БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 11, с. 1649 - 1667

УДК 616 008;577

ЛАТЕНТНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И НАРУШЕНИЕ ОБНОВЛЕНИЯ

ЖИРОВЫХ ДЕПО КАК МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНСУЛИНУ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Обзор

А.В. Воротников¹#*^,**, Ю.С. Стафеев¹#*^,**, М.Ю. Меньшиков¹**,

М.В. Шестакова², Е.В. Парфенова¹

¹ НИИ экспериментальной кардиологии, НМИЦ Кардиологии, 121552 Москва, Россия;

электронная почта: a.vorotnikov@icloud.com; yuristafeev@gmail.com

² Институт диабета, НМИЦ Эндокринологии, 117036 Москва, Россия

Поступила в редакцию 25.06.2019

После доработки 09.08.2019

Принята к публикации 10.08.2019

Ожирение является основным фактором риска развития сахарного диабета 2 го типа и метаболического

синдрома, представляя важную медицинскую и социальную проблему. В первой части обзора кратко рас

смотрены биохимические основы дисбаланса метаболизма при ожирении, а также эволюция научных

взглядов на механизмы развития инсулиновой резистентности в инсулин зависимых тканях. Поскольку

ожирение связано с нарушением нормальной физиологии жировой ткани, вторая часть обзора сфокусиро

вана на латентном воспалении, которое развивается при ожирении и поддерживается иммунными клетка

ми. Наконец, в контексте патогенеза сахарного диабета 2 го типа обсуждается проблема гипертрофии ади

поцитов, нарушения регенеративного потенциала прогениторных клеток жировой ткани и обновления жи

ровых депо.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ожирение, воспаление, жировая ткань, обновление адипоцитов, инсулинорезистент

ность, сахарный диабет 2 го типа.

DOI: 10.1134/S0320972519110095

Ожирение и сахарный диабет 2 го типа

новой резистентности (ИР) и СД2Т, внося кри

(СД2Т) являются серьезной проблемой в совре

тический вклад в развитие метаболического

менной эндокринологии. По данным Нацио

синдрома. Ожирение и СД2Т увеличивают риск

нального регистра сахарного диабета, ~3% жи

микро и макроваскулярных осложнений, веду

телей РФ страдают СД2Т [1]. Однако >30% на

щих к онкологическим и сердечно сосудистым

селения РФ страдает ожирением [2]. Ожирение

заболеваниям, терминальной почечной недос

является важнейшим фактором риска инсули

таточности, слепоте и потере конечностей. Сни

жается работоспособность, повышается инва

Принятые сокращения: АМРК - АМФ зависимая

лидизация и падает уровень жизни населения.

протеинкиназа; ВЛК - врожденные лимфоидные клетки;

Таким образом, понимание механизмов разви

ДАГ - диацилглицерол; ИЛ - интерлейкин; ИР - инсули

тия СД2Т и его взаимосвязи с ожирением явля

новая резистентность; МСК - мезенхимальные стромаль

ется центральной научно медицинской задачей

ные клетки; СД2Т - сахарный диабет 2 го типа; СЖК -

свободные насыщенные жирные кислоты; ТАГ - триацил

не только в молекулярной эндокринологии, но

глицериды; Akt - протеинкиназа В (гомолог вирусного

и в кардиологии и онкологии.

онкогена v Akt тимомы мыши); GLUT4 - глюкозный

Решение этой задачи требует интеграции

транспортер 4 го типа; IRS - субстрат инсулинового ре

знаний и совместных усилий фундаментальной

цептора; PI3 киназа - фосфатидилинозитол 3' киназа;

и клинической науки. К настоящему времени не

TLR2/TLR4 - толл подобные рецепторы 2 го и 4 го ти

пов; TNFα - фактор некроза опухолей; TNFR - рецептор

вызывает сомнений, что метаболические нару

TNFα.

шения, возникающие при ожирении, имеют био

# Авторы внесли одинаковый вклад в работу.

химические основы; они кратко рассмотрены в

* Адресат для корреспонденции.

первом разделе обзора. Лабораторные исследо

** Автор является выпускником кафедры биохимии биоло

вания последних десятилетий с использованием

гического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

биохимических, клеточных и физиологических

1649

1650

ВОРОТНИКОВ и др.

моделей позволили в целом выяснить молеку

специальных транспортеров - белков, связыва

лярные механизмы развития ИР; эти результаты

ющих жирные кислоты. Адипоциты также со

суммированы во втором разделе обзора. В пос

держат липопротеинлипазу и захватывают

ледние годы наблюдается активный переход к

СЖК, замыкая цикл транспорта жиров (ТАГ

исследованиям на системном уровне, включая

СЖК цикл) между печенью и жировой тканью.

нокаутных животных и модели высокожировой

Этот процесс хорошо известен [4] и подробно

диеты, а также анализ биопсийного материала

описан в классических учебниках по биохимии

от здоровых доноров, людей с ожирением и

[5]. Важно, что он работает всегда, независимо

больных СД2Т. Он дает уникальные возможнос

от избытка или недостатка пищевых ресурсов.

ти, выходящие за рамки лабораторной науки,

Это позволяет гибко согласовывать приход, рас

остро ставя вопрос о валидации результатов

ход и запасание энергетических источников на

последней в реальных условиях. Обсуждению

системном уровне в соответствии с их поступле

этих проблем посвящены остальные разделы

нием или тратой за счет физической активнос

обзора. Основной фокус сделан на жировую

ти. Ожирение развивается в результате хрони

ткань, поскольку ожирение связано прежде все

ческой перегрузки этой системы притоком глю

го с ее дисфункцией. По видимому, в развитие

козы и СЖК из пищи, который существенно

патологии критический вклад вносят иммунные

превышает их расход в тканях (рис. 1, пунктир

взаимодействия, воспалительные и регенера

ные стрелки). При этом жировые депо насыща

тивные процессы, со временем приводящие к

ются, а мышцы и печень накапливают гликоген.

функциональным изменениям на тканевом

Длительное поддержание этого дисбаланса ве

уровне. К последним, как мы полагаем, отно

дет к гипертрофии адипоцитов жировой ткани и

сится нарушение возобновления жировых депо,

активации адипогенеза - процесса образования

что вносит важный вклад в развитие ИР в жиро

новых жировых депо из резидентных прогени

вой ткани и в патогенез СД2Т при ожирении.

торных клеток - мезенхимальных стромальных

клеток (МСК) жировой ткани [6].

Ожирение провоцирует возникновение ИР и

ОЖИРЕНИЕ, ИР И СД2Т

служит основным фактором риска развития

СД2Т, усугубляя течение метаболического синд

Первичное ожирение является следствием

рома. ИР проявляется как на системном, так и

избыточного поступления пищевых ресурсов

на клеточном уровне. На системном уровне ИР

[3]. Как анаболический гормон инсулин способ

сначала выражается в задержке утилизации глю

ствует запасанию энергетических избытков в

козы в ответ на выброс инсулина. Это состояние

виде двух основных энергетических запасов -

характеризуется как нарушение толерантности

краткосрочного и ограниченного гликогена и

к глюкозе и предиабет. При усилении ИР

долговременного жира в виде триацилглицери

действие инсулина еще более ослабляется, глю

дов (ТАГ) в адипоцитах жировой ткани. В норме

коза и инсулин остаются повышенными в крови

энергетические запасы расходуются в переры

даже натощак. Гипергликемия ведет к дисфунк

вах между едой, главным образом при физичес

ции панкреатических β клеток вследствие глю

кой нагрузке (рис. 1). Адреналин и глюкагон

козотоксичности; к сниженной чувствительнос

стимулируют липолиз ТАГ в жировой ткани,

ти клеток к инсулину присоединяется и недос

вызывая выход свободных жирных кислот

таточность его продукции при поступлении пи

(СЖК) в кровь. СЖК циркулируют в крови в

щи. Развивается устойчивая гипергликемия, за

комплексе с альбумином и служат источником

которой следует диагноз СД2Т.

энергии для клеток периферических органов.

В постабсорбтивный период мозг потребля

Вместе с глицерином, образующимся в процес

ет, независимо от инсулина, до 50% глюкозы из

се липолиза в жировой ткани, СЖК также пере

крови, а внутренние органы - еще 25% [7]. Ос

носятся в печень, где подвергаются ресинтезу в

тальные 25% приходятся на инсулин зависи

ТАГ и упаковке в липопротеидные частицы

мый захват, из которых 80-90% обеспечивается

очень низкой плотности. Последние транспор

мышцами, тогда как на жировую ткань прихо

тируют липиды к клеткам периферических тка

дится ~5%. Эти цифры показывают, что мышцы

ней по кровотоку. Расположенные на поверх

вносят основной вклад в развитие системной

ности эндотелия кровеносных сосудов липо

ИР. Однако при ожирении вклад жировой ткани

протеинлипазы гидролизуют триглицериды в

существенно увеличивается и может возрастать

составе липопротеидных частиц. Освобождаю

до 30-50% от поступающей с пищей глюкозы

щиеся СЖК, а также те, которые транспортиру

[8]. Однако гораздо более важно, что развитие

ются в комплексе с альбумином, переносятся к

ИР в жировой ткани тесно связано с хроничес

подлежащим тканям сквозь эндотелий за счет

ким (латентным) воспалением, поддерживаю

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1651

Рис. 1. Триглицерид жирнокислотный (ТАГ СЖК) цикл между жировой тканью и печенью. ТАГ СЖК цикл определяет

баланс притока, расхода и длительного запасания энергии в форме триацилглицеридов (ТАГ) [5]. Жиры непрерывно цир

кулируют между жировой тканью и печенью в виде СЖК в комплексе с альбумином и липопротеидных частиц очень низ

кой плотности (ЛПОНП). Приток энергии из пищевых источников обеспечивают хиломикроны (ХМ) и глюкоза, расход

энергии осуществляют преимущественно мозг и мышцы. Поступление жиров из ЛПОНП и ХМ в ткани происходит в ви

де СЖК, выщепляемых из ТАГ липопротеинлипазой (ЛПЛ); остатки ЛПОНП (ЛПНП) и ХМ захватываются печенью

щим патологические изменения и метаболичес

развития воспаления и ИР в жировой ткани.

кие сдвиги как на локальном, так и на систем

Весьма вероятно, что ожирение, воспаление и

ном уровне. Каким образом латентное воспале

ИР формируют патологический триумвират на

ние вызывает и поддерживает ИР в жировой

раннем этапе предиабета, создавая условия для

ткани, и какую роль при этом играют СЖК,

дальнейшего развития СД2Т. Хотя причинно

подробнее обсуждается в 3 м разделе. Здесь же

следственные механизмы, связывающие эти со

важно отметить, что в результате ИР активиру

бытия, на данный момент не до конца понятны,

ется липолиз в жировой ткани, и баланс внутри

сомнений практически нет в том, что они мно

ТАГ СЖК цикла смещается в сторону повы

гогранны. Скорее всего, они реализуются как на

шенного уровня СЖК в крови. Закреплению

молекулярном уровне внутриклеточной сигна

этого дисбаланса способствует низкая утилиза

лизации в адипоцитах, так и на паракринном

ция СЖК мышцами в случае пониженной фи

уровне внутри жировой ткани, а также на сис

зической активности. Таким образом, у людей с

темном уровне. Последний объединяет взаимо

ожирением, малоподвижным образом жизни и

действие разных органов, как показывает при

чрезмерной пищевой нагрузкой сильно возрас

мер ТАГ СЖК цикла, с вероятным участием эн

тает риск дисбаланса внутри ТАГ СЖК цикла,

докринной системы и обратных связей, форми

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1652

ВОРОТНИКОВ и др.

