также обусловлено превращением

Сокращения: ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, в организме человека нейтральных молекул NO в

Б-ДНКЖ - биядерная форма динитрозильных комплек-

катионы нитрозония, которые и обеспечивали

сов железа, Б-ДНКЖ-GSH - биядерные динитрозильные

комплексы железа с глутатионом, ДЭТК - диэтилдитио-

лечение этих больных. Вопрос - каким образом

карбамат.

могло осуществляться такое превращение - будет

142

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫСОКОДОЗОВОЙ ИНГАЛЯЦИИ

143

обсужден далее в настоящей публикации. В ней

воздействию ингаляционного оксида азота, дали

мы попытались также проверить, не оказывает

следующие результаты.

ингаляция газообразного NO, сопряженная с по-

Пример 1. Пациентка Д., 67 лет. Диагноз: по-

явлением в организме человека катионов нитро-

следствия перенесенной новой коронавирусной

зония, благоприятное действие на пациентов с

инфекции COVID-19 тяжелой степени тяжести,

постковидным синдромом, диабетом и ВИЧ-ин-

внебольничная двухсторонняя бронхопневмония

фекцией. Полученные результаты показывают,

тяжелой степени тяжести, КТ-3-4 (70% пораже-

что этот эффект действительно имеет место.

ния легких), пнвмомедиастинум, дыхательная

недостаточность I-III степени, ишемическая бо-

лезнь сердца, кардиосклероз атеросклеротиче-

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ский, гипертоническая болезнь 3 степени, риск 4,

Техническое обеспечение. В исследованиях бы-

НК IIА, ФК2, сахарный диабет 2 типа впервые

ли использованы аппараты «Скальпель-коагуля-

выявленный. Спустя три месяца после стацио-

тор-стимулятор воздушно-плазменный СКС-

нарного лечения и реабилитации обратилась за

ВП/NO-01 «ПЛАЗОН»» (ТУ 9444-001-96571701-

помощью с жалобами на постковидный синдром,

2007, зав. №№ 348 и 382), произведенные ООО

характеризующийся общей слабостью, хрониче-

«ЦВТМ при МГТУ имени Н.Э. Баумана»

ской дыхательной недостаточностью, одышкой

(Москва, Россия) в 2012 и 2014 гг. соответственно,

при нагрузке, депрессией, плохом сне и аппетите,

регистрационное удостоверение

№ ФСР

повышением артериального давления, тахикар-

2007/00583 от 21 марта 2012 г., снабженные специ-

дией, плохом качестве жизни. Принимала назна-

ально разработанными ингаляционными мани-

ченные при выписке из стационара препараты

пуляторами - плазмохимическими генераторами

без выраженной положительной динамики. На

газообразного оксида азота из атмосферного воз-

момент обращения пациентки по данным КТ лег-

духа. Описание конструкции манипуляторов и

ких: признаки остаточных изменений после пере-

основные физико-химические параметры фор-

несенной двусторонней полисегментарной пнев-

мируемых ими NO-содержащих газовых потоков

монии с исходом в пневмофиброз. Множествен-

приведены в [4].

ные бронхоэктазы, легочная гипертензия,

Исследования микроциркуляции крови у доб-

аортокальциноз. Очаговые изменения в легких,

ровольцев с различными патологиями, оценивае-

вероятно вторичного характера.

мой величиной показателя микроциркуляции в

С добровольного согласия пациентки прове-

относительных перфузионных единицах, было

дены сеансы высокодозовой ингаляции газооб-

проведено методом лазерной допплеровской

разного оксида азота по предложенной нами ме-

флоуметрии (длина волны излучения 1064 нм) с

тодике: с помощью аппарата «ПЛАЗОН», снаб-

использованием лазерного допплеровского фло-

женного ингаляционным манипулятором, в обе

урометра ЛАЗМА-МЦ1 производства ООО НПП

ноздри больной при ее спонтанном дыхании с

«ЛАЗМА» (Москва, Россия), датчик прибора раз-

расстояния 8 см при концентрации оксида азота

мещался на среднем пальце левой руки. Прибор

1100 ррm в течение 5 мин один раз в день прово-

позволяет измерять показатель микроциркуля-

дилась ингаляционная терапия и дополнительно

ции в диапазоне 5-50 перфузионных единиц с

кожная поверхность спины в проекционной зоне

пределами допускаемого отклонения ±20%.

