БИОФИЗИКА, 2023, том 68, № 1, с. 160-168

МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА

УДК 616.5-001.17-085

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ,

СВЯЗАННЫЕ С ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ ДЕСТРУКЦИЕЙ МЕМБРАН,

И НАПРАВЛЕНИЯ ИХ КОРРЕКЦИИ

*Институт фундаментальных проблем биологии РАН - обособленное подразделение ФИЦ «Пущинский научный

центр биологических исследований РАН», Институтская ул., 2, Пущино Московской области, 142290, Россия

**Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет,

просп. Фрунзе, 27, Витебск, 210009, Республика Беларусь

^#E-mail: mubarakshinamm@gmail.com

^##E-mail: oss62@mail.ru

Поступила в редакцию 10.11.2022 г.

После доработки 05.12.2022 г.

Принята к публикации 07.12.2022 г.

Несмотря на значительный прогресс в лечении ожоговой болезни, смертность при данной патоло-

гии может превышать 50% при поражении свыше 30% площади тела вследствие развития синдрома

полиорганной дисфункции. В обзоре рассматриваются наиболее важные молекулярно-биологиче-

ские механизмы развития синдрома полиорганной дисфункции, реализующиеся через свободнора-

дикальную деструкцию плазматических мембран, митохондрий, вторичную продукцию свободных

радикалов поврежденными митохондриями, модификацию митохондриальной ДНК и использова-

ние ее как триггера воспалительных процессов в периферических органах и системах. Рассматрива-

ются вторичные изменения в системе транспорта липидов крови и их роль в генерализации поли-

органной дисфункции и гормонального дисбаланса. С позиции патогенетических сдвигов метабо-

лизма обосновывается применение антиоксидантов, в частности хинонов, в комплексе с

модуляторами липидного обмена для снижения активности воспалительного процесса и гормо-

нального дисбаланса при терапии ожоговой болезни.

Ключевые слова: ожоговая болезнь, активные формы кислорода, окислительный стресс, синдром поли-

органной дисфункции, антиоксиданты, пластохинон.

DOI: 10.31857/S0006302923010Х180, EDN: OBHWBC

палительный ответ,

- мочевой кислоты,

Экспериментальные и клинические исследо-

ферритина, гистонов, профилина 1, енолазы 1,

вания показали, что тяжелые ожоги, вне зависи-

фибронектина и др. [2]. При этом увеличивается

мости от их причины, приводят к выраженному

образование активных форм кислорода (АФК)

воспалительному ответу и гипоксии. При этом

последовательность событий и взаимодействие

[3], что запускает процессы свободнорадикально-

го окисления и индуцирует развитие окислитель-

различных участников этих процессов противо-

ного стресса. Кроме того, такие молекулярные

речивы и недостаточно изучены [1], в том числе в

паттерны взаимодействуют с сенсорными рецеп-

связи с отличиями в реализации молекулярно-

торами на макрофагах, нейтрофилах и эндотели-

биологических механизмов ожоговой болезни в

альных клетках, такими как толл-подобные ре-

зависимости от площади ожогов, их выраженно-

цепторы (TLR) [4, 5], рецепторы, подобные доме-

сти и степени вторичного поражения органов.

ну олигомеризации (NLR)

[6], конечные

При ожогах вследствие повреждения клеток

продукты гликирования (AGE) [7] и рядом других

происходит высвобождение молекулярных пат-

рецепторов, которые запускают продукцию фак-

тернов, связанных с повреждением, - молекул,

торов транскрипции, управляющих продукцией

способных инициировать неинфекционный вос-

провоспалительных цитокинов.

Вышеописанные процессы сопровождаются

Сокращения: АФК - активные формы кислорода, СПОД -

увеличением активности надпочечников и выде-

синдром полиорганной дисфункции, ПНЖК - полинена-

сыщенные жирные кислоты, мтДНК - митохондриальная

лением большого количества кортизола и катехо-

ДНК.

ламинов. В течение 24 ч после ожога развивается

160

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ

161

распределительный шок [8], характеризующийся

повышением проницаемости капилляров, повы-

шением гидростатического давления в микро-

циркуляторном русле, перемещением белков и

жидкости из сосудов в интерстициальное про-

странство, ростом сосудистого сопротивления,

снижением сердечного выброса и гиповолемией.

Таким образом, тяжелый ожог (свыше 30% кож-

ных покровов) требует неотложной инфузионной

терапии [9]. Отсроченная инфузионная терапия

при таких поражениях, как правило, приводит к

развитию синдрома полиорганной дисфункции

(СПОД), являющегося ведущей причиной смер-

ти пациентов с тяжелыми ожогами [10]. У паци-

ентов с тяжелой ожоговой травмой (площадь

ожогов свыше 30%), частота поражения печени

колеблется от 25 до 60%. В 20-40% случаев на-

блюдаются поражения миокарда [11], что в боль-

шей степени способствует гемодинамическим

Рис. 1. Основные причины развития синдрома поли-

нарушениям и приводит к летальному исходу в

органной дисфункции при ожоговой травме.

течение первых 24-48 ч после ожоговой травмы.

Смертность от СПОД увеличивается в зависимо-

водит к нарушению регуляции ионного гомеоста-

сти от объема поражения органов и может превы-

за и высвобождению клеточного содержимого в

шать 75% [12-15], а при поражении почек может

межклеточное пространство, что способствует

достигать 100% [16]. Схематически развитие син-

еще большему распространению молекулярных

дрома полиорганной дисфункции при кожных

паттернов, связанных с повреждением. Возника-

ожогах представлено на рис. 1.

ющий при этом осмотический шок провоцирует

развитие гиперкалиемии [21, 22], которая значи-

РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ ДЕСТРУКЦИИ

тельно ухудшает прогноз тяжелобольных пациен-

В РАЗВИТИИ СИНДРОМА ПОЛИОРГАННОЙ

тов. Повышенная проницаемость плазматиче-

ДИСФУНКЦИИ

ских мембран для Ca²⁺ усугубляет течение СПОД

и повышает смертность среди пациентов с сепси-

Основными факторами развития СПОД явля-

сом [23].

