БИОФИЗИКА, 2023, том 68, № 1, с. 169-178

МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА

УДК 577.3

СИНАПТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АУТИЗМА, БОКОВОГО

АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА, БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

А.Ю. Теплов*, К.К. Нагиев*, А.У. Зиганшин*

*Казанский государственный медицинский университет, ул. Бутлерова, 49, Казань, 420012, Россия

**Казанский федеральный университет, ул. Кремлевская, 18, Казань, 420008, Россия

^#E-mail: khajrulli@yandex.ru

Поступила в редакцию 19.09.2022 г.

После доработки 25.09.2022 г.

Принята к публикации 26.09.2022 г.

В последнее время появились данные о том, что важную роль в патогенезе многих нейродегенера-

тивных заболеваний и расстройств аутистического спектра играет нарушение функционирования

синапсов как на пре-, так и на постсинаптическом уровне. Особый интерес могут представлять све-

дения о синаптических нарушениях на ранних, досимптомных стадиях болезни, когда потенциаль-

но еще возможно предотвратить массовую дегенерацию нейронов. Возможно, как раз коррекция

синаптической трансдукции на данной стадии весьма эффективна в плане терапии ряда подобных

заболеваний. Настоящий обзор посвящен роли синаптических структур в патогенезе болезни Альц-

геймера, бокового амиотрофического склероза и расстройств аутистического спектра.

Ключевые слова: синапс, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, расстройства аути-

стического спектра.

DOI: 10.31857/S0006302923010192, EDN: OBJWAH

При болезни Хантингтона специфические на-

В мире постоянно увеличивается число людей,

рушения процессов экзо- и эндоцитоза проявля-

страдающих неврологическими заболеваниями

ются на самых ранних стадиях заболевания и, ве-

[1]. Для многих из этих заболеваний, в частности,

роятно, необходимы для его развития

[7].

нейродегенеративных, так и не найдено эффек-

При синдроме Дауна важное значение в патоге-

тивного лечения. Характерно, что при неврологи-

незе, вероятно, играет сверхэкспрессия эндоци-

ческих заболеваниях отмечены патологические

тозных белков 21-й хромосомы синаптоянина и

изменения в связующем звене - синаптических

интерсектина [8]. В дополнение к этому многие

образованиях.

тяжелые последствия такого тяжелого недуга, как

Известно, что при болезни Альцгеймера си-

эпилепсия, характеризующегося гиперактивно-

наптическая дисфункция может наблюдаться еще

стью нейронов, возникают как результат некон-

задолго до массовой гибели нейронов и других

тролируемых циклов экзо- и эндоцитоза синап-

патологических признаков [2], что дает основа-

тических везикул. В настоящее время отсутству-

ние называть болезнь Альцгеймера «синаптиче-

ют данные о детальных молекулярных

ской патологией» [3]. При болезни Альцгеймера

механизмах, обуславливающих развитие синап-

еще задолго до образования амилоидных бляшек,

тической дисфункции при нейродегенеративных

элиминации синапсов и гибели нейронов умень-

заболеваниях.

шается синтез важных белков эндоцитоза (АР-2,

Что касается расстройств аутистического

Ар-180, динамина, синаптотагмина) в префрон-

спектра, биоинформатический анализ сигналь-

тальной коре [4]. В модели бокового амиотрофи-

ных путей и генных сетей привел к пониманию,

ческого склероза на трансгенных мышах наруше-

что многие из вызывающих эти расстройства му-

ния электрогенеза мотонейронов и дисфункция

тационные изменения сказываются на функцио-

нервно-мышечных синапсов возникают задолго

нировании синапсов [9]. Как известно, синапс

до клинических проявлений заболевания, уже в

пластичен, и наиболее стойкие формы синапти-

постнатальном периоде [5, 6].

ческой пластичности сопутствуют изменениям в

биосинтезе белка. Локальная трансляция - это

Сокращение:

βАП - β-амилоидный пептид.

тонко регулируемый процесс, центральную роль

169

170

ХАЙРУЛЛИН и др.

в регуляции инициации которого играет сигналь-

[16]. Нейролигины являются эндогенными ли-

ный путь mTOR. Мутационное повреждение хотя

гандами нейрексинов и кодируются четырьмя ге-

бы одного из звеньев этого сигнального пути при-

нами (NLGN1, NLGN2, NLGN3 и NLGN4), мРНК

водит к нарушениям синаптической пластично-

которых также подвергается альтернативному

сти и поведения. С нарушениями регуляции ло-

сплайсингу. Как нейрексины, так и нейролигины

кальной трансляции в дендритах связаны моно-

имеют по одному трансмембранному и коротко-

генные синдромы Каудена, Ретта, Нунана,

му цитоплазматическому домену, последний со-

Костелло, нейрофиброматоз I типа, туберозный

держит PDZ-мотив на карбоксильном конце

склероз и синдром Мартина-Белл, у части носи-

[17, 18].

телей которых также диагностируются расстрой-

В норме нейролигины и нейрексины форми-

ства аутистического спектра [9, 10].

руют транс-синаптический комплекс, организу-

Данный обзор посвящен синаптическим меха-

ющий постсинаптический и пресинаптический

низмам развития патологий при некоторых рас-

компартменты путем связывания с белками

стройствах аутистического спектра, а также таких

CASK, MAGUK и PSD95 [9, 13]. Эксперименты с

нейродегенеративных заболеваний, как болезнь

модельными животными показали, что отсут-

Альцгеймера и боковой амиотрофический скле-

ствие трех нейролигинов, Nlgn1, Nlgn2 и Nlgn3,

роз.

приводит к перинатальной гибели эмбрионов из-

за респираторной недостаточности [19]. Полное

отсутствие α-нейрексинов также приводит к ги-

СИНАПТИЧЕСКИЙ КОМПОНЕНТ

бели эмбрионов из-за проблем с дыханием, но

ПРИ ПАТОГЕНЕЗЕ РАССТРОЙСТВ

уже пренатально [20]. У мышей, несущих аллель

АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА

NLGN3 с мутацией R451C, впервые обнаружен-

ной у одного из пациентов с расстройством аути-

Л. Каннер впервые описал поведенческий

стического спектра, было зафиксировано поведе-

синдром, известный как аутизм, в 1943 г. [11]. По-

ние, аналогичное аутизму без снижения обучае-

следующие исследования показали, что синдром

мости, но с нарушением социального

передается по наследству и что предрасположен-

взаимодействия [21]. Делеция ортолога NLGN4

ность к аутизму сопряжена с риском более широ-

гена человека у мышей вызывала нарушение со-

кого спектра проявлений, выходящих за рамки

циального взаимодействия, что является анало-

традиционных диагностических критериев. Это

гией расстройств аутистического спектра у чело-

привело к расширению диагностических концеп-

века [22].

