БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 12, с. 1781 - 1791

УДК 577. 24

ВОЗРАСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК, ТКАНЕЙ

И ОРГАНОВ: ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ИХ СУЩЕСТВОВАНИЯ

И ИХ СВЯЗЬ С ФАКТОРАМИ РИСКА

И ЗАЩИТНЫМИ ЛЕКАРСТВАМИ

Обзор

Г. Либертини¹*^#, Г. Корби^2#, М. Челлурале³, Н. Феррара³

¹ Independent researcher, Member of the Italian Society for Evolutionary Biology,

Italy; E mail: giacinto.libertini@yahoo.com

² Department of Medicine and Health Sciences, University of Molise, and Italian Society of Gerontology

and Geriatrics (SIGG), Campobasso, Italy; E mail: graziamaria.corbi@unimol.it

³ Department of Translational Medical Sciences, Federico II University of Naples,

Naples, Italy; E mail: mikicellurale@alice.it, nicola.ferrara@unina.it

Поступила в редакцию 16.03.2019

После доработки 13.08.2019

Принята к публикации 23.08.2019

Для теорий, которые интерпретируют биологическое старение как феномен, которому благоприятствует ес

тественный отбор, необходимы доказательства существования специфических, генетически предопреде

ленных и регулируемых механизмов, которые связаны с постепенным повышением смертности индивидов

в связи с их возрастом. Механизмы, которые определены в соответствии с теорией субтеломеры-теломеры,

предполагают, что постепенное ослабление процесса обновления клеток и снижение клеточных функций

регулируются системой субтеломера-теломера-теломераза, которая вызывает прогрессирующий «синдром

атрофии» во всех тканях и органах. Если механизмы, лежащие в основе возрастных нарушений функций,

действительно аналогичны друг другу, и имеют общее происхождение, можно предположить, что равные

интервенции могут привести к получению сходных результатов. В настоящем обзоре рассмотрена роль от

дельных факторов (сахарный диабет, ожирение/дислипидемия, повышенное давление, курение, умеренное

потребление алкоголя или злоупотреблением им) и различных типов лекарств (статины, ингибиторы

ACE/сартаны) в ускорении и предвкушении или в противостоянии процессу старения. Имеющиеся доказа

тельства согласуются с парадигмой программированного старения и механизмами, определенными в рам

ках теории программированного старения. В то же время, нет очевидного определения, на основании кото

рого можно будет проводить различия с теорией непрограммированного старения. Кроме того, существо

вание механизмов, которые определяются системой субтеломера-теломера-теломераза, вызывающей пос

тепенное возрастное снижение приспособленности (фитнеса) организма в связи с постепенным старением

клеток и процесса клеточного старения, не оправдано без эволюционной мотивации. Их существование

вполне ожидаемо в рамках парадигмы программированного старения, но не совместимо с противополож

ной парадигмой.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: старение, теломера, субтеломера, парадигма программированного старения, пара

дигма непрограммированного старения, факторы риска, защитные лекарства.

DOI: 10.1134/S0320972519120030

Старение (аging), или клеточное старение

Эти гипотезы, хотя они очень отличаются

(senescence), определяемое как

«повышение

друг от друга, в целом, принадлежат к двум вза

смертности с повышением хронологического

имно противоположным теоретическим поло

возраста в популяциях в дикой природе» [1], -

жениям [8, 9], которые надо рассматривать как

это феномен, который наблюдается у многих

парадигмы, в значении, которое им придавал

биологических видов, включая человека [2-5],

Кюн (Kuhn), руководствуясь их важными и

и является предметом для возможного его объ

сильно различающимися предпосылками и пос

яснения с помощью многочисленных теорий

ледствиями [10].

[6, 7].

Понятие «парадигма непрограммированно

го старения» оправдывает старение как влияние

* Адресат для корреспонденции.

вредоносных факторов, которым естественный

# Авторы внесли равный вклад в работу.

отбор не может ничего существенно противо

1781

1782

ЛИБЕРТИНИ и др.

поставить [11], в то время как «парадигма прог

качестве объяснения процесса старения

раммированного старения» объясняет биологи

[27-30]. Известно, что на концевых участках

ческое старение как специфическую, физиоло

молекул ДНК эукариотических организмов

гическую функцию, определяемую на надорга

имеется нуклеотидная последовательность, на

низменным уровне естественным отбором [1, 9,

зываемая теломерой, состоящая из повторов од

12-17]. В соответствии со второй парадигмой,

ного нуклеотидного мотива (TTAGGG у челове

старение не является изолированным феноме

ка [35] и многих других биологических видов

ном, а принадлежит к числу общих физиологи

[36]). Фермент, который вызывает удвоение мо

ческих событий, известных на протяжении дол

лекулы ДНК (ДНК полимераза), не может пол

гого времени [2], но идентифицированных толь

ностью дуплицировать молекулу, и поэтому не

ко относительно недавно в качестве важной

большой участок теломеры остается недуплици

группы явлений, обозначаемых общим специ

рованным [37]. Этот недостаток процесса удвое

фическим термином феноптоз («запрограмми

ния может быть легко устранен другим фермен

рованная гибель организма») [18, 19].