руемых гормонами периферических тканей, та

кие по составу к таковым в плазме крови. Эти

кими как адипокины и миокины.

исследования дали веские основания заклю

На клеточном уровне инсулин действует хо

чить, что ожирение и дислипидемия (т.е. нару

тя и тканеспецифично, но всегда посредством

шение липидного обмена), связанные с повы

связывания со специфическим рецептором и

шенным уровнем СЖК в крови, критичны для

активации нескольких сигнальных каскадов,

развития ИР и последующего СД2Т [18].

главным из которых является PI3 киназный

Более 50 лет назад анализ связи СЖК и ИР

каскад и протеинкиназа В/Akt [9-11]. Все вариа

привел Филипа Рэндла к формулировке идеи о

ции клеточных реакций на инсулин возникают

глюкозо жирнокислотном цикле и к гипотезе о

на пострецепторном уровне и зависят от типа

конкуренции жирных кислот и глюкозы за ис

клетки. Они преимущественно носят метаболи

пользование в качестве источников энергии в

ческий характер и лишь в меньшей степени свя

клетках [19]. Фактически Рэндл рассматривал

заны с транскрипционной регуляцией. Рецеп

левую и среднюю часть цикла, показанного на

тор зависимая сигнализация ведет к активации

рис. 1, без липидного обмена в печени. Основы

захвата глюкозы, синтезу гликогена, жирных

ваясь на феномене о том, что повышенный уро

кислот и триглицеридов, а также к синтезу бел

вень (избыток) СЖК в крови подавляет утили

ка в клетках. При этом инсулин тормозит обрат

зацию глюкозы клетками (преимущественно

ные процессы - распад гликогена, глюконеоге

мышечными), Рэндл предположил: (1) исполь

нез и транспорт жирных кислот в митохондрии

зование метаболизма липидов или углеводов

для β окисления. Отличительной особенностью

клетками имеет реципрокный характер (т.е.

передачи сигнала от рецептора инсулина в клет

преимущество имеет только один источник

ках является участие специфического белка -

энергии); (2) повышение СЖК в крови подавля

субстрата инсулинового рецептора (IRS). Это

ет катаболизм глюкозы в мышцах; (3) это

каркасный (скаффолдовый) белок, который

действие СЖК опосредовано ингибированием

связывает и инициирует первичные сигнальные

пируватдегидрогеназного комплекса, фосфо

молекулы, которые подробнее рассмотрены в

фруктокиназы 1 и гексокиназы (т.е. гликолиза)

других обзорах [11, 12]. Важно, что IRS является

за счет накопления ацетил КоА и НАДН в ми

точкой приложения отрицательных обратных

тохондриях, цитрата и глюкозо 6 фосфата в ци

(feedback) и боковых (crosstalk) связей, выклю

топлазме; и (5) преимущественное окисление

чающих внутриклеточную сигнализацию от ре

жирных кислот подавляет способность инсули

цептора инсулина [12-15]. Эти механизмы не

на активировать транспорт глюкозы в клетки

сколько различаются в разных инсулин зависи

[20].

мых тканях и более подробно представлены в

Фактически Рэндл делал основной акцент на

следующем разделе.

метаболический характер влияния СЖК на ме

таболизм углеводов [21] (рис. 2, а). Его ключевое

положение было в том, что при окислении СЖК

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

в митохондриях повышаются соотношения аце

РАЗВИТИЯ ИР

тил КоА/КоА и НАДН/НАД⁺, что снижает ак

тивность пируватдегидрогеназного комплекса, а

Как заболевание СД2Т был известен давно.

выходящий в цитоплазму цитрат ингибирует

Лишь в последние десятилетия он приобрел ха

фосфофруктокиназу 1. Вследствие этого подав

рактер эпидемии в развитых странах, скорее

ляется прохождение гликолиза, и в клетках на

всего благодаря наличию легкодоступных пи

капливается глюкозо 6 фосфат, который тор

щевых источников и распространению мало

мозит активность гексокиназы и фосфорилиро

подвижного образа жизни. Аналогично связь

вание глюкозы. Глюкоза накапливается внутри

между СД2Т, глюкозотолерантностью, избыточ

клетки, препятствуя входу извне. Хотя влияние

ным весом и высоким уровнем СЖК в крови

СЖК на инсулин зависимый транспорт глюко

была давно замечена. Многие исследования, на

зы в клетки не исключалось, вклад этого меха

чиная с нетривиального выбора испытуемых

низма считался незначительным по косвенным

[16] до тщательно охарактеризованных пациен

результатам ряда работ [20].

тов [17], выявили уровень СЖК в крови людей

Первые указания на возможность того, что

без диабета в диапазоне примерно до 0,6 мМ, но

СЖК снижают инсулин зависимый захват глю

выше 0,6-0,7 мМ у больных СД2Т. Соответ

козы, были получены в работах Бодена и соавт. в

ственно, многие лабораторные исследования

1990 х годах (см. обзор [22]). Однако ключевые

позднее проводились на добровольцах или жи

результаты чуть позже представил Джеральд

вотных, которым внутривенно вводили смеси

Шульман с соавт. Используя ³¹Р и ¹³С изотопы и

0,3-2 мМ липидов (например, Intralipid), близ

магнитно резонансную спектроскопию, они

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1653

GLUT4

Рис. 2. Гипотезы механизма развития липид зависимой ИР в мышцах. а - Метаболический механизм, предложенный

Ф. Рэндлом [20, 21]; б - сигнальный механизм Дж. Шульмана [10, 25]. а - СЖК нагружают цикл трикарбоновых кислот

Кребса (ЦТК) в обход пирувата, поступающего из гликолиза, поднимая уровень ацетил КоА, цитрата и НАДН (не пока

зан). Ацетил КоА ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК), а цитрат поступает в цитозоль, где подавляет ак

тивность фосфофруктокиназы 1 (ФФК1). В результате этого гликолиз тормозится и повышается уровень глюкозо 6 фос

фата, что снижает активность ГК. Таким образом, уровень глюкозы в клетке тоже повышается и сдвигает равновесие в

сторону меньшего поступления глюкозы извне. Однако прямые измерения с помощью ЯМР спектроскопии ³¹Р и

¹³С изотопов глюкозы показали, что уровень глюкозы и глюкозо 6 фосфата на самом деле не повышается, а падает. Был

предложен альтернативный механизм (б), который предполагает, что СЖК нарушают инсулин зависимый транспорт

глюкозы в клетке, препятствуя активации инсулинового каскада (рецептор>IRS>PI3 киназа (PI3K)>Akt) и встраиванию

глюкозного транспортера GLUT4 в клеточную мембрану

обнаружили, что внутриклеточный уровень

сулин зависимым транспортером глюкозы, ре

глюкозы и глюкозо 6 фосфата в мышцах падает

гулируется также АМФ зависимой протеинки

после введения испытуемым СЖК, а не возрас

назой (АМРК) независимо от инсулина. Учиты

тает, как это предсказывала гипотеза Рэндла [23,

вая, что АМРК фактически является энергети

24]. Последующие работы также выявили нару

ческим сенсором клетки, а снижение ее актив

шение активности PI3 киназного каскада и

ности критично для дисбаланса ТАГ СЖК цик

привели к пониманию того, что развитие ИР

ла и развития СД2Т, участие АМРК, вероятно,

при действии СЖК связано в первую очередь с

следует также включить в рассмотрение, допол

дефектом инсулин зависимого транспорта глю

няя механизм развития ИР новыми компонен

козы в клетки (см. обзор [25]) (рис. 2, б).

тами [27].

Сейчас эта точка зрения доминирует, и гипо

Важным шагом в расшифровке механизма

теза Рэндла (рис. 2, а) отошла на второй план,

ИР была демонстрация связи ИР с появлением

но вполне вероятно, что в реальности истина

так называемых эктопических жиров, т.е. липи

где то посредине, и каждый механизм вносит

дов, депонируемых не там, где им положено

свой вклад [26]. Более того, в последние годы

быть в организме. Механизм этого явления ана

стало ясно, что GLUT4, считавшийся ранее ин

логичен ожирению и связан со снижением

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1654

ВОРОТНИКОВ и др.

функции митохондрий. Это снижение может

ния внутри так называемой гидрофобной петли

происходить как естественным образом (напри

киназ субстратов [30]. В Akt это Ser473, за фос

мер, с возрастом), так и при генетической пред

форилирование которого отвечает киназа

расположенности или аномалиях (например,

mTOR, входящая в состав белкового комплекса

липодистрофия) [25]. На этом фоне избыточное

mTORC2, формируемого белком Rictor. По

питание может вызывать нарушение митохон

скольку mTORС2 также активируется под

дриального окисления жирных кислот и пере

действием PDK1, полноценная активация Akt

грузку ТАГ СЖК цикла (рис. 1). Эксперимен

оказывается полностью зависимой от PI3 ки

тально этот феномен был продемонстрирован у

назного каскада.

трансгенных животных, сверхэкспрессирующих

В клетках у Akt много субстратов, поэтому

липопротеинлипазу в печени [28] или в скелет

участие PI3 киназного каскада отмечено в ши

ных мышцах [29]. Избыточные жиры появля

роком диапазоне клеточных реакций, от мета

лись в виде капель специфически в этих орга

болических до геномных [31]. В отношении

нах. Важно, что эктопический жир располагает

быстрых метаболических реакций инсулин за

ся внутри, а не вне клеток. Следствием таких на

висимых тканей ключевое значение имеет регу

рушений липидного обмена в мышцах является

ляция транспорта глюкозы в клетки мышечной

саркопения, а в печени - неалкогольная жиро

и жировой тканей и глюконеогенеза в печени.

вая болезнь печени (ожирение печени). Именно

Во всех этих случаях нарушение инсулин зави

такая локализация создает условия возникнове

симой активации PI3 киназного каскада и Akt

ния аберрантной сигнализации с участием ли

рассматриваются в настоящее время как основ

пид зависимых и воспалительных киназ - двух

ной молекулярный механизм ИР и метаболи

групп ферментов, наиболее критичных для пре

ческих нарушений, связанных с СД2Т [10, 25].

рывания передачи сигнала от инсулинового ре

Наиболее подробно механизм липид зави

цептора к транспорту глюкозы в клетки.

симого выключения IRS исследован в мышцах,

Активация рецептора инсулина и последую

где он устроен наиболее просто [23, 32] (рис. 3, а).