ются воспалительный ответ и гипоксия [17], ко-

торые, как было описано выше, являются след-

Повреждение плазматических мембран при-

ствием тяжелых ожоговых травм. При этом про-

водит к повышению продукции внутриклеточных

исходит снижение активности перфузии органов

АФК (в особенности, митохондриями). Медиато-

и их ишемизация [15]. И воспаление, и гипоксия

ры воспаления могут вызвать повышение уровня

индуцируют повышенное образование внутри- и

NO внутри клеток, который связывается с сайтом

внеклеточных АФК и инициируют развитие

связывания кислорода в комплексе IV дыхатель-

окислительного стресса, который является одной

ной цепи в мембранах митохондрий. Это вызыва-

из наиболее значимых причин поражения пече-

ет утечку электронов на молекулярный кислород

ни, почек и легких при ожогах [18, 19]. Отсрочен-

с комплексов I и III с образованием супероксид-

ная инфузионная терапия отягощает течение бо-

ного анион-радикала (O_●-) [25]. В реакции дис-

лезни за счет распространения окислительного

мутации O_●-, спонтанной или катализируемой

стресса, связанного с повышенной продукцией

не только активных форм кислорода, но и азота в

супероксиддисмутазой, происходит генерация

органах-мишенях [20], а также распространения

пероксида водорода (H₂O₂); кроме того, O_●- мо-

молекулярных паттернов, связанных с поврежде-

жет быть восстановлен до H₂O₂компонентами

нием.

дыхательной электрон-транспортной цепи, на-

Образующиеся в течение воспаления иммун-

пример, убигидрохиноном [26]. В условиях гипо-

ными клетками внеклеточные АФК в первую

ксии, которая, в свою очередь, также может быть

очередь повреждают плазматические мембраны

индуцирована воспалением, происходит высво-

клеток и нарушают их целостность. Считается,

бождение ионов железа из ферритина, и реакция

что активация свободнорадикального окисления

пероксида водорода с ионами Fe²⁺ (реакция Фен-

в отдаленных от ожога органах осуществляется, в

тона) приводит к образованию гидроксильного

том числе, посредством роста продукции АФК

инфильтрированными в органы нейтрофилами

радикала (^●OH), чрезвычайно реакционноспо-

[24]. Повреждение плазматических мембран при-

собной АФК.

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

162

ВИЛЬЯНЕН и др.

Было показано, что тяжелые ожоги вызывают

ИЗМЕНЕНИЕ ЛИПИДНОГО СОСТАВА

поражения митохондрий мышечной ткани [27],

И СОДЕРЖАНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

почек [28] и сердца [29]. Повреждение митохон-

ПРИ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ

дрий сопровождается не только снижением

Возникающее при обширных ожоговых трав-

продукции АТФ [30, 31] и повышением генера-

мах поражение печени обуславливает снижение

ции АФК [32], но и нарушением регуляции экс-

активности ее синтетической функции, в частно-

прессии генов, кодирующих антиоксидантные

сти, за счет снижения количества апопротеинов

ферменты [31]; это может приводить к так назы-

C-II, C-III и A-I [42]. Учитывая, что эти апопро-

ваемой вторичной продукции свободных радика-

теины регулируют активность сывороточных ли-

лов или вторичному окислительному стрессу. В

попротеинлипаз и лецитин-холестерол-ацил-

результате происходит повреждение субклеточ-

трансферазы, абсолютно логичным становится

ных структур, приводя не только к значительным

описанное в работе [43] снижение количества хо-

метаболическим нарушениям, но и к смерти

лестерола липопротеинов низкой плотности, хо-

клетки посредством активации апоптоза или не-

лестерола липопротеинов высокой плотности и

кроза [33, 34] или аутофагии [35]. Одним из важ-

увеличение содержания триацилглицеридов у па-

нейших патогенетических звеньев ожоговой бо-

циентов на третьи сутки после ожога тела с пло-

щадью поражения более 40%. Интересно отме-

лезни является повреждение митохондрий

тить, что в клинических исследованиях хирурги-

сердечной мышцы, поскольку количество мито-

ческих ожоговых отделений [44, 45] показана

хондрий в кардиомиоцитах составляет 20-40% их

взаимосвязь низкого уровня холестерола с повы-

объема [36] и снижение их метаболической ак-

шенной восприимчивостью к инфекциям и нега-

тивности неминуемо приведет к нарушению ге-

тивным прогнозом исхода ожоговой болезни,

модинамики и ишемизации органов. Деструкция

особенно у пожилых людей. Авторы работы [46]

митохондрий сопровождается выделением мито-

выявили обратную корреляционную зависимость

хондриальной ДНК (мтДНК), имеющей высокую

между уровнем IL-6 и холестеролом, при этом

чувствительность к воздействию свободных ради-

низкий уровень холестерола и высокая концен-

калов из-за отсутствия в ее составе гистоновых

трация IL-6 были связаны с длительностью пре-

белков [37]. Вследствие повреждения мтДНК

бывания пациента в стационаре. На основании

снижается активность синтеза митохондриаль-

полученных результатов авторы делают заключе-

ных белков [38]. Поврежденная мтДНК может

ние, что поддержание высокого уровня холесте-

выступать в качестве активатора инфламмосомы

рола в крови является обязательным компонен-

том успешной терапии ожоговой болезни. Вместе

3 (NLRP3 - пиринового домена NOD-подобных

с тем известно, что холестерол используется как

рецепторов), которая активирует каспазу1 (сери-

транспортная форма эссенциальных жирных

новую протеиназу, расщепляющую белковый

кислот и изменение его количества должно быть

предшественник провоспалительных цитоки-

ассоциировано с изменением их метаболизма.

нов), что приводит к высвобождению интерлей-

Действительно, в более ранних работах, посвя-

кинов IL-1β и IL-18, способствующих вторично-

щенных исследованию липидного обмена при

му апоптотическому и некротическому повре-

ожоговой болезни [47, 48] описано снижение со-

ждению органов [38]. Наибольшее количество

держания фосфолипидов, эфиров холестерола, а

NLRP3 продуцируется в клетках Купфера [39],

также количества эссенциальных (ω3 и ω6) поли-

являющихся и основными источниками фактора

ненасыщенных жирных кислот (ПНЖК).