легких, спереди область легких и сердца обраба-

Изучение динамики образования в крови мет-

тывались высокодозовыми потоками оксида азо-

гемоглобина при различных параметрах ингаля-

та с расстояния 8 см с концентрацией 1100 ррm в

ции выполнены на здоровых добровольцах - со-

течение 5 мин один раз в день всего в течение

авторах данной статьи А.В.П., А.Б.В. и Н.А.Ш. -

10 суток. При этом пациентка никаких других ме-

с использованием пульсоксиметра RAD-57 про-

дицинских препаратов не получала. С первых се-

изводства компании Masimo Corp. (США), поз-

ансов проводимого лечения отметила значитель-

воляющего измерять содержание в крови метге-

ное улучшение дыхательной функции, сатурация

моглобина в диапазоне 0-15% с погрешностью

во время сеанса поднялась с 86 до 93%, улучши-

0.5%. Датчик пульсоксиметра также размещался

лось психологическое состояние. Отмечает, что в

на среднем пальце левой руки.

разы улучшилось качество жизни, стала прохо-

дить одышка, появилась жизненная активность,

начала увеличивать физическую нагрузку, кото-

РЕЗУЛЬТАТЫ

рую ранее невозможно было выполнить, стаби-

Благоприятное действие высокодозовой ингаля-

лизировались сон и аппетит. К большому удивле-

ции газообразного NO при постковидном синдроме.

нию и радости пациентки также стабилизировал-

Клинические исследования, проведенные амбу-

ся пульс и артериальное давление с 170/100 до

латорно у трех пациентов с различными проявле-

135/95 мм рт. ст., через месяц давление нормали-

ниями постковидного синдрома, подвергнутых с

зовалось без приема гипотензивных средств. Че-

их добровольного информированного согласия

рез месяц курс высокодозовой терапии газооб-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

144

ВАНИН и др.

разного оксида азота повторили с отличными ре-

сяцев: исход благоприятный, месячные стабиль-

зультатами и выраженной положительной

ные, жалоб нет, инструментально и лабораторно

динамикой. Отдаленные результаты отслежены

гинекологическая патология не выявлена.

на протяжении шести месяцев: качество жизни

Пример 3. Пациентка К., 67 лет. Диагноз: дву-

хорошее, витальные функции стабильные.

сторонний ограниченный пневмоплеврофиброз,

Пример 2. Пациентка Б., 32 года. Диагноз: ран-

хронический бронхит, саркоидоз, бронхиолит,

ний климакс. Жалобы на отсутствие месячных на

хронический ринофарингит, постковидный син-

протяжении шести месяцев, исчезновение либи-

дром.

до, появившуюся депрессию, снижение жизнен-

Жалобы на одышку, свистящий звук на выдо-

ной активности, прекращение продукции яйце-

хе, хронический кашель, осиплость голоса, син-

клеток яичниками по данным гинекологических,

дром хронической усталости, повышение артери-

инструментальных и лабораторных исследова-

ального давления, плохой сон, депрессию, пери-

ний, наличие высокого показателя фолликуло-

одические сильные головные боли, потерю веса.

стимулирующего гормона - 120 мМЕ/мл, под-

тверждающего ранний климакс. Безуспешное ле-

Считает себя больной с 2018 г., когда на фоне

чение у гинекологов на протяжении пяти

полного благополучия стала периодически терять

месяцев. Анамнестически пациентка ранее была

сознание, появилась одышка. В результате обсле-

здорова, вредных привычек нет, оперативных

дования легких выявлен ограниченный пневмо-

вмешательств не было, хронических заболеваний

плеврофиброз и саркоидоз. Выполняла назна-

не отмечалось. С 2020 по 2021 гг. прививалась

ченное лечение - без эффекта. В октябре 2021 г.

двухкомпонентной вакциной от COVID-19, три-

болела COVID-19 средней степени тяжести. Рент-

жды болела COVID-19 средней и легкой степени

генологически диагностирована идиопатическая

тяжести, после чего развился ранний климакс,

интерстициальная пневмония. Лечилась само-

диагностированный гинекологами.