ций, пересмотру диагностических критериев и

Синдром Фелан -МакДермид - это генетиче-

появлению термина «расстройство аутистическо-

ское расстройство, вызывающее широкий спектр

го спектра» [12]. В нынешнем тысячелетии отме-

симптомов различной степени тяжести: задержку

чен рост числа таких заболеваний более, чем

развития или умственную отсталость, дефицит

на 1%.

двигательных навыков, задержку речи или ее от-

Моногенные синдромы сыграли огромную

сутствие, аутизм. Данный синдром является ре-

роль в изучении молекулярных механизмов рас-

зультатом терминальной или интерстициальной

стройств аутистического спектра [9]. С помощью

хромосомной делеции 22q13.3 [23, 24]. Ключевой

модельных животных, несущих мутации, приво-

ген, мутация в котором ответственна за формиро-

дящие к разным типам синдромного аутизма, бы-

вание синдрома Фелан - МакДермид,

ло продемонстрировано, что нарушения в струк-

SHANK3, - кодирует структурный белок, отвеча-

туре, функциях или формировании синапсов яв-

ющий за фиксацию рецепторов глутамата и ней-

ляются основной причиной возникновения

ролигин-нейрексиновых комплексов на постси-

фенотипа расстройств аутистического спектра

наптической мембране [9, 25-27]. Белок Shank3

[13].

входит в семейство, состоящее из белков Shank1,

Нейролигины и нейрексины являются моле-

Shank 2 и Shank 3, являющихся структурными

кулами клеточной адгезии, необходимыми для

компонентами постсинаптической мембраны,

функционирования синапсов. Известно, что

которые также называются обогащенными про-

сбой взаимодействий нейролигинов с нейрекси-

лином синапс-связанными белками [9]. Shank-

нами может играть роль в патогенезе расстройств

белки содержат несколько доменов белок-белко-

аутистического спектра и когнитивных отклоне-

вого взаимодействия, позволяющих им связы-

ний [13, 14]. Мутации в генах нейрексинов также

ваться со множеством белков в постсинаптиче-

приводят к фенотипу расстройств аутистического

ском пространстве, в том числе с рецепторами

спектра [9, 15]. Три гена нейрексинов, NRXN1,

глутамата, нейролигин-нейрексиновыми ком-

NRXN2 и NRXN3, кодируют по две изоформы бел-

плексами и компонентами актинового цитоске-

ков каждый, которые считываются с независи-

лета

[28]. В результате этих взаимодействий

мых промоторов, а сложный альтернативный

Shank-белки модулируют морфологию дендрит-

сплайсинг генерирует тысячи вариантов белков

ных шипиков и синаптическую передачу.

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

СИНАПТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АУТИЗМА

171

Важная роль белка Shank3 для функциониро-

Попытки скорректировать избыточный биосин-

вания синапсов была подтверждена эксперимен-

тез белка в синапсах мышей Fmr1 KO были пред-

тально [29]. Так, в культуре нейронов гиппокампа

приняты с использованием негативных регулято-

нокдаун гена SHANK3 привел к увеличению дли-

ров метаботропных рецепторов глутамата

ны и уменьшению количества дендритных шипи-

(mGluR1 и mGluR5). В настоящее время четыре

ков. У модельных мышей с мутантным вариантом

различных препарата, являющихся негативными

гена SHANK3 была снижена AMPA-опосредован-

регуляторами mGluR5-рецепторов, находятся на

ная синаптическая передача, нарушена длитель-

различных стадиях клинических испытаний для

ная потенциация в гиппокампе [30], изменены

коррекции аберрантного поведения при синдро-

соотношение белков в постсинаптическом про-

ме Мартина-Белл [36].

странстве и морфология дендритов [31, 32]. Для

Другой перспективной возможностью коррек-

изучения механизмов болезни были созданы ли-

ции синдрома Мартина-Белл фенотипа оказа-

нии плюрипотентных стволовых клеток от паци-

лась активация рецепторов ГАМК, которая смяг-

ентов с синдромом Фелан-МакДермид, на кото-

чала проявление синдрома у мух дрозофил [37] и

рых было показано, что потеря функционально-

нокаутных мышей [38]. Баклофен, селективный

сти Shank3 приводит в нейронах к снижению

агонист ГАМКB-рецепторов, прошел успешные

амплитуды и частоты постсинаптического воз-

клинические испытания по коррекции синдрома

буждения и уменьшает количество возбуждаю-

Мартина-Белл [36].

щих синапсов. Обработка инсулиноподобным

фактором роста 1 восстанавливала нормальную

Альтернативно для лечения была предположе-

функциональность синапсов. В настоящее время

на коррекция структурных дефектов дендритов

инсулиноподобный фактор роста 1 проходит вто-

[39]. В экспериментах были использованы те же

рую фазу клинических испытаний для лечения

мыши Fmr1 KO, а в качестве белковой мишени

синдрома Фелан -МакДермид и других рас-

была выбрана р21-активируемая киназа, которая

стройств аутистического спектра [33].

модулирует динамику актинового цитоскелета.

Однократное использование ингибитора РАК

Синдром Мартина-Белл (синдром ломкой Х-

FRAX486 оказалось достаточно для полной кор-

хромосомы) диагностируется у 5-8% детей с рас-

рекции фенотипа данного синдрома у взрослых

стройствами аутистического спектра и обычно

особей таких мышей. Наблюдалась нормализа-

характеризуется выраженным аутизмом при сни-

ция морфологии дендритных шипиков.

женном интеллекте [34]. Подавляющее большин-

ство пациентов с синдромом Мартина-Белл -

Синдром Ангельмана («синдром счастливой

мужчины. Фенотипические проявления синдро-

куклы») характеризуется такими признаками, как

ма Мартина-Белл у них весьма значительны и

задержка психического развития, нарушения сна,

включают макроорхидизм, увеличенный размер

припадки, хаотические движения (особенно рук),

ушей, асимметричные черты лица, увеличенные

частый смех или улыбки [9]. При синдроме Ан-

руки, часто аномалии соединительной ткани,

гельмана отсутствуют некоторые гены длинного

митрального клапана и аорты. У трети женщин,

плеча 15-й хромосомы (причем страдает материн-

носителей этой мутации, при отсутствии каких-

ская хромосома, тогда как в случае повреждения

либо иных фенотипических проявлений снижен

отцовской хромосомы возникает синдром Праде-

интеллект. Фенотип синдрома Мартина-Белл

ра-Вилли). В большинстве случаев при синдроме

вызывается транскрипционным сайленсингом

Ангельмана наблюдается делеция 15q11-q13, в

гена FMR1, в 5′-нетранслируемом районе которо-

районе расположения которой локализуется ген

го содержится нестабильный при передаче в по-

убиквитин-лигазы E3 (Ube3a). Именно его счита-

колениях ЦГГ-повтор [9]. Нормальное количе-

ют ответственным за появление данного синдро-

ство повторов (отсутствие синдрома) - от 29 до

ма [40, 41]. У модельных мышей, нокаутных по ге-

31. Премутация - от 55 до 200 повторов (когда

ну Ube3a, уменьшено количество синапсов, де-

синдром не развивается). Полная мутация - бо-

нормализована длительная потенциация в

лее 200 повторов (обычно от 230 до 4000), что при-

гиппокампе и способность к обучению [42]. Оче-

водит к метилированию всего промоторного рай-

видно, что проблемы при синдроме Ангельмана

она гена FMR1, замолканию гена, и, следователь-

возникают в результате избытка белков-мишеней

но, отсутствию его белкового продукта FMRP.