том телоферазой (существование которой было

Несмотря на то, что понятие «непрограмми

предсказано в 1973 г. [38], идентифицирована же

рованного» старения по прежнему является наи

она была в 1985 г. [39]), который восстанавлива

более приемлемой и широко распространенной

ет исходную длину цепи. Теломераза, актив

теорией [20-25], имеются различные теорети

ность которой регулируется на генетическом

ческие и эмпирические доказательства, свиде

уровне [40], будучи в: 1) неактивном состоянии

тельствующие в пользу парадигмы программи

ограничивает максимально возможное число

рованного старения и опровергающие противо

дупликаций, т.е. выступает в качестве причины

положную интерпретацию феномена старения

существования предела Хейфлика (Hayflick) [41,

[8, 9, 26]. Кроме того, в соответствии с тезисом

42]; 2) в частично активном состоянии позволя

программированного старения, можно описать,

ет осуществление большего, но ограниченного

по крайней мере, в общих деталях, физиологию

числа дупликаций; 3) в полностью активном

[27-30], патологию [29, 31] и филогению [12]

состоянии, таком как в половых клетках, позво

процесса старения.

ляет осуществлять неограниченное число дуп

В настоящем обзоре представлены некото

ликаций [27]. Гетерохроматиновый капюшон

рые соответствия между различными возраст

защищает каждую теломеру [27]. В первой клет

ными функциональными нарушениями и влия

ке нового организма, в фазе, которая может

нием различных факторов (сахарный диабет,

быть определена как фаза «сброса» (reset), капю

ожирение/дислипидемия, повышенной давле

шон имеет длину, пропорциональную длине те

ние, курение, умеренное употребление алкоголя

ломеры. При всех репликациях половых клеток

и злоупотребление им) и определенных типов

и образующихся при этом клеток, необходимо,

лекарств (статины, ингибиторы ACE/сартаны),

чтобы капюшон также был удвоен без измене

выявленные в работах, проведенных на людях

ния его длины [30]. По мере укорочения теломе

или животных моделях.

ры капюшон покрывает и репрессирует все бо

Полученные результаты изложены в конте

лее увеличивающуюся часть молекулы ДНК,

ксте специфического объяснения механизмов

прилегающей к теломере [27], которую сейчас

процесса старения, которые лежат в основе па

принято обозначать как «субтеломера». Пос

радигмы программированного старения. Это

кольку происходит увеличение участка теломе

описание можно определить как «теория тело

ры, покрытого и репрессированного капюшо

меры» [27] или более точно как «теория субтело

ном, то это приводит к двум последствиям:

меры-теломеры». Возможны также другие ин

1) происходит ухудшение клеточных функций, и

терпретации механизмов старения в контексте

поэтому профиль специфической секреции кле

парадигмы программированного старения

ток постепенно изменяется, вызывая ухудшение

[32-34], однако в настоящем обзоре в качестве

состояния окружающей среды и других находя

рабочей гипотезы будет рассмотрена только тео

щихся по соседству клеток, зависящих от изме

рия субтеломеры-теломеры, так как она рас

ненных клеток [27]. Этот феномен был опреде

сматривается нами как более соответствующая с

лен как «эффект положения теломеры» [43] и,

имеющимся доказательствам.

возможно, более точно как «постепенное старе

ние клеток» [12]; 2) теломера колеблется между

состоянием, в котором она «прикрыта» капю

ТЕОРИЯ СУБТЕЛОМЕРЫ-ТЕЛОМЕРЫ

шоном, и состоянием, в котором она «открыта»

и поэтому становится уязвимой для блокировки

Необходимо сначала кратко изложить тео

ее способности к дупликации [44]. Постепенная

рию субтеломеры-теломеры, используемой в

репрессия теломеры приводит к увеличению

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

ВОЗРАСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК, ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ

1783

Рис. 1. Влияние укорочения теломеры на капюшон теломеры и субтеломеру. Укорочение теломеры приводит к сползанию

капюшона теломеры на субтеломеру, вызывая ее постепенное репрессирование (приведен с изменениями из [53]).