стоятельно. Прививку от COVID-19 не делала. В

апреле 2022 г. повторно болела COVID-19 сред-

С добровольного согласия пациентки прове-

ней степени тяжести. Лечилась самостоятельно.

дены сеансы высокодозовой ингаляции газооб-

В дальнейшем состояние ухудшалось, сохраня-

разного оксида азота по предложенной нами ме-

лась длительно повышенная температура, одыш-

тодике: с помощью аппарата «ПЛАЗОН», снаб-

ка, назначенное врачами лечение (курс оксигено-

женным ингаляционным манипулятором, в обе

баротерапии) не улучшило общее состояние.

ноздри больной при ее спонтанном дыхании с

расстояния 8 см при концентрации оксида азота

С добровольного согласия пациентки прове-

1100 ррm в течение 5 мин один раз в день прово-

дены сеансы высокодозовой ингаляции газооб-

дилась ингаляционная терапия, при этом допол-

разного оксида азота по предложенной нами ме-

нительно кожная поверхность низа живота в про-

тодике: с помощью аппарата «ПЛАЗОН», снаб-

екционной зоне яичников и сзади в крестцово-

женным ингаляционным манипулятором, в обе

копчиковой зоне обрабатывалась высокодозовы-

ноздри больной при ее спонтанном дыхании с

ми потоками оксида азота с расстояния 8 см с

расстояния 8 см при концентрации оксида азота

концентрацией 1100 ррm в течение 5 мин один раз

1100 ррm в течение 5 мин один раз в день прово-

в день в течение 10 суток. Причинно-следствен-

дилась ингаляционная терапия и в течение 1 мин

ная связь проводимой процедуры ярко выражена

обрабатывалась оксидом азота через рот задняя

и очевидна, учитывая положительные отзывы са-

стенка глотки, при этом дополнительно кожная

мой пациентки и полученные результаты, при

поверхность впереди и сзади в проекционной зо-

этом никаких медицинских препаратов пациент-

не легких обрабатывалась высокодозовыми пото-

ка не получала. С первых сеансов проводимого

ками оксида азота с расстояния 8 см при концен-

лечения отметила улучшение психологического

трации 1100 ррm в течение 5 мин один раз в день

состояния, появилась жизненная активность,

всего в течение шести суток. При этом других ме-

стабилизировались сон и аппетит. К большой ра-

дицинских препаратов пациентка не получала. С

дости пациентки после проведенного курса лече-

первых сеансов проводимого лечения отметила

ния через месяц появились стабильные месяч-

улучшение дыхательной функции, стала глубже

ные, восстановилось либидо. По данным УЗИ че-

дышать, прошел свистящий звук на выдохе, и са-

рез два месяца обнаружены яйцеклетки в

мое удивительное для пациентки - уже с первого

яичниках, биохимическое подтверждение восста-

сеанса прошел кашель, который не проходил бо-

новления функции яичников характеризовалось

лее трех месяцев, сразу прошла осиплость голоса.

снижением показателя фолликулостимулирую-

Также улучшилось психологическое состояние,

щего гормона до 40 мМЕ/мл, а затем и до

увеличился прилив энергии, ушла хроническая

12 мМЕ/мл, нормализацией уровня половых гор-

усталость, нормализовалось артериальное давле-

монов. К большому удивлению гинекологов ди-

ние, улучшился сон, в целом значительно улуч-

агноз ранний климакс был снят. Отдаленные

шилось качество жизни. Прошла одышка при

результаты отслежены на протяжении шести ме-

физической нагрузке и подъеме по лестнице на

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫСОКОДОЗОВОЙ ИНГАЛЯЦИИ

145

третий этаж, чего ранее не было. По данным из-

ный гемоглобин до 5.0%, нормализовались пока-

мерений пульсоксиметром сатурация у пациент-

затели гликемического профиля практически до

ки увеличилась с 93 до 96-98%, пульс нормализо-

нормогликемии. Качество жизни хорошее, ви-

вался. Качество жизни хорошее, витальные

тальные функции стабильные. Отдаленные ре-

функции стабильные. Биохимические анализы в

зультаты отслежены на протяжении шести меся-

пределах нормы. Отдаленные результаты отсле-

цев: исход благоприятный, нормогликемия с кор-

жены на протяжении двух месяцев: исход благо-

рекцией диетой

и сахароснижающими

приятный, сохраняется достигнутая положитель-

препаратами.