убиквитин-лигазы E3 в постсинаптическом про-

FMRP является РНК-связывающим белком, и

странстве, одним из которых является ассоции-

его функции включают транспорт большого ко-

рованный с цитоскелетом белок Arc. У мышей,

личества мРНК в дендриты, прямую регуляцию

мутантных по Ube3a, экспрессия Arc повышена.

локальной трансляции и стабильности мРНК в

Функции белка Arc связаны с интернализацией

синапсе [35]. В экспериментах с модельными мы-

AMPA-подтипа рецепторов глутамата в возбуж-

шами, у которых нокаутирован ген, гомологич-

дающих синапсах [43]. Трансляция Arc регулиру-

ный FMR1 (Fmr1 KO), показано повышение ба-

ется белком FMRP, ответственным за формиро-

зального уровня белкового синтеза в гиппокампе.

вание синдрома Мартина-Белл. Предполагается,

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

172

ХАЙРУЛЛИН и др.

что гиперэкспрессия Arc является точкой пересе-

той которого являются доброкачественные опу-

чения в патофизиологии синдрома Ангельмана и

холи, расположенные во многих органах и тка-

синдрома Мартина-Белл [44] и ингибирование

нях, чаще всего в мозге, на коже, глазах, в почках

mGluR5 может скорректировать фенотип син-

и сердце [53]. Неврологические проявления тубе-

дрома Ангельмана так же, как и синдром Марти-

розного склероза у пациентов очень варьируют -

на-Белл [45]. Для коррекции некоторых черт му-

от симптомов эпилепсии до выраженной олиго-

тантного фенотипа синдрома Ангельмана был ис-

френии. Около половины пациентов с тубероз-

пользован препарат L-диоксифенилаланин [9].

ным склерозом соответствуют критериям рас-

Он прошел клинические испытания, хотя моле-

стройств аутистического спектра [54]. Были уста-

кулярные механизмы, обусловливающие его эф-

новлены два локуса, связанные с заболеванием, а

фективность, еще не вполне понятны. Показано

позднее описаны расположенные в них гены

только, что мутация или делеция гена Ube3a у мы-

TSC1 и TSC2, кодирующие соответственно белки

шей нарушает функционирование дофаминерги-

гамартин и туберин. Оба гена принадлежат к чис-

ческой системы [46].

лу генов-супрессоров опухолей, в норме не поз-

воляющих развиваться патологиям, ограничива-

Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR

ющих избыточный рост тканей [53]. Гамартин и

- mammalian or mechanistic target of rapamycin) -

туберин формируют гетеродимерный комплекс,

серин/треониновая киназа - является ключевым

который ингибирует mTOR. В отсутствие инги-

регулятором инициации трансляции [47] и дей-

ствует как центральный компонент двух мульти-

бирования со стороны TSC1/2-комплекса mTOR

чрезмерно стимулирует клеточный рост и проли-

белковых комплексов, mTORС1 и mTORС2, ко-

ферацию. Мутации как гена TSC1, так и TSC2 в

торые различаются композицией белков и суб-

гомозиготном состоянии летальны уже на эмбри-

стратами [48]. Как известно, сигнальный путь

ональной стадии развития организма. В экспери-

PI3K/AKT/mTOR - внутриклеточный сигналь-

ный путь, центральными компонентами которо-

ментах на модельных животных было показано,

что расстройства аутистического спектра и сни-

го являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа

жение интеллекта у больных туберозным склеро-

(PI3K), киназы AKT 1 и mTOR. Это один из уни-

зом, скорее всего, не связаны с эпилепсией и

версальных сигнальных путей, характерных для

формированием доброкачественных опухолей

большинства клеток человека. Он отвечает за

уход от апоптоза, рост, пролиферацию клеток,

[9]. Особенно интересный фенотип был обнару-

жен у мышей Tsc2+/-, которые продемонстриро-

метаболизм [49]. Он вовлечен в регуляцию им-

вали нарушения синаптической пластичности и

мунного ответа [50], клеточного и опухолевого

поведения при отсутствии судорог и избыточного

роста [51], а также в формирование памяти и дол-

разрастания нервной ткани [52]. У данных мы-

говременной синаптической пластичности [9].

Большая часть доказательств связи функций

шей была усилена поздняя фаза длительной по-

тенциации, как известно, требующая интенсив-

mTOR с синаптической пластичностью получена

ного белкового синтеза, но именно повышение

с использованием рапамицина как ингибитора

уровня биосинтеза белка является отражением

данной киназы. Исследования на генетически

модифицированных животных подтвердили во-

повышенной активности mTOR. У всех модель-

влеченность этого сигнального пути в регуляцию

ных линий мышей, мутантных по TSC1 или TSC2,

поведенческие и молекулярные нарушения

пластичности межнейронных связей [52]. У по-

устранялись после применения mTOR-ингибито-

звоночных долговременные изменения характера

ров, таких, как рапамицин [55-57]. Характерно,

синаптической передачи описываются как, соот-

что даже у взрослых мышей Tsc2+/- после лече-

ветственно, долговременные потенциация и де-

прессия. Наиболее стойкие формы синаптиче-

ния рапамицином были отмечены как восстанов-

ление длительной потенциации, так и значитель-

ской пластичности сопровождаются изменения-

ное улучшение поведения и обучаемости [52], что

ми в биосинтезе белка как в теле нейронов, так и

предполагает обратимость поведенческих нару-

локально в дендритах [48]. Мутационное повре-

шений при аутизме. В настоящее время произ-

ждение любого компонента сигнального пути

mTOR приводит к нарушениям локальной транс-

водное рапамицина эверолимус одобрен USFDA

для лечения не-неврологических проявлений ту-

ляции, и как следствие, синаптической пластич-

берозного склероза. Проводятся испытания этого

ности и обусловленного ею поведения. С наруше-

препарата для лечения нейрокогнитивных нару-

ниями регуляции локальной трансляции в денд-

ритах

связаны следующие моногенные

шений у детей [36].