С цветным вариантом рис. 1 можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/journal/

biokhsm/

промежутка времени, при котором теломера на

обновления клеток наряду с увеличением коли

ходится в открытом состоянии [44] и является

чества клеток, чье функционирование в той или

уязвимой для активации специфической кле

иной степени нарушено благодаря постепенно

точной программы, программы клеточного ста

му старению клеток и клеточному старению,

рения [45], которая приводит к блокировке спо

вызывает то, что принято обозначать как «синд

собности клеток к удвоению и к состоянию, при

ром атрофии» [28]: «1) пониженная средняя

котором наблюдается самый высокий уровень

способность клеток к дупликации и ослаблен

постепенного старения клеток [27]. Эти поло

ный процесс обновления клеток; 2) уменьшен

жения представлены на рис. 1.

ное число клеток (атрофия); 3) замена отсут

Клетки позвоночных подвержены различ

ствующих специфических клеток неспецифи

ным типам программированной гибели клеток

ческими клетками; 4) гипертрофия сохранив

(PCD), например: 1) отслаивание клеток от

шихся специфических клеток; 5) изменения

внутренних стенок полостей внутри организма;

функций клеток с укороченными теломерами

2) кератинизация и отслаивание эпидермиса и

или определенно находящихся в нецикличном

волосяных клеток; 3) апоптоз.

состоянии; 6) изменения в окружающей клетки

PCD компенсируется дупликацией стволо

среде и самих клеток в зависимости от функцио

вых клеток (обновление, оборот клеток). Ком

нального состояния стареющих или отсутствую

пенсаторный механизм работает оптимально у

щих клеток; 7) подверженность опухолевой

молодого организма. С повышением возраста

трансформации в связи с нестабильностью,

этот механизм начинает работать в неполной

индуцированной нефункциональной теломе

мере и более медленно. Нарушение процесса

рой» [29].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

1784

ЛИБЕРТИНИ и др.

Синдром атрофии постепенно влияет на

веденными различиями между нарушениями их

приспособленность организма, приводя к воз

функций, вызванных «прямым» или «непря

растному повышению смертности, т.е. старе

мым» старением. Подробные описания того,

нию. Следует отметить, что: 1) активность тело

как развиваются эти функциональные наруше

меразы находится под генетическим контролем,

ния выходят за рамки настоящего обзора.

и она не представляет собой лимит для функцио

нальности клетки и ее способности к удвое

нию, налагаемый гипотетическими физически

ОБСУЖДЕНИЕ

ми или химическими непреодолимыми ограни

чениями. Это обстоятельство поддерживается

Взаимосвязь между возрастными функцио@

фактом существования биологических видов, у

нальными нарушениями и факторами риска или

которых не наблюдается увеличения смертнос

защитными лекарствами. В 2003 г. Chill et al. [54]

ти по мере увеличения возраста и снижения ак

показали, что количество эндотелиальных про

тивности теломеразы [46]. Кроме того, процесс

гениторных клеток (EPCs), которые являются

постепенного старения клеток является пол

необходимым фактором для оборота (обновле

ностью обратимым, и это можно сделать, прос

ния) эндотелиальных клеток, с возрастом сни

то реактивировав теломеразу [47]. Кроме того,

жается, и это уменьшение ассоциировано с раз

также обратимо старение клеток в первой фазе

личными известными факторами риска возник

[48] и в специфических искусственных условиях

новения сердечно сосудистых заболеваний (ку

[49]; 2) ограничение активности теломеразы и,

рение, сахарный диабет, гипертензия, индекс

как следствие, постепенное старение клеток и

массы тела, т.е. излишний вес и ожирение).

активация программы клеточного старения ни в

Кроме того, снижение количества EPCs и пока

коем случае не являются превентивной защи

зателя риска Фрамингема (Framingham risk score)

той, направленной против пролиферации кле

[55] имело одинаковое значение в качестве

ток при возникновении неоплазматической

предсказателей риска возникновения сердечно

клетки. Аргументы и доказательства против это

сосудистых заболеваний [54]. Авторы выдвину

го объяснения, которые могут оправдать суще

ли предположение, что снижение количества

ствование таких ограничений, и которые могут

EPCs, вероятно, было вызвано ускоренным об

быть представлены таким образом, что они сов

новлением эндотелиaльных клеток, которое, в

местимы с парадигмой непрограммированного

свою очередь, являлось результатом действия

старения, уже широко обсуждались в опублико

хронических повреждающих факторов: «про

ванных ранее работах и, поэтому, не рассматри

должающееся на протяжении длительного вре

ваются в настоящем обзоре [26, 30, 31, 50]; 3) для

мени повреждение эндотелиальных клеток и на

вышеупомянутых механизмов, необходимо су

рушение их функционирования приводит к ито

ществование стволовых клеток, позволяющее

говому истощению или исчерпанию предпола

производить обновление зрелых клеток и наб

гаемой ограниченной поставки EPCs… продол

людения, показывающие возрастное снижение

жающиеся, вызванные факторами риска нару

числа и функциональной способности клеток. В

шения могут привести, в конечном итоге, к ис

некоторых работах было показано существова

тощению циркулирующих эндотелиальных кле

ние таких стволовых клеток и показана взаи

ток» [54].