ная динамика, пациентка регулярно выполняет

Благоприятное действие высокодозовой ингаля-

умеренные физические нагрузки, проходит пеш-

ции газообразного NO при ВИЧ-инфекции. Паци-

ком от 8 до 10 км в день без одышки. Запланиро-

ент Х., 32 года. Диагноз: ВИЧ-инфекция, зане-

вано дальнейшее обследование, компьютерная

сенная при выполнении стоматологического ле-

томография легких и повторный курс ингаляци-

чения. Антиретровирусная терапия с 25 марта

онной терапии высокодозовыми потоками окси-

2019 г. Самочувствие нормальное, патологиче-

да азота.

ских изменений не наблюдается. Результаты ис-

Благоприятное действие высокодозовой ингаля-

следований в апреле 2022 г.: количество лимфо-

ции газообразного NO при диабете. Пациентка К.,

цитов и CD4+ лимфоцитов (Т-хелперов) в 1 мкл

56 лет. Диагноз: сахарный диабет 2 типа (на про-

крови

2500 и

620 соответственно, вирусная

тяжении 12 лет), синдром диабетической стопы

нагрузка 438 копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы. Па-

нейроишемической формы, состояние после уда-

циенту предоставлен аппарат «ПЛАЗОН» с инга-

ления 4, 5 пальцев правой стопы. Жалобы на син-

ляционным манипулятором для домашнего

дром хронической усталости, гипертоническую

применения. В августе 2022 г. - первый курс вы-

болезнь II ст., периодические боли в нижних ко-

сокодозовой ингаляции газообразного оксида

нечностях, похолодание стоп. Контроль уровня

азота: 1100 ppm, 6 мин, один или два раза в день в

гликемии с помощью таблетированных медицин-

течение трех недель. Результаты исследований в

ских препаратов и инъекций инсулина. Гликиро-

сентябре 2022 г.: количество лимфоцитов и Т-хел-

ванный гемоглобин до проводимого нами лече-

перов в 1 мкл крови 2400 и 650 соответственно,

ния - 8.4%. Больная находится под контролем

вирусная нагрузка - менее 40 копий РНК ВИЧ в

эндокринолога и принимает периодическое ста-

1 мл плазмы (снижение более чем 10 раз). Побоч-

ционарное лечение в хирургическом отделении

ные эффекты не зафиксированы. В октябре

«диабетическая стопа».

2022 г. - второй курс высокодозовой ингаляции

С добровольного согласия пациентки прове-

газообразного оксида азота: 1100 ppm, 6 мин,

один или два раза в день в течение четырех не-

дены сеансы высокодозовой ингаляции газооб-

разного оксида азота по предложенной нами ме-

дель. Результат количественного ПЦР исследова-

тодике: с помощью аппарата «ПЛАЗОН», снаб-

ния на ВИЧ в ноябре 2022 г. - копии РНК ВИЧ в

женного ингаляционным манипулятором, в обе

крови не обнаружены.

ноздри больной при ее спонтанном дыхании с

Полученные результаты анализов представле-

расстояния 8 см при концентрации оксида азота

ны на рис. 1.

1100 ррm в течение 5 мин один раз в день прово-

Высокодозовая NO ингаляция не влияет на ге-

дилась ингаляционная терапия, при этом допол-

модинамические показатели человека. Исследова-

нительно кожная поверхность спины в проекци-

ние влияния высокодозовой NO-ингаляции на

онной зоне поджелудочной железы и спереди в

гемодинамические показатели добровольцев, а

области печени обрабатывалась высокодозовыми

именно на микроциркуляцию крови (пациенты с

потоками оксида азота с расстояния 8 см с кон-

различными патологиями) и динамику образова-

центрацией 1100 ррm в течение 5 мин один раз в

ния метгемоглобина показало, что не происходи-

день всего в течение десяти суток. При этом паци-

ло никакого изменения микроциркуляции после

ентка продолжала выполнять назначения эндо-

пятиминутной NO-ингаляции при спонтанном

кринолога по приему сахароснижающих препа-

дыхании добровольцев через нос (рис. 2), несмот-

ратов под контролем уровня глюкозы крови. Ни-

ря на поступление молекулярного оксида азота в

каких других медицинских препаратов пациентка

их кровь.