расстройства аутистического спектра: нейрофиб-

Что касается mTOR-ингибиторов, известна

роматоз I типа, синдром Костелло, синдром Ну-

липидная фосфатаза PTEN (phosphatase and ten-

нана, синдром Каудена, туберозный склероз,

sin homolog deleted on chromosome 10) - ингиби-

синдром Мартина-Белл и синдром Ретта [45].

тор сигнального пути mTOR [9]. В настоящее вре-

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) -

мя известна функция PTEN как супрессора опу-

мультисистемное расстройство, характерной чер-

холевого роста и показана роль инактивации

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

СИНАПТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АУТИЗМА

173

этого фермента в канцерогенезе. С мутациями в

та [45]. MeCP2 - это белок, который локализован

гене PTEN связывают синдром Каудена, иначе

в ядре клеток и связывается с метилированным

называемый синдромом множественных гамар-

цитозином. Взаимодействуя с промоторными об-

том. Также такие мутации часто сопровождаются

ластями некоторых генов, включая BDNF (brain-

неврологическими проявлениями - макроцефа-

derived neurotrophic factor), MeCP2 активирует их

лией, эпилепсией, снижением интеллекта и

транскрипцию. Было продемонстрировано так-

аутизмом. Считается, что доля мутации PTEN со-

же, что MeCP2 конкурирует с гистоном Н1 за сай-

ставляет до 5% среди расстройств аутистического

ты связывания с ДНК, но молекулярные меха-

спектра, но она может быть и выше, поскольку,

низмы, приводящие к формированию фенотипов

как правило, анализируются образцы крови па-

синдрома Ретта и Xq28, пока не выяснены [61].

циентов методом полноэкзомного секвенирова-

Мыши, лишенные функционального MeCP2-

ния, а при таком варианте анализа не учитывают-

белка, воспроизводили фенотип синдрома Ретта

ся мутации в некодирующих участках. Характер-

[62, 63]. Морфологически мозг таких мышей по-

но, что корреляция между PTEN-связанным

ходил на нормальный, но с микроцефалией, при

аутизмом и канцерогенезом отсутствует [51]. Экс-

этом количество дендритов у нейронов было

перименты на модельных животных подтвердили

меньше нормы и наблюдалось их распухание [64].

роль PTEN в формировании расстройств аути-

На молекулярном уровне у модельных MeCP2-

стического спектра. Делеция гена PTEN приводи-

мышей было обнаружено чрезмерное ингибиро-

ла в нейронах мышей к увеличению размеров тела

вание mTOR-сигнального пути - гипофосфори-

нейронов, гипертрофии аксонов и дендритов, и,

лирование протеинкиназы B, mTOR-киназы, ри-

как следствие, размеров синапсов. Социальное

босомного белка S6, p70S6K-киназы и, как след-

взаимодействие таких животных также было на-

ствие, снижение биосинтеза белка [65]. Ген BDNF

рушено [58]. В экспериментах с избирательно но-

был среди первых изученных мишеней MeCP2.

каутированным геном PTEN в нейронах слухово-

Белок BDNF связывается с тирозинкиназным ре-

го пути наблюдалось значительное усиление воз-

цептором B (TrkB) и активирует целый ряд внут-

буждающего входного синаптического сигнала

риклеточных сигнальных путей, включая mTOR

по сравнению с нейронами с нормальной экс-

[66]. Считается, что снижение уровня белка и

прессией PTEN [59]. Дендриты PTEN-нокаутиро-

мРНК BDNF вносит основной вклад в патофи-

ванных нейронов были длиннее нормы,

зиологию синдрома Ретта [67]. Использование

плотность расположения шипиков на них была

рекомбинантного BDNF в его терапии осложне-

повышена. Как морфологические, так и функци-

но низкой проницаемостью гематоэнцефаличе-

ональные нарушения данных нейронов блокиро-

ского барьера для этого белка, поэтому исследо-

вались рапамицином, из этого пришли к выводу,

вания сосредоточены на бустерах и миметиках

что все фенотипические проявления делеции

BDNF [9]. В настоящее время на стадии клиниче-

PTEN в нейронах происходят в результате гипер-

ских испытаний находятся два бустера BDNF -

активации сигнального пути mTOR [59].

финголимод и копаксон, оба препарата ранее бы-

ли одобрены для лечения рассеянного склероза.

Синдром Ретта обычно диагностируется у де-

Финголимод является модулятором сфингозин-

вочек после полугода нормального развития с ча-

1-фосфатных рецепторов, который приводит к

стотой 1:10000 - 1:15000 [9]. Первыми проявлени-

увеличению экспрессии BDNF и активации

ями становятся бесцельные стереотипные движе-

TrkB-зависимых сигнальных путей [68]. Копак-

ния руками, потеря речи, мимики и

сон известен как иммуномодулятор. Один из

отслеживания глазами. Практически все пациен-

предполагаемых механизмов его действия - уве-

ты соответствуют критериям расстройств аути-

личение экспрессии и высвобождения BDNF из

стического типа, с отягощениями в виде наруше-

аутореактивных Т-клеток [69].

ния дыхания, судорог, тахикардии, брадикардии

и сколиоза. Синдром Ретта связан с мутацией в

Центральная роль mTOR в интегрировании

гене MECP2, локализованном на Х-хромосоме.

множества экстраклеточных и внутриклеточных

Для мальчиков null-мутация MECP2 летальна, ее

сигналов объясняет сложную картину симптома-

носители обычно не доживают до двух лет. Не-

тики аутизма у человека, которая часто включает

сколько известных случаев болезни у мальчиков

аллергии и иммунные нарушения [9, 70, 71]. У мо-

сопровождались синдромом Клайнфельтера с по-

дельных мышей была вызвана аллергическая ре-

лисомией XXY [60]. В настоящее время описано

акция на молочную сыворотку, которая приводи-

достаточно много различных мутаций MECP2, в

ла к снижению социального взаимодействия и

том числе и синдром Xq28, причиной которого

нарастанию повторяющегося поведения. Актива-

является дупликация гена MECP2. Последствия-

ция mTOR была выявлена в кишечнике и в мозге

ми этих мутаций являются самые разнообразные

таких мышей и, как и в случае с аутизмом, рапа-

нейропсихические заболевания: аутизм, эпилеп-

мицин снимал как поведенческие, так и иммуно-

сия, шизофрения, биполярное расстройство, бо-

логические проявления аллергии на молочный

лезнь Паркинсона, тремор и снижение интеллек-

белок [71]. Таким образом, возможно, mTOR яв-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

174

ХАЙРУЛЛИН и др.

ляется тем сигнальным путем, который объеди-

по сути предсказал синаптическую природу раз-

няет поведенческие и иммунологические пробле-

вития деменции: «Можно представить, что амне-

мы расстройств аутистического спектра и, следо-

зия, нехватка мыслительных ассоциаций, демен-

вательно, может оказаться оптимальной

ция могут возникнуть, когда синапсы между ней-

мишенью для коррекции их проявлений.