некроза опухоли-α (ФНО-α) и IL-6 [40], также

Продемонстрировано снижение количества

принимающих активное участие в повреждении

арахидоновой кислоты (С20:4n6) на 55.7%, лино-

печени. Кроме того, известно, что мтДНК спо-

левой кислоты (С18:2n6) на 31.6%, при этом коли-

собна диффундировать в кровоток, а повышение

чество эйкозатриеновой кислоты (С20:3n3) было

ее концентрации в крови ассоциировано со

снижено на 49.5%, а количество пальмитиновой

СПОД [41].

(С16:0) и олеиновой (С18:1n9) увеличено на 12.1 и

63.0% соответственно [49]. Такая картина может

Таким образом, при ожоговой болезни в ходе

быть обусловлена повышенным окислением

активации свободнорадикальных и других пато-

ПНЖК и увеличением продукции провоспали-

логических процессов происходит нарушение

тельного простагландина Е2 (PG-E2) и тромбок-

циркуляции крови и перфузии органов, что при-

санов [50], а увеличение соотношения ω6/ω3

водит к развитию СПОД. Молекулярные меха-

ПНЖК может указывать на провоспалительную

низмы реализации СПОД тесно взаимосвязаны и

направленность этих изменений, поскольку био-

усиливают друг друга, при этом одним из основ-

логически активные метаболиты, продуцирую-

ных деструктивных процессов является окисли-

щиеся из ω3 ПНЖК, обладают противовоспали-

тельный стресс.

тельной активностью, а продукты ω6 ряда, напро-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ

163

тив,

- провоспалительной активностью

[51].

описано выше, неоспорима. Для контроля над

Такая точка зрения подтверждается позитивны-

уровнем АФК внутри клеток существует антиок-

ми результатами использования ω3 ПНЖК для

сидантная система, состоящая из ряда ферментов

лечения ультрафиолетовых ожогов [52] и ре-

(супероксиддисмутазы, пероксидазы, пероксире-

золвина D2 (продукт ω3 ПНЖК) для экспери-

доксины, каталаза и др.) и низкомолекулярных

ментального лечения глубоких кожных ожогов

соединений (глутатион, восстановленные пири-

[53].

диннуклеотиды (НАДФН и НАДН), убихинон,

мочевая кислота). Однако в условиях интенсив-

Помимо указанного известно, что кожные по-

ного окислительного стресса ресурсов собствен-

кровы являются гормонально активной тканью,

ной антиоксидантной системы клетки становит-

способной продуцировать адренокортикотроп-

ся недостаточно. Для борьбы с окислительным

ный гормон и кортизол [54], являющиеся чрезвы-

стрессом при различных заболеваниях и травмах

чайно важными регуляторами стрессорного об-

используют экзогенные антиоксиданты.

мена веществ. Возникающий при ожогах гормо-

нальный дисбаланс и разрыв взаимодействий в

Учитывая значительную роль активации сво-

гипоталамо-гипофизарной оси [55] могут быть

боднорадикальных процессов в формировании

обусловлены, в том числе, и нарушением продук-

СПОД при ожогах, были предприняты попытки

ции гормонов в поврежденных кожных покровах.

использования антиоксидантов при лечении

С учетом того, что кортизол синтезируется из хо-

ожоговой болезни. Так, в исследовании [56] для

лестерола, вторичное снижение его содержания в

лечения пациентов с ожогами использовали 10 мл

отсроченном послеожоговом периоде может спо-

антиоксидантной смеси, включавшей

100 мг

собствовать развитию гормонального дисбаланса

сквалена, 30 мг витамина С, 10 мг коэнзима Q₁₀,

и послужить причиной сниженной реакции над-

5 мг цинка, 3.6 мг бета-каротина, 30 мг биофлаво-

почечников на введение адренокортикотропного

ноидов и 55 мкг селена. Однако пероральный

гормона, а снижение содержания самого адрено-

прием этих антиоксидантов не привел к значи-

кортикотропного гормона [56] - следствием на-

мым изменениям в про- и антиоксидантной си-

рушения его продукции в кожных покровах.

стеме обследованных. В работе [58] на ожоговую

Таким образом, вовлечение вторичных изме-

поверхность наносили липосомы с дигидроквер-

нений липидного обмена в патогенетические ме-

цитином и глицином. Использованная липосо-

ханизмы ожоговой болезни не вызывает сомне-

мальная композиция вызывала улучшение реге-

ния и должно учитываться при разработке новых

нерации кожи и восстанавливала волосяные фол-

способов ее лечения.

ликулы и сальные железы.

Однако для защиты плазматических мембран

и митохондрий в первую очередь необходимы ли-

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ

пофильные антиоксиданты - молекулы, способ-

АНТИОКСИДАНТОВ В ТЕРАПИИ

ные проникать в мембраны и защищать их от пе-

ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ И СИНДРОМА

рекисного окисления липидов. Перспективными

ПОЛИОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИИ

кандидатами на роль таких соединений являются

Умеренное образование АФК необходимо для

природные хиноны - убихинон и пластохинон, а

нормального функционирования клетки, так как

также их синтетические производные (рис. 2).

некоторые из АФК выполняют роль мессендже-

Общими структурными элементами этих со-

ров в сигнальной системе клетки (например, пе-

единений являются хиноновая гидрофильная

роксид водорода). Повышенное образование

«голова» и гидрофобный «хвост», чаще всего изо-

АФК приводит к деструктивным процессам. За-

преноидный, но в синтетических аналогах имею-

висимость течения клеточных процессов от уров-

щий иное строение. Такая структура обеспечива-

ня внутриклеточных АФК можно проследить на

ет хинонам амфифильность, что хорошо сказыва-

примере лизосомального экзоцитоза. Лизосомы

ется на их способности проникать в мембраны.

