БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 11, с. 1538 - 1552

УДК 577.12

РОЛЬ микроРНК В РЕГУЛЯЦИИ

РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

Обзор

Е.В. Калинина*, В.И. Иванова Радкевич, Н.Н. Чернов**

Российский университет дружбы народов, 117198 Москва, Россия;

электронная почта: kalinina#ev@rudn.ru

Поступила в редакцию 31.05.2019

После доработки 04.07.2019

Принята к публикации 04.07.2019

Клеточный редокс гомеостаз, определяемый совокупностью окислительно восстановительных процессов

и активностью систем, контролирующих их баланс, является важным фактором, обеспечивающим жизне

способность клетки. Редокс зависимая регуляция клеточных процессов может рассматриваться как много

уровневая система, включающая в себя не только белки и комплексы ферментов, но и некодирующие РНК,

среди которых значительная роль принадлежит микроРНК. В обзоре рассматривается роль микроРНК в ре

докс зависимой регуляции как ферментов генерации АФК, так и ферментов антиоксидантной защиты в

клетках человека и животных. Особое внимание уделено влиянию микроРНК на редокс зависимые процес

сы в опухолевой клетке. Обсуждается действие АФК на экспрессию микроРНК и роль системы с обратной

связью «АФК-микроРНК» в регуляции клеточного редокс статуса.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: активные формы кислорода, клеточный редокс гомеостаз, микроРНК.

DOI: 10.1134/S0320972519110022

Клеточный редокс гомеостаз, определяе

точного гомеостаза. На низких и средних уров

мый совокупностью окислительно восстанови

нях АФК могут действовать как сигнальные мо

тельных процессов и активностью систем, конт

лекулы, которые поддерживают клеточную про

ролирующих их баланс, рассматривается в нас

лиферацию и дифференцировку, биоэнергети

тоящее время как важный фактор, обеспечива

ческие процессы и апоптоз, участвуют в актива

ющий жизнеспособность клетки. Ряд биохими

ции адаптации в ответ на стрессовые факторы,

ческих процессов, протекающих в аэробных ор

регулируя редокс зависимый сигналинг [4]. Из

ганизмах, сопряжен с образованием активных

менение внутриклеточного уровня АФК лежит в

интермедиатов кислорода, таких как суперок

основе редокс зависимой регуляции экспрес

сидный анион радикал (О_•-), гидроксильный

сии генов путем контроля активности редокс

радикал (^•ОH), перекись водорода (H₂O₂), синг

факторов транскрипции, включая Nrf2, AP 1,

летный кислород (¹O₂), получивших название

NF κB, HIF 1 и p53 [3, 4].

активных форм кислорода (АФК) [1-4].

С другой стороны, в силу своей высокой ак

Модуляция внутриклеточных уровней АФК

тивности АФК обладают гено и цитотоксичес

имеет важное значение для поддержания кле ким действием. Для предотвращения поврежда

ющего действия АФК и поддержания клеточно

го гомеостаза в аэробных организмах в процессе

Принятые сокращения: АФК - активные формы

эволюции возникла антиоксидантная защитная

кислорода; ARE - антиоксидант респонсивный элемент;

GSH - глутатион; HIF - фактор, индуцируемый гипокси

система, ключевыми антиоксидантными фер

ей; miR - микроРНК; NF κB - ядерный фактор κB; Nrf2 -

ментами которой являются каталаза, суперок

NF E2 зависимый фактор 2; ОТА - охратоксин А; Pdcd4 - сиддисмутаза (SOD) и глутатионпероксидаза

запрограммированный белок клеточной гибели 4; Prx - (GPx) [3]. Антиоксидантная система обеспечи

пероксиредоксин; SOD - супероксиддисмутаза; Trx - тио

редоксин; TrxR - тиоредоксинредуктаза; UTR - нетранс

вает нейтрализацию АФК и поддержание кле

лируемая область.

точного гомеостаза. Имеются данные о наличии

* Адресат для корреспонденции.

кооперативного взаимодействия антиоксидант

ной системы с системой ферментов метаболиз

** Автор является выпускником кафедры биохимии биоло

гического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

ма и детоксикации ксенобиотиков [5].

1538

МикроРНК И РЕГУЛЯЦИЯ РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

1539

Вместе с тем при действии различных эндо

РНК в клеточном метаболизме и регуляции

генных и экзогенных факторов баланс между

функций генома. С помощью специализирован

антиоксидантной системой и уровнем АФК в

ной базы данных miRBase (http://mirbase.org),

клетках может нарушаться либо вследствие сни

поддерживаемой Манчестерским университе

жения активности антиоксидантной системы,

том, по состоянию на октябрь 2018 г. обнаруже

либо из за гиперпродукции АФК, что приводит

но и описано 38 589 микроРНК с различными

к появлению окислительного/нитрозильного

функциями.

стресса и последующему развитию патологий,

МикроРНК представляют собой некодиру

включая атеросклероз, ишемическую болезнь

ющие одноцепочечные РНК длиной 16-27 нук

сердца, диабет, хронические обструктивные за

леотидов (как правило - 22-24 нуклеотидов).

болевания легких (ХОБЛ), болезни Альцгейме

МикроРНК могут появляться в сыворотке кро

ра и Паркинсона, злокачественные новообразо

ви в форме внеклеточных микроРНК из пов

вания [1, 3].

режденных тканей, а также циркулирующих

Важную роль в поддержании редокс гомеос

микроРНК в микровезикулах и микроРНК в

таза играют редокс зависимые белки, обеспечи

комплексе с РНК связывающим белком (ли

вающие контроль клеточного редокс статуса

попротеины высокой плотности) [13]. Мик

посредством обмена SН S S и образующие

роРНК вызывают транскрипционное и посттран

тиоредоксин , глутаредоксин и пероксиредок

скрипционное замолкание генов. Транскрипци

син зависимые ферментные системы [6-8].

онное замолкание генов опосредовано, как пра

Динамическое соотношение процессов глу

вило, метилированием ДНК замолкающего гена

татионилирования/деглутатионилирования

(по некоторым данным, метилируется цитозин в

белков (белок SSG белок SH) также является

промоторных участках ДНК) и изменением

важным маркером окислительного стресса, т.к.

структуры гистонов (чаще всего путем метили

характеризует защиту SH групп остатков Cys от

рования и деацетилирования). Как в случае

окисления. При этом большое значение имеет

посттранскрипционного, так и транскрипцион

существование тканеспецифичности в характе

ного замолкания генов микроРНК и связанный

ре экспрессии генов антиоксидантных фермен

с ней белок семейства Argonaute, обладающий

тов [8].

эндонуклеазной активностью, формируют по

Редокс зависимая регуляция клеточных

либелковые комплексы - RISC (RNA Induced

процессов в настоящее время рассматривается

Silencing Complex) и RITS (RNA Induced

как многоуровневая система, включающая не

Transcriptional Silencing complex) соответственно

только белки и комплексы ферментов, но и не

[14].

кодирующие РНК [3, 9]. Некодирующие РНК

МикроРНК обычно не полностью гомоло

представляют собой довольно широкую группу

гичны своим мишеням (мРНК или ДНК) - од

нетранслируемых РНК, участвующих в тран

на микроРНК может действовать на несколько

скрипционном и посттранскрипционном меха

мишеней (в отличие, например, от малых ин

низмах РНК направленного замолкания генов

терферирующих РНК, которые строго компле

[9, 10]. Этой группе, к которой относят транспорт

ментарны своим мишеням). Это связано с тем,

ные РНК (тРНК), рибосомные РНК (рРНК),

что мишенями малых интерферирующих РНК

малые ядерные РНК (мяРНК, snRNA), малые

являются чужеродные гены, с которых они и

ядрышковые РНК (мякРНК, snoRNA), анти

считываются. По некоторым данным, полная

смысловые РНК (aRNA), малые интерферирую

или частичная гомологичность по отношению к

щие РНК (siRNA), piРНК (piwiRNA, piRNA),

мишени (мРНК) определяет остановку трансля

длинные некодирующие РНК (lncRNA) и мик

ции или деградацию мРНК [14, 15].

роРНК (miR), принадлежит заметная роль в ре

МикроРНК могут кодироваться специаль

гуляции редокс зависимых процессов [9, 11, 12].

ными генами, а также другими детерминантами

В настоящем обзоре обобщены данные пос

как в пределах различных генов (в экзонах и

ледних лет о роли микроРНК в регуляции кле

интронах), так и в межгенных участках генома

точных редокс зависимых процессов.

[14].

Канонический путь биогенеза микроРНК

начинается с синтеза при микроРНК (разме

БИОГЕНЕЗ И ФУНКЦИИ микроРНК

ром несколько тысяч нуклеотидов), которые

транскрибируются с ДНК при участии, как

Открытие РНК направленного подавления

правило, РНК полимеразы II (рис. 1). Затем

экспрессии генов (сайленсинга или замолка

при микроРНК подвергаются кэпированию и

ния генов, РНК интерференции) с участием

полиаденилированию подобно мРНК. В ре

микроРНК позволило говорить о новой роли

зультате за счет инвертированных повторов

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

МикроРНК И РЕГУЛЯЦИЯ РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

1541

транспортируется в цитоплазму. Exportin 5 свя

МикроРНК И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ

зывается с пре микроРНК при высоких уровнях

УРОВЕНЬ АФК. КОНТРОЛЬ

RAN ГТФ в ядре и транспортирует пре мик

РЕДОКС ГОМЕОСТАЗА И РАЗВИТИЕ

роРНК через комплекс ядерных пор в цитоплаз

ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

му, где пре микроРНК высвобождаются из

комплекса RAN/ГТФ/ Exportin 5 после гидро

В настоящее время считается доказанным,

лиза ГТФ. Свободный Exportin 5 возвращается

что окислительный стресс может изменять уро

в ядро [15, 16].

вень экспрессии многих микроРНК (рис. 1). В

За счет «липкого» 3' конца пре микроРНК

то же время некоторые исследователи отмечают,

связывается в цитоплазме с тройным белковым

что еще недостаточно изучено, как именно эти

комплексом, образованным Dicer (рибонуклеа

изменения интегрированы в систему редокс за

за III), TRBP (РНК связывающий белок) и Ago2

висимых процессов и связаны с путями разви

(белок семейства белков Argonaute, обладаю

тия окислительного стресса [11].