ронами слабеют в результате патологического

процесса в коре, при этом отростки нейронов

У трехлетнего ребенка, принимавшего вита-

атрофируются и больше не образуют контакты, а

мин D3 в терапевтических дозах, было отмечено

кортикальные мнемонические и ассоциативные

ослабление проявлений расстройств аутистиче-

ского спектра [9]. Такое могло произойти благо-

области подвергаются частичной дезорганиза-

даря способности витамина D3 ингибировать

ции. Наша гипотеза также подразумевает лучшее

сохранение более старых воспоминаний - воспо-

mTOR посредством усиления экспрессии активи-

минаний о молодости в старости - поскольку эти

руемого повреждениями ДНК транскрипта

ассоциативные пути возникли очень давно, по-

(DDIT4 - DNA damage-inducible transcript 4), яв-

ляющегося сильным супрессором mTOR [73, 74].

вторялись много раз и, очевидно, получили боль-

шую силу. Кроме того, они были сформированы в

период жизни, когда нейрональная пластичность

СИНАПТИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ

максимальна».

ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

В наших собственных исследованиях мы ис-

Исследования последних десятилетий свиде-

пользовали β-амилоидный пептид (βАП - олиго-

тельствуют о том, что основой когнитивных нару-

пептид, состоящий из 38-42 аминокислотных

шений и потери памяти при болезни Альцгейме-

остатков, который образуется во внеклеточном

ра может быть нарушение межнейрональной си-

пространстве при расщеплении трансмембран-

наптической передачи и синаптической

ного белка-предшественника амилоида). Как из-

пластичности. В соответствующих областях мозга

вестно, избыточная продукция и накопление

наблюдается выраженное снижение количества

βАП лежат в основе патогенеза болезни Альцгей-

синапсов и пресинаптического белка синаптофи-

мера и ряда других нейродегенеративных заболе-

зина, которое хорошо коррелирует с когнитив-

ваний [81]. В электрофизиологических экспери-

ными нарушениями [75]. Нарушение памяти и

ментах мы оценивали влияние βАП на мембран-

синаптическая дисфункция появляются еще до

ный потенциал покоя волокон скелетных мышц

отложения амилоидных бляшек и гибели нейро-

лягушки [82]. βАП в диапазоне концентраций от

нов. Это может свидетельствовать о том, что де-

10^-6 до 10^-8 М вызывал медленную, значитель-

фицит синаптических функций, а не потеря ней-

ную, обратимую деполяризацию мембран мы-

ронов лежит в основе начального развития болез-

шечных волокон. Воздействие развивалось

ни [76]. В подтверждение синаптической теории

быстрее при более высоких концентрациях βАП

развития болезни Альцгеймера можно привести

(10^-6-10^-7 М). Эффект βАП полностью отсут-

следующие доказательства. 1) Селективная поте-

ря памяти (при сохранных сенсорных и моторных

ствовал в растворах, не содержащих Na⁺. βАП-

функциях в начале болезни) - свидетельство на-

опосредованная деполяризация также предотвра-

рушения функций синапсов - морфологического

щалась в присутствии тетродотоксина.

субстрата памяти. 2) Количество синапсов в гип-

В дальнейших экспериментах мы сравнитель-

покампе пациентов снижено на 18% уже при лег-

но исследовали действие βАП на постсинаптиче-

ком когнитивном нарушении, а при болезни

ские ответы и сократимость скелетных мышц хо-

Альцгеймера средней тяжести - может снижаться

лоднокровных (озерных лягушек) и теплокров-

до 55% [77]. 3) Потеря синапсов начинается рань-

ных (мышей) [83]. βАП в концентрации 10^-6 до

ше, чем потеря нейронов [78]. 4) При болезни

Альцгеймера значительно снижается количество

10^-8 М индуцировал деполяризацию мышечных

многих пре- и постсинаптических белков, а также

волокон у тех и других, но нарушал сократимость

многих нейротрансмиттеров [79]. 5) Степень ко-

только у лягушек, но не у мышей, за счет сниже-

гнитивных нарушений лучше всего коррелирует

ния амплитуды потенциалов концевой пластин-

именно со снижением количества синапсов [78,

ки и повышения порогового потенциала. Неиз-

80]. 6) β-Амилоидный пептид - ключевой фактор

менная сократительная способность мышей в

патогенеза болезни Альцгеймера - оказывает

присутствии βАП обусловлена более высоким

широкий спектр токсических эффектов на си-

фактором безопасности нервно-мышечной пере-

наптическую передачу in vivo и in vitro, а также на-

дачи у млекопитающих по сравнению с амфибия-

рушения памяти у животных [81].

ми.

Очень интересным и удивительным представ-

Тем не менее, была выявлена общность в меха-

ляется тот факт, что гениальный нейрогистолог,

низмах нарушений электрогенеза скелетных мы-

нобелевский лауреат С. Рамон-и-Кахаль еще в

шечных волокон при моделировании болезни

1892 г. в своей книге «Структура аммониева рога»

Альцгеймера, характеризующихся снижением ве-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

СИНАПТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АУТИЗМА

175

личины мембранного потенциала покоя и актив-

селективная экспрессия мутантной SOD1 в ске-

летной мышце вызывает некоторые признаки бо-

ности Na⁺/K⁺-насоса плазмолеммы. Вероятно,

кового амиотрофического склероза у мышей [94].

нарушение процессов секреции нейромедиатора

Есть сведения о разрушении нервно-мышечных

и рециклирования синаптических везикул при

синапсов у трансгенных SOD1-мышей [92-94].

нейродегенеративных заболеваниях может быть

связано с нарушением функций пресинаптиче-

Уже на досимптомной стадии наблюдается

ских белков, таких как синапсин 1, синаптофи-

снижение количества синапсов, дающих положи-

зин и др. [79, 84-86].

тельную окраску одновременно на пресинапти-

Нами также было изучено влияние ингибито-

ческий белок SV-2 и на холинорецепторы, при

ров ацетилхолинэстеразы на моделях болезни

этом количество кластеров холинорецепторов не

Альцгеймера у мышей [87]. У трансгенных мы-

снижается даже на терминальной стадии боково-

шей, экспрессирующих химерный белок-пред-

го амиотрофического склероза у мышей [95]. Эти

шественник амилоида, ингибиторы ацетилхо-

данные свидетельствуют об отсоединении нерв-

линэстеразы - новое производное 6-метилураци-

ных терминалей от концевых пластинок скелет-

ла С-35 и используемый в клинике донепезил -

ных мышц. Вместе с тем, в настоящее время от-

частично реверсировали сокращение числа си-

сутствуют сведения о функциональном состоя-

напсов, уменьшали число амилоидных бляшек,

нии нервно-мышечного синапса при боковом

восстанавливали способность к обучению. Эти

амиотрофическом склерозе, хотя такие сведения

результаты доказывают, что ингибиторы ацетил-

могли бы значительно продвинуть нас в понима-

холинэстеразы обладают действием, модифици-

нии патофизиологии заболевания.