мосвязь между старением и снижением их

Этот механизм напоминает патогенез мы

функциональности, а также продемонстрирова

шечной дистрофии, когда генетический дефект

на возможность использования стволовых кле

приводит к гибели мышечных клеток и посте

ток для противостояния процессу старения [51,

пенно исчерпывает возможности замены мио

52]; 4) снижение функциональной активности

цитов стволовыми мышечными клетками [56,

тканей и органов за счет многолетних клеток,

57]. Аналогичным образом можно объяснить

т.е. тех, которые не подвергаются обновлению,

другие возрастные функциональные нарушения

хорошо объясняется понижением функцио

[58, 59].

нальной активности и нарушением процесса об

Кроме того, известно, что статины, ингиби

новления их сателлитных клеток [53] («непря

торы ACE и блокаторы AT1 (сартаны), которые

мое» старение, в то время как снижение функ

в целом рассматриваются как защитные лекар

циональности органов/тканей, происходящее

ства при сердечно сосудистых заболеваниях,

без участия долгоживущих клеток можно опре

улучшают эндотелиальную функцию [60]. Ста

делить как «прямое» старение [7]).

тины ускоряют восстановление эндотелия с по

На рис. 2 показаны функциональные нару

мощью эндотелиальных прогениторных клеток

шения, вызванные прогрессирующим синдро

[61], и этим можно объяснить их эффекты в

мом атрофии различных тканей/органов с при

профилактике и лечении сердечно сосудистых

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

1786

ЛИБЕРТИНИ и др.

заболеваний. Подобные действия могут быть

средств при лечении болезни Паркинсона; фар

также предположены для других «защитных ле

макологический эффект никотина при лечении

карств».

этой болезни в значительной степени преодоле

Недавно была предпринята попытка [30]

вает возможный вредный эффект, вызванный

объяснить старение долгоживущих (perennial)

курением;

клеток снижением количества их сателлитных

- (G3) эмфизема обратно пропорциональна

клеток. Также были выявлены интересные ана

ожирению/дислипидемии; это может быть ре

логии между возрастными функциональными

зультатом ложной взаимосвязи, вызванной тем,

нарушениями этих многолетних (perennial) кле

что большое количество жировой массы у лю

ток и вышеупомянутыми факторами риска и за

дей, страдающих от ожирения, вызывает сдав

щитных лекарств. В другой работе [7] также бы

ливание их легких;

ли отмечены подобные сходства. В настоящем

- (M8 и Q8) индуцированное статином пов

обзоре авторы связали это с другими возрастны

реждение мышечных клеток и клеток печени;

ми функциональными нарушениями.

простое объяснение заключается в том, что это

Функциональные нарушения, изученные в

результат конкретного вредного действия стати

представленных в настоящем обзоре работах,

нов на миоциты и, в меньшей степени, на гепа

выглядят следующим образом: эндотелиальная

тоциты [63];

дисфункция; нарушение обоняния; возрастная

- (P8) незначительное увеличение случаев

дегенерация макулы (AMD); болезнь Альцгей

возникновения сахарного диабета в результате

мера (AD); болезнь Паркинсона (PD); наруше

применения статинов; до сих пор не был объяс

ние слуха; эмфизема и сопутствующие заболева

нен этот вредный эффект, который, вероятно,

ния; атрофия кожи; остеопороз; атрофия сен

ограничивается высокими дозами статинов [64]

сорных нервных клеток без их обновления (за

и который в большей степени преодолевается

исключением нарушения обоняния); катаракта;

положительными эффектами статинов в отно

атрофия семенников; атрофия мышц; сердечная

шении больных диабетом [63];

недостаточность и сопутствующие заболевания;

- (O2-O5, O8) сахарный диабет, ожире

снижение количества различных клеток крови;

ние/дислипидемия, гипертензия и увеличение

диабет и нарушение устойчивости к действию

числа белых кровяных клеток в результате куре

глюкозы; атрофия печени и сопутствующие за

ния; это явление легко можно объяснить про

болевания; почечная недостаточность; атрофия

воспалительным действием вышеупомянутых

слизистой рта и слюнных желез; атрофия ки

функциональных нарушений в отношении чис

шечника и желудка; облысение.

ла белых кровяных клеток (WBC); в свою оче

Исключения из представленных доказа@

редь, снижение числа белых кровяных клеток

тельств. Полученные результаты представлены в

статинами может быть следствием противовос

таблице. При использовании эндотелиальной

палительного