щий эндонуклеазной активностью) [17]. В про

Редокс зависимая регуляция биогенеза мик

цессе биогенеза ряда микроРНК Ago2 может

роРНК. Одним из возможных редокс зависи

участвовать в образовании специфического

мых путей регуляции микроРНК является сни

предшественника зрелой микроРНК, который

жение активности эндонуклеазы Dicer (рибо

состоит из укороченной шпильки, связанной с

нуклеазы III), осуществляющей процессинг

фрагментом ~11-12 нуклеотидов, путем рас

пре микроРНК. В условиях хронической гипок

щепления связи в 3' плече. Под действием белка

сии наблюдается снижение уровня транскрип

Dicer образуется одноцепочечная молекула

ции гена DICER и стабильности его мРНК, а

микроРНК (~20 нуклеотидов) [15, 17]. Вторая

также самого белка Dicer, что приводит к подав

комплементарная цепь пре микроРНК («пасса

лению экспрессии ряда микроРНК [22]. Так, на

жирская») отщепляется и деградирует. Экспери

клеточной линии рака молочной железы пока

менты с мышами, у которых был нокаутирован

зано, что в условиях гипоксии наблюдается зна

ген DICER, указывают на важнейшую роль этого

чительное снижение уровня белка Dicer [18]. Та

белка в созревании микроРНК, хотя в работах с

кой результат был получен для многих линий

РНК интерференцией Dicer эффект был не

клеток. Это свидетельствует о том, что данный

столь очевиден [18, 19].

эффект не ограничен только опухолевыми клет

После образования одноцепочечной мик

ками. Воздействие на клетки ингибиторов HIF

роРНК Dicer и TRBP отделяются, а на основе

гидроксилаз также приводило к снижению

комплекса Ago2 и зрелой микроРНК путем при

уровня Dicer. При этом снижение уровня самого

соединения других белков происходит дальней

HIF (фактор, индуцируемый гипоксией), HIF 1α

шая сборка комплексов RISC или RITS [17].

и HIF 2α практически не воздействовало на

В случае образования комплекса RISC далее

Dicer. Предполагается, что влияние гипоксии на

происходит связывание с мРНК мишенью. В

Dicer (и через него на уровень микроРНК) не

большинстве случаев микроРНК подавляют

опосредовано HIF и характеризует развитие

трансляцию, связываясь с 3' UTR мРНК мише

адаптивного ответа клеток на стресс. К такому

ни [14]. В то же время есть данные, что они мо

же выводу приходят Ho et al. [22] и Wiesen et al.

гут также взаимодействовать с другими участка

[23], которые показали, что снижение активнос

ми мРНК мишеней, в т.ч. с 5' UTR или экзона

ти Dicer наблюдается при разных стрессовых

ми [20].

воздействиях, включая действие АФК.

Дальнейшие события зависят от степени

На клетках микрососудистого эндотелия

комплементарности микроРНК в комплексе

крыс обнаружено, что активность Dicer подав

RICS и мРНК мишени. В случае их неполной

ляется действием окислительного стресса, вы

комплементарности наблюдается репрессия

зываемого перекисью водорода, что приводит к

трансляции мРНК мишени, при полной ком

дисрегуляции созревания микроРНК [24]. На

плементарности - гидролиз мРНК при участии

этих же клетках установлено, что эфир сульфо

Ago2 [15].

рафана или ресвератрола (индукторов Nrf2

Описанный путь биогенеза микроРНК с

растительного происхождения) вызывает усиле

участием Drosha, Pasha, Exportin 5 и Dicer счита

ние экспрессии гена DICER. Обнаружение в

ется каноническим. Однако во многих работах

5' фланкирующей области гена DICER человека

есть информация об альтернативных путях син

и мыши ARE связывающей последовательнос

теза и созревания микроРНК. Так, установлено,

ти позволило сделать заключение о важной роли

что нокдаун генов DICER, XPO5 или AGO2 не

редокс зависимого сигналинга, включающего

приводит к изменению активности ряда мик

Nrf2/ARE зависимый путь, в регуляции био

роРНК [21].

синтеза микроРНК [25].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1542

КАЛИНИНА и др.

Редокс регуляция биогенеза микроРНК мо

твляющая разрыв предшественников мик

жет осуществляться и через изменение актив

роРНК в сайте, отличном от действия Dicer),

ности эндонуклеазы Drosha, в частности посред

приводит к падению уровня микроРНК miR 17,

ством действия редокс зависимого фермента

miR34a, miR 96 и miR 125b, вызывая актива

киназы гликогенсинтетазы, которая фосфори

цию трансляции мРНК каспазы 2 и последую

лирует белок Drosha по остаткам Ser300 и

щее развитие апоптоза [27]. Кроме того, мик

Ser302, способствуя тем самым его транслока

роРНК сами могут быть непосредственно окис

ции в ядро [26].

лены при действии АФК, что, в свою очередь,

Разрезание предшественников микроРНК

меняет их стабильность, структуру и возмож

также может иметь редокс зависимую регуля

ность связываться с мишенями [28].

цию. Так, при эндоплазматическом стрессе (ER

МикроРНК и редокс регуляция антиоксидант

стресс), вызванном накоплением нефолдиро

ной и АФК продуцирующих систем. Многочис

ванных белков, активация IRE1α (трансмем

ленные исследования демонстрируют не только

бранная киназа эндорибонуклеаза, осущес

действие АФК и окислительного стресса на

Рис. 2. Взаимосвязь микроРНК и АФК. а - Влияние микроРНК на ферментные системы, контролирующие внутрикле

точный уровень АФК; б - влияние окислительного стресса на экспрессию микроРНК (→ - активация, ⊥ - репрессия).

С цветным вариантом рис. 2 можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/journal/

biokhsm/

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

МикроРНК И РЕГУЛЯЦИЯ РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

1543

Некоторые редокс зависимые мишени микроРНК - регуляторы клеточного редокс статуса

МикроРНК

Мишень

Тип клеток

Ссылка

206

SOD1

кардиомиоциты собаки

[34]

146a

SOD2

клетки феохромоцитомы крысы PC12, клетки нейробластомы

[31]

человека SH SY5Y

335

SOD2, Txnrd2

мезангиальные клетки почки крысы

[39]

34a

SOD2, Txnrd2

мезангиальные клетки почки крысы

[39]

30b

каталаза

клетки пигментного эпителия сетчатки человека ARPE 19

[32]

181a

Gpx1

кардиомиоциты крысы H9c2

[33]

23b 3p

PrxIII

эмбриональные клетки почки человека HEK293

[38]

26a 5p

PrxIII

клетки эритролейкемии человека К562

[38]

181c

COX1

вентрикулярные кардиомиоциты крысы

[91]

NOX4

мезангиальные клетки почки крысы, кардиомиоциты крысы,

[42, 45]

эмбриональные клетки почки человека HEK293

34a

NOX2

клетки глиобластомы человека А172

[41]

376a

эмбриональные фибробласты легкого человека IMR 90

[92]

448 3p

p47phox

вентрикулярные кардиомиоциты мыши

[40]

486 5p

эмбриональные фибробласты легкого человека IMR 90

[92]

494

эмбриональные фибробласты легкого человека IMR 90

[92]

200c

SIRT1, FOXO1, eNOS

клетки эндотелия пупочной вены человека HUVEC

[48]

705

FOXO1

мезенхимальные стволовые клетки костного мозга мыши

[93]

141

Keap1

пигментный эпителий сетчатки человека

[94]

155

FOXO3a

клетки аденокарциномы поджелудочной железы человека Capan 2

[84]

92a

MKK4, JNK1

гладкомышечные клетки сосудов мыши

[95]

30a

p53

кардиомиоциты крысы

[96]

30b

p53

кардиомиоциты крысы

[96]

200a

MAPK14

клетки карциномы толстой кишки мыши CT26, клетки

[88]

эмбриональной почки человека HEK293T, клетки аденокарциномы

молочной железы человека MDA MB 436, клетки протоковой

карциномы молочной железы человека MDA MB 435S

микроРНК и их экспрессию, но и влияние мик

Влияние АФК на экспрессию многих мик

роРНК на редокс зависимый сигналинг, фер

роРНК носит двойственный характер в зависи

менты генерации АФК и антиоксидантной за

мости от типа клеток и условий эксперимента.

щиты (рис. 2, таблица). Ряд микроРНК (так на

Усиление или снижение экспрессии под

зываемые redox miR) участвуют в ответе клетки

действием окислительного стресса обнаружено,

на АФК и окислительный стресс, в частности пу

в частности, для miR 1, miR 133, miR 182, miR

тем изменения экспрессии генов, кодирующих

20a, miR 26a, miR 29b, miR 30b и miR 30d, диф

антиоксидантные ферменты (SOD, каталазу, пе

ференциальный ответ которых зависел от типа

роксиредоксин, глутатионтрансферазу) [29].

тканей человека и крысы [9].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1544

КАЛИНИНА и др.

С использованием базы данных TargetScanВ

микроРНК, способных взаимодействовать с

и специального программного обеспечения

3' UTR мРНК глутатионпероксидаз. При этом

Engedal et al. для ряда микроРНК было предска

некоторые микроРНК могут связываться с

зано участие в развитии окислительного стресса

мРНК сразу нескольких изоформ глутатионпе

и описан характер влияния АФК на образование

роксидаз. Так, miR 146b 5p способна регулиро

микроРНК [11]. Это позволило отнести к потен

вать трансляцию мРНК Gpx3 и Gpx6 [36].