рующим болезнь Альцгеймера.

Недавние исследования показали ограничен-

Все приведенные результаты всесторонних ис-

ное или неожиданное участие шванновских кле-

следований подтверждают создавшееся мнение о

ток в боковом амиотрофическом склерозе. Уста-

болезни Альцгеймера как о «синаптической пато-

новлено, что шванновские клетки резистентны к

логии» и определяют направление поиска воз-

агрегации mSOD1 (известно, что чаще всего раз-

можных средств излечения.

витие заболевания связано с мутацией в гене

SOD1 (24.0% при семейной форме бокового

амиотрофического склероза и 4.6% при его спо-

СИНАПТИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ

радической форме)) [96]. Удивительно, что се-

ПРИ БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ

лективное снижение синтеза mSOD1 в шваннов-

СКЛЕРОЗЕ

ских клетках SOD1G37R-мышей ускоряет разви-

Боковой амиотрофический склероз - прогрес-

тие болезни, что сопровождается снижением

сирующее, фатальное нейродегенеративное забо-

уровня инсулиноподобного фактора роста в нер-

левание, характеризующееся поражением мото-

вах [97]. Терминальные шванновские клетки по-

нейронов головного и спинного мозга. Клиниче-

казывают выраженную активацию и морфологи-

ски заболевание проявляется в виде мышечной

ческие изменения в нервно-мышечных синапсах

слабости, параличей и атрофии скелетных мышц.

mSOD1-животных, вызванные процессами де-

По мере прогрессирования болезнь захватывает

нервации-реиннервации и связанные с повыше-

практически все скелетные мышцы, включая

ние экспрессии CD44 (интегральный клеточный

диафрагму. В большинстве случаев смерть паци-

гликопротеин, играющий важную роль в межкле-

ентов наступает от паралича дыхательных мышц

точных взаимодействиях) [98]. В действительно-

через 3-5 лет после постановки диагноза [88].

сти перисинаптические шванновские клетки иг-

Распространенность бокового амиотрофическо-

рают необходимую роль в направлении аксонов

го склероза составляет три-пять случаев на сто

при реиннервации денервированных концевых

тысяч человек [89, 90]. В настоящее время отсут-

пластинок. Коллатеральный и терминальный

ствуют эффективные методы лечения бокового

спраутинг оставшихся двигательных аксонов яв-

амиотрофического склероза, что является одной

ляется важным компенсаторным механизмом

из важнейших проблем современной медицины.

при потере функциональных двигательных еди-

ниц при нервно-мышечных заболеваниях и после

В последние годы появились сведения о том,

травмы. Коллатеральный спраутинг был описан

что дегенерация спинальных мотонейронов при

при развитии бокового амиотрофического скле-

боковом амиотрофическом склерозе может быть

роза [99], при данной патологии он снижен по

вызвана деструкцией нервно-мышечного синап-

сравнении с нормальным и не дает продолжи-

са [88]. Показано, что предотвращение апоптоза

тельной функциональной компенсации

[100,

тел мотонейронов слабо влияет на развитие забо-

101].

левания у SOD1-трансгенных мышей [89-91], а

селективная экспрессия мутантной SOD1 в мото-

Учитывая значительное разнообразие генов и

нейронах не вызывает выраженной клинической

факторов окружающей среды, связанных с воз-

картины [92, 93]. Кроме того, установлено, что

никновением и развитием бокового амиотрофи-

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

176

ХАЙРУЛЛИН и др.

ческого склероза, в настоящее время сформиро-

демическое лидерство Казанского федерального

вались представления о нем как о заболевании с

университета» (ПРИОРИТЕТ-2030).

широким спектром этиологических причин, дей-

ствие которых запускает клеточно-молекулярных

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

механизмы, приводящие к развитию сходных

клинических симптомов, связанных с дегенера-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

цией мотонейронов [102]. Несмотря на большое

интересов.

количество исследований в данной области, до

сих пор не удалось разработать единую гипотезу,

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

объединяющую различные патогенетические ме-

ханизмы, что затрудняет разработку эффектив-

Настоящая работа не содержит каких-либо ис-

ной нейропротекторной терапии.

следований с участием людей или животных в ка-

честве объектов исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Важное значение в патогенезе многих невро-

логических патологий имеют периферические

M. C. Dalakas, H. Alexopoulos, and P. J. Spaeth, Nat.

нарушения нервно-мышечной и сердечно-сосу-

Rev. Neurol., 16, 601 (2020).

дистых систем, которые зачастую и становятся

D. J. Selkoe, Science, 298, 789 (2002).

непосредственными причинами инвалидизации

H. W. Querfurth and F. M. LaFerla, N. Engl. J. Med.,

и смерти. К ним можно отнести атрофию и пара-

362, 329 (2010).

лич скелетных мышц, инфаркт миокарда и т.д.

E. Masliah, M. Mallory, M. Alford, et al., Neurology,

Необходимо понимать, что патология нервно-

56, 127 (2001).

мышечной и сердечно-сосудистой систем при

M. Dadon-Nachum, E. Melamed, and D. Offen, J.

нейродегенеративных заболеваниях и расстрой-

Mol. Neurosci., 43, 470 (2011).

ствах аутистического спектра не является просто

J. Durand, J. Amendola, C. Bories, et al., J. Physiol.,

«отражением» дегенеративных изменений в нерв-

99, 211 (2006).

ной системе, а представляет собой отдельный,

практически неизученный аспект патогенеза дан-

J. Y. Li, M. Plomann, and P. Brundin, Trends Mol.

ных заболеваний, значение которого в практиче-

Med., 9, 414 (2003).

ской медицине недооценивается. Перифериче-

C. C. Garner and D. Z. Wetmore, Adv. Exp. Med. Bi-

ские дисфункции при нейродегенеративных за-

ol., 970, 451 (2012).

болеваниях и расстройствах аутистического

Е. А. Трифонова, Т. М. Хлебодарова и Н. Е. Грун-

спектра могут быть первичными, либо усиливаю-

тенко, Вавиловский журнал генетики и селекции,

щими дегенеративный процесс в центральной

20, 959 (2016).

нервной системе, что повышает их значимость в

10.

T. Takumia, K. Tamadaa, F. Hatanakaa, et al., Neuro-

клиническом течении заболевания.

sci. Biobehav. Rev., 110, 60 (2020).

В последнее время для расстройств, связанных

11.

L. Kanner, Nerv. Child, 2, 217 (1943).

с нарушениями синаптической передачи, стали

12.