играют ключевую роль при восстановлении кле-

Хиноны функционируют в качестве переносчи-

точных компонентов, быстро устраняя повре-

ков электронов, кроме того, выполняют антиок-

жденные компоненты. Так, было показано, что

сидантную функцию, а также обладают мембра-

действие АФК на лизосомальный экзоцитоз име-

ностабилизирующим действием. Антиоксидант-

ет двухфазный характер: в то время как неболь-

ную функцию хиноны осуществляют, в

шие количества АФК активируют экзоцитоз че-

основном, за счет хиноновой «головы», которая

рез активацию специфических ионных каналов

играет роль редокс-активного центра и вступает в

TRPML1, высокие концентрации АФК ингиби-

окислительно-восстановительные реакции. Ан-

руют этот процесс [57].

тиоксидантная роль «хвоста» хинонов была про-

Важность поддержания физиологически допу-

демонстрирована для пластохинона: в модельных

стимого уровня АФК для предотвращения разви-

системах было показано, что изопреноидный

тия патологических процессов в клетке, как было

«хвост» способен нейтрализовать синглетный

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

164

ВИЛЬЯНЕН и др.

Рис. 2. Структурные формулы пластохинона, убихинона, митохондриально-направленного производного убихинона -

MitoQ, митохондриально-направленного производного пластохинона - SkQ1.

кислород по химическому механизму с образова-

средством реакции с его продуктами - пероксид-

нием пероксида водорода, при этом сам пласто-

ными, алкоксильными и липидными радикала-

хинон превращается в гидроксипластохинон (так

ми, а также с супероксидным анион-радикалом

называемый пластохинон C). Для мембраноста-

[26, 67]. Убихинон плазматической мембраны

билизирующих свойств хинонов важна и хиноно-

предотвращает апоптоз, вызванный накоплени-

вая составляющая, и боковая изопреноидная

ем церамида в клетке [68]; уменьшает поврежде-

цепь. На модельных липидных везикулах, имити-

ние ДНК, вызванное ультрафиолетовым облуче-

рующих состав плазматических мембран E. coli,

нием, в кератиноцитах человека in vitro [69], инги-

было продемонстрировано [59], что убихинон по-

бирует апоптоз, вызванный окислительным

вышает устойчивость мембран в условиях осмо-

стрессом [60].

тического стресса посредством двух механизмов:

Исследование действия убихинона при ожогах

полярная «голова» убихинона обеспечивает сни-

также показало положительный эффект. Авторы

жение коэффициента проницаемости мембраны

работы [39] вводили убихинон в дозе 4 мг/кг вну-

за счет увеличения порядка упаковки липидов, а

трибрюшинно крысам с ожогом третьей степени

изопреноидный «хвост» создает внутримембран-

(аналог внутривенного введения). Оценка дей-

ное давление, препятствующее потере воды.

ствия убихинона показала, что у таких животных

Убихинон, также известный как коэнзим Q₁₀

снижалось поражение печени за счет уменьше-

(рис. 2), представляет собой 2,3-диметокси-5-ме-

ния активности продукции активных форм кис-

тил-1,4-бензохинон с десятичленной изопрено-

лорода, сохранения целостности и функции ми-

идной цепью. Основная функция убихинона в

тохондрий, уменьшения активности образования

клетке - перенос электронов в электрон-транс-

мтДНК и последующей активации NLRP3. В ис-

портных цепях. Наибольшее его количество в

следовании [70], проведенном на мышах, было

клетке обнаружено во внутренней мембране ми-

продемонстрировано, что использование восста-

тохондрий, где он является одним из участников

новленного убихинона (убигидрохинона) при

дыхательной электрон-транспортной цепи. Уби-

ожогах 30% кожных покровов может существен-

хинон содержится также в липопротеинах низкой

но снизить митохондриальную дисфункцию и

плотности, плазме крови и во всех клеточных

воспалительные реакции в скелетных мышцах

мембранах, в том числе - в плазматической мем-

мышей. Было показано, что убигидрохинон

бране [60], где он участвует в работе коротких

предотвращает индуцированные ожоговой трав-

электрон-транспортных цепей, обеспечивая пе-

мой морфологические изменения в митохондри-

ренос электронов от внутриклеточных восстанов-

ях и значительно подавляет окислительный

ленных пиридиновых нуклеотидов к внешним

стресс. Данные, полученные на пациентах-доб-

окислителям [61].

ровольцах, свидетельствуют о том, что уровень

Убихинон регулирует уровень АФК во всех

общего убихинона у пациентов с ожоговой трав-

мембранах клетки [62-64], в том числе - посред-

мой ниже, чем у здоровых людей, и значительно

ством восстановления токоферола [63, 65, 66];

повышается как в плазме, так и в мононуклеар-

прекращает перекисное окисление липидов по-

ных клетках периферической крови при его перо-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ

165

ральном введении больным [71, 72]. Однако, в от-

ляют антиоксидантные свойства. Так, аналоги

личие от экспериментов на животных, при этом

пластохинона, выделенные из Sargassum mi-

не было выявлено какого-либо ощутимого вклада

cracanthum подавляли перекисное окисление ли-

убихинона в улучшение прогноза пациентов с

пидов [83, 84]; аналоги из Roldana barba-johannis

ожоговой травмой. Тем не менее, авторы данных

проявляли антиоксидантные и противовоспали-

исследований указывают на неравномерность и

тельные свойства [85].

ограниченность исследуемых выборок пациентов

Ближайшими синтетическими аналогами уби-

и подчеркивают необходимость дальнейших ис-

хинона и пластохинона являются соответственно

следований.

MitoQ и SkQ1 (рис. 2). Эти соединения представ-

Структурным аналогом убихинона является

ляют собой митохондриально-направленные

пластохинон-9 (рис. 2), представляющий собой

агенты с хиноновой «головой» убихинона и пла-

2,3-диметил-1,4-бензохинон с девятичленным

стохинона, но с отличным от природных соеди-

изопреноидным хвостом. Как и убихинон в дыха-

нений «хвостом». В данных соединениях «хвост»

тельной цепи, пластохинон выполняет роль мо-

представляет собой децильный линкер, к которо-

бильного липорастворимого переносчика элек-

му прикреплен трифенилфосфониевый катион,

тронов и протонов в фотосинтетической элек-

обеспечивающий молекулам направленный

трон-транспортной

цепи организмов с

транспорт в митохондрии. Впервые такая кон-

оксигенным типом фотосинтеза (высшие расте-

цепция митохондриального таргетинга была

ния, зеленые водоросли и цианобактерии).