не получала. С первых сеансов проводимого лече-

О последнем можно было судить по образова-

ния отметила улучшение психологического со-

нию в крови добровольцев метгемоглобина, явля-

стояния, прилив энергии, ушла хроническая

ющегося биологическим маркером оксида азота,

усталость, нормализовалось артериальное давле-

в зависимости от продолжительности ингаляции

ние, улучшилось качество жизни, стабилизиро-

и содержания NO в области дыхания (рис. 3 и 4).

вался уровень глюкозы крови. Со слов пациентки

возникло ощущение омоложения организма. По

Демонстрируемое на рис. 3 и 4 снижение уров-

данным биохимических исследований после про-

ня метгемоглобина, последующее после введения

веденного курса лечения снизился гликирован-

оксида азота, было обусловлено восстановлением

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

146

ВАНИН и др.

Рис. 1. Количество лимфоцитов и копий РНК вируса в крови пациента Х. до и после двух курсов высокодозовой

ингаляции газообразного оксида азота: C_NO ~ 1100 ppm, τ_инг = 6 мин, один или два раза в сутки.

метгемоглобина в гемоглобин под действием ци-

стемного артериального давления в организме

тохром-b5-редуктазы.

крыс. В пользу этого предположения свидетель-

ствует следующий факт. Как было показано в ра-

боте [8], при внутривенном введении крысам в

ОБСУЖДЕНИЕ

качестве донора NO Б-ДНКЖ-GSH в концентра-

ции всего 2 мкмоля на кг веса животного артери-

Проведенное исследование показывает, что

альное давление у крыс снижалось более чем на

высокодозовая ингаляция газообразного оксида

60%. Таким образом, отсутствие гипотензивного

азота пациентов с различными патологиями -

действия NO при его высокодозовом (не менее

постковидным синдромом, сахарным диабетом

1000 ррm) ингаляционном введении в организм

или ВИЧ-инфекцией - приводит к существенно-

му ослаблению этих патологий. При этом вряд ли

животных и человека вряд ли могло быть обу-

этот эффект мог быть обусловлен нейтральными

словлено исчезновением NO в результате его вза-

молекулами NO, поступавшими в кровь из лег-

имодействия с гемоглобином.

ких. Дело в том, что при NO-ингаляции не обна-

руживалось ни эффекта системной гипотензии

[5], ни какого-либо изменения микроциркуля-

ции (настоящая работа), которые должны были

иметь место в организме животных и человека в

результате взаимодействия нейтральных молекул

NO с мишенью их биологического действия -

растворимой гуанилатциклазой [6]. Во что же

могли превращаться эти молекулы в тканях жи-

вотных и человека? Первое предположение —

значительная часть молекул NO, связываясь в

эритроцитах с гемовой группой гемоглобина,

могла окисляться кислородом до нитрита/нитра-

та с одновременным превращением гемоглобина

в метгемоглобин [7]. Однако ЭПР-исследования

крови крыс при их ингаляции газообразным NO

при концентрации 400 ррm в течение 1 ч показа-

ли, что в крови этих животных устанавливается

стационарная концентрация нитрозильных ком-

плексов гемоглобина в концентрации 6 мкмолей

Рис. 2. Показатель микроциркуляции крови до и по-

сле пятиминутной ингаляции оксида азота (1000-

на кг веса животного [5]. При последующей пере-

1100 ppm) у пациентов с различными заболеваниями:

даче NO в такой концентрации из этих комплек-

1 - 55 лет, условно здоровый; 2 - 67 лет, постковид-

сов на стенки кровеносных сосудов ее было бы

ный синдром; 3 - 56 лет, диабет 2 типа; 4 - 25 лет,

вполне достаточно для заметного снижения си-

ревматоидный артрит, вторая стадия.