C. Lord, M. Elsabbagh, G. Baird, and V. Vanderweele,

использовать термин «синапсопатия» (synapsopa-

Lancet, 392, 508 (2018).

thy) [9]. Успешный поиск лекарств для лечения

различных синапсопатий - прекрасная иллю-

13.

T. C. Südhof, Nature, 455, 903 (2008).

страция использования методов молекулярной

14.

S. Jamain, H. Quach, C. Betancur, et al., Nat. Genet.,

биологии в медицине. В данном обзоре мы попы-

34, 27 (2003).

тались обобщить доступные на сегодняшний день

15.

C. Zweier, E. K. de Jong, M. Zweier, et al., Am. J.

экспериментальные факты, связывающие нейро-

Hum. Genet., 85, 655 (2009).

дегенеративные заболевания и расстройства

16.

M. Missler, and T. C. Südhof, Trends Genet., 14, 20

аутистического спектра с некоторыми синапсо-

(1998).

патиями, и возможности фармакологической

17.

Y. Hata, S. Butz, and T. C. Südhof, J. Neurosci., 16,

коррекции этих патологий.

2488 (1996).

18.

M. Irie, Y. Hata, M. Takeuchi, et al., Science, 277, 1511

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

(1997).

19.

K. Tabuchi, T. Biederer, S. Butz, and T. C. Sudhof, J.

Работа выполнена при финансовой поддержке

Neurosci., 22 (11), 42 (2002).

грантов Казанского государственного медицин-

ского университета Минздрава России по догово-

20. M. Missler, W. Zhang, A. Rohlmann, et al., Nature,

рам № 1/22-3 и № 2/22-5 о предоставлении гранта

423, 939 (2003).

в рамках Программы развития Университета, а

21. K. Tabuchi, J. Blundell, M. R. Etherton, et al., Science,

также в рамках программы «Стратегическое ака-

318, 71 (2007).

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

СИНАПТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА АУТИЗМА

177

22. S. Jamain, K. Radyushkin, K. Hammerschmidt, et al.,

51. J. Zhou and L. F. Parada, Curr. Opin. Neurobiol., 22

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 1710 (2008).

(5), 873 (2012).

23. M. C. Phelan, R. C. Rogers, R. A. Saul, et al., Am. J.

52. D. Ehninger, S. Han, C. Shilyansky, et al., J. Nat.

Med. Genet., 101, 91 (2001).

Med., 14 (8), 843 (2009).

24. Н. В. Соловьева и Н. С. Кицул, Аутизм и наруше-

53. P. Curatolo, R. Bombardieri, and S. Jozwiak, Lancet,

ния развития, 14, 13 (2016).

372 (9639), 657 (2008).

25. M. Sheng and E. Kim, J. Cell Sci., 113, 1851 (2000).

54. D. J Allingham-Hawkins, R. Babul-Hirji, D. Chitayat,

26. C. M. Durand, C. Betancur, T. M. Boeckers, et al.,

et al., Am. J. Med. Genet., 83 (4), 322 (1999).

Nat. Genet., 39, 25 (2007).

55. L. Meikle, K. Pollizzi, A. Egnor, et al., J. Neurosci., 28

27. N. Okamoto, T. Kubota, Y. Nakamura, et al., Am. J.

(21), 5422 (2008).

Med. Genet. Part A, 143, 2804 (2007).

56. D. Ehninger and A. J. Silva Trends Mol. Med., 17 (2),

28. T. M. Böckers, M. G. Mameza, M. R. Kreutz, et al., J.

78 (2011).

Biol. Chem., 276, 40104 (2001).

57. P. Tsai and M. Sahin, Curr. Opin. Neurol., 24 (2), 106

29. G. Roussignol, F. Ango, S. Romorini, et al., Neurosci-

(2011).

ence 25 (14), 3560 (2005).

58. C. H. Kwon, B. W. Luikart, C. M. Powell, et al., Neu-

30. O. Bozdagi, T. Sakurai, D. Papapetrou, et al., Mol. Au-

ron, 50 (3), 377 (2006).

tism, 1 (1), 15 (2010).

59. Q. Xiong, H. V. Oviedo, L. C. Trotman, and A. M. Za-

31. J. Peça, C. Feliciano, J. T. Ting, et al., Nature, 472

dor, J. Neurosci., 32 (5), 1643 (2012).

(7344), 437 (2011).

60. J. Guy, J. Gan, J. Selfridge, et al., Science, 315 (5815),

32. M. Kouser, H. E. Speed, C. M. Dewey, et al., Neuro-

1143 (2007).

science 33 (47), 18448 (2013).

61. R. P. Ghosh, R. A. Horowitz-Scherer, T. Nikitina,

33. A. Shcheglovitov, O. Shcheglovitova, M. Yazawa, et al.,

et al., Mol. Cell. Biol., 30 (19), 4656 (2010).

Nature, 503 (7475), 267 (2013).

62. R. Z. Chen, S. Akbarian, M. Tudor, and R. Jaenisch,

34. J. P. Martin and J. Bell, J. Neur. Neurosurg. Psych., 6,

Nat. Genet., 27 (3), 327 (2001).

154 (1943).

63. J. Guy, B. Hendrich, M. Holmes, et al., Nat. Genet.,

35. C. Bagni, and B. A. Oostra, Am. J. Med. Genet. Part A.

27 (3), 322 (2001).

161 (11), 2809 (2013).

64. P. V. Belichenko, E. E. Wright, N. P. Belichenko, et al.,

36. D. Ebrahimi-Fakhari, and M. Sahin, Curr. Opin. Neu-

J. Comp. Neurol., 514 (3), 240 (2009).

rol. 1 (617), 1 (2015).

65. S. Ricciardi, E. M. Boggio, S. Grosso, et al., Hum.

37. S. Chang, S. M. Bray, Z. Li, et al., Nat. Chem. Biol., 4

Mol. Genet., 20 (6), 1182 (2011).

(4), 256 (2008).

66. R. A. Segal and M. E. Greenberg, Annu. Rev. Neuros-

38. L. K. K. Pacey, S. P. Heximer, and D. R. Hampson,

ci., 19, 463 (1996).

Mol. Pharmacol., 76 (1), 18 (2009).

67. D. M. Katz, Eds. G. R. Lewin, and B. D. Carter, Ber-

39. B. M. Dolan, S. G. Duron, D. A. Campbell, et al.,

lin: Springer-Verlag, 220, 481 (2014).

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110 (14), 5671 (2013).

68. R. Deogracias, M. Yazdani, M. P. J. Dekkers, et al.,

40. T. Kishino, M. Lalande, and J. Wagstaff, Nat. Genet.,

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109 (35), 14230 (2012).

15 (1), 70 (1997).