предложена в работе [86]. SkQ1 был синтезирован

Фактически проявления антиоксидантных

под руководством академика В.П. Скулачева и

свойств пластохинона те же, что и убихинона: он

является самым эффективным из всей линейки

прерывает перекисное окисление липидов [73],

митохондриально-направленных хинонов. При-

взаимодействует с продуктами перекисного

мечательно то, что MitoQ и SkQ1 способны вос-

окисления липидов, восстанавливает суперок-

станавливаться и окисляться в дыхательной цепи

сидный анион-радикал до пероксида водорода

митохондрий [87], что обеспечивает не только их

H₂O₂ [74, 75]. Последнее свойство крайне важно,

способность проявлять высокую антиоксидант-

поскольку супероксидный анион-радикал обра-

ную активность за счет образования восстанов-

зуется не только снаружи, в водной фазе, количе-

ленных форм - гидрохинонов, но также и их спо-

ство антиоксидантов в которой велико, но и внут-

собность заменить убихинон при падении его со-

ри липидного бислоя мембран [76, 77], количе-

держания в клетке в стрессовых условиях. SkQ1

ство антиоксидантов в которых существенно

имеет более низкую прооксидантную активность,

ниже, чем в водной фазе. В фотосинтетических

чем MitoQ, что поддерживает изложенное выше

мембранах, в отличие от мембран животных кле-

предположение о том, что пластохинон, вероят-

ток, в результате фотодинамической реакции пиг-

но, более эффективен как антиоксидант [88] по

ментов (прежде всего хлорофиллов) происходит

сравнению с убихиноном, и проявляет свое анти-

оксидантное действие при более низких концен-

образование синглетного кислорода (¹O₂) - одной

трациях, чем MitoQ.

из самых реакционноспособных и «губительных»

для растений АФК. [78]. Пластохинон - эффек-

В литературе описан опыт применения как

природного убихинона, так и его синтетического

тивный нейтрализатор ¹O₂ [79] и пигментов в

производного MitoQ при ожоговой болезни [39],

триплетном состоянии, ответственных за продук-

а также синтетических производных пластохино-

цию ¹O₂ [80].

на при реперфузионных поражениях головного

На данный момент не существует данных об

мозга в экспериментах на животных [89] и гипо-

термическом хранении печени крыс [90]. Однако

антиоксидантном действии природного пласто-

информация о применении природного пласто-

хинона-9 на животные клетки. Поэтому перспек-

хинона и его производных при ожоговых травмах

тивность его использования может быть лишь

отсутствует. Учитывая то, насколько важно под-

спрогнозирована на основании известных дан-

ных о его реакционной способности в отношении

держивать структурную и функциональную це-

лостность как митохондрий, так и плазматиче-

АФК в растениях и модельных системах. Тем не

ских мембран при развитии СПОД в ответ на

менее, считается, что пластохинон обладает более

ожоговые поражения, применение как природ-

высокой антиоксидантной и низкой проокси-

ных хинонов, так и их митохондриально-направ-

дантной активностью, чем убихинон. Одна из

возможных причин заключается в структурном

ленных производных может стать перспектив-

ным подходом в комплексной терапии ожоговых

отличии хиноновой «головы» пластохинона от

травм.

убихинона - замене метоксильных групп на ме-

тильные и метильной на водород [81, 82].

Исследование действия MitoQ при ожогах [39]

Природные аналоги пластохинона-9, содер-

не учитывало вторичные метаболические измене-

жащиеся в некоторых водорослях, также прояв-

ния липид-транспортной системы крови и свя-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

166

ВИЛЬЯНЕН и др.

занные с ними изменения эссенциальных поли-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ненасыщенных жирных кислот, носивших выра-

M. G. Jeschke, M. E. van Baar, M. A. Choudhry, et al.,

женный провоспалительный характер. В связи с

Nat. Rev. Dis. Primers,

(1),

(2020). DOI:

этим в качестве системы доставки хинонов к

10.1038/s41572-020-0145-5

клеткам целесообразно использование липосом,

P. B. Comish, D. Carlson, R. Kang, and D. Tang, J.

построенных из фосфатидилхолина, как основ-

Immunol., 205 (5), 1189 (2020). DOI: 10.4049/jimmu-

ного носителя эссенциальных жирных кислот в

nol.2000439

организме. Помимо фосфатидилхолина, неотъ-

A. J. Majmundar, W. J. Wong, and M. C. Simon, Mol.

емлемой частью липосом является холестерол

Cell,

(2),

294

(2010). DOI:

10.1016/j.mol-

[91], содержание которого, как было указано ра-

cel.2010.09.022

нее, имеет обратную корреляционную зависи-

P. D’Arpa and K. P. Leung, Adv. Wound Care (New

мость с уровнем интерлейкина IL-6 и длительно-

Rochelle),

(10),

330

(2017).

DOI:

стью пребывания пациентов в стационаре. Кроме

10.1089/wound.2017.0733

того, холестерол может быть использован для

S. Patel, Curr. Allergy Asthma Rep., 18 (11), 63 (2018).

продукции кортизола и, таким образом, позитив-

DOI: 10.1007/s11882-018-0817-3

но влиять на восстановление связи гипоталамо-

J. M. Platnich and D. A. Muruve, Arch. Biochem. Bio-

гипофизарной оси и баланса стрессорных гормо-

phys., 670, 4 (2019). DOI: 10.1016/j.abb.2019.02.008

нов в целом. Однако в литературе есть указания и

C. Ott, K. Jacobs, E. Haucke, et al., Redox Biol, 2, 411

на возможные сложности с применением такой

(2014). DOI: 10.1016/j.redox.2013.12.016

композиции. В работе [92], посвященной иссле-

D. Pantalone, C. Bergamini, J. Martellucci, et al., Int.

дованию эффекта инкапсулированного в липосо-

J. Mol. Sci.,

(13),

7020

(2021). DOI:

мы антиоксиданта SkQ1 на изолированные мито-

10.3390/ijms22137020

хондрии, была обнаружена конкуренция в рас-

M. P. Rowan, L. C. Cancio, E. A. Elster, et al., Crit.

пределении SkQ1 между митохондриальными

Care, 19, 243 (2015). DOI: 10.1186/s13054-015-0961-2

мембранами и липидными структурами. Это го-

10.