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫСОКОДОЗОВОЙ ИНГАЛЯЦИИ

147

Рис. 3. Динамика изменения содержания в крови добровольца метгемоглобина в зависимости от времени ингаляции

τ_инг и содержания оксида азота CNO в области дыхания.

Рис. 4. Динамика изменения содержания в крови добровольца метгемоглобина в зависимости от времени ингаляции

τ_инг при содержании оксида азота с области дыхания C_NO ~1000 ppm.

Остается другое предположение, высказанное

В соответствии с представлениями о приве-

в начале статьи: что в организме животных и че-

денном на схеме 1 механизме образования ди-

ловека газообразный оксид азота при его ингаля-

нитрозильных комплексов железа как с тиолсо-

ционном введении мог превращаться в катионы

держащими (RS^-), так и с не содержащими тиол

нитрозония (NO⁺), не способные взаимодей-

(L^-) лигандами [9, 11], превращение NO в NO⁺

ствовать с растворимой гуанилатциклазой и тем

при NO-ингаляции могло происходить в резуль-

самым не способные вызывать расслабление со-

тате реакции диспропорционирования молекул

судов, но способные подавлять репликацию ви-

NO при их попарном связывании с ионами двух-

русов и, возможно, улучшать состояние пациен-

валентного железа, приводящем к появлению в

тов при постковидном синдроме, диабете и ВИЧ-

живых организмах соответствующих динитро-

инфекции.

зильных комплексов железа:

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

148

ВАНИН и др.

Предполагается, что в результате диспропор-

легких. В этом органе стенки кровеносных сосу-

ционирования, т.е. взаимного одноэлектронного

дов подвергаются действию непосредственно ин-

окисления-восстановления молекул NO, в ли-

галируемой газовой фазы, содержащей молекулы

гандном окружении железа появляются катион

NO, а не катионы нитрозония. Это и приводит к

тому, что в легких, т.е. в малом круге кровообра-

нитрозония NO⁺ и анион нитроксила NO^-. По-

щения, при NO-ингаляции имеет место отчетли-

следний, связываясь с протоном, превращается в

во регистрируемое различными исследователями

молекулу нитроксила, выходящую из комплекса с

снижение артериального давления, т.е. эффект

последующим включением в освободившееся ме-

гипотензии [15, 16]. Аналогичная ситуация имела

сто третьей молекулы NO. Что касается катиона

место в опытах in vitro на изолированных сосудах

нитрозония, он может связаться с какими-либо

при действии на них газообразного NO: наблю-

нуклеофилами, например, с имеющимися в кро-

давшееся в этих опытах расслабление сосудов

ви или межклеточной жидкости анионами хлора

полностью снималось в присутствии ингибито-

с образованием нитрозил-хлорида Cl^-NO⁺, спо-

ров мишени молекулярного NO - растворимой

собным переносить катион нитрозония на мише-

гуанилатциклазы [17].

ни его биологического действия, например, на

тиоловые группы белков с образованием соответ-

Как уже предполагалось в работах [1, 18], наи-

ствующих S-нитрозотиолов [12].

более вероятной мишенью катионов нитрозония,

вызывавших подавление коронавирусной инфек-

При последующем включении второй молеку-

ции, могли выступать тиоловые группы жизнен-

лы NO в образовавшийся после выхода из ком-

но важных для репликации коронавируса протеаз

плекса катиона NO⁺ мононитрозильный ком-

хозяина и вируса. Не исключено, что те же белки

плекс железа мог начинаться новый цикл реак-

выступают в качестве основной мишени катио-

ции диспропорционирования молекул NO c

нов нитрозония также и при ингаляции газооб-

высвобождением образующихся ионов NO⁺и

разным NO пациента с ВИЧ, что и приводило к

NO^- и так далее с появлением в организме чело-

ослаблению этой инфекции. Возможно, что дез-

века и животных значительного количества кати-

активация ВИЧ происходила не только в крови,

онов нитрозония.

но и в тканевых резервуарах - хранилищах вируса

(санктуариях), формируемых им в основном в

Таким образом, отсутствие ожидавшегося ги-

тканях центральной нервной системы и в лимфо-

потензивного действия газообразного NO при его

идной ткани кишечника [19].