циальным участникам развития окислительного

Влияние микроРНК на мРНК редокс зави

стресса miR 15a/b, miR 106a/b, miR 20a и miR

симых ферментов семейства тиоредоксинов

195, для которых затем экспериментально было

усиливает их регуляторный эффект на антиок

показано изменение содержания в клетках, под

сидантную защиту клетки (рис. 2, а). Так,

вергнутых стресс индуцированному старению,

действие miR 200c (мишень - пероксиредоксин 2,

связанному с развитием окислительного стресса

Prx2), miR 26а 5р и miR 23b 3p (мишень - пе

[30]. С помощью разработанного метода авторы

роксиредоксин 3, Prx3) приводит к снижению

отнесли более 20 микроРНК к потенциальным

контроля пероксиредоксинов над содержанием

участникам ответа клетки на окислительный

H₂O₂ в цитоплазме и митохондриях, что может

стресс. Для шести из предложенных микроРНК

усиливать действие окислительного стресса [37,

(miR 9, miR 16, miR 29b, miR 128, miR 144 и

38]. Экспрессия miR 335 и miR 34а приводит к

miR 200c) уже имеются подтвержденные экспе

подавлению действия TrxR2 в редокс зависи

риментальные данные об их участии в формиро

мом восстановлении окисленного митохондри

вании ответа клетки на окислительный стресс

ального Trx2, снижая тем самым восстановление

[11].

дисульфидов и усиливая деструктивные процес

Обнаружены микроРНК, действие которых

сы, вызываемые АФК [39].

на мРНК ферментов антиоксидантной защиты

Напротив, определенная часть микроРНК

приводит к усилению окислительного стресса. В

вызывает снижение окислительного стресса за

то же время АФК оказывают индуцирующее

счет подавления ферментных систем, генериру

действие на микроРНК, контролирующие

ющих АФК (рис. 2, б). Так, miR 448 3р, miR 34а

экспрессию генов ключевых антиоксидантных

и miR 25 (мишени - p47^phox субъединица и изо

ферментов: miR 146a и miR 335 (мишень - Mn

формы (NOX2, NOX4) NADPH оксидазы -

супероксиддисмутаза 2, SOD2), miR 206 (ми

фермента, основной функцией которого являет

шень - Cu,Zn супероксиддисмутаза 1, SOD1),

ся генерация АФК), а также miR 23b (мишень -

miR 30b (мишень - каталаза), miR 181а (ми

пролиноксидаза, POX) подавляют генерацию

шень - глутатионпероксидаза, изоформа GPx1)

АФК [40-42]. MiR 1 вызывает снижение внут

[31-33]. Напротив, повышение экспрессии

риклеточного уровня NOX5 и подавляет образо

miR 146a, miR 30b и miR 181а способствует

вание супероксид аниона, тогда как действие

развитию окислительного стресса [9].

miR 1283 приводит к снижению NOX1 зависи

Супероксиддисмутаза катализирует дисму

мой генерации АФК

[43,

44]. Подавление

тацию супероксида (O_2-) с образованием менее

экспрессии miR 25 наблюдалось у крыс, полу

реакционноспособной H₂O₂, которая восста

чавших с пищей холестерин, что сопровожда

навливается до H₂O под действием каталазы и

лось повышением уровня белка NOX4 и разви

глутатионпероксидазы [3]. Изоформы суперок

тием в клетках миокарда окислительного стрес

сиддисмутазы могут быть мишенями для мик

са, вызывавшего дисфункцию сердечной мыш

роРНК. Cвязываясь с мРНК SOD1, miR 206 ин

цы [45]. Кроме того, NOX4 также может служить

дуцирует накопление АФК как in vitro, так и in

мишенью для miR 182 и miR 9 5p, нарушение

vivo, что может служить одной из причин разви

регуляции которых приводит, соответственно, к

тия сердечно сосудистых заболеваний, в част

повреждению нейронов и развитию фиброзных

ности фибрилляций предсердий [34]. Кроме то

заболеваний [46, 47]. Снижение экспрессии

го, мРНК SOD2 является мишенью для miR 21

miR 448 3p, мишенью которой является изо

5p, miR 23a 3p и miR 222 3p, которые, как по

форма NOX2, связано с кардиомиопатией через

лагают, могут использоваться в качестве био

активацию NOX2 и накопление АФК в клетках

маркеров для прогноза развития сердечной не

миокарда [40].

достаточности [35].

Ряд микроРНК контролирует экспрессию

Некоторые микроРНК (в частности, miR

изоформ NO синтазы (NOS), активность кото

27a 5p, miR 575, miR 24 3p, miR 143 3p, miR 9

рых связана с образованием NO, что в условиях

и miR 204 5p) играют существенную роль в ре

повышенной генерации супероксид аниона

гуляции экспрессии всех членов семейства глу

приводит к образованию высокореакционно

татионпероксидаз [36]. С помощью биоинфор

способного пероксинитрита. MiR 155 и miR

мационного подхода предсказано более 100

200c подавляют генерацию NO, приводя к сни

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

МикроРНК И РЕГУЛЯЦИЯ РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

1545

жению внутриклеточного уровня eNOS [48, 49],

Клеточный редокс гомеостаз может регули

тогда как действие miR Let7a, miR 294 и miR

роваться микроРНК посредством модуляции

721 ограничивает экспрессию iNOS [50, 51].

внутриклеточного уровня редокс зависимого

Изменение клеточного редокс статуса под

транскрипционного фактора Nrf2. Ряд генов

действием микроРНК может усиливаться за

(включая гены антиоксидантных ферментов -

счет вызываемой ими депрессии пентозофос

Mn SOD, каталазы, гемоксигеназы 1; гены фер

фатного пути окисления глюкозы. Сверхэкс

ментов, обеспечивающих поддержание внут

прессия miR 1 и miR 206, мишенями которых

риклеточного уровня GSH за счет его синтеза de

являются глюкозо 6 фосфатдегидрогеназа, 6 фос

novo и восстановления GSSG, - H и L субъеди

фоглюконатдегидрогеназа и транскетолаза, соп

ницы γ глутамилцистеинлигазы, γ глутамилтра

ровождается резким снижением внутриклеточ

нсферазы, глутатионредуктазы; гены редокс за

ного уровня NADPH [52], что может служить

висимых белков - тиоредоксина 1, тиоредок

причиной падения активности NADPH зависи

синредуктазы 1, пероксиредоксина 1, перокси

мых оксидоредуктаз (в т.ч. тиоредоксинредукта

редоксина 2; гены изоформ глутатион S транс

зы, глутатионредуктазы, цитохром Р 450 редук

феразы - GSTP1 1, GSTA4 4; ген NADPH:хи

тазы и NADPH оксидазы), приводя к дальней

ноноксидоредуктазы 1; гены H и L субъединиц

шему дисбалансу соотношения АФК/антиокси

ферритина), продукты которых играют сущест

данты и нарушению клеточного редокс гомеос

венную роль в защите от окислительного стрес

таза.

са и ксенобиотиков, содержат в промоторной

Известно, что митохондрии - основной пос

области антиоксидант респонсивный элемент

тавщик АФК в клетке. МикроРНК способны

(ARE). Регуляция ARE осуществляется через

оказывать регулирующее действие на метаболи

связывание с Nrf2, образующим гетеродимер с

ческую активность митохондрий [53]. В нес

низкомолекулярными белками MafK. В норме

кольких типах клеток в условиях гипоксии об

Nrf2 находится в цитоплазме в виде комплекса с

наружено повышение уровня экспрессии miR

белком Keap1. В ответ на окислительный стресс

210, которое приводит к усилению продукции

и ряд индукторов остатки цистеина в Кеар1

АФК митохондриями. Также установлено, что

окисляются, и Nrf2 высвобождается, трансло

miR 378 вызывает снижение образования кар

цируется в ядро и связывается с ARE содержа

нитин О ацетилтрансферазы - митохондриаль

щими промоторами генов [55].

ного фермента, участвующего в метаболизме

Репрессию гена NRF2 и последующее сни

жирных кислот, что является, как полагают, до

жение антиоксидантной защиты вызывает miR

казательством способности микроРНК контро

93, тогда как miR 153, miR 27a, miR 142 5p и

лировать энергетическое состояние клетки.

miR 144 посттранскрипционно снижают уро

Результаты многих работ свидетельствуют о

вень Nrf2, что приводит к аналогичному эффек

регулирующем действии микроРНК на редокс

ту [56, 57]. В опухолевых клетках р53 зависимо

зависимый сигналинг и его перекрестные

го типа miR 34a также подавляет экспрессию ге

звенья с другими путями сигнальной трансдук

на NRF2, активируя развитие окислительного

ции.

стресса [58]. Аналогичным эффектом обладают

Обнаружено, что miR 205 связывается с ге

miR 93 5p, miR 27a 5p, miR 28 и miR 142 5p.

ном пролилгидроксилазы 1 PHD1/EGLN2 и яв

МикроРНК могут влиять на экспрессию гена

ляется супрессором по отношению к EGLN2

NRF2 опосредованно, однако пути, по которым

(α кетоглутарат зависимая гидроксилаза 2), что

осуществляется такая регуляция, пока остаются

вызывает вследствие подавления активности

малоизученными [59]. Более чем для 85 мик

транскрипционных факторов HIF и ATF4 (ак

роРНК мишенью является мРНК Nrf2, связыва

тивирующий транскрипцию фактор 4) актива

ние с которой препятствует ее трансляции [60].

цию экспрессии генов SOD1, SOD2 и НО#1. В ре

Снижение внутриклеточного уровня Nrf2

зультате действие miR 205 приводит к сниже

вследствие роста экспрессии miR 144 в эритро

нию уровня АФК в клетке, оказывая защитное

идных клетках приводило к снижению внутри

действие от окислительного стресса [54]. Повы

клеточного содержания основного низкомоле

шение уровня miR 205 в клетках не вызывает

кулярного антиоксиданта глутатиона (GSH),

каких либо изменений в росте или морфологии

тем самым вызывая подавление антиоксидант

клеток, но повышает их устойчивость к окисли

ной защиты [61]. Аналогичный эффект был ус

тельному и эндоплазматическому стрессу. Пред

тановлен на нейрональных клетках SH SY5Y, в

полагается, что полученные данные могут слу

которых сверхэкспрессия miR 144, miR 153,

жить основой для перспективного исследования

miR 27а и miR 142 5р вызывала подавление

возможного использования miR 205 в качестве

экспрессии гена NRF2 и приводила к снижению

терапевтического агента [54].

уровня GSH в результате снижения уровня

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1546

КАЛИНИНА и др.