69. T. Ziemssen, T. Kümpfel, W. E. F. Klinkert, et al.,

41. T. Matsuura, J. S. Sutcliffe, P. Fang, et al., Nat. Genet.,

Brain, 125 (11), 2381 (2002).

15, 74 (1997).

70. A. Angelidou, K. D. Alysandratos, S. Asadi, et al., J.

42. Y. H. Jiang, D. Armstrong, and U. Albrecht, Neuron,

Autism Dev. Disord., 41 (11), 1579 (2011).

21 (4), 79 (1998).

71. J. Wu, C. M. G. De Theije, S. L. Da Silva, et al., Neu-

43. P. L. Greer, R. Hanayama, B. L. Bloodgood, et al.,

ropharmacology, 97, 220 (2015).

Cell, 140 (5), 704 (2010).

72. F. Jia, B. Wang, L. Shan, et al., Pediatrics, 135 (1), 196

44. R. J. Kelleher and M. F. Bear, Cell, 135 (3), 401 (2008).

(2015).

45. H. Y. Zoghbi and M. F. Bear, Cold Spring Harb. Symp.

73. T. S. Lisse, T. Liu, M. Irmler, et al., FASEB J., 25 (3),

Perspect. Biol., 4 (3), 98 (2012).

937 (2011).

46. T. T. Riday, E. C. Dankoski, M. C. Krouse, et al., J.

74. T. S. Lisse, and M. Hewison, Cell Cycle, 10 (12), 1888

Clin. Invest., 122 (12), 4544 (2012).

(2011).

47. A. Sato, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 15 (5),

75. H. W. Querfurth and F. M. LaFerla, N. Engl. J. Med.,

533 (2016).

362 (4), 329 (2010).

48. J. O. Lipton and M. Sahin, Neuron, 84 (2), 275 (2014).

76. D. J. Selkoe, Science, 298 (5594), 789 (2002).

49. T. S. Lisse and M. Hewison, Cell Cycle, 10 (12), 1888

77. S. W. Scheff, D. A. Price, F. A. Schmitt, et al., Neurol-

(2011).

ogy, 68 (18), 1501 (2007).

50. Y. Liu, D. Zhang, and X. Liu, Int. Rev. Immunol., 34

78. R. D. Terry, E. Masliah, D. P. Salmon, et al., Ann.

(1), 50 (2015).

Neurol., 30 (4), 572 (1991).

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023

178

ХАЙРУЛЛИН и др.

79. H. W. Querfurth and F. M. LaFerla, N. Engl. J. Med.,

92. M. M. Lino, C. Schneider, and P. Caroni, J. Neurosci.,

362 (4), 329 (2010).

22 (12), 4825 (2002).

80. S. T. DeKosky and S. W. Scheff, Ann. Neurol., 27 (5),

93. A. Pramatarova, J. Laganiere, J. Roussel, et al., J. Neu-

457 (1990).

rosci., 21 (10), 3369 (2001).

81. M. Wynn, J. Gen. Intern. Med., 37 (10), 2576 (2022).

94. G. Dobrowolny, M. Aucello, E. Rizzuto, et al., Cell

82. M. A. Mukhamedyarov, S. N. Grishin, E. R. Yusupova,

Metab., 8 (5), 425 (2008).

et al., Cell Physiol. Biochem., 23 (1-3), 109 (2009).

95. H. Narai, Y. Manabe, M. Nagai, et al., Neurol. Int., 1

83. M. A. Mukhamedyarov, A. Y. Teplov, S. N. Grishin,

(1), 16 (2009).

et al., Muscle & Nerve, 43 (6), 872 (2011).

96. B. J. Turner, S. Ackerley, K. E. Davies, et al., Hum.

84. М. А. Мухамедьяров и А. Л. Зефиров, Успехи фи-

Mol. Genet., 19 (5), 815 (2010).

зиол. наук, 44 (1), 55 (2013).

97. C. S. Lobsiger, S. Boillee, M. McAlonis-Downes,

85. Y. Wang, Z. Yu, H. Ren, et al., J. Chem. Neuroanat.,

et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106 (11), 4465

63, 1 (2015).

(2009).

86. I. Zueva, J. Dias, S. Lushchekina, et al., Neurophar-

98. A. Gorlewicz, J. Wlodarczyk, E. Wilczek, et al., Neuro-

macology, 1 (155), 131 (2019).

biol. Dis., 34 (2), 245 (2009).

87. M. A. Mukhamedyarov, P. N. Grigor'ev, E. A. Ushano-

va, et al., Bull. Exp. Biol. Med., 165 (5), 669 (2018).

99. D. Frey, C. Schneider, L. Xu, et al., J. Neurosci., 20

(7), 2534 (2000).

88. L. Dupuis and J. P. Loeffler, Curr. Opin. Pharmacol., 9

(3), 341 (2009).

100.R. Mancuso, E. Santos-Nogueira, R. Osta, et al., Clin.

Neurophysiol., 122 (8), 1660 (2011).

89. M. Dewil, V. F. dela Cruz, L. Van Den Bosch, et al.,

Neurobiology of Disease, 26 (2), 332 (2007).

101. J. M. Shefner, M. Cudkowicz, and R. H. Brown, Mus-

90. T. W. Gould, R. R. Buss, S. Vinsant, et al., J. Neurosci.,

cle & Nerve, 34 (5), 603 (2006).

26 (34), 8774 (2006).

102.М. А. Мухамедьяров, А. М. Петров, П. Н. Григо-

91. C. Rouaux, I. Panteleeva, F. Rene, et al., J. Neurosci.,

рьев и др., Журн. высшей нервной деятельности

27 (21), 5535 (2007).

им. И.П. Павлова, 68 (5), 551 (2018).

Synaptic Aspects of the Pathogenesis of Autism, Amyotrophic Lateral Sclerosis,

and Alzheimer’s Disease

A.E. Khairullin*^, **, M.A. Mukhamedyarov*, S.N. Grishin*, A.Yu. Teplov*,

K.K. Nagiev*, and A.U. Ziganshin*

*Kazan State Medical University, ul. Butlerova 49, Kazan, 420012 Russia

**Kazan Federal University, Kremlevskaya ul. 18, Kazan, 420008 Russia

Recently, there has been evidence that alterations in functionality of synapses both at the pre- and postsyn-

aptic level play an important role in the pathogenesis of many neurodegenerative diseases and autism spec-

trum disorders. Of particular interest may be the data on synaptic defects appearing in the early, asymptom-

atic stages of the disease, when it might still be possible to prevent mass degeneration of neurons. Probably,

modulation of synaptic signal transduction at this stage is very effective through therapy of a number of sim-

ilar diseases. This review aims to explore the role of synaptic structures in the pathogenesis of Alzheimer's dis-

ease, amyotrophic lateral sclerosis and autism spectrum disorders.

Keywords: synapse, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, autism spectrum disorders

БИОФИЗИКА том 68

№ 1

2023