A. Beiraghi-Toosi, R. Askarian, F. Sadrabadi Haghighi,

ворит о необходимости проведения исследова-

et al., Emerg. (Tehran), 6 (1), e54 (2018).

ний с широким спектром концентраций хинонов

11.

Н. Т. Ватутин, Г. А. Игнатенко, Г. Г. Тарадин и др.,

во избежание получения ложноотрицательного

Бюл. сибирской медицины, 19 (4), 198 (2020).

результата, связанного с распределением хино-

12.

J. A. Bortolin, H. T. Quintana, T. de C. Tomé, et al.,

нов между мембранами клеток и липосомами.

World J. Hepatol.,

(6),

322

(2016). DOI:

10.4254/wjh.v8.i6.322

Таким образом, представленный обзор описы-

13.

J. Ma, Y. Wang, Q. Wu, et al., Burns, 43 (5), 1011

вает важность применения антиоксидантов, в

(2017). DOI: 10.1016/j.burns.2017.01.028

частности хинонов, для предотвращения разви-

14.

C.-Y. Yuan, Q.-C. Wang, X.-L. Chen, et al., Burns, 45

тия СПОД и других следствий ожоговых травм, а

(3), 641 (2019). DOI: 10.1016/j.burns.2018.09.017

также указывает на необходимость дальнейших

исследований, направленных на усиление защи-

15.

J. Wu, M. Zhou, X. Yu, et al., Minerva Med., 110 (6),

ты и регенерации кожных покровов при ожого-

587 (2019). DOI: 10.23736/S0026-4806.19.06000-2

вой болезни.

16.

A. Niculae, I. Peride, M. Tiglis, et al., Int. J. Mol. Sci.,

23 (15), 8712 (2022). DOI: 10.3390/ijms23158712

17.

A. V. Kozlov and J. Grillari, Front Med (Lausanne), 9,

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

806462 (2022). DOI: 10.3389/fmed.2022.806462

18.

O. Cetinkale, A. Belce, D. Konukoglu, et al., Burns, 23

Обзор подготовлен при финансовой под-

(2), 114 (1997). DOI: 10.1016/s0305-4179(96)00084-8

держке Министерства науки и высшего образова-

19.

Y. K. Youn, G. J. Suh, S. E. Jung, et al., J. Burn Care

ния Российской Федерации (Государственная

Rehabil., 19 (6), 542 (1998). DOI: 10.1097/00004630-

научная программа, тема № 122041100186-2).

199811000-00015

20.

L. Guo, X. Wu, Y. Zhang, et al., Hepatol. Res., 49 (3),

247 (2019). DOI: 10.1111/hepr.13315

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

21.

J. Khanagavi, T. Gupta, W. S. Aronow, et al., Arch.

Med. Sci.,

(2),

251

(2014).

DOI:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

10.5114/aoms.2014.42577

интересов.

22.

F. Dépret, W. F. Peacock, K. D. Liu, et al, Ann. Inten-

sive Care, 9 (1), 32 (2019). DOI: 10.1186/s13613-019-

0509-8

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

23.

H. Illner and G. T. Shires, Circ. Shock, 9 (3), 259

(1982).

Настоящая статья не содержит каких-либо ис-

24.

I. Alican, E. E. Unlüer, C. Yeğen, and B. C. Yeğen,

следований с участием людей или животных в ка-

Peptides, 21 (8), 1265 (2000). DOI: 10.1016/s0196-

честве объектов исследований.

9781(00)00268-0

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ

167

25. A. Weidinger, A. Müllebner, J. Paier-Pourani, et al.,

49. O. Cetinkale and Z. Yazici, Burns, 23 (5), 392 (1997).

Antioxid. Redox Signal., 22 (7), 572 (2015). DOI:

DOI: 10.1016/s0305-4179(97)89764-1

10.1089/ars.2014.5996

50. J. T. Grbic, J. A. Mannick, D. B. Gough, and

26. A. Maroz, R. F. Anderson, R. A. J. Smith, and M. P.

M. L. Rodrick, Ann. Surg., 214 (3), 253 (1991). DOI:

Murphy, Free Radic. Biol. Med., 46 (1), 105 (2009).

10.1097/00000658-199109000-00008

DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.09.033

51. K. L. Fritsche, Adv. Nutr., 6 (3), 293S (2015). DOI:

27. H. Nakazawa, K. Ikeda, S. Shinozaki, et al., Sci. Rep.,

10.3945/an.114.006940

7 (1), 6618 (2017). DOI: 10.1038/s41598-017-07011-3

52. A. Nicolaou, Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Ac-

28. S.-X. Guo, H.-L. Zhou, C.-L. Huang, et al., Mar.

ids,

(1),

131

(2013). DOI:

10.1016/j.ple-

Drugs, 13 (4), 2105 (2015). DOI: 10.3390/md13042105

fa.2012.03.009

29. L. Li, J. Zhang, Q. Zhang, et al., Burns Trauma, 7, 8

53. S. Bohr, S. J. Patel, D. Sarin, et al., Wound Repair Re-

(2019). DOI: 10.1186/s41038-019-0146-3

gen.,

(1),

(2013). DOI:

10.1111/j.1524-

30. T. Chao, B. I. Gómez, T. C. Heard, et al., Am. J. Physi-

475X.2012.00853.x

ol. Cell Physiol.,

317

(6), C1229

(2019). DOI:

54. G. Talabér, M. Jondal, and S. Okret, Mol. Cell. Endo-

10.1152/ajpcell.00224.2019

crinol.,

380

(1-2),

(2013).