экспрессии гена каталитической субъединицы

изоформ FOXO [67]. Обнаружено, что действие

γ глутамилцистеинлигазы - скорость лимити

H₂O₂ на клетки нейробластомы SK N MC соп

рующего фермента его синтеза de novo [62].

ровождается инактивацией транскрипционного

MiR 153 и miR 30а 5р оказывают регулирую

фактора STAT5, что приводит к 10 кратному

щее действие на экспрессию гена изоформы

снижению экспрессии miR 182, вызывая, в

глутатионпероксидазы Gpx1, локализованной

свою очередь, 4 кратное повышение уровня

как в цитоплазме, так и в митохондриях, посре

белка FOXO1 (при этом уровень мРНК FOXO1

дством супрессии транскрипционных факторов

остается практически неизменным) и последу

Nrf2 и NeuroD1 [63].

ющее повышение содержания проапоптотичес

Токсические эффекты микотоксина охра

ких белков Bax, Bim и активацию каспазы 3 [68].

токсина А (ОТА) в культуре эпителиальных кле

На культуре эндотелиальных клеток микро

ток проксимальных почечных канальцев опос

сосудов мозга человека показано, что дефицит

редованы снижением антиоксидантного ответа

miR 155 приводит к снижению генерации АФК

путем подавления экспрессии генов NRF2 и

и увеличению образования NO с участием сиг

HO#1, что приводит к росту уровня АФК и акти

нального пути PI3K/Akt. Клетки с дефицитом

вации перекисного окисления липидов [64]. Ус

miR 155 были устойчивы к окислительному

тановлено, что ОТА, снижая внутриклеточный

стрессу, связанному с ростом уровня окислен

уровень Nrf2, влияет не на все микроРНК,

ных липопротеинов низкой плотности. Нокдаун

участвующие в его регуляции. Так, ОТА не ока

гена, кодирующего miR 155, снижал способ

зывал действия на экспрессию miR 144, miR

ность клеток вступать в апоптоз и повышал их

34a и вызывал повышение экспрессии miR 200c

способность к пролиферации как в нормальных

и miR 132. При этом показано, что индукция

условиях, так и при окислительном стрессе. Эти

miR 132 играет решающую роль в снижении

изменения авторы связали с подавлением

внутриклеточного уровня Nrf2. Снижение

экспрессии генов эпидермального фактора рос

экспрессии гена гемоксигеназы НО#1 при воз

та (EGFR), киназы ERK1/2 и р38 МАРК [69].

действии ОТА связано и с уменьшением уровня

Следует отметить, что высокая корреляция

Nrf2, и с повышением экспрессии miR 200с -

обнаружена между антиоксидантной защитой,

эти пути независимы. С помощью оценки кле

циркадным ритмом и функцией микроРНК

точного ответа на ингибирование различных ви

[70]. Это установлено, в частности, в отношении

дов микроРНК установлено, что ингибирование

циркадной регуляции как ключевых антиокси

miR 132 способно снижать развитие окисли

дантных ферментов (SOD1, SOD2, каталазы,

тельного стресса, вызываемое действием ОТА.

изоформ глутатионпероксидазы Gpx1, Gpx2,

Ингибирование miR 200с также приводило к

Gpx3), так и тиоловых оксидоредуктаз семей

снижению токсичности ОТА и генерации АФК

ства тиоредоксина (Trx1, Trx2, TrxR1, TrxR2,

[64].

Txnip), а также пероксиредоксинов (Prx1, Prx2,

МикроРНК могут вызывать активацию

Prx3, Prx6). Поэтому, как полагают, дисфункция

Nrf2 сигнального пути в результате снижения

микроРНК, вызываемая в т.ч. ростом окисли

уровня белка Keap1. Так, miR 7, связываясь с

тельного стресса, может вносить существенный

мРНК Keap1, снижает внутриклеточный уро

вклад в развитие различных патологий. Роль

вень белка Keap1, что приводит к ядерной лока

микроРНК в регуляции циркадного ритма ре

лизации Nrf2 и последующей активации тран

докс гомеостаза требует дальнейшего изучения

скрипции его генов мишеней в клетках SH

с целью возможного прогноза заболеваний и их

SY5Y [65]. MiR 200a способна дестабилизиро

терапии.

вать мРНК Keap1 и приводить к значительному

повышению активности Nrf2 [66].

Заметный вклад в редокс регуляцию вносят

МикроРНК И РЕДОКС ЗАВИСИМЫЕ

микроРНК, контролирующие экспрессию ге

ПРОЦЕССЫ В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ

нов изоформ транскрипционного фактора

FOXO (forkhead box protein O1), играющих важ

Метаболическое перепрограммирование ра

ную роль в регуляции клеточного цикла, апоп

ковых клеток, приводящее к повышению внут

тоза, аутофагии, стрессового ответа и антиокси

риклеточного уровня АФК, является одним из

дантной защиты [67]. Супрессия гена FOXO при

отличительных признаков развития злокачест

действии miR 182 вызывает активацию клеточ

венных новообразований [3]. В опухолевых

ного цикла и пролиферации. Напротив, сниже

клетках поддержание АФК регулируется на кри

ние уровня miR 182 приводит к подавлению

тическом уровне, что способствует запуску мно

пролиферации, аресту клеточного цикла и/или

жественных сигнальных путей, вызывающих ус

активации апоптоза, вызываемым активностью

корение пролиферации без индукции клеточ

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

МикроРНК И РЕГУЛЯЦИЯ РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

1547

ной гибели. Такой регуляторный механизм свя

указывают на то, что АФК контролируют тран

зан с работой группы специфических белков,

скрипционную активность р53 и его функцию

чувствительных к АФК, а именно редокс сенсо

опухолевого супрессора, способствуя тем самым

ров [71]. В настоящее время полагают, что под

регуляции экспрессии микроРНК.

держание редокс баланса имеет решающее зна

C Myc - онкобелок, который может функ

чение для предотвращения онкогенеза, однако в

ционировать либо в качестве активатора тран

то же время повышение уровня АФК, способ

скрипции онкогенных микроРНК (таких как

ствующее гибели опухолевых клеток, может

miR 17 92), либо в качестве ингибитора тран

рассматриваться в качестве стратегии противо

скрипции супрессирующих опухоль микроРНК,

опухолевой терапии.

включая miR 15a и let 7, что способствует онко

Поскольку микроРНК могут быть чувстви

генезу [77]. Активность c Myc также регулирует

тельными к действию АФК, их функциональная

ся уровнем АФК. Вызываемая АФК сверхэкс

активность определяется редокс статусом опу

прессия гена MYC может приводить к активации

холевых клеток [12]. Кроме того, экспрессия

транскрипции гена, кодирующего miR 27a/b, и

микроРНК может регулироваться различными

снижению экспрессии генов PHB1 и NRF2.

факторами транскрипции, включая p53, c Myc

Нокдаун генов, кодирующих c Myc и miR 27a/b,

и NF κB, активность которых заметно меняется

вызывает усиление защитных эффектов от

в опухолях. Многочисленные исследования по

окислительного стресса в клетках печени. Пос

казали, что некоторые из таких транскрипцион

кольку miR 27a/b способствует пролиферации

ных факторов являются редокс чувствительны

клеток гепатоцеллюлярной карциномы, воз

ми, поэтому аномальная экспрессия микроРНК

можно говорить о том, что путь «АФК - c Myc -

в опухолевых тканях может быть, по крайней

miR 27a/b» служит сигнальным путем, лежа

мере частично, связана с АФК индуцированной

щим в основе прогрессии рака печени [78].

дисрегуляцией факторов транскрипции [12].

Фактор транскрипции NF κB контролирует

Супрессор опухолей р53 вызывает остановку

экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и

клеточного цикла и активацию апоптоза. В реа

клеточного цикла, участвуя, в частности, в вос

лизацию его противоопухолевой функции вов

палительной реакции и управлении стрессом.

лечен ряд микроРНК. Так, р53 активирует тран

Окислительный стресс, вызывая диссоциацию

скрипцию miR 34a, которая запускает апоптоз

NF κB с ингибиторным белком IκB, приводит к

клеток рака легких. При участии онкосупрессо

активации транскрипционного фактора, его

ра p53 активируется транскрипция многих мик

транслокации в ядро, связыванию с ДНК и ак

роРНК, ассоциированных с опухолями, вклю

тивации транскрипции генов [79]. Среди генов,

чая miR 124, miR 145, miR 192, miR 194 и miR

контролируемых NF κB, есть гены микроРНК.

215 [72-74]. С другой стороны, р53 чувствителен

АФК, регулируя активность NF κB, могут ока

к АФК, его транскрипционная активность изме

зывать опосредованное действие на их тран

няется в зависимости от их уровня, регулируя

скрипцию. Так, индуцированный действием

тем самым развитие опухолевого процесса. Ос

АФК TGFβ1 (трансформирующий фактор роста

татки цистеина, входящие в состав р53, могут

бета 1) способствует транслокации NF κB в яд

подвергаться окислительно восстановительной

ро и последующему связыванию его с промото

модификации под действием Trx и GSH, регули

ром гена, кодирующего miR 21, в среде с высо

руя способность р53 к связыванию с ДНК и пос

ким содержанием глюкозы. В то же время акти

ледующую активацию апоптоза. О редокс зави

вация miR 21 связана с прогрессированием ко

симом контроле экспрессии микроРНК посред

лоректального рака [80]. АФК могут оказывать

ством регуляции p53 свидетельствует и тот факт,

ингибирующее действие на активность NF κB,

что действие H₂O₂ может вызывать фосфорили

в частности, вызывая снижение экспрессии

рование p53 по остатку Ser33, что приводит к ак

miR 19a и активацию апоптоза клеток феохро

тивирующему действию p53 на транскрипцию

моцитомы PC12 [81]. Кроме того, TNF α опос

miR 200 и последующей гибели клеток печени

редованный окислительный стресс подавляет

[75]. Снижение уровня miR 200 связано с метас

активность NF κB и транскрипцию его мишени -

тазированием гепатоцеллюлярной карциномы,

miR 155 (онкогенной микроРНК, связанной с

поэтому можно предположить, что p53 выпол

возникновением рака молочной железы) [82]. В

няет функцию супрессора опухоли путем ре

целом NF κB может либо активироваться, либо

докс зависимого повышения уровня miR 200

ингибироваться при окислительном стрессе, что

[12]. Кроме того, повышение генерации АФК

делает редокс зависимую регуляцию тран

активирует р53, что, в свою очередь, усиливает

скрипции микроРНК с его участием более гиб

транскрипцию miR 506, подавляя рост опухоли

кой, зависящей от типа опухолевых клеток и ус

легких как in vitro, так и in vivo [76]. Эти данные

ловий среды [12].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1548

КАЛИНИНА и др.