щая сигнализация требуют фосфорилирования

В течение 1980-1990 х гг. в большом числе работ

рецептора и IRS по остаткам Tyr [9, 10]. Связы

было показано, что накопление эктопических

вание инсулина вызывает автофосфорилирова

жиров в мышцах ведет к повышению уровня ди

ние рецептора и связывание IRS. После этого

ацилглицерола (ДАГ) и активации протеинки

рецептор фосфорилирует сам IRS по несколь

наз С (РКС) (см. обзор [10]). РКС представляют

ким остаткам Tyr, которые становятся площад

собой широкую группу родственных фермен

кой для связывания адаптерных белков, узнаю

тов, которые разделяют на 3 группы по способу

щих короткие последовательности, содержащие

активации. Классические PKC (сРКС, изофор

фосфотирозин. В том числе Tyr612 в составе IRS

мы α, β, γ) являются Са²⁺ , фосфолипид и ДАГ

связывает регуляторную субъединицу PI3 кина

зависимыми, «новые» РКС (nPKC, изоформы δ,

зы, снимая блок с каталитической субъедини

ε, θ, η) требуют для активации только ДАГ, а не

цы, которая фосфорилирует фосфатидилинози

типичные РКС (aPKC, изоформы ζ, λ, ι) акти

тол 4,5 бисфосфат (PIP2) до фосфатидилино

вируются без участия Са²⁺ и ДАГ. Благодаря

зитол 3,4,5 трисфосфата (PIP3). PIP3 вызывает

одиночной аминокислотной замене в участке

переход на мембрану белков, имеющих специ

связывания ДАГ активация nРКС происходит

альные РН домены и узнающие инозитольные

более эффективно и длительно. Именно nPKC

кольца этих фосфолипидов, фосфорилирован

отвечают за возникновение ИР в мышцах и пе

ные в 3' положении. Главными мишенями PI3

чени.

киназного каскада являются фосфоинозитид

В итоге многочисленных исследований в

зависимая киназа PDK1 и протеинкиназа В

клеточных, животных и нокаутных моделях бы

(Akt), несущие такой РН домен. PDK1 является

ло установлено, что за возникновение ИР в

мастер регулятором целого ряда так называмых

мышцах отвечает преимущественно nPKCθ и,

AGC киназ [30], к которым относятся цАМФ

возможно, отчасти nPKCδ, а nPKCε - за ИР в

зависимая (А), цГМФ зависимая киназы (G) и

печени [10, 25]. Наконец было показано, что в

протеинкиназы С (С), давшие название этой

мышцах nPKCθ фосфорилирует Ser1101 в IRS 1

группе киназ. PDK1 активирует эти ферменты,

и нарушает фосфорилирование IRS по остаткам

фосфорилируя остаток в их активационной пет

Tyr в ответ на инсулин [33]. Фосфорилирование

ле. В Akt таким остатком является Thr308, фос

IRS по Ser1101 усиливалось в мышцах человека

форилирование которого абсолютно необходи

после липидной инфузии в кровоток, вызываю

мо для активации Akt. Кроме того, для эффек

щей ИР [34].

тивного узнавания своих субстратов, PDK1 тре

Механизм липид зависимой ИР в печени го

бует наличия дополнительного фосфорилирова

раздо более сложен. Это связано с тем, что пе

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1655

чень - многофункциональный орган и главный

дующих разделах. Важно, что развитие ИР в

метаболический узел организма. Печень являет

адипоцитах подчиняется тому же принципу -

ся мишенью инсулина, но он активирует не зах

отключение инсулин зависимого PI3 киназно

ват, а запасание глюкозы в виде гликогена, и

го каскада, Akt, и транспорта глюкозы в клетки.

тормозит синтез глюкозы de novo. Активация

Резидентные макрофаги жировой ткани слу

гликогеногенеза происходит сочетанным Akt

жат мишенями для многочисленных цитокинов

зависимым выключением киназы фосфорилазы

и адипокинов, вырабатываемых адипоцитами

и киназы гликогенсинтазы 3 (рис. 3, б). В ре

(рис. 3, в). Сигналом для выброса цитокинов

зультате падает активность фосфорилазы и ско

служат разные внешние факторы, в том числе

рость расщепления гликогена, но восстанавли

комплекс СЖК с альбумином. Через воспали

вается активность гликогенсинтазы и синтез

тельные рецепторы фактора некроза опухолей

гликогена. Инсулин подавляет глюконеогенез

(TNFR) и толл подобные рецепторы 2 го и 4 го

за счет Akt зависимого удержания в цитозоле

типов (TLR2/TLR4) они активируют каскады с

транскрипционного фактора FOXO1, иначе

участием IKK и JNK и транскрипционных фак

FOXO1 перемещается в ядро, где активирует

торов NF κB и АР 1. При ожирении уровень

экспрессию ключевых ферментов глюконеоге

СЖК в плазме крови повышен, и активация

неза - фосфоенолпируват карбоксикиназы и

TLR4 усиливается. Кроме того, гипертрофия

глюкозо 6 фосфатазы, и подавляет экспрессию

жировой ткани и гипоксия, вызванная ожире

глюкокиназы.

нием, усиливают экспрессию провоспалитель

Подобно ситуации в мышцах, накопление

ных цитокинов, которые выступают хемоат

эктопических жиров в печени ведет к ДАГ зави

трактантами и привлекают в жировую ткань мо

симой активации nPKCε. Однако в отличие от

ноциты из кровотока. Последующая дифферен

мышц nPKCε фосфорилирует не IRS, а Thr1160

цировка моноцитов в провоспалительные мак

в рецепторе инсулина [35] (рис. 3, б). Это край

рофаги (М1) ведет к усилению паракринного

не консервативный остаток, фосфоимитирую

действия макрофагов на адипоциты. Порочный

щая мутация которого практически полностью

круг замыкается, повышая воспалительный фон

инактивирует рецептор, а нефосфорилируемая

и активность воспалительных киназ IKK и JNK

мутация делает животных устойчивыми к разви

в адипоцитах. IKK и JNK вызывают ИР, выклю

тию ИР в печени в условиях высокожировой ди

чая активность инсулинового каскада (рис. 3, в).

еты [35]. Потеря активности рецептора ведет к

Роль этих киназ была наиболее убедительно

инактивации инсулинового каскада и отключе

продемонстрирована в моделях генетических

нию Akt зависимого ингибирования гликоген

нокаутов IKKβ [36] и IKKε [37], JNK1 [38] и

фосфорилазы и FOXO1. FOXO1 переходит в яд

JNK2 [39]. Однако удивительно, что участок

ро, где реактивирует экспрессию фосфоенолпи

фосфорилирования этими киназами в IRS точ

руват карбоксикиназы и глюкозо 6 фосфатазы

но не идентифицирован. Наиболее кандидатны

и подавляет экспрессию глюкокиназы. Суммар

ми считались остатки Ser302 и Ser307 [40], но их

ным результатом является снижение захвата из

мутации не дали ожидаемых изменений ИР у

быточной глюкозы из кровотока (после еды),

мышей, находящихся на высокожировой диете

активация распада гликогена и глюконеогенеза

[41, 42]. Таким образом, несмотря на убедитель

с последующим выходом глюкозы в кровоток. В

ные доказательства роли воспаления и воспали

условиях развитой ИР при СД2Т вклад печени в

тельных киназ IKK и JNK в развитии ИР в жи

развитие и поддержание гипергликемии (осо

ровой ткани, остаются вопросы о мишенях этих

бенно натощак) становится принципиальным.

киназ в адипоцитах и о роли серинового фосфо

Гомеостаз жировой ткани связан с возмож

рилирования IRS.

ностью длительного хранения значительных

Суммируя механизмы развития ИР при ожи

объемов жировых запасов при непрерывной ра

рении, можно сделать один принципиальный

боте ТАГ СЖК цикла (рис. 1), что отражает по

вывод - все они прочно ассоциированы с нару

стоянный обмен этих запасов. Адипоциты доста

шением липидного обмена и повышенным

точно хорошо защищены от липид зависимого

уровнем СЖК в кровотоке и интерстициальной

повреждения. Понятие «эктопических» липидов

среде, отражая состояние дислипидемии. Одна

к ним неприменимо, а роль nPKC в индукции

ко несмотря на то, что существует устойчивое

жировой ИР скорее всего или минорна, или во

мнение о ключевой роли серинового фосфори

обще отсутствует. Паракринная регуляция с

лирования IRS в инактивации инсулинового

участием других клеток, преимущественно мак

каскада и возникновении ИР, окончательных

рофагов, играет ключевую роль в изменениях

доказательств для всех инсулин зависимых тка

метаболизма адипоцитов и его нарушениях,

ней пока нет. Учитывая вероятный вклад других

включая ИР. Более подробно она описана в сле

механизмов, включая метаболическую гипотезу

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1657

GLUT4-содержащие

везикулы

Рис. 3. Молекулярные механизмы развития ИР. а - Развитие ИР в мышечной ткани. Накопление ТАГ в составе эктопи

ческих жиров повышает уровень диацилглицерола (ДАГ) и активацию «новых» изоформ РКС. РКСθ фосфорилирует IRS

по Ser1101, нарушая тирозиновое фосфорилирование IRS в ответ на активацию инсулинового рецептора. В результате ин

сулин перестает активировать PI3 киназный каскад, киназу Akt и второй белковый комплекс mTOR (mTORC2). AS160 яв

ляется субстратом Akt и фактором обмена ГДФ на ГТФ в малой ГТФ азе Rab, которая отвечает за внутриклеточный транс

порт на клеточную мембрану везикул, содержащих транспортер глюкозы GLUT4. Инактивация инсулинового каскада де

лает невозможным мобилизацию GLUT4 и инсулин зависимый захват глюкозы; б - развитие ИР в печени. Накопление

эктопических липидов ведет к активации РКСε, которая фосфорилирует рецептор инсулина по Thr1160 и нарушает акти

вацию PI3 киназного каскада, мишенью которого служат киназа фосфорилазы (PhK), киназа гликогенсинтазы (GSK3) и

гликогенсинтаза (GS), а также транскрипционный фактор FOXO1, регулирующий экспрессию фосфоенолпируват кар

боксикиназы (PEPCК), глюкозо 6 фосфатазы (G6Pase) и глюкокиназы (GCK). В совокупности, инактивация инсулино

вого каскада в печени ведет к усилению распада гликогена и синтеза глюкозы путем глюконеогенеза; в - развитие ИР в

жировой ткани. СЖК сходным образом активируют воспалительные каскады в адипоцитах и макрофагах, создавая само

поддерживающийся цикл с участием провоспалительных цитокинов (CytoK) и TNFα как основного представителя мак

рофагальных цитокинов. JNK и IKK фосфорилируют IRS, инактивируя инсулиновый каскад. Подробности см. в тексте

Рэндла и нарушения мышечной активности с

товерно показано только участие JNK и IKK.

участием АМРК, перспективы для дальнейших

Они активируются разнообразными стрессор

исследований и создания объединяющей тео

ными воздействиями, которые прямо или кос

рии остаются широкими.