ингаляции на организм человека и животных

могло быть обусловлено трансформацией моле-

Что касается благоприятного действия NO-

ингаляции на постковидный синдром, обуслов-

кул NO на ионах Fe²⁺ (как на своеобразной «на-

ленный, как полагают многие авторы [20-22]

ковальне») в ионы NO⁺и NO^- с последующим

ухудшением состояния эндотелия сосудов, не ис-

негативным действием катионов нитрозония на

ключено, что в этом случае оно могло опреде-

соответствующие тиолсодержащие белки.

ляться S-нитрозирующим воздействием NO⁺ на

Естественно, возникает вопрос о происхожде-

тиолсодержащие белки, участвующими в процес-

нии железа, включающегося в организме челове-

сах апоптоза [23, 24]. Подавление функциональ-

ка и животных в процессы, приведенные на

ной активности этих белков в результате этого

схеме 1. В крови в этих процессах могло участво-

воздействия могло блокировать гибель клеток и

вать железо, включенное в трансферрин, восста-

тканей по апоптотическому механизму [24], обес-

навливавшееся до двухвалентного состояния ок-

печивая тем самым возможность функциониро-

сидом азота по механизму восстановительного

вания разнообразных метаболических процессов,

нитрозирования [13] с последующим образовани-

способствующих усилению жизнедеятельности

ем белок-связанных динитрозильных комплек-

клеток и тканей, т. е. их выживанию.

сов железа с включением в эти комплексы в каче-

стве лигандов аминокислотных компонентов

Аналогичный механизм подавления склонно-

трансферрина, не содержащих тиоловых групп. В

сти клеток и тканей к апоптозу мог быть также

тканях органов в образование динитрозильных

причиной улучшения состояния больной диабе-

комплексов железа могло включаться внутрикле-

том при воздействии на нее NO-ингаляции.

точное слабосвязанное

(«свободное») железо,

В заключение следует отметить, что включе-

имеющееся во всех клетках и тканях [14].

ние тиолсодержащих лигандов в образующиеся в

Сказанное выше касается системного артери-

крови и тканях динитрозильные комплексы же-

ального давления, т.е. давления в большом круге

леза должно приводить к стабилизации этих ком-

кровообращения, в стенки сосудов которого, как

плексов и, более того, обеспечивать высвобожде-

мы полагаем, при NO-ингаляции из крови посту-

ние из них не только катионов нитрозония, а и

пают не молекулы NO, а катионы нитрозония, не

образующихся при их одноэлектронном восста-

способные вызывать расслабление сосудов. Иная

новлении тиолами молекул NO [9-11], способ-

ситуация должна реализоваться для малого круга

ных при связывании с растворимой гуанилатцик-

кровообращения, т.е. артериального давления в

лазой вызывать расслабление сосудов и тем са-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫСОКОДОЗОВОЙ ИНГАЛЯЦИИ

149

мым гипотензию [6]. Обнаружение этого эффекта

А. Ф. Ванин, А. В. Пекшев, А. Б. Вагапов и др.,

в экспериментах с высокодозовой NO-ингаляци-

Биофизика, 66 (1), 183 (2021).

ей животных могло бы стать доказательством

L. J. Ignarro, Pharmacol. Toxicol., 67, 1 (1990).

предполагаемого в настоящей статье механизма

P. C. Ford, Inorg. Chem., 49, 6226 (2010).

благоприятного действия ингаляции газообраз-

A. A. Timoshin, V. L. Lakomkin, A. A. Abramov, et al.,

ного оксида азота на человека и животных. Тако-

Eur. J. Pharmacol., 765, 525 (2015).

го рода проверку мы предполагаем провести в

A. F. Vanin, Cell Biochem. Biophys., 77, 279 (2019).

ближайшее время.

10.

А. Ф. Ванин, Биофизика, 65, 4, 421 (2020).

11.

A. F. Vanin, Appl. Magn. Reson., 51, 851 (2020).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

12.

V. Yu. Titov and A. N. Osipov, Redox Rep., 22, 2

(2017).

Работа выполнена в инициативном порядке.

13.

T. H. Han, J. M. Fucuto, and J. C. Liao, Nitric Oxide

Biol. Chem., 10, 74 (2004).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14.