Способность к поддержанию хронической

терапии злокачественных новообразований.

пролиферации является одним из отличитель

Нарушения регуляции уровня АФК и экспрес

ных признаков опухолевых клеток. При этом

сии микроРНК могут быть эффективными сти

наблюдается активация таких путей передачи

мулами для метастазирования опухолевых кле

пролиферативных сигналов, как PI3K/Akt/

ток. Так, рост АФК индуцирует экспрессию

mTOR, Ras/Raf/MEK/MAPK и Wnt/β катенин

miR 141 и miR 200a, мишенью которых являет

[83]. Как АФК, так и микроРНК участвуют в ре

ся мРНК белка p38α, что способствует подавле

гуляции этих сигнальных путей, что указывает

нию метастазирования клеток рака яичников,

на их важную роль в процессе злокачественной

усиливая их чувствительность к химиотерапии,

трансформации клеток. Активация передачи

и служит благоприятным прогнозом у пациен

сигналов по пути K Ras/MAPK индуцирует

ток с раком яичников [88]. Установлено, что

экспрессию miR 155, мишенью которой являет

ресвератрол, обладающий антиоксидантным

ся мРНК транскрипционного фактора FOXO3a.

действием, снижает экспрессию miR 21 и вызы

Учитывая, что FOXO3a контролирует транскрип

вает увеличение уровня Pdcd4, подавление рос

цию генов некоторых антиоксидантных фермен

та и метастазирования опухоли предстательной

тов (в частности, SOD2 и каталазы), вызванный

железы [89]. Действие miR 212, мишенью кото

действием miR 155 дефицит FOXO3a способ

рой является SOD2, приводит к росту клеточно

ствует повышению внутриклеточного уровня

го уровня АФК, подавлению эпителиально ме

АФК и стимулирует пролиферацию раковых

зенхимального перехода колоректального рака

клеток поджелудочной железы [84]. Кроме того,

и его метастазирования. Напротив, нокаут гена,

редокс зависимая регуляция микроРНК может

кодирующего miR 212, вызывает повышение

также способствовать пролиферации раковых

внутриклеточного уровня SOD2, усиливая спо

клеток посредством изменения метаболических

собность клеток противодействовать окисли

процессов. Так, miR 1 и miR 206, мишенью ко

тельному стрессу, что связано с плохим прогно

торых являются гены ряда ферментов пентозо

зом и более агрессивным фенотипом у пациен

фосфатного пути окисления глюкозы, подавля

тов с колоректальным раком [90].

ют рост опухолевых клеток, в то время как сай

Таким образом, работы последних десяти лет

ленсинг генов этих двух микроРНК устраняет их

представляют убедительные доказательства зна

онкосупрессорную функцию, приводя к элими

чимости редокс зависимой регуляции для под

нации АФК и ускоренному онкогенезу [52].

держания клеточного гомеостаза и роли мик

Вместе с тем редокс зависимая регуляция

роРНК в этих процессах. Большое значение для

микроРНК отмечается в процессах активации

клеточной регуляции имеет существование взаи

апоптоза опухолевых клеток. Так, PAX7, онко

мообратной связи «АФК-микроРНК» между

ген, способствующий устойчивости опухолевых

действием АФК на экспрессию микроРНК и

клеток к апоптозу, является мишенью для miR

контролем уровня АФК со стороны микроРНК

206. Действие противомалярийного препарата

посредством регуляции соотношения активнос

артесуната приводит к повышению генерации

ти ферментных систем, генерирующих АФК и

АФК и активации р38 МАРК, что стимулирует

осуществляющих антиоксидантную защиту. Не

экспрессию miR 206 и снижает уровень белка

сомненно, необходимы дальнейшие исследова

PAX7, вызывая активацию апоптоза клеток раб

ния для более полного понимания значения

домиосаркомы [85]. Мишенью miR 23b являет

микроРНК в иерархии системы редокс зависи

ся мРНК опухолевого супрессора пролинокси

мой регуляции с целью перспективного исполь

дазы, которая усиливает образование АФК и вы

зования микроРНК в таргетной терапии ряда

зывает активацию апоптоза. Подавление актив

заболеваний, патогенетическим фактором кото

ности пролиноксидазы коррелирует со сверхэк

рых является окислительный стресс.

спрессией miR 23b у пациентов с раком почки

[86]. Мишенью miR 21 является мРНК запрог

раммированного белка клеточной гибели 4 (pro

Финансирование. Публикация подготовлена

grammed cell death 4, Pdcd4). Вызываемое эпите

при поддержке Программы РУДН «5 100».

лиальным фактором роста (EGF) повышение

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

уровня АФК стимулирует экспрессию miR 21,

сутствии конфликта интересов.

приводя к инактивации Pdcd4, что способствует

Соблюдение этических норм. Настоящая

развитию колоректального рака [87].

статья не содержит описания выполненных ав

Метастазирование связано с плохим клини

торами исследований с участием людей и ис

ческим прогнозом и низкими возможностями

пользованием животных в качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

МикроРНК И РЕГУЛЯЦИЯ РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

1549

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Singh, A., Kukreti, R., Saso, L., and Kukreti, S. (2019)

Circ. Res.,

100,

1164-1173, doi:

10.1161/01.RES.

Oxidative stress: a key modulator in neurodegenerative dis

0000265065.26744.17.

eases, Molecules, 24, 583, doi: 10.3390/molecules24081583.

20.

Orom, U.A., Nielsen, F.C., and Lund, A.H. (2008)

Massaro, M., Scoditti, E., Carluccio, M.A., and De

MicroRNA 10a binds the 5′ UTR of ribosomal protein

Caterina, R. (2019) Oxidative stress and vascular stiffness

mRNAs and enhances their translation, Mol. Cell, 30,

in hypertension: a renewed interest for antioxidant thera

460-471, doi: 10.1016/j.molcel.2008.05.001.

pies? Vascul. Pharmacol., 116, 45-50, doi: 10.1016/

21.

Havens, M.A., Reich, A.A., Duelli, D.M., and Hastings, M.L.

j.vph.2019.03.004.

(2012) Biogenesis of mammalian microRNAs by a non

Sies, H., Berndt, C., and Jones, D.P. (2017) Oxidative

canonical processing pathway, Nucleic Acids Res., 40,

stress, Annu. Rev. Biochem., 86, 715-748, doi: 10.1146/

4626-4640, doi: 10.1093/nar/gks026.

annurev biochem 061516 045037.

22.

Ho, J.J., Metcalf, J.L., Yan, M.S., Turgeon, P.J., Wang, J.J.,

Ursini, F., Maiorino, M., and Forman, H.J. (2016) Redox

Chalsev, M., Petruzziello Pellegrini, T.N., Tsui, A.K.,

homeostasis: the golden mean of healthy living, Redox

He, J.Z., Dhamko, H., Man, H.S., Robb, G.B., The, B.T.,

Biol., 8, 205-215, doi: 10.1016/j.redox.2016.01.010.

Ohh, M., and Marsden, P.A. (2012) Functional impor

Klotz, L.O., and Steinbrenner, H. (2017) Cellular adapta

tance of Dicer protein in the adaptive cellular response to

tion to xenobiotics: interplay between xenosensors, reactive

hypoxia, J. Biol. Chem., 287, 29003-29020, doi: 10.1074/

oxygen species and FOXO transcription factors, Redox

jbc.M112.373365.

Biol., 13, 646-654, doi: 10.1016/j.redox.2017.07.015.

23.

Wiesen, J.L., and Tomasi, T.B. (2009) Dicer is regulated by

Jones, D.P. (2006) Redefining oxidative stress, Antioxid.

cellular stresses and interferons, Mol. Immunol., 46,

Redox Signal., 8, 865-1879, doi: 10.1089/ars.2006.8.1865.

1222-1228, doi: 10.1016/j.molimm.2008.11.012.

Hopkins, B.L., and Neumann, C.A. (2019) Redoxins as

24.

Ungvari, Z., Tucsek, Z., Sosnowska, D., Toth, P., Gautam, T.,

gatekeepers of the transcriptional oxidative stress response,

Podlutsky, A., Csiszar, A., Losonczy, G., Valcarcel Ares, M.N.,

Redox Biol., 21, 101104, doi: 10.1016/j.redox.2019.101104.

Sonntag, W.E., and Csiszar, A. (2012) Aging induced dys

Kalinina, E.V., Chernov, N.N., and Saprin, A.N. (2008)

regulation of Dicer1 dependent microRNA expression

Involvement of thio , peroxi , and glutaredoxins in cellular

impairs angiogenic capacity of rat cerebromicrovascular

redox dependent processes, Biochemistry (Moscow), 73,

endothelial cells, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 68,

1493-1510, doi: 10.1134/S0006297908130099.

877-891, doi: 10.1093/gerona/gls242.

Leisegang, M.S., Schroder, K., and Brandes, R.P. (2018)

25.

Cheng, X., Ku, C. H., and Siow, R.C.M.

(2013)

Redox regulation and noncoding RNAs, Antioxid. Redox

Regulation of the Nrf2 antioxidant pathway by

Signal., 29, 793-812, doi: 10.1089/ars.2017.7276.

microRNAs: new players in micromanaging redox home

10.

Uchida, S., and Bolli, R. (2018) Short and long noncoding

ostasis, Free Radic. Biol. Med., 64, 4-11, doi: 10.1016/

RNAs regulate the epigenetic status of cells, Antioxid.

j.freeradbiomed.2013.07.025.

Redox Signal., 29, 832-845, doi: 10.1089/ars.2017.7262.

26.

Tang, X., Li, M., Tucker, L., and Ramratnam, B. (2011)

11.