венно усиливают воспалительные сигнальные

каскады в клетке. Латентное воспаление в жи

ровой ткани, приводящее к ИР, развивается

ИММУННЫЕ КЛЕТКИ И ЛАТЕНТНОЕ

из за многих факторов, сопутствующих избы

ВОСПАЛЕНИЕ В ЖИРОВОЙ ТКАНИ

точному накоплению липидов в адипоцитах.

Классически выделяют 4 основных компонента,

Хотя многие протеинкиназы способны фос

связывающие ожирение, латентное воспаление

форилировать IRS по остаткам Ser in vitro и в

и ИР в жировой ткани: гиперлипидемия, гипок

клетках [12, 14, 15], в жировой ткани in vivo дос

сия, стресс эндоплазматического ретикулума

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1658

ВОРОТНИКОВ и др.

(ЭПР) и окислительный стресс. Все эти состоя

лительные каскады скрещиваются на уровне

ния развиваются в жировой ткани по различ

ключевых киназ. К последним относятся

ным механизмам, но объединяет их активация

стресс зависимые киназы JNK1/2 и семейство

воспалительных транскрипционных факторов

киназ IKK с тремя изоформами (α, β и γ), имею

NF kB и АР 1. Оба этих фактора вызывают

щими различающиеся функции [11]. Киназы

экспрессию провоспалительных генов и секре

JNK активируют транскрипционный фактор

цию провоспалительных цитокинов, что по ау

AP 1, а семейство киназ IKK - транскрипцион

токринному и паракринному механизмам замы

ный фактор NF kB, запуская экспрессию про

кает патологический круг и вызывает самопод

воспалительных генов. Рецепторы TLR4 присут

держивающийся цикл развития латентного вос

ствуют также на поверхности макрофагов, эндо

паления жировой ткани (рис. 3, в).

телиоцитов и других клеток, находящихся в жи

Классически воспаление возникает как ре

ровой ткани. Их активация в макрофагах дает

акция иммунных клеток на появление чужерод

сходные реакции, усиливая экспрессию и выб

ных молекул, которые попадают в организм при

рос провоспалительных цитокинов, классичес

инфекции, являются продуктами повреждения

ким представителем которых является фактор

и гибели клеток или аберрантной иммунной ре

некроза опухолей (TNFα). Макрофагальные ци

акции на собственные компоненты. Соответ

токины действуют паракринно, активируя ре

ственно, молекулярные наборы этих стрессовых

цепторы цитокинов на поверхности адипоци

сигналов (molecular patterns) принято разделять

тов, в том числе классический TNFR. Рецепто

на инфекционные (PAMP, pathogen associated),

ры цитокинов замыкают и поддерживают цикл,

продукты повреждения (DAMP, damage associ

обеспечивающий развитие латентного воспале

ated) или стресса (SAMP, stress associated) [43].

ния [44].

СЖК действуют как неспецифические актива

Существенную роль в поддержании и разви

торы воспаления, активируя TLR4 (рис. 3, в).

тии латентного воспаления жировой ткани иг

Внутри клетки все рецептор зависимые воспа

рают иммунные клетки - еще одна группа моду

ляторов гомеостаза жировой ткани (рис. 4). Все

эти клетки содержат толл подобные рецепторы

и рецепторы цитокинов, поэтому неизбежно

становятся участниками латентного воспале

ния. Первичные иммунные клетки стоят на са

мой вершине иерархии и представляют собой

врожденные лимфоидные клетки (ВЛК, innate

lymphoid cells). Выделяют 3 основных фенотипа

ВЛК, обладающих различным набором поверх

ностных маркеров, спектром экспрессирую

щихся генов и секретируемых факторов. Эта

классификация основана на наличии разных

транскрипционных факторов. Для ВЛК 1 го ти

па характерна активность транскрипционного

фактора T bet, для ВЛК 2 го типа - GATA3, для

ВЛК 3 го типа - RORγT. ВЛК 1 го и 3 го типа

обеспечивают развитие латентного воспаления

жировой ткани при ожирении, а ВЛК 2 го типа

поддерживают гомеостаз, секретируя противо

воспалительные цитокины ИЛ 4 и ИЛ 13. Бо

лее того, ВЛК 1 го типа способны управлять

дифференцировкой (поляризацией) моноцитов

и макрофагов в провоспалительном направле

нии, что усиливает роль этих клеток в процессе

Рис. 4. Участие иммунных клеток в регуляции иммунного

поддержания латентного воспаления и ИР жи

статуса и состояния адипоцитов в жировой ткани. Эта ре

ровой ткани [45-47].

гуляция организована иерархически. Главную роль играют

врожденные иммунные клетки (ВЛК, innate lymphoid

Помимо макрофагов, тесную взаимосвязь с

cells). Они модулируют секреторный профиль других им

ВЛК демонстрируют Т лимфоциты (рис. 4). Как

мунных клеток - Т клеток, В клеток, натуральных килле

и макрофаги, они также могут претерпевать по

ров (НК), которые влияют на фенотип (иммунный статус)

ляризацию с изменением секреторной актив

макрофагов. Являясь наиболее эффекторными иммунны

ми клетками, макрофаги регулируют состояние адипоци

ности. Подтипы хелперных лимфоцитов отли

тов и инсулиновую чувствительность жировой ткани

чаются экспрессией транскрипционных факто

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1659

ров, активирующих эффекторные гены. Th1

емый интерферонами и толл подобными рецеп

лимфоциты экспрессируют транскрипционные

торами, сдвигает фенотип макрофагов в сторону

факторы T bet и Blimp1, Th2 - GATA3 и Blimp1,

М1 поляризации, в то время как цитокины ИЛ

Th17 - RORγT и IRF4. Гомеостаз жировой ткани

4 и ИЛ 13 сдвигают поляризацию в М2 фено

поддерживается Th2 и Treg лимфоцитами. Они

тип STAT6 зависимым образом [56]. При ожи

секретируют противовоспалительные факторы

рении жировая ткань активно секретирует цито

роста и цитокины (ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 13 для Th2

кины, стимулирующие поляризацию макрофа

и ИЛ 10 и трансформирующий фактор роста

гов в провоспалительный М1 фенотип и способ

TGFβ для Treg), ограничивая популяцию воспа

ствующие М2>М1 переходу, поддерживая лате

лительных Тh1 клеток. Ожирение сопровожда

нтное воспаление в жировой ткани [57].

ется значительной инфильтрацией жировой

ткани Th1 и Th17 лимфоцитами. Секретируе

мые ими факторы (интерферон γ для Th1; ИЛ

ЛАТЕНТНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

17, ИЛ 21 и ИЛ 22 для Th17) являются провос

И СИСТЕМНАЯ ИР

палительными. С их помощью в жировой ткани

поддерживается конститутивный уровень вос

Представленные выше данные убедительно

паления [48-50].

свидетельствуют о том, что по крайней мере в

В лимфоциты также принимают активное

жировой ткани воспаление тесно связано с ли

участие в гомеостазе жировой ткани (рис. 4).

пид зависимой ИР, которая, в свою очередь,

По видимому, их накопление и активация вы

связана с ожирением. Однако вопрос о причин

зывается молекулами, образующимися при пов

но следственной связи воспаления и ИР, а так

реждении клеток [51]. При ожирении развивает

же о роли воспаления в системной ИР не столь

ся В лимфоцитарная инфильтрация жировой

очевиден, и до настоящего времени не получил

ткани. В лимфоциты активно участвуют в про

окончательного ответа. Тот факт, что латентное

воспалительной поляризации макрофагов, ак

(хроническое) воспаление почти всегда проте

тивно поддерживая латентное воспаление жи

кает в жировой ткани, гипертрофированной при

ровой ткани. Помимо лимфоцитов, в регуляции

ожирении, зачастую способствует развитию ИР

ИР жировой ткани активное участие принима

[3, 44], а активность воспалительных каскадов в

ют НК клетки (натуральные киллеры). Основ

клетках повышена в условиях in vitro, при кото

ным направлением их действия является поля

рых развивается ИР [58], предполагает причин

ризация макрофагов [52, 53].

но следственный характер взаимосвязи ИР и

Наименее изученной группой иммунных

латентного воспаления. Однако латентное вос

клеток в патогенезе СД2Т являются дендритные

паление (например, при аутоиммунных заболе

клетки, что связано с трудностью их отличия от

ваниях) далеко не всегда приводит к системной

М1 макрофагов, имеющих такие же поверхно

ИР и СД2Т, а СД2Т, развитие которого не связа

стные маркеры. Дендритные клетки участвуют в

но с ожирением, не всегда задействует воспали

формировании латентного воспаления жировой

тельную компоненту. Это значит, что связь

ткани, регулируя инфильтрацию жировой ткани

латентного воспаления и ИР не является обяза

Т лимфоцитами и их дифференцировку [54, 55].

тельной a priori, но в случае ожирения может

Все эти группы иммунных клеток регулиру

быть самодостаточной для развития липид за

ют активность, метаболизм и поляризацию наи

висимой ИР.

более эффекторных иммунных клеток - макро

Учитывая центральную роль жировой ткани

фагов. Выделяют 2 основных фенотипа макро

в системном метаболизме энергетических ис

фагов - провоспалительный (М1) и противо

точников (рис. 1) и ведущую роль СЖК в индук

воспалительный (М2), которые являются ре

ции ИР во всех инсулин зависимых тканях

зультатом их поляризации, т.е. дополнительной

(рис. 3), можно предположить, что в организме

дифференцировки с изменением набора

патологический процесс может стартовать в жи

экспрессируемых и секретируемых цитокинов.

ровой ткани, активно поддерживаться в ней за

Направление поляризации макрофагов вносит

счет ауто и паракринных взаимодействий ади

критический вклад в развитие ожирения и ИР в

поцитов, макрофагов и других лейкоцитов

жировой ткани. Этот процесс контролируется

(рис. 3, в и рис. 4), а позже «распространяться» в

окружением - иммунными клетками, цитоки

другие органы. Хотя этот процесс нельзя счи

нами и другими сигнальными молекулами.

тать в прямом смысле инфекционным, эти два

Внутри клеток он зависит от взаимодействия

явления имеют много общего. СЖК можно рас

сигнальных каскадов, транскрипционных фак

сматривать как физические индукторы воспали

торов и эпигенетических механизмов. Канони

тельной реакции, аналогичные DAMP или

ческий сигнальный каскад IRF/STAT, активиру

SAMP как по размеру, так и по механизму

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1660

ВОРОТНИКОВ и др.