Q. Li, C. Li, H. K. Mahtani, et al., J. Biol. Chem., 289,

19917 (2014).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

15.

A. S. Hurtsen, I. Z. Nilsson, E. M. Dogan, et al., Drug

интересов.

Design, Development &Therapy, 14, 635 (2020).

16.

F. Blasina, L. Vaamonde, F. Silvera, et al., Pulmonary

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Pharmacol. Ther., 54, 68 (2019).

17.

Yu. P. Vedernikov, P. I. Mordvintcev, I. V. Malenkova,

Процедуры, выполненные в работе с участием

et al., Eur. J. Pharmacol., 211, 313 (1992).

людей, соответствовали этическим стандартам

18.

А. Ф. Ванин, Биофизика, 65, 818 (2020).

Хельсинской декларации 1964 г. и ее последую-

19.

S. Castro-Gonzalez, M. Colomer-Lluch, and R. Serra-

щим изменениям. От участников исследования

Moreno, AIDS Research and Human Retroviruses, 34,

было получено информированное добровольное

9, 739 (2018).

согласие.

20.

Н. Н. Петрищев, О. В. Халепо, Ю. А. Вавиленкова

и др., Региональное кровообращение и микроцир-

куляция, 19, 3 (2020).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

21.

М. Ю. Мартынов, А. И. Боголепов и А. Н. Ясмано-

1. А. В. Шиповалов, А. Ф. Ванин, О. В. Пьянков и

ва, Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Кор-

др., Биофизика, 67 (5), 969 (2022).

сакова, 121, 93 (2021).

2. A. F. Vanin, V. A. Tronov, and R. R. Borodulin, Cell

22.

L. Perico, A. Benigni, F. Casivaghi, et al., Nat. Rev.

Biochem. Biophys., 79, 93 (2021).

Nephrol., 17, 46 (2021).

3. А. Ф. Ванин, Д. И. Телегина, В. Д. Микоян и др.,

23.

A. K. V. Iyer, Y. Rojansakul, and N. Azad, Nitric Oxide

Биофизика, 67 (5), 938 (2022).

Biol. Chem., 42, 9 (2014).

4. Е. В. Печёнкин, А. В. Коврижкин, А. В. Пекшев

24.

Y. M. Kim, H. T. Chung, R. L. Symmons, et al., J. Biol.

и др., Биофизика, 67 (6), 1251 (2022).

Chem., 275, 10954 (2000).

Therapeutic Effects of High-Dose Inhaled Nitric Oxide Gas

against Post-COVID Syndrome, Diabetes or AIDS

A.F. Vanin*, A.V. Pekshev**, E.V. Pechyonkin***, A.B. Vagapov**, and N.A. Sharapov**

*N.N. Semenov Federal Research Center for Chemical Physics, ul. Kosygina 4, Moscow, 119334 Russia

**N.E. Bauman Moscow State Technical University, 2-ya Baumanskaya ul. 5/1, Moscow,105005 Russia

***Stavropol State Medical University, ul. Mira 310, Stavropol, 355017 Russia

A therapeutic effect of high-dose nitric oxide gas inhalation (more than 1000 ppm) on patients with post-

COVID syndrome, diabetes or AIDS is shown. It has been proposed that nitrosonium cations (NO⁺), deriv-

atives of nitric oxide gas, the emergence of which in the blood or organ tissues of patients is related to dispro-

portion reaction of NO molecules, forming a co-ordinate bond with the Fe²⁺ion, carried by transferrin or

entered into the labile (free) iron pool may act as a therapeutic agent. It is quite probable that treatment of

HIV infection (as well as the earlier revealed effect of NO gas on the patients with COVID-19) could be pro-

vided by the effects of S-nitrosylation of NO⁺ cations on thiol groups of viral proteases and host proteins. A

beneficial effect of NO⁺ cations which emerged in the reaction of NO gas molecules in patients with post-

COVID syndrome or diabetes can be also associated with an inhibitory effect of these cations on the thiol-

containig proteins that are involved in apoptosis.

Keywords: nitric oxide inhalation, dinitrosyl iron complexes, post-COVID syndrome, diabetes, HIV-infection,

“PLASON”

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023