Engedal, N., Zerovnik, E., Rudov, A., Galli, F., Olivieri, F.,

Glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) phosphorylates

Procopio, A.D., Rippo, M.R., Monsurro, V., Betti, M., and

the RNAase III enzyme Drosha at S300 and S302, PLoS

Albertini, M.C. (2018) From oxidative stress damage to path

One, 6, e20391, doi: 10.1371/journal.pone.0020391.

ways, networks, and autophagy via microRNAs, Oxid. Med.

27.

Upton, J.P., Wang, L., Han, D., Wang, E.S., Huskey, N.E.,

Cell. Longev., 2018, 4968321, doi: 10.1155/2018/4968321.

Lim, L., Truitt, M., McManus, M.T., Ruggero, D., Goga, A.,

12.

Lan, J., Huang, Z., Han, J., Shao, J., and Huang, C.

Papa, F.R., and Oakes, S.A. (2012) IRE1α cleaves select

(2018) Redox regulation of microRNAs in cancer, Cancer

microRNAs during ER stress to derepress translation of

Lett., 418, 250-259, doi: 10.1016/j.canlet.2018.01.010.

proapoptotic Caspase 2, Science,

338,

818-822,

13.

Koroleva, I.A., Nazarenko, M.S., and Kucher, A.N.

doi: 10.1126/science.1226191.

(2018) Role of microRNA in development of instability of

28.

Poulsen, H.E., Specht, E., Broedbaek, K., Henriksen, T.,

atherosclerotic plaques, Biochemistry (Moscow),

82,

Ellervik, C., Mandrup Poulsen, T., Tonnesen, M.,

1380-1390, doi: 10.1134/S0006297917110165.

Nielsen, P.E, Andersen, H.U., and Weimann, A. (2012)

14.

Vishnoi, A., and Rani, S. (2017) MiRNA biogenesis and

RNA modifications byoxidation: a novel disease mecha

regulation of diseases: an overview, Methods Mol. Biol.,

nism? Free Radic. Biol. Med.,

52,

1353-1361,

1509, 1-10, doi: 10.1007/978 1 4939 6524 3_1.

doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.01.009.

15.

Drusco, A., and Croce, C.M. (2017) MicroRNAs and can

29.

Karihtala, P., Porvari, K., Soini, Y., and Haapasaari, K.M.

cer: a long story for short RNAs, Adv. Cancer Res., 135,

(2017) Redox regulating enzymes and connected

1-24, doi: 10.1016/bs.acr.2017.06.005.

microRNA regulators have prognostic value in classical

16.

Wu, K., He, J., Pu, W., Peng, Y. (2018) The role of

Hodgkin lymphomas, Oxid. Med. Cell. Longev., 2017,

exportin 5 in microRNA biogenesis and cancer, Genomics

2696071, doi: 10.1155/2017/2696071.

Proteomics Bioinformatics, 16, 120-126, doi: 10.1016/

30.

Li, G., Luna, C., Qiu, J., Epstein, D.L., and Gonzalez, P.

j.gpb.2017.09.004.

(2009) Alterations in microRNA expression in stress

17.

Chendrimada, T.P., Gregory, R.I., Kumaraswamy, E.,

induced cellular senescence, Mech. Ageing Dev., 130,

Norman, J., Cooch, N., Nishikura, K., and Shiekhattar, R.

731-741, doi: 10.1016/j.mad.2009.09.002.

(2005) TRBP recruits the Dicer complex to Ago2 for

31.

Ji, G., Lv, K., Chen, H., Wang, T., Wang, Y., Zhao, D., Qu, L.,

microRNA processing and gene silencing, Nature, 436,

and Li, Y. (2013) MiR 146a regulates SOD2 expression in

740-744, doi: 10.1038/nature03868.

H₂O₂ stimulated PC12 cells, PLoS One, 8, e69351,

18.

Bandara, V., Michael, M.Z., and Gleadle, J.M. (2014)

doi: 10.1371/journal.pone.0069351.

Hypoxia represses microRNA biogenesis proteins in breast

32.

Haque, R., Chun, E., Howell, J.C., Sengupta, T., Chen, D.,

cancer cells, BMC Cancer, 14, 533, doi: 10.1186/1471

and Kim, H. (2012) MicroRNA 30b mediated regulation

2407 14 533.

of catalase expression in human ARPE 19 cells, PLoS One,

19.

Suarez, Y., Fernandez Hernando, C., Pober, J.S., and

7, e42542, doi: 10.1371/journal.pone.0042542.

Sessa, W.C. (2007) Dicer dependent microRNAs regulate

33.

Wang, L., Huang, H., Fan, Y., Kong, B., Hu, H., Hu, K.,

gene expression and functions in human endothelial cells,

Guo, J., Mei, Y., and Liu, W.L. (2014) Effects of downreg

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1550

КАЛИНИНА и др.

ulation of microRNA 181a on H₂O₂ induced H9c2 cell

Csont, T. (2013) MicroRNA 25 dependent up regulation

apoptosis via the mitochondrial apoptotic pathway, Oxid.

of NADPH oxidase 4 (NOX4) mediates hypercholes

Med. Cell. Longev., 2014, 960362, doi: 10.1155/2014/

terolemia induced oxidative/nitrative stress and subse

960362.

quent dysfunction in the heart, J. Mol. Cell. Cardiol., 62,

34.

Zhang, Y., Zheng, S., Geng, Y., Xue, J., Wang, Z., Xie, X.,

111-121, doi: 10.1016/j.yjmcc.2013.05.009.

Wang, J., Zhang, S., and Hou, Y. (2015) MicroRNA pro

46.

Wang, Y., Zhao, X., Wu, X., Dai, Y., Chen, P., and Xie, L.

filing of atrial fibrillation in canines: miR 206 modulates

(2016) MicroRNA 182 mediates Sirt1 induced diabetic

intrinsic cardiac autonomic nerve remodeling by regulating

corneal nerve regeneration, Diabetes, 65, 2020-2031,

SOD1, PLoS One, 10, e0122674, doi: 10.1371/journal.

doi: 10.2337/db15 1283.

pone.0122674.

47.

Fierro Fernandez, M., Busnadiego, O., Sandoval, P.,

35.

Dubois Deruy, E., Cuvelliez, M., Fiedler, J., Charrier, H.,

Espinosa Diez, C., Blanco Ruiz, E., Rodriguez, M., Pian, H.,

Mulder, P., Hebbar, E., Pfanne, A., Beseme, O.,

Ramos, R., Lopez Cabrera, M., Garcia Bermejo, M.L.,

Chwastyniak, M., Amouyel, P., Richard, V., Bauters, C.,

and Lamas, S. (2015) MiR 9 5p suppresses pro fibrogenic

Thum, T., and Pinet, F. (2017) MicroRNAs regulating

transformation of fibroblasts and prevents organ fibrosis by

superoxide dismutase 2 are new circulating biomarkers of

targeting NOX4 and TGFBR2, EMBO Rep.,

16,

heart failure, Sci. Rep., 7, 14747, doi: 10.1038/s41598 017

1358-1377, doi: 10.15252/embr.201540750.

15011 6.

48.

Carlomosti, F., D’Agostino, M., Beji, S., Torcinaro, A.,

36.

Matouskova, P., Hanouskova, B., and Skalova, L. (2018)

Rizzi, R., Zaccagnini, G., Maimone, B., Di Stefano, V.,

MicroRNAs as potential regulators of glutathione peroxi

De Santa, F., Cordisco, S., Antonini, A., Ciarapica, R.,

dases expression and their role in obesity and related

Dellambra, E., Martelli, F., Avitabile, D., Capogrossi, M.C.,

pathologies,

Int.

Mol. Sci.,

19,

1199,

and Magenta, A. (2017) Oxidative stressinduced miR 200c

doi: 10.3390/ijms19041199.

disrupts the regulatory loop among SIRT1, FOXO1, and

37.

Cortez, M.A., Valdecanas, D., Zhang, X., Zhan, Y,

eNOS, Antioxid. Redox Signal.,

27,

328-344,

Bhardwaj, V., Calin, G.A., Komaki, R., Giri, D.K.,

doi: 10.1089/ars.2016.6643.

Quini, C.C., Wolfe, T., Peltier, H.J., Bader, A.G.,

49.

Kim, J., Lee, K.S., Kim, J.H., Lee, D.K., Park, M., Choi, S.,

Heymach, J.V., Meyn, R.E., and Welsh, J.W. (2014)

Park, W., Kim, S., Choi, Y.K., Hwang, J.Y., Choe, J.,

Therapeutic delivery of miR 200c enhances radiosensitivi

Won, M.H., Jeoung, D., Lee, H., Ryoo, S., Ha, K.S.,

ty in lung cancer, Mol. Ther.,

22,

1494-1503,

Kwon, Y.G., and Kim, Y.M. (2017) Aspirin prevents TNF

doi: 10.1038/mt.2014.79.

α induced endothelial cell dysfunction by regulating the

38.

Jiang, W., Min, J., Sui, X., Qian, Y., Liu, Y., Liu, Z.,

NF κB dependent miR 155/eNOS pathway: role of a

Zhou, H., Li, X., and Gong, Y. (2015) MicroRNA 26a 5p

miR 155/eNOS axis in preeclampsia, Free Radic. Biol.

and microRNA 23b 3p up regulate peroxiredoxin III in

Med., 104, 185-198, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.

acute myeloid leukemia, Leuk. Lymphoma, 56, 460-471,

01.010.

doi: 10.3109/10428194.2014.924115.

50.

Cho, K.J., Song, J., Oh, Y., and Lee, J.E.

(2015)

39.

Bai, X.Y., Ma, Y., Ding, R., Fu, B., Shi, S., and Chen, X.M.

MicroRNA Let 7a regulates the function of microglia in

(2011) MiR 335 and miR 34a promote renal senescence

inflammation, Mol. Cell. Neurosci.,

68,

167-176,

by suppressing mitochondrial antioxidative enzymes, J.

doi: 10.1016/j.mcn.2015.07.004.

Am. Soc. Nephrol., 22, 1252-1261, doi: 10.1681/ASN.

51.