действия через воспалительные рецепторы и

сделан вывод о том, что активация mTORC2

сигнальные каскады клеток мишеней. СЖК не

препятствует развитию ИР независимо от ожи

являются антигенами, а воздействуют на рецеп

рения, поэтому эффект высокожировой диеты

торы непосредственно, минуя стадию связыва

проявляется сильнее у мышей AdRiKO, а у мы

ния с антителами. Комплексы СЖК с альбуми

шей дикого типа активация mTORC2 должна

ном всегда присутствуют в циркуляции, в норме

иметь протективный эффект. Очевидный воп

составляя до 0,6 мМ (в пересчете на СЖК) и не

рос о том, влияет ли ожирение на активность

вызывая значимой воспалительной реакции.

mTORC2 и развитие первичной ИР у людей,

Любопытно, что лишь небольшое увеличение

был также частично затронут. У тучных людей

уровня СЖК в крови (порядка 30%, до более чем

mTORC2 оказался менее активен, чем у здоро

0,7 мМ у пациентов с СД2Т [17]) ведет к такой

вых, а фосфорилирование Ser473 в Akt (репор

реакции с большими функциональными послед

терный субстрат mTORC2) было снижено и об

ствиями. Возможно, эту реакцию определяет не

ратно коррелировало с индексом массы тела

только и даже не столько высокий уровень СЖК

[61]. Хотя экспрессия МСР 1 и CD68 у пациен

в плазме крови, сколько его удержание, недос

тов с морбидным ожирением была выше и кор

таточная емкость альбумина в качестве акцепто

релировала с индексом массы тела, причинно

ра СЖК или другие факторы (см. следующий

следственный механизм не мог быть определен

раздел). Хотя действие СЖК явно отличается от

в силу невозможности экспериментов на людях.

классической иммунной реакции, это не озна

Также остался за кадром и вопрос о различиях в

чает, что СЖК не могут влиять на В клетки и

активности mTORC2 у пациентов с СД2Т и здо

вызывать или нарушать в них реакции, подоб

ровых доноров.

ные тем, которые вызывают презентирующие

Таким образом, в контексте патогенеза

клетки. Этот вопрос требует отдельного изуче

СД2Т принципиальную значимость приобрета

ния, также как и вопрос об участии этих клеток

ет механизм поддержания состояния системной

в системном «распространении» ИР.

ИР, возникшей в результате дислипидемии и за

Согласно общепринятой точке зрения, вос

пуска внутриклеточных механизмов, рассмот

паление является ключевым фактором риска,

ренных выше для разных тканей (рис. 2 и

вызывающим ИР жировой ткани [3, 44, 57, 59].

рис. 3). Он обусловлен цикличным характером

В последнем разделе обсуждается возможность

взаимосвязи дислипидемии, хронического вос

противодействия ИР с помощью различных ан

паления и ИР, что поддерживает активность

тивоспалительных соединений как в экспери

этого механизма в течение длительного време

ментальных, так и в клинических исследовани

ни (рис. 5). При ожирении уровень СЖК в

ях. Мы также выявили потенциал антивоспали

плазме крови повышен, вызывая ИР в мышцах

тельного ИЛ 4, который дал положительный ре

и печени путем прерывания передачи сигнала

зультат в клеточной модели индукции ИР в ади

от рецептора инсулина внутрь клеток. В то же

поцитах 3T3 L1 [60]. Кроме того, разные спосо

время СЖК действуют на резидентные макро

бы индукции ИР в адипоцитах 3T3 L1 были ус

фаги жировой ткани и активируют воспали

пешны только тогда, когда происходила дли

тельные реакции. Кроме того, СЖК действуют

тельная активация воспалительного каскада

на циркулирующие иммунные клетки, вызывая

[58]. Все эти данные свидетельствуют в пользу

инфильтрацию ими жировой ткани. Как ре

воспаления, как основного индуктора ИР.

зультат, воспалительный фон в жировой ткани

Вместе с тем результаты исследования с ис

повышается и поддерживается за счет постоян

пользованием животных моделей, клеточных

ной провоспалительной реакции макрофагов и

линий и биоптатов жировой ткани человека по

других иммунных клеток. Развивается хрони

казывают, что воспаление в жировой ткани мо

ческое вялотекущее (латентное) воспаление,

жет развиваться вследствие ИР [61]. В модели

которое усиливает липолиз и выброс СЖК из

адипоцит специфичного нокаута по гену Rictor

адипоцитов, замыкая самоподдерживающийся

(организатор комплекса mTORC2) у мышей

воспалительный цикл.

(мыши AdRiKO) высокожировая диета вызыва

ла развитие системной ИР, инфильтрацию вис

церального белого жира макрофагами и разви

ГИПЕРТРОФИЯ АДИПОЦИТОВ

тие воспаления, но не в обратной последова

И НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МСК

тельности. Ожирение провоцировало ИР, что

приводило к усилению экспрессии моноцитар

Адипоциты жировой ткани отвечают за дол

ного хемоаттрактанта МСР 1 и миграции в жи

госрочное депонирование избытка энергии. В

ровую ткань главным образом М1 макрофагов,

условиях избытка энергетических источников

вызывающих воспаление. В этой работе был

при ожирении и малоподвижном образе жизни

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1661

Рис. 5. Предполагаемый механизм возникновения и развития системной ИР. Постоянный избыток энергетических источ

ников, характерный для ожирения, ведет к дисбалансу СЖК ТАГ цикла и повышению уровня циркулирующих СЖК, ак

тивируя макрофаги и формируя самоподдерживающийся воспалительный цикл. Избыточные СЖК попадают в другие ор

ганы, где накапливаются как эктопические липиды, которые запускают липид зависимые nРКС и отключение инсули

новой сигнализации на уровне рецептора или IRS. Системная ИР поддерживается за счет латентного воспаления в жиро

вой ткани, которое обеспечивают макрофаги и другие иммунные клетки

накопление жировой массы может осущест

адипоцитов и депонированных в клетке липи

вляться либо за счет гипертрофии, либо за счет

дов.

гиперплазии адипоцитов [6]. Увеличение числа

У пациентов, страдающих СД2Т и ожирени

клеток происходит путем пролиферации, фор

ем, адипоциты еще более гипертрофированы,

мирование жировых депо - за счет адипогенной

чем у метаболически здоровых людей с ожире

дифференцировки МСК - предшественников

нием [63]. Пролиферативная и адипогенная ак

адипоцитов. При ожирении эти функции МСК

тивность МСК, выделенных из жировых биоп

не нарушаются, и процесс обновления адипоци

татов этих доноров, различается кардинально.

тов не страдает [62]. Вместе с тем число адипо

МСК диабетиков с ожирением пролиферируют

цитов закладывается в раннем возрасте и почти

значительно хуже, и их дифференцировочный

не изменяется на протяжении жизни, а обновле

потенциал существенно ниже [63]. На рис. 6

ние клеток происходит наполовину примерно за

представлена схема, объединяющая результаты

8 лет независимо от объема жировой массы [62].

сравнительного анализа здоровых людей с раз

Это косвенно означает, что обновление адипо

ным индексом массы тела [6] и пациентов с

цитов происходит в режиме 1/1, а ожирение свя

ожирением и СД2Т против метаболически здо

зано с гипертрофией, т.е. увеличением объема

ровых доноров с ожирением [63]. Она дает ос

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1662

ВОРОТНИКОВ и др.

нования предполагать, что СД2Т может быть

наличие таковой для уровня СЖК и степени

специфически связан с воспалением и наруше

ожирения [17, 64]. Эти, казалось бы, контринту

нием процесса обновления жировых депо неза

итивные наблюдения тем не менее прекрасно

висимо от наличия или отсутствия избыточного

согласуются с предложенной гипотезой (рис. 6).

веса.

Именно наличие латентного воспаления и нару

Любопытно, что индекс массы тела и другие

шения обновления жировых депо могут быть

параметры избыточного веса положительно

более критичны для патогенеза ИР и СД2Т, чем

коррелируют с уровнем СЖК в плазме крови, но

уровень СЖК в плазме крови.

последний очень слабо (всего на 6%) отличается

Жировая ткань представляет собой слож

у людей с ожирением и наличием ИР (НОМА

нейшую многокомпонентную систему из раз

индекс) и СД2Т [17]. Эти данные, полученные

ных типов клеток, которые взаимно регулируют

на обширной когорте испытуемых, и ретроспек

активность друг друга. Для нормального функ

тивный анализ более ранних исследований ста

ционирования жировой ткани необходимы мо

вят под сомнение жесткость ассоциации между

дуляторы ее гомеостаза. Состояние зрелых ади

уровнем СЖК в крови и СД2Т, но подтверждают

поцитов способны регулировать как иммунные

Рис. 6. Предполагаемая роль латентного воспаления и нарушения обновления жировых депо в патогенезе ИР и СД2Т. Уве

личение объема жировых депо происходит за счет роста числа адипоцитов (гиперплазия) или их размера (гипертрофия)

[6]. У метаболически здоровых людей число адипоцитов жировой ткани закладывается в раннем детстве и не изменяется

во взрослом возрасте с периодом полуобновления ~8 лет независимо от объема жировой массы [62]. Таким образом, вклад

гиперплазии проявляется на стадии пролиферации клеток предшественников адипоцитов (МСК), определяя потенци

альную емкость жировых депо. Возможность дополнительного запасания жиров определяется обновлением жировых де

по с удалением отработавших адипоцитов и привлечением новых клеток. Нарушение пролиферации и адипогенной диф

ференцировки МСК в сочетании с повышенным воспалительным фоном в жировой ткани у больных СД2Т с ожирением

[63] указывает на вероятный вклад латентного воспаления и нарушения регенеративной функции МСК в развитие ИР и

СД2Т

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1663

клетки, так и МСК жировой ткани. МСК имеют

метаболическими механизмами. Учитывая

иммуно привилегированный статус и иммуно

столь глубокие и длительные изменения физио

модулирующие свойства. В животной модели

логии этих клеток, по видимому, стоит предпо

высокожировой диеты было показано, что сис

лагать эпигенетический механизм формирова

темное введение МСК здоровых животных

ния патологического фенотипа МСК. Этот воп

улучшает чувствительность к инсулину, и это

рос нуждается в дальнейших исследованиях.

связано с изменением фенотипа резидентных

Важно, что результаты приведенных работ поз

иммунных клеток жировой ткани. Механизмы

воляют по новому взглянуть на проблему ИР

действия донорских МСК могут быть связаны с

жировой ткани и, возможно, СД2Т в целом.

секрецией экзосом, несущих STAT3 и активиру

Можно предположить, что патогенез СД2Т свя

ющих М2 фенотип [65], и/или подавлением

зан, по крайней мере отчасти, с нарушением

убиквитин зависимой деградации IRS 1 в мыш

функций прогениторных клеток жировой тка

цах [66].

ни, вызванным хроническим воспалением.

Был также продемонстрирован обратный

феномен реакции МСК на индукцию ИР: у жи

вотных с ИР экспрессионный профиль МСК

ПЕРСПЕКТИВЫ

был существенно изменен [67, 68]. Выше обсуж

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

далось, что ожирение тесно связано с повышен

ТЕРАПИИ СД2Т

ным уровнем воспаления в жировой ткани и яв

ляется главным фактором риска ИР и СД2Т. На

В настоящее время антивоспалительные

конец, ожирение связано с повышенным воспа

подходы к коррекции ИР и СД2Т находятся в

лительным статусом самих МСК [63, 69]. Таким

стадии активного изучения. Впервые клиничес

образом, латентное воспаление является наибо

кие испытания противовоспалительного препа

лее вероятной причиной нарушения функции

рата для лечения СД2Т прошли в 1996 г. с ис

МСК и обновления жировых депо при СД2Т.