DOI:

31. J. J. Wen, C. B. Cummins, and R. S. Radhakrishnan,

10.1016/j.mce.2013.05.007

Int. J. Mol. Sci.,

(7), E2350

(2020). DOI:

55. T. L. Palmieri, S. Levine, N. Schonfeld-Warden, et al.,

10.3390/ijms21072350

J. Burn Care Res.,

(5),

742

(2006). DOI:

32. J. B. Perry, G. N. Davis, M. E. Allen, et al., J. Mol.

10.1097/01.BCR.0000238098.43888.07

Cell.

Cardiol.,

135,

160

(2019).

DOI:

10.1016/j.yjmcc.2019.08.010

56. E. Raposio, M. P. Grieco, and E. Caleffi, J. Plast. Surg.

Hand Surg.,

(6),

393

(2017).

DOI:

33. Q. Zang, D. L. Maass, J. White, and J. W. Horton, J.

10.1080/2000656X.2017.1281821

Appl. Physiol., 102 (1), 103 (2007). DOI: 10.1152/jap-

plphysiol.00359.2006

57. S. Ravi, K. A. Peña, C. T. Chu, and K. Kiselyov, Cell

34. X. Lu, T. Costantini, N. E. Lopez, et al., J. Cell. Mol.

Calcium,

(5),

356

(2016). DOI: 10.1016/j.ce-

Med., 17 (5), 664 (2013). DOI: 10.1111/jcmm.12049

ca.2016.08.002

35. R. Xiao, M. Teng, Q. Zhang, et al., PLoS One, 7 (6),

58. A. A. Naumov, Y. V. Shatalin, T. K. Sukhomlin, and

e39488 (2012). DOI: 10.1371/journal.pone.0039488

M. M. Potselueva, Bull. Exp. Biol. Med., 147 (4), 531

(2009). DOI: 10.1007/s10517-009-0543-x

36. J. Marín-García and M. J. Goldenthal, J. Card. Fail., 8

(5), 347 (2002). DOI: 10.1054/jcaf.2002.127774

59. E. K. Eriksson, K. Edwards, P. Grad, et al., Biochim.

37. E. P. K. Yu and M. R. Bennett, Free Radic. Biol. Med.,

Biophys. Acta - Biomembranes, 1861 (7), 1388 (2019).

100,

223

(2016).

DOI:

10.1016/j.freerad-

DOI: 10.1016/j.bbamem.2019.04.008

biomed.2016.06.011

60. J. M. Villalba and P. Navas, Antioxid. Redox Signal., 2

38. R. Yue, X. Xia, J. Jiang, et al., J. Cell Physiol., 230 (9),

(2), 213 (2000). DOI: 10.1089/ars.2000.2.2-213

2128 (2015). DOI: 10.1002/jcp.24941

61. J. M. Villalba, F. Navarro, F. Córdoba, et al., Proc.

39. Y. Wu, C. Hao, X. Liu, et al., Int. Immunopharmacol.,

Natl. Acad. Sci. USA, 92 (11), 4887 (1995). DOI:

80, 106189 (2020). DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106189

10.1073/pnas.92.11.4887

40. W.-J. Zhang, Z.-M. Fang, and W.-Q. Liu, Parasit. Vec-

62. E. Cadenas, P. Hochstein, and L. Ernster, Adv. Enzy-

tors, 12 (1), 29 (2019). DOI: 10.1186/s13071-018-3223-

mol. Relat. Areas Mol. Biol., 65, 97 (1992). DOI:

10.1002/9780470123119.ch3

41. A. P. West and G. S. Shadel, Nat. Rev. Immunol., 17

63. R. E. Beyer, J. Bioenerg. Biomembr., 26 (4), 349

(6), 363 (2017). DOI: 10.1038/nri.2017.21

(1994). DOI: 10.1007/BF00762775

42. G. L. Vega, P. Alaupovic, Z. J. Zhang, et al., J. Burn

64. A. M. James, R. A. J. Smith, and M. P. Murphy, Arch.

Care Rehabil.,

(1),

(1988).

DOI:

Biochem. Biophys.,

423

(1),

(2004). DOI:

10.1097/00004630-198801000-00006

10.1016/j.abb.2003.12.025

43. F. Rassoul, V. Richter, C. Kistner, et al., West Ind.

65. V. Kagan, E. Serbinova, and L. Packer, Biochem. Bio-

Med. J., 58 (5), 417 (2009).

phys. Res. Commun., 169 (3),

851

(1990). DOI:

44. B. R. Gordon, T. S. Parker, D. M. Levine, et al., Crit.

10.1016/0006-291x(90)91971-t

Care Med.,

(4),

584

(1996).

DOI:

66. P. J. Quinn, J. P. Fabisiak, and V. E. Kagan, Biofactors,

10.1097/00003246-199604000-00006

9 (2-4), 149 (1999). DOI: 10.1002/biof.5520090209

45. B. R. Gordon, T. S. Parker, D. M. Levine, et al., Crit.

67. M. Bentinger, K. Brismar, and G. Dallner, Mitochon-

Care Med.,

(8),

1563

(2001).

DOI:

drion,

7 Suppl, S41

(2007). DOI:

10.1016/j.mi-

10.1097/00003246-200108000-00011

to.2007.02.006

46. H. E. C. Vanni, B. R. Gordon, D. M. Levine, et al., J.

Burn Care Rehabil.,

(3),

133

(2003). DOI:

68. M. P. Barroso, C. Gómez-Díaz, J. M. Villalba, et al., J.

10.1097/01.BCR.0000066812.96811.28

Bioenerg. Biomembr.,

(3),

259

(1997). DOI:

10.1023/a:1022462111175

47. E. J. Coombes, P. G. Shakespeare, and G. F. Batstone,

Trauma,

(11),

971

(1980).

DOI:

69. M. Inui, M. Ooe, K. Fujii, et al., Biofactors, 32 (1-4),

10.1097/00005373-198011000-00012

237 (2008). DOI: 10.1002/biof.5520320128

48. R. L. Harris, G. L. Cottam, J. M. Johnston, and

70. H. Nakazawa, K. Ikeda, S. Shinozaki, et al., FEBS

C. R. Baxter, J. Trauma, 21 (1),

(1981). DOI:

OpenBio,

(2),

348

(2019). DOI: 10.1002/2211-

10.1097/00005373-198101000-00002

5463.12580

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

168

ВИЛЬЯНЕН и др.

71. M. W. Donnino, S. J. Mortensen, L. W. Andersen,

82. S. Kishi, K. Saito, Y. Kato, and H. Ishikita, Photo-

et al., Crit. Care, 19, 275 (2015). DOI: 10.1186/s13054-

synth. Res., 134 (2), 193 (2017). DOI: 10.1007/s11120-

015-0989-3

017-0433-4

72. N. Kuriyama, T. Nakamura, H. Nakazawa, et al., Me-

83. M. Iwashima, J. Mori, X. Ting, et al., Biol. Pharm.

tabolites, 12 (7), 613 (2022). DOI: 10.3390/meta-

Bull., 28 (2), 374 (2005). DOI: 10.1248/bpb.28.374

bo12070613

84. J. Mori, M. Iwashima, H. Wakasugi, et al., Chem.

73. U. Maciejewska, L. Polkowska-Kowalczyk, E. Swieze-

Pharm. Bull. (Tokyo), 53 (9), 1159 (2005). DOI:

wska, and A. Szkopinska, Acta Biochim. Polonica, 49

10.1248/cpb.53.1159

(3), 775 (2002). DOI: 10.18388/abp.2002_3785

85. A. L. Pérez-Castorena, A. Arciniegas, M. T. Apan,

74. M. Mubarakshina, S. Khorobrykh, and B. Ivanov, Bio-

et al., Planta Med., 68 (7), 645 (2002). DOI: 10.1055/s-

chim. Biophys. Acta - Bioenergetics, 1757 (11), 1496

2002-32890

(2006). DOI: 10.1016/j.bbabio.2006.09.004

86. R. J. Burns, R. A. Smith, and M. P. Murphy, Arch. Bio-

75. M. M. Mubarakshina and B. N. Ivanov, Physiologia

chem. Biophys., 322 (1), 60 (1995). DOI: 10.1006/ab-

Plantarum, 140 (2), 103 (2010). DOI: 10.1111/j.1399-

bi.1995.1436

3054.2010.01391.x

87. G. F. Kelso, C. M. Porteous, C. V. Coulter, et al., J.

76. M. Kozuleva, I. Klenina, I. Proskuryakov, et al., FEBS

Biol. Chem.,

276

(7),

4588

(2001).

DOI:

Lett.,

585

(7),

1067

(2011). DOI:

10.1016/j.feb-

10.1074/jbc.M009093200

slet.2011.03.004

88. Y. N. Antonenko, A. V. Avetisyan, L. E. Bakeeva, et al.,

77. M. Kozuleva, I. Klenina, I. Mysin, et al., Free Radic.

Biochemistry (Moscow), 73 (12), 1273 (2008). DOI:

Biol. Med., 89, 1014 (2015). DOI: 10.1016/j.freerad-

10.1134/s0006297908120018

biomed.2015.08.016

89. D. N. Silachev, E. Y. Plotnikov, L. D. Zorova, et al.,

78. C. Triantaphylidès, M. Krischke, F. A. Hoeberichts,

Molecules, 20 (8), 14487 (2015). DOI: 10.3390/mole-

et al., Plant Physiol.,

148

(2),

960

(2008). DOI:

cules200814487

10.1104/pp.108.125690

90. D. V. Cherkashina, I. A. Sosimchik, O. A. Semenchen-

79. J. Kruk and A. Trebst, Biochim. Biophys. Acta, 1777

ko, et al., Biochemistry (Moscow), 76 (9), 1022 (2011).

(2), 154 (2008). DOI: 10.1016/j.bbabio.2007.10.008

DOI: 10.1134/S0006297911090069

80. S. Rajagopal, E. A. Egorova, N. G. Bukhov, and R.

91. P. Nakhaei, R. Margiana, D. O. Bokov, et al., Front.

Carpentier, Biochim. Biophys. Acta, 1606 (1-3), 147

Bioeng. Biotechnol.,

705886

(2021). DOI:

(2003). DOI: 10.1016/s0005-2728(03)00111-7

10.3389/fbioe.2021.705886

81. V. P. Skulachev, Y. N. Antonenko, D. A. Cherepanov,

92. Y. N. Antonenko, I. V. Perevoshchikova, T. I. Rokits-

et al., Biochim. Biophys. Acta, 1797 (6-7), 878 (2010).

kaya, et al., J. Bioenerg. Biomembr., 44 (4), 453 (2012).

DOI: 10.1016/j.bbabio.2010.03.015

DOI: 10.1007/s10863-012-9449-9

Pathogenetic Mechanisms of Burn Disease Associated with Oxidative Membrane

Damage and Ways of Their Correction

D.V. Vilyanen*, N.I. Pashkevich**, M.M. Borisova-Mubarakshina*, and S.S. Osochuk**

*Vitebsk State Order of Peoples’ Friendship Medical University, prosp. Frunze 27, Vitebsk, 210009 Republic of Belarus

**Institute of Fundamental Problems of Biology, Russian Academy of Sciences,

Institutskaya ul. 2, Pushchino, Moscow Region, 142290 Russia

Despite significant progress in the treatment of burn disease, mortality in this pathology can exceed 50% ow-

ing to the development of multiple organ dysfunction syndrome when more than 30% of the body surface area

is affected. The review describes the most important molecular and biological mechanisms that underlie the

development of multiple organ dysfunction syndrome in which free-radicals cause damage to plasma mem-

branes, mitochondria, damaged mitochondria generate other free radicals, mitochondrial DNA is modified

and used as a trigger of inflammatory processes in peripheral organs and systems. Secondary changes in the

system of lipid transport in the blood and their role in generalization of multiple organ failure and hormonal

imbalance are considered. In view of pathogenic metabolic shifts, use of antioxidants (such as quinones) in

combination with lipid metabolism modulators is a reasonable strategy to reduce the activity of the inflam-

matory process and hormonal imbalance in the treatment of burn disease.

Keywords: burn disease, reactive oxygen species, oxidative stress, multiple organ dysfunction syndrome, antioxi-

dants, plastoquinone

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023