Muxel, S.M., Laranjeira Silva, M.F., Zampieri, R.A., and

2010040367.

Floeter Winter, L.M. (2017) Leishmania (Leishmania)

40.

Kyrychenko, S., Kyrychenko, V., Badr, M.A., Ikeda, Y.,

amazonensis induces macrophage miR 294 and miR 721

Sadoshima, J., and Shirokova, N. (2015) Pivotal role of

expression and modulates infection by targeting NOS2 and

miR 448 in the development of ROS induced cardiomy

L arginine metabolism, Sci. Rep.,

44141,

opathy, Cardiovasc. Res., 108, 324-334, doi: 10.1093/cvr/

doi: 10.1038/srep44141.

cvv238.

52.

Singh, A., Happel, C., Manna, S.K., Acquaah Mensah, G.,

41.

Li, S.Z., Hu, Y.Y., Zhao, J., Zhao, Y.B., Sun, J.D.,

Carrerero, J., Kumar, S., Nasipuri, P., Krausz, K.W.,

Yang, Y.F., Ji, C.C., Liu, Z.B., Cao, W.D., Qu, Y.,

Wakabayashi, N., Dewi, R., Boros, L.G., Gonzalez, F.J.,

Liu, W.P., Cheng, G., and Fei, Z. (2014) MicroRNA 34a

Gabrielson, E., Wong, K.K., Girnun, G., and Biswal, S.

induces apoptosis in the human glioma cell line, A172,

(2013) Transcription factor NRF2 regulates miR 1 and

through enhanced ROS production and NOX2 expression,

miR 206 to drive tumorigenesis, J. Clin. Invest., 123,

Biochem. Biophys. Res. Commun., 444, 6-12, doi: 10.1016/

2921-2934, doi: 10.1172/JCI66353.

j.bbrc.2013.12.136.

53.

Sripada, L., Tomar, D., and Singh, R.

(2012)

42.

Fu, Y., Zhang, Y., Wang, Z., Wang, L., Wei, X., Zhang, B.,

Mitochondria: one of the destinations of miRNAs,

Wen, Z., Fang, H., Pang, Q., and Yi, F. (2010) Regulation

Mitochondrion, 12, 593-599, doi: 10.1016/j.mito.2012.10.

of NADPH oxidase activity is associated with miRNA 25

009.

mediated NOX4 expression in experimental diabetic

54.

Muratsu Ikeda, S., Nangaku, M., Ikeda, Y., Tanaka, T.,

nephropathy, Am. J. Nephrol.,

32,

581-589,

Wada, T., and Inagi, R. (2012) Downregulation of miR 205

doi: 10.1159/000322105.

modulates cell susceptibility to oxidative and endoplasmic

43.

Chen, F., Yin, C., Dimitropoulou, C., and Fulton, D.J.

reticulum stresses in renal tubular cells, PLoS One, 7,

(2016) Cloning, characteristics, and functional analysis of

e41462, doi: 10.1371/journal.pone.0041462.

rabbit NADPH oxidase

5, Front. Physiol.,

284,

55.

Wu, S., Lu, H., and Bai, Y. (2019) Nrf2 in cancers: a dou

doi: 10.3389/fphys.2016.00284.

ble edged sword, Cancer Med.,

2252-2267,

44.

Yang, S., Gao, Y., Liu, G., Li, J., Shi, K., Du, B., Si, D.,

doi: 10.1002/cam4.2101.

and Yang, P. (2015) The human ATF1 rs11169571 poly

56.

Singh, B., Ronghe, A.M., Chatterjee, A., Bhat, N.K., and

morphism increases essential hypertension risk through

Bhat, H.K. (2013) MicroRNA 93 regulates NRF2 expres

modifying miRNA binding, FEBS Lett., 589, 2087-2093,

sion and is associated with breast carcinogenesis,

doi: 10.1016/j.febslet.2015.06.029.

Carcinogenesis, 34, 1165-1172, doi: 10.1093/carcin/

45.

Varga, Z.V., Kupai, K., Szucs, G., Gaspar, R., Paloczi, J.,

bgt026.

Farago, N., Zvara, A., Puskas, L.G., Razga, Z., Tiszlavicz, L.,

57.

Narasimhan, M., Patel, D., Vedpathak, D., Rathinam, M.,

Bencsik, P., Gorbe, A., Csonka, C., Ferdinandy, P., and

Henderson, G., and Mahimainathan, L. (2012) Identifica

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

МикроРНК И РЕГУЛЯЦИЯ РЕДОКС ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

1551

tion of novel microRNAs in posttranscriptional control of

Radic. Biol. Med., 119, 17-33, doi: 10.1016/j.freeradbio

Nrf2 expression and redox homeostasis in neuronal, SH

med.2017.11.023.

SY5Y cells, PLoS One, 7, e51111, doi: 10.1371/journal.

71.

Helfinger, V., and Schroder, K. (2018) Redox control in

pone.0051111.

cancer development and progression, Mol. Aspects Med.,

58.

Do, M.T., Kim, H.G., Choi, J.H., and Jeong, H.G. (2014)

63, 88-98, doi: 10.1016/j.mam.2018.02.003.

Metformin induces microRNA 34a to downregulate the

72.

Jeong, D., Kim, J., Nam, J., Sun, H., Lee, Y.H., Lee, T.J.,

Sirt1/Pgc 1α/Nrf2 pathway, leading to increased suscepti

Aguiar, R.C., and Kim, S.W. (2015) MicroRNA 124 links

bility of wild type p53 cancer cells to oxidative stress and

p53 to the NF κB pathway in B cell lymphomas,

therapeutic agents, Free Radic. Biol. Med., 74, 21-34,

Leukemia, 29, 1868-1874, doi: 10.1038/leu.2015.101.

doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.06.010.

73.

Sachdeva, M., Zhu, S., Wu, F., Wu, H., Walia, V., Kumar, S.,

59.

Yaribeygi, H., Atkin, S.L., and Sahebkar, A.

(2018)

Elble, R., Watabe, K., and Mo, Y.Y. (2009) p53 represses

Potential roles of microRNAs in redox state: an update, J.

c Myc through induction of the tumor suppressor miR

Cell. Biochem., 1-6, doi: 10.1002/jcb.27475.

145, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 3207-3212,

60.

Papp, D., Lenti, K., Modos, D., Fazekas, D., Dul, Z.,

doi: 10.1073/ pnas.0808042106.

Turei, D., Foldvari Nagy, L., Nussinov, R., Csermely, P.,

74.

Pichiorri, F., Suh, S.S., Rocci, A., De Luca, L., Taccioli, C.,

and Korcsmaros, T. (2012) The NRF2 related interactome

Santhanam, R., Zhou, W., Benson, D.M. Jr., Hofmainster, C.,

and regulome contain multifunctional proteins and fine

Alder, H., Garofalo, M., Di Leva, G., Volinia, S.,

tuned autoregulatory loops, FEBS Lett., 586, 1795-1802,

Lin, H.J., Perrotti, D., Kuehl, M., Aqeilan, R.I., Palumbo, A.,

doi: 10.1016/j.febslet.2012.05.016.

and Croce, C.M. (2010) Downregulation of p53 inducible

61.

Sangokoya, C., Telen, M.J., and Chi, J.T.

(2010)

microRNAs 192, 194, and 215 impairs the p53/MDM2

MicroRNA miR 144 modulates oxidative stress tolerance

autoregulatory loop in multiple myeloma development,

and associates with anemia severity in sickle cell disease,

Cancer Cell, 18, 367-381, doi: 10.1016/j.ccr.2010.09.005.

Blood, 116, 4338-4348, doi: 10.1182/blood 2009 04

75.

Xiao, Y., Yan, W., Lu, L., Wang, Y., Lu, W., Cao, Y., and

214817.

Cai, W. (2015) p38/p53/miR 200a 3p feedback loop pro

62.

Franklin, C.C., Backos, D.S., Mohar, I., White, C.C.,

motes oxidative stress mediated liver cell death, Cell Cycle,

Forman, H.J., and Kavanagh, T.J. (2009) Structure, func

14, 1548-1558, doi: 10.1080/15384101.2015.1026491.

tion, and post translational regulation of the catalytic and

76.

Yin, M., Ren, X., Zhang, X., Luo, Y., Wang, G.,

modifier subunits of glutamate cysteine ligase, Mol. Aspects

Huang, K., Feng, S., Bao, X., Huang, K., He, X.,

Med., 30, 86-98, doi: 10.1016/j.mam.2008.08.009.

Liang, P., Wang, Z., Tang, H., He, J., and Zhang, B. (2015)

63.

Zhou, C., Zhao, L., Zheng, J., Wang, K., Deng, H., Liu, P.,

Selective killing of lung cancer cells by miRNA 506 mole

Chen, L., and Mu, H. (2017) MicroRNA 144 modulates

cule through inhibiting NF κB p65 to evoke reactive oxy

oxidative stress tolerance in SH SY5Y cells by regulating

gen species generation and p53 activation, Oncogene, 34,

nuclear factor erythroid 2 related factor 2 glutathione axis,

691-703, doi: 10.1038/onc.2013.597.

Neurosci. Lett., 655, 21-27, doi: 10.1016/j.neulet.2017.

77.

Chang, T.C., Yu, D., Lee, Y.S., Wentzel, E.A., Arking, D.E.,

06.045.

West, K.M., Dang, C.V., Thomas Tikhonenko, A., and

64.

Stachurska, A., Ciesla, M., Kozakowska, M., Wolffram, S.,

Mendell, J.T. (2008) Widespread microRNA repression by

Boesch Saadatmandi, C., Rimbach, G., Jozkowicz, A.,

Myc contributes to tumorigenesis, Nat. Genet., 40, 43-50,

Dulak, J., and Loboda, A. (2013) Cross talk between

doi: 10.1038/ng.2007.30.

microRNAs, nuclear factor E2 related factor 2, and heme

78.

Yang, H., Li, T.W., Zhou, Y., Peng, H., Liu, T., Zandi, E.,

oxygenase 1 in ochratoxin A induced toxic effects in renal

Martinez Chantar, M.L., Mato, J.M., and Lu, S.C. (2015)

proximal tubular epithelial cells, Mol. Nutr. Food Res., 57,

Activation of a novel c Myc miR27 prohibitin 1 circuitry

504-515, doi: 10.1002/mnfr.201200456.

in cholestatic liver injury inhibits glutathione synthesis in

65.

Kabaria, S., Choi, D.C., Chaudhuri, A.D., Jain, M.R.,

mice, Antioxid. Redox Signal.,

22,

259-274,

Li, H., and Junn, E. (2015) MicroRNA 7 activates Nrf2

doi: 10.1089/ars.2014.6027.

pathway by targeting Keap1 expression, Free Radic. Biol.

79.

Lingappan, K. (2018) NF κB in oxidative stress, Curr.

Med.,

89,

548-556, doi:

10.1016/j.freeradbiomed.

Opin. Toxicol., 7, 81-86, doi: 10.1016/j.cotox.2017.

2015.09.010.

11.002.

66.

Eades, G., Yang, M., Yao, Y., Zhang, Y., and Zhou, Q.

80.

Toiyama, Y., Takahashi, M., Hur, K., Nagasaka, T.,

(2011) MiR 200a regulates Nrf2 activation by targeting

Tanaka, K., Inoue, Y., Kusunoki, M., Boland, C.R., and

Keap1 mRNA in breast cancer cells, J. Biol. Chem., 286,

Goel, A. (2013) Serum miR 21 as a diagnostic and prog

40725-40733, doi: 10.1074/jbc.M111.275495.

nostic biomarker in colorectal cancer, J. Natl. Cancer Inst.,

67.

Urbanek, P., and Klotz, L.O. (2017) Posttranscriptional

105, 849-859, doi: 10.1093/jnci/djt101.

regulation of FOXO expression: microRNAs and beyond,

81.

Hong, J., Wang, Y., Hu, B.C., Xu, L., Liu, J.Q.,

Br. J. Pharmacol.,

174,

1514-1532, doi:

10.1111/

Chen, M.H., Wang, J.Z., Han, F., Zheng, Y., Chen, X.,

bph.13471.

Li, Q., Yang, X.H., Sun, R.H., and Mo, S.J. (2017)

68.

Gheysarzadeh, A., and Yazdanparast, R. (2015) STAT5

Transcriptional downregulation of microRNA 19a by ROS

reactivation by catechin modulates H₂O₂ induced apopto

production and NF κB deactivation governs resistance to

sis through miR 182/FOXO1 pathway in SK N MC cells,

oxidative stress initiated apoptosis, Oncotarget,

Cell Biochem. Biophys., 71, 649-656, doi: 10.1007/s12013

70967-70981, doi: 10.18632/oncotarget.20235.

014 0244 6.

82.

Jiang, S., Zhang, H.W., Lu, M.H., He, X.H., Li, Y.,

69.

Liu, Y., Pan, Q., Zhao, Y., He, C., Bi, K., Chen, Y.,

Gu, H., Liu, M.F., and Wang, E.D. (2010) MicroRNA

Zhao, B., Chen, Y., and Ma, X. (2015) MicroRNA 155

155 functions as an OncomiR in breast cancer by targeting

regulates ROS production, NO generation, apoptosis and

the suppressor of cytokine signaling 1 gene, Cancer Res.,

multiple functions of human brain microvessel endothelial

70, 3119-3127, doi: 10.1158/0008 5472.CAN 09 4250.

cells under physiological and pathological conditions,

83.

Nusse, R., and Clevers, H. (2017) Wnt/β catenin signal

J. Cell. Biochem., 116, 2870-2881, doi: 10.1002/jcb.25234.

ing, disease, and emerging therapeutic modalities, Cell,

70.

Kinoshita, C., Aoyama, K., and Nakaki, T.

(2018)

169, 985-999, doi: 10.1016/j.cell.2017.05.016.

Neuroprotection afforded by circadian regulation of intra

84.

Wang, P., Zhu, C.F., Ma, M.Z., Chen, G., Song, M.,

cellular glutathione levels: a key role for miRNAs, Free

Zeng, Z.L., Lu, W.H., Yang, J., Wen, S., Chiao, P.J.,

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1552

КАЛИНИНА и др.

Hu, Y., and Huang, P. (2015) Micro RNA 155 is induced

of MnSOD, Gastroenterology, 145, 426-436, doi: 10.1053/

by K Ras oncogenic signal and promotes ROS stress in

j.gastro.2013.04.004.

pancreatic cancer, Oncotarget,

21148-21158,

91. Das, S., Ferlito, M., Kent, O.A., Fox Talbot, K., Wang, R.,

doi: 10.18632/oncotarget.4125.

Liu, D., Raghavachari, N., Yang, Y., Wheelan, S.J.,

85. Beccafico, S., Morozzi, G., Marchetti, M.C., Riccardi, C.,

Murphy, E., and Steenbergen, C. (2012) Nuclear miRNA

Sidoni, A., Donato, R., and Sorci, G. (2015) Artesunate

regulates the mitochondrial genome in the heart, Circ.

induces ROS and p38 MAPK mediated apoptosis and

Res.,

110,

1596-1603, doi:

10.1161/CIRCRESA

counteracts tumor growth in vivo in embryonal rhab

HA.112.267732.

domyosarcoma cells, Carcinogenesis, 36, 1071-1083,

92. Faraonio, R., Salerno, P., Passaro, F., Sedia, C., Iaccio, A.,

doi: 10.1093/carcin/bgv098.

Bellelli, R., Nappi, T.C., Comegna, M., Romano, S.,

86. Liu, W., Zabirnyk, O., Wang, H., Shiao, Y.H., Nickerson, M.L.,

Salvatore, G., Santoro, M., and Cimino, F. (2012) A set of

Khalil, S., Anderson, L.M., Perantoni, A.O., and Phang, J.M.

miRNAs participates in the cellular senescence program in

(2010) MicroRNA 23b targets proline oxidase, a novel

human diploid fibroblasts, Cell Death Differ., 19, 713-721,

tumor suppressor protein in renal cancer, Oncogene, 29,

doi: 10.1038/cdd.2011.143.

4914-4924, doi: 10.1038/onc.2010.237.

93. Liao, L., Su, X., Yang, X., Hu, C., Li, B., Lv, Y., Shuai, Y.,

87. Saxena, A., Shoeb, M., Ramana, K.V., and Srivastava, S.K.

Jing, H., Deng, Z., and Jin, Y. (2016) TNF α inhibits

(2013) Aldose reductase inhibition suppresses colon cancer

FoxO1 by upregulating miR 705 to aggravate oxidative

cell viability by modulating microRNA 21 mediated pro

damage in bone marrow derived mesenchymal stem cells

grammed cell death 4 (PDCD4) expression, Eur. J. Cancer,

during osteoporosis, Stem Cells,

34,

1054-1067,

49, 3311-3319, doi: 10.1016/j.ejca.2013.05.031.

doi: 10.1002/stem.2274.

88. Mateescu, B., Batista, L., Cardon, M., Gruosso, T., de

94. Cheng, L.B., Li, K.R., Yi, N., Li, X.M., Wang, F., Xue, B.,

Feraudy, Y., Mariani, O., Nicolas, A., Meyniel, J.P.,

Pan, Y.S., Yao, J., Jiang, Q., and Wu, Z.F. (2017) miRNA

Cottu, P., Sastre Garau, X., and Mechta Grigoriou, F.

141 attenuates UV induced oxidative stress via activating

(2011) MiR 141 and miR 200a act on ovarian tumorigen

Keap1-Nrf2 signaling in human retinal pigment epitheli

esis by controlling oxidative stress response, Nat. Med., 17,

um cells and retinal ganglion cells, Oncotarget,

1627-1635, doi: 10.1038/nm.2512.

13186-13194, doi: 10.18632/oncotarget.14489.

89. Sheth, S., Jajoo, S., Kaur, T., Mukherjea, D., Sheehan, K.,

95. Zhang, L., Zhou, M., Wang, Y., Huang, W., Qin, G.,

Rybak, L.P., and Ramkumar, V. (2012) Resveratrol reduces

Weintraub, N.L., and Tang, Y. (2014) MiR 92a inhibits

prostate cancer growth and metastasis by inhibiting the

vascular smooth muscle cell apoptosis: role of the MKK4

Akt/microRNA 21 pathway, PLoS One,

7, e51655,

JNK pathway,

Apoptosis,

19,

975-983,

doi: 10.1371/journal.pone.0051655.

doi: 10.1007/s10495 014 0987 y.

90. Meng, X., Wu, J., Pan, C., Wang, H., Ying, X., Zhou, Y.,

96. Li, J., Donath, S., Li, Y., Qin, D., Prabhakar, B.S., and Li, P.

Yu, H., Zuo, Y., Pan, Z., Liu, R.Y., and Huang, W. (2013)

(2010) MiR 30 regulates mitochondrial fission through tar

Genetic and epigenetic down regulation of microRNA

geting p53 and the dynamin related protein 1 pathway, PLoS

212 promotes colorectal tumor metastasis via dysregulation

Genet., 6, e1000795, doi: 10.1371/journal.pgen.1000795.

ROLE OF microRNA IN REGULATION

OF REDOX DEPENDENT PROCESSES

Review

E. V. Kalinina*, V. I. Ivanova Radkevich, and N. N. Chernov**

Peoples’s Friendship University of Russia (RUDN University), 117198 Moscow, Russia; E#mail: kalinina#ev@rudn.ru

Received May 31, 2019

Revised July 4, 2019

Accepted July 4, 2019

Cellular redox homeostasis, determined by a combination of redox processes and an activity of systems controlling

their balance, is an important factor ensuring cell viability. The redox dependent regulation of cellular processes can

be considered as a multi level system including not only proteins and enzyme complexes but also non coding RNA,

among which microRNA plays a significant role. The review focuses on the role of microRNA in the redox depen

dent regulation of both ROS generation enzymes and antioxidant protection enzymes. Particular attention is paid to

effects of microRNA on redox dependent processes in a tumor cell. The effect of ROS on microRNA expression and

the role of the ROS-microRNA feedback system in regulation of cellular redox state are discussed.

Keywords: bioassay, reactive oxygen species, cellular redox homeostasis, microRNA

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019