пользованием TNF специфического блокирую

Другие механизмы, сопрягающие МСК и СД2Т,

щего антитела. Эти результаты оказались отри

пока остаются неясными.

цательными, так как применение антитела ста

В настоящее время клеточная парадигма па

тистически значимо не повлияло на клиничес

тогенеза СД2Т и латентного воспаления в жиро

кие показатели выборки пациентов [74]. Однако

вой ткани опирается на межклеточные взаимо

результаты этого исследования стоит восприни

действия между зрелыми адипоцитами и им

мать с определенной долей скептицизма, так

мунными клетками. При этом роль МСК, как

как оно было выполнено лишь на 10 пациентах.

потенциально важных участников и модулято

Дальнейшие исследования по ингибированию

ров гомеостаза жировой ткани, незаслуженно

TNFα проводили с использованием препарата

упускается. В настоящее время не так много из

этанерцепт - белковой конструкции из раство

вестно о механизмах взаимодействия МСК и

римой части рецептора TNFα и Fc фрагмента

других клеток жировой ткани, отличных от ади

иммуноглобулина. Применение этанерцепта в

поцитов. В последнее время опубликован ряд

течение 4-26 недель значимо снижало уровень

работ, феноменологически показывающих из

глюкозы крови натощак, а также повышало уро

менения свойств МСК жировой ткани при

вень высокомолекулярного адипонектина. Это

СД2Т [63, 69, 70]. Во всех них предполагаются

позволило осторожно говорить о первых, но по

разные механизмы влияния МСК на формиро

ка небольших успехах противовоспалительной

вание ИР: иммунорегуляция баланса макрофа

терапии СД2Т [75-77].

гов и Т лимфоцитов со стороны МСК [69], на

Тем временем фундаментальные исследова

рушение пролиферации и адипогенной диффе

ния дали сведения о молекулярном механизме

ренцировки МСК [63], оксидативный стресс и

взаимосвязи воспаления и ИР, и была продемон

повышенный уровень аутофагии в МСК [70].

стрирована роль IKKβ в формировании ИР. Это

Возможные причины патологии МСК при

определило следующий перспективный проти

СД2Т являются дискуссионным вопросом. Мы

вовоспалительный препарат для коррекции

обнаружили, что МСК жировой ткани действи

ИР - им стал сальсалат (димер салицилата), ко

тельно обладают некой «памятью», что позволя

торый использовался как ингибитор воспаления

ет им сохранять свои свойства, измененные

и неспецифический блокатор IKKβ. Длитель

вследствие возраста или заболевания, после вы

ность испытаний составила 12-48 недель регу

деления и культивирования in vitro [63, 71-73].

лярного приема сальсалата, и эти исследования

Поскольку измененные свойства МСК сохраня

показали наибольшую эффективность. В них

лись довольно долго в процессе культивирова

было показано снижение уровней глюкозы кро

ния, вряд ли они связаны с сигнальными и/или

ви натощак, снижение гликированного гемогло

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1664

ВОРОТНИКОВ и др.

бина и триглицеридов крови, в то время как уро

рые могут улучшать инсулиновую чувствитель

вень высокомолекулярного адипонектина воз

ность жировой ткани и стимулировать образо

растал после применения сальсалата [78-80].

вание бежевого жира [60, 83-86]. С другой сто

Самые свежие работы в области противовос

роны, МСК жировой ткани пока не рассматри

палительной терапии СД2Т связаны с использо

ваются как мишень антивоспалительной тера

ванием антител к ИЛ 1β и его рецептору. Ранее

пии. Мы считаем, что аргументы, приведенные

было показано, что применение антител к ИЛ

выше, указывают на потенциальную действен

1β способно снижать уровень С реактивного

ность такого подхода.

белка, гликированного гемоглобина и усиливать

секрецию инсулина. Клинические исследова

ния CANTOS (Canakinumab ANti inflammatory

Финансирование. Исследования авторов и

Thrombosis Outcomes Study) продолжаются и по

данная работа выполнены при поддержке Рос

сей день. Их цель - изучение последствий при

сийского научного фонда (грант № 17 15 01435)

менения канакинумаба (антител против ИЛ 1β)

и Российского фонда фундаментальных иссле

для терапии сердечно сосудистых заболеваний,

дований (гранты № 17 04 02225а и № 18 015

однако помимо этого проводили и оценку эф

00398а).

фектов на развитие СД2Т. Было показано, что

Благодарности. Авторы признают ключевой

канакинумаб снижает частоту сердечно сосу

вклад академиков РАН И.И. Дедова и В.А. Тка

дистых осложнений у пациентов с СД2Т. Одна

чука в инициацию фундаментальных исследова

ко, несмотря на существенное снижение уровня

ний по данной тематике, благодарны проф.

С реактивного белка под действием канакину

Н.Б. Гусеву за важный вклад в формирование ги

маба, снижения новых случаев СД2Т в когорте

потезы о роли обновления жировых депо в раз

пациентов, принимающих канакинумаб, не

витии ИР, проф. В.П. Ширинскому за поддерж

происходило [81, 82].

ку и критическое участие в обсуждении,

Резюмируя результаты клинических испы

С.С. Мичуриной, Н.В. Подкуйченко, И.А. Скля

таний противовоспалительных препаратов в те

нику и Е.А. Шестаковой за плодотворное сот

рапии СД2Т можно отметить, что они оказыва

рудничество и участие в обсуждении работы. Мы

ют некоторые позитивные эффекты на пара

также приносим глубокие извинения авторам

метры углеводного обмена у больных, однако

многих экспериментальных статей, которые не

их эффективность на данный момент далека от

были процитированы в данном обзоре из за ог

классических сахароснижающих препаратов,

раничений объема рукописи.

таких как метформин, ингибиторы дипепти

Конфликт интересов. Авторы декларируют

дилпептидазы 4 го типа, агонисты рецепторов

отсутствие явных и потенциальных конфликтов

глюкагоноподобного пептида (ГПП 1) и т.д.

интересов, связанных с публикацией настоящей

Тем не менее в экспериментальных работах

статьи.

последних лет намечается новая тенденция в

Соблюдение этических норм. Настоящая

противовоспалительной терапии - использова

статья не содержит каких либо исследований с

ние генно терапевтических подходов и приме

участием людей или использованием животных

нение антивоспалительных цитокинов, кото

в качестве объектов исследований.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Желез

Reshef, L., Olswang, Y., Cassuto, H., Blum, B., Croniger, C.M.,

някова А.В., Исаков М.А. (2018) Cахарный диабет в

Kalhan, S.C., Tilghman, S.M., and Hanson, R.W. (2003)

Российской Федерации: распространенность, заболе

Glyceroneogenesis and the triglyceride/fatty acid cycle, J.

ваемость, смертность, параметры углеводного обмена

Biol. Chem., 278, 30413-30416.

и структура сахароснижающей терапии по данным

Nelson, D.L., and Cox, M.C. (2004) Lehninger: principles

Федерального регистра сахарного диабета, статус

of biochemistry, W. H. Freeman & Co, 4th ed., New York.

2017, Сахарный диабет, 21, 144-159.

p. 1119.

Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Имаева А.Э.,

Ghaben, A.L., and Scherer, P.E. (2019) Adipogenesis and

Концевая А.В., Муромцева, Г.А., Капустина А.В., Евс

metabolic health, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 20, 242-258.

тифеева С.Е., Драпкина О.М. (2018) Ожирение в рос

Kowalski, G.M., and Bruce, C.R. (2014) The regulation of

сийской популяции - распространенность и ассоциа

glucose metabolism: implications and considerations for

ции с факторами риска хронических неинфекцион

the assessment of glucose homeostasis in rodents, Am. J.

ных заболеваний, Российский кардиологический жур

Physiol. Endocrinol. Metab., 307, E859-Е871.

нал, 23, 123-130.

Marin, P., Rebuffe Scrive, M., Smith, U., and Bjorntorp, P.

Saltiel, A.R. (2016) New therapeutic approaches for the

(1987) Glucose uptake in human adipose tissue,

treatment of obesity, Sci. Transl. Med., 8, 323rv322.

Metabolism, 36, 1154-1160.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1665

Leto, D., and Saltiel, A.R. (2012) Regulation of glucose

mouse skeletal muscle is associated with insulin resistance,

transport by insulin: traffic control of GLUT4, Nat. Rev.

Diabetes, 50, 1064-1068.

Mol. Cell Biol., 13, 383-396.

30.

Pearce, L.R., Komander, D., and Alessi, D.R. (2010) The

10.

Petersen, M.C., and Shulman, G.I. (2018) Mechanisms of

nuts and bolts of AGC protein kinases, Nat. Rev. Mol. Cell

insulin action and insulin resistance, Physiol. Rev., 98,

Biol., 11, 9-22.

2133-2223.

31.

Manning, B.D., and Cantley, L.C. (2007) AKT/PKB sig

11.

Stafeev, I.S., Vorotnikov, A.V., Ratner, E.I., Menshikov, M.Y.,

naling: navigating downstream, Cell, 129, 1261-1274.

and Parfyonova, Y.V. (2017) Latent inflammation and

32.

Yu, C., Chen, Y., Cline, G.W., Zhang, D., Zong, H.,

insulin resistance in adipose tissue, Int. J. Endocrinol.,

Wang, Y., Bergeron, R., Kim, J.K., Cushman, S.W.,

2017, 5076732.

Cooney, G.J., Atcheson, B., White, M.F., Kraegen, E.W.,

12.

Copps, K.D., and White, M.F. (2012) Regulation of insulin

and Shulman, G.I. (2002) Mechanism by which fatty acids

sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin

inhibit insulin activation of insulin receptor substrate 1

receptor substrate proteins IRS1 and IRS2, Diabetologia,

(IRS 1) associated phosphatidylinositol 3 kinase activity

55, 2565-2582.

in muscle, J. Biol. Chem., 277, 50230-50236.

13.

Boura Halfon, S., and Zick, Y. (2009) Phosphorylation of

33.

Li, Y., Soos, T.J., Li, X., Wu, J., Degennaro, M., Sun, X.,

IRS proteins, insulin action, and insulin resistance, Am. J.

Littman, D.R., Birnbaum, M.J., and Polakiewicz, R.D.

Physiol. Endocrinol. Metab., 296, E581-Е591.

(2004) Protein kinase C Theta inhibits insulin signaling by

14.

Morino, K., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2006)

phosphorylating IRS1 at Ser(1101), J. Biol. Chem., 279,

Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and

45304-45307.

their potential links with mitochondrial dysfunction,

34.

Szendroedi, J., Yoshimura, T., Phielix, E., Koliaki, C.,

Diabetes, 55, Suppl 2, S9-S15.

Marcucci, M., Zhang, D., Jelenik, T., Muller, J., Herder, C.,

15.

Zick, Y. (2004) Uncoupling insulin signalling by serine/

Nowotny, P., Shulman, G.I., and Roden, M. (2014) Role

threonine phosphorylation: a molecular basis for insulin

of diacylglycerol activation of PKCθ in lipid induced mus

resistance, Biochem. Soc. Trans., 32, 812-816.

cle insulin resistance in humans, Proc. Natl. Acad. Sci.

16.

Hales, C.N., Walker, J.B., Garland, P.B., and Randle, P.J.

USA, 111, 9597-9602.

(1965) Fasting plasma concentrations of insulin, non

35.

Petersen, M.C., Madiraju, A.K., Gassaway, B.M., Marcel, M.,

esterified fatty acids, glycerol, and glucose in the early

Nasiri, A.R., Butrico, G., Marcucci, M.J., Zhang, D.,

detection of diabetes mellitus, Lancet, 1, 65-67.

Abulizi, A., Zhang, X.M., Philbrick, W., Hubbard, S.R.,

17.

Arner, P., and Ryden, M. (2015) Fatty acids, obesity and

Jurczak, M.J., Samuel, V.T., Rinehart, J., and Shulman, G.I.

insulin resistance, Obes. Facts, 8, 147-155.

(2016) Insulin receptor Thr1160 phosphorylation mediates

18.

Boden, G. (2008) Obesity and free fatty acids, Endocrinol.

lipid induced hepatic insulin resistance, J. Clin. Invest.,

Metab. Clin. North Am., 37, 635-646.

126, 4361-4371.

19.

Randle, P.J., Garland, P.B., Hales, C.N., and Newsholme, E.A.

36.

Arkan, M.C., Hevener, A.L., Greten, F.R., Maeda, S.,

(1963) The glucose fatty acid cycle. Its role in insulin sen

Li, Z.W., Long, J.M., Wynshaw Boris, A., Poli, G.,

sitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus,

Olefsky, J., and Karin, M. (2005) IKK beta links inflam

Lancet, 1, 785-789.

mation to obesity induced insulin resistance, Nat. Med.,

20.

Randle, P.J. (1998) Regulatory interactions between lipids

11, 191-198.

and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35

37.

Chiang, S.H., Bazuine, M., Lumeng, C.N., Geletka, L.M.,

years, Diabetes Metab. Rev., 14, 263-283.

Mowers, J., White, N.M., Ma, J.T., Zhou, J., Qi, N.,

21.

Randle, P.J., Kerbey, A.L., and Espinal, J. (1988) Mechanisms

Westcott, D., Delproposto, J.B., Blackwell, T.S., Yull, F.E.,

decreasing glucose oxidation in diabetes and starvation: role of

and Saltiel, A.R. (2009) The protein kinase IKKepsilon

lipid fuels and hormones, Diabetes Metab. Rev., 4, 623-638.

regulates energy balance in obese mice, Cell, 138,

22.

Boden, G. (1997) Role of fatty acids in the pathogenesis of

961-975.

insulin resistance and NIDDM, Diabetes, 46, 3-10.

38.

Hirosumi, J., Tuncman, G., Chang, L., Gorgun, C.Z.,

23.

Roden, M., Price, T.B., Perseghin, G., Petersen, K.F.,

Uysal, K.T., Maeda, K., Karin, M., and Hotamisligil, G.S.

Rothman, D.L., Cline, G.W., and Shulman, G.I. (1996)

(2002) A central role for JNK in obesity and insulin resis

Mechanism of free fatty acid induced insulin resistance in

tance, Nature, 420, 333-336.

humans, J. Clin. Invest., 97, 2859-2865.

39.

Tuncman, G., Hirosumi, J., Solinas, G., Chang, L., Karin, M.,

24.

Petersen, K.F., Laurent, D., Rothman, D.L., Cline, G.W.,

and Hotamisligil, G.S. (2006) Functional in vivo interac

and Shulman, G.I. (1998) Mechanism by which glucose

tions between JNK1 and JNK2 isoforms in obesity and

and insulin inhibit net hepatic glycogenolysis in humans, J.

insulin resistance, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103,

Clin. Invest., 101, 1203-1209.

10741-10746.

25.

Shulman, G.I. (2014) Ectopic fat in insulin resistance, dys

40.

Lee, Y.H., Giraud, J., Davis, R.J., and White, M.F. (2003)

lipidemia, and cardiometabolic disease, N. Engl. J Med.,

c Jun N terminal kinase (JNK) mediates feedback inhibi

371, 1131-1141.

tion of the insulin signaling cascade, J. Biol. Chem., 278,

26.

Hue, L., and Taegtmeyer, H. (2009) The Randle cycle

2896-2902.

revisited: a new head for an old hat, Am. J. Physiol.

41.

Copps, K.D., Hancer, N.J., Opare Ado, L., Qiu, W.,

Endocrinol. Metab., 297, E578-Е591.

Walsh, C., and White, M.F. (2010) Irs1 serine 307 pro

27.

Richter, E.A., and Hargreaves, M. (2013) Exercise,

motes insulin sensitivity in mice, Cell Metab., 11, 84-92.

GLUT4, and skeletal muscle glucose uptake, Physiol. Rev.,

42.

Copps, K.D., Hancer, N.J., Qiu, W., and White, M.F.

93, 993-1017.

(2016) Serine 302 phosphorylation of mouse insulin recep

28.

Kim, J.K., Fillmore, J.J., Chen, Y., Yu, C., Moore, I.K.,

tor substrate 1 (IRS1) is dispensable for normal insulin sig

Pypaert, M., Lutz, E.P., Kako, Y., Velez Carrasco, W.,

naling and feedback regulation by hepatic S6 kinase,

Goldberg, I.J., Breslow, J.L., and Shulman, G.I. (2001)

J. Biol. Chem., 291, 8602-8617.

Tissue specific overexpression of lipoprotein lipase causes

43.

Bianchi, M.E. (2007) DAMPs, PAMPs and alarmins: all

tissue specific insulin resistance, Proc. Natl. Acad. Sci.

we need to know about danger, J. Leukoc. Biol., 81, 1-5.

USA, 98, 7522-7527.

44.

Lackey, D.E., and Olefsky, J.M. (2016) Regulation of

29.

Ferreira, L.D., Pulawa, L.K., Jensen, D.R., and Eckel,

metabolism by the innate immune system, Nat. Rev.

R.H. (2001) Overexpressing human lipoprotein lipase in

Endocrinol., 12, 15-28.

10 БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

1666

ВОРОТНИКОВ и др.

45.

Chalubinski, M., Luczak, E., Wojdan, K., Gorzelak Pabis, P.,

(2019) Chemical inducers of obesity associated metabolic

and Broncel, M. (2016) Innate lymphoid cells type 2 -

stress activate inflammatory pathways and reduce insulin

emerging immune regulators of obesity and atherosclero

sensitivity in 3T3 L1 adipocytes, Biochemistry (Moscow),

sis, Immunol. Lett., 179, 43-46.

84, 553-561.

46.

Boulenouar, S., Michelet, X., Duquette, D., Alvarez, D.,

59.

Hotamisligil, G.S. (2006) Inflammation and metabolic

Hogan, A.E., Dold, C., O’Connor, D., Stutte, S.,

disorders, Nature, 444, 860 867.

Tavakkoli, A., Winters, D., Exley, M.A., O’Shea, D.,

60.

Stafeev, I.S., Michurina, S.S., Podkuychenko, N.V.,

Brenner, M.B., von Andrian, U., and Lynch, L. (2017)

Vorotnikov, A.V., Menshikov, M.Y., and Parfyonova, Y.V.

Adipose type one innate lymphoid cells regulate

(2018) Interleukin 4 restores insulin sensitivity in lipid

macrophage homeostasis through targeted cytotoxicity,

induced insulin resistant adipocytes, Biochemistry

Immunity, 46, 273-286.

(Moscow), 83, 498-506.

47.

O’Sullivan, T.E., Rapp, M., Fan, X., Weizman, O.E.,

61.

Shimobayashi, M., Albert, V., Woelnerhanssen, B.,

Bhardwaj, P., Adams, N.M., Walzer, T., Dannenberg, A.J.,

Frei, I.C., Weissenberger, D., Meyer Gerspach, A.C.,

and Sun, J.C. (2016) Adipose resident group 1 innate lym

Clement, N., Moes, S., Colombi, M., Meier, J.A.,

phoid cells promote obesity associated insulin resistance,

Swierczynska, M.M., Jeno, P., Beglinger, C., Peterli, R.,

Immunity, 45, 428-441.

and Hall, M.N. (2018) Insulin resistance causes inflamma

48.

Priceman, S.J., Kujawski, M., Shen, S., Cherryholmes, G.A.,

tion in adipose tissue, J. Clin. Invest., 128, 1538-1550.

Lee, H., Zhang, C., Kruper, L., Mortimer, J., Jove, R.,

62.

Spalding, K.L., Arner, E., Westermark, P.O., Bernard, S.,

Riggs, A.D., and Yu, H. (2013) Regulation of adipose tis

Buchholz, B.A., Bergmann, O., Blomqvist, L., Hoffstedt, J.,

sue T cell subsets by Stat3 is crucial for diet induced obesi

Naslund, E., Britton, T., Concha, H., Hassan, M., Ryden, M.,

ty and insulin resistance, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110,

Frisen, J., and Arner, P. (2008) Dynamics of fat cell

13079-13084.

turnover in humans, Nature, 453, 783-787.

49.

Bertola, A., Ciucci, T., Rousseau, D., Bourlier, V.,

63.

Stafeev, I., Podkuychenko, N., Michurina, S., Sklyanik, I.,

Duffaut, C., Bonnafous, S., Blin Wakkach, C., Anty, R.,

Panevina, A., Shestakova, E., Yah’yaev, K., Fedenko, V.,

Iannelli, A., Gugenheim, J., Tran, A., Bouloumie, A.,

Ratner, E., Vorotnikov, A., Menshikov, M., Yashkov, Y.,

Gual, P., and Wakkach, A. (2012) Identification of adipose

Parfyonova, Y., and Shestakova, M. (2019) Low prolifera

tissue dendritic cells correlated with obesity associated

tive potential of adipose derived stromal cells associates

insulin resistance and inducing Th17 responses in mice

with hypertrophy and inflammation in subcutaneous and

and patients, Diabetes, 61, 2238-2247.

omental adipose tissue of patients with type 2 diabetes mel

50.

Jung, C., Lichtenauer, M., Strodthoff, D., Winkels, H.,

litus, J. Diabetes Complications, 33, 148-159.

Wernly, B., Burger, C., Kamchybekov, U., Lutgens, E.,

64.

Karpe, F., Dickmann, J.R., and Frayn, K.N. (2011) Fatty

Figulla, H.R., and Gerdes, N. (2017) Alterations in sys

acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevalua

temic levels of Th1, Th2, and Th17 cytokines in overweight

tion, Diabetes, 60, 2441-2449.

adolescents and obese mice, Pediatr. Diabetes,

18,

65.

Zhao, S., and Scherer, P.E. (2018) TLR4 induced local

714-721.

adipose inflammation critically regulates glucose homeo

51.

Jounai, N., Kobiyama, K., Takeshita, F., and Ishii, K.J.

stasis, Diabetes, 67 (Suppl. 1), doi: 10.2337/db18 2032 P.

(2012) Recognition of damage associated molecular pat

66.

Deng, Z., Xu, H., Zhang, J., Yang, C., Jin, L., Liu, J.,

terns related to nucleic acids during inflammation and vac

Song, H., Chen, G., Han, W., and Si, Y. (2018) Infusion of

cination, Front. Cell Infect. Microbiol., 2, 168.

adipose derived mesenchymal stem cells inhibits skeletal

52.

Lee, B.C., Kim, M.S., Pae, M., Yamamoto, Y., Eberle, D.,

muscle mitsugumin 53 elevation and thereby alleviates

Shimada, T., Kamei, N., Park, H.S., Sasorith, S., Woo, J.R.,

insulin resistance in type 2 diabetic rats, Mol. Med. Rep.,

You, J., Mosher, W., Brady, H.J., Shoelson, S.E., and Lee,

17, 8466-8474.

J. (2016) Adipose natural killer cells regulate adipose tissue

67.

Pincu, Y., Huntsman, H.D., Zou, K., De Lisio, M.,

macrophages to promote insulin resistance in obesity, Cell

Mahmassani, Z.S., Munroe, M.R., Garg, K., Jensen, T.,

Metab., 23, 685-698.

and Boppart, M.D. (2016) Diet induced obesity regulates

53.

Satoh, M., and Iwabuchi, K. (2018) Role of natural killer

adipose resident stromal cell quantity and extracellular

T cells in the development of obesity and insulin resistance:

matrix gene expression, Stem Cell Res., 17, 181-190.

insights from recent progress, Front. Immunol., 9, 1314.

68.

Conley, S.M., Zhu, X.Y., Eirin, A., Tang, H., Lerman, A.,

54.

Dominguez, P.M., and Ardavin, C. (2010) Differentiation

van Wijnen, A.J., and Lerman, L.O. (2018) Metabolic syn

and function of mouse monocyte derived dendritic cells in

drome alters expression of insulin signaling related genes

steady state and inflammation, Immunol. Rev., 234, 90-104.

in swine mesenchymal stem cells, Gene, 644, 101-106.

55.

Stefanovic Racic, M., Yang, X., Turner, M.S., Mantell, B.S.,

69.

Eljaafari, A., Robert, M., Chehimi, M., Chanon, S.,

Stolz, D.B., Sumpter, T.L., Sipula, I.J., Dedousis, N.,

Durand, C., Vial, G., Bendridi, N., Madec, A.M., Disse, E.,

Scott, D.K., Morel, P.A., Thomson, A.W., and

Laville, M., Rieusset, J., Lefai, E., Vidal, H., and Pirola, L.

O’Doherty, R.M.

(2012) Dendritic cells promote

(2015) Adipose tissue derived stem cells from obese sub

macrophage infiltration and comprise a substantial propor

jects contribute to inflammation and reduced insulin

tion of obesity associated increases in CD11c⁺ cells in adi

response in adipocytes through differential regulation of

pose tissue and liver, Diabetes, 61, 2330-2339.

the Th1/Th17 balance and monocyte activation, Diabetes,

56.

Sica, A., and Mantovani, A. (2012) Macrophage plasticity

64, 2477-2488.

and polarization: in vivo veritas, J. Clin. Invest., 122,

70.

Kornicka, K., Houston, J., and Marycz, K.

(2018)

787-795.

Dysfunction of mesenchymal stem cells isolated from

57.

Stafeev, I.S., Menshikov, M.Y., Tsokolaeva, Z.I.,

metabolic syndrome and type 2 diabetic patients as result of

Shestakova, M.V., and Parfyonova, Y.V. (2015) Molecular

oxidative stress and autophagy may limit their potential

mechanisms of latent inflammation in metabolic syn

therapeutic use, Stem Cell Rev., 14, 337-345.

drome. possible role of sirtuins and peroxisome prolifera

71.

Dzhoyashvili, N.A., Efimenko, A.Y., Kochegura, T.N.,

tor activated receptor type gamma, Biochemistry

Kalinina, N.I., Koptelova, N.V., Sukhareva, O.Y.,

(Moscow), 80, 1217-1226.

Shestakova, M.V., Akchurin, R.S., Tkachuk, V.A., and

58.

Stafeev, I.S., Michurina, S.S., Podkuychenko, N.V.,

Parfyonova, Y.V. (2014) Disturbed angiogenic activity of

Menshikov, M.Y., Parfyonova, Y.V., and Vorotnikov, A.V.

adipose derived stromal cells obtained from patients with

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

ОЖИРЕНИЕ, ДИСФУНКЦИЯ ЖИРОВЫХ ДЕПО И ДИАБЕТ 2 го ТИПА

1667

coronary artery disease and diabetes mellitus type 2,

79. Goldfine, A.B., Conlin, P.R., Halperin, F., Koska, J.,

J. Transl. Med., 12, 337.

Permana, P., Schwenke, D., Shoelson, S.E., and

72. Efimenko, A., Dzhoyashvili, N., Kalinina, N., Kochegura, T.,

Reaven, P.D. (2013) A randomised trial of salsalate for insulin

Akchurin, R., Tkachuk, V., and Parfyonova, Y. (2014) Adipose

resistance and cardiovascular risk factors in persons with

derived mesenchymal stromal cells from aged patients with

abnormal glucose tolerance, Diabetologia, 56, 714-723.

coronary artery disease keep mesenchymal stromal cell proper

80. Goldfine, A.B., Fonseca, V., Jablonski, K.A., Chen, Y.D.,

ties but exhibit characteristics of aging and have impaired angio

Tipton, L., Staten, M.A., and Shoelson, S.E.

(2013)

genic potential, Stem Cells Transl. Med., 3, 32-41.

Targeting inflammation using salsalate in type 2 diabetes

73. Efimenko, A.Y., Kochegura, T.N., Akopyan, Z.A., and

study team salicylate (salsalate) in patients with type 2 dia

Parfyonova, Y.V. (2015) Autologous stem cell therapy: how

betes: a randomized trial, Ann. Intern. Med., 159, 1-12.

aging and chronic diseases affect stem and progenitor cells,

81. Ridker, P.M., Everett, B.M., Thuren, T., MacFadyen, J.G.,

Biores. Open Access, 4, 26-38.

Chang, et al. (2017) Antiinflammatory therapy with

74. Ofei, F., Hurel, S., Newkirk, J., Sopwith, M., and Taylor, R.

canakinumab for atherosclerotic disease, N. Engl. J. Med.,

(1996) Effects of an engineered human anti TNF alpha

377, 1119-1131.

antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic

82. Everett, B.M., Donath, M.Y., Pradhan, A.D., Thuren, T.,

control in patients with NIDDM, Diabetes, 45, 881-885.

Pais, P., Nicolau, J.C., Glynn, R.J., Libby, P., and

75. Dominguez, H., Storgaard, H., Rask Madsen, C., Steffen

Ridker, P.M. (2018) Anti inflammatory therapy with

Hermann, T., Ihlemann, N., Baunbjerg Nielsen, D.,

canakinumab for the prevention and management of dia

Spohr, C., Kober, L., Vaag, A., and Torp Pedersen, C.

betes, J. Am. Coll. Cardiol., 71, 2392-2401.

(2005) Metabolic and vascular effects of tumor necrosis

83. Odegaard, J.I., and Chawla, A. (2015) Type 2 responses at

factor alpha blockade with etanercept in obese patients

the interface between immunity and fat metabolism, Curr.

with type 2 diabetes, J. Vasc. Res., 42, 517-525.

Opin. Immunol., 36, 67-72.

76. Bernstein, L.E., Berry, J., Kim, S., Canavan, B., and

84. Odegaard, J.I., Lee, M.W., Sogawa, Y., Bertholet, A.M.,

Grinspoon, S.K. (2006) Effects of etanercept in patients with

Locksley, R.M., Weinberg, D.E., Kirichok, Y., Deo, R.C.,

the metabolic syndrome, Arch. Intern. Med., 166, 902-908.

and Chawla, A. (2016) Perinatal licensing of thermogene

77. Stanley, T.L., Zanni, M.V., Johnsen, S., Rasheed, S.,

sis by IL 33 and ST2, Cell, 166, 841-854.

Makimura, H., Lee, H., Khor, V.K., Ahima, R.S., and

85. Lee, M.W., Odegaard, J.I., Mukundan, L., Qiu, Y.,

Grinspoon, S.K. (2011) TNF alpha antagonism with etan

Molofsky, A.B., Nussbaum, J.C., Yun, K., Locksley, R.M.,

ercept decreases glucose and increases the proportion of

and Chawla, A. (2015) Activated type 2 innate lymphoid

high molecular weight adiponectin in obese subjects with

cells regulate beige fat biogenesis, Cell, 160, 74-87.

features of the metabolic syndrome, J. Clin. Endocrinol.

86. Lee, S.E., Kang, S.G., Choi, M.J., Jung, S.B., Ryu, M.J.,

Metab., 96, E146-Е150.

Chung, H.K., Chang, J.Y., Kim, Y.K., Lee, J.H., Kim,

78. Faghihimani, E., Aminorroaya, A., Rezvanian, H., Adibi, P.,

K.S., Kim, H.J., Lee, H.K., Yi, H.S., and Shong, M.

Ismail Beigi, F., and Amini, M. (2013) Salsalate improves

(2017) Growth differentiation factor 15 mediates systemic

glycemic control in patients with newly diagnosed type 2

glucose regulatory action of T helper type 2 cytokines,

diabetes, Acta Diabetol., 50, 537-543.

Diabetes, 66, 2774-2788.

LATENT INFLAMMATION AND DEFECT IN ADIPOCYTE RENEWAL

AS A MECHANISM OF OBESITY-ASSOCIATED INSULIN RESISTANCE

Review

A. V. Vorotnikov¹#*^,**, I. S. Stafeev¹#*^,**, M. Yu. Menshikov¹**,

M. V. Shestakova², and Ye. V. Parfyonova¹

¹ Institute of Experimental Cardiology, National Medical Research Center of Cardiology,

121552 Moscow, Russia; E mail: a.vorotnikov@icloud.com, yuristafeev@gmail.com

² Institute of Diabetes, National Medical Research Center of Endocrinology, 117036 Moscow, Russia

Received November 8, 2018

Revised February 12, 2019

Accepted February 13, 2019

Obesity is a major risk factor for type 2 diabetes and metabolic syndrome, representing essential medical and social

problem. In the first part of the review, a biochemical basis of metabolic disbalance in obesity and evolution of our

views on mechanisms of insulin resistance development in insulin sensitive tissues are briefly highlighted. Because

obesity relates to disturbance of normal physiology of the fat tissue, the second part of the review focuses on latent

inflammation that develops in obesity and is supported by immune cells. Finally, the problem of adipocyte hypertro

phy, reduced regenerative potential of fat progenitor cells and impaired renewal of fat depots is discussed in the con

text of pathogenesis of type 2 diabetes.

Keywords: obesity, inflammation, adipose tissue, adipocyte renewal, insulin resistance, type 2 diabetes

БИОХИМИЯ том 84 вып. 11 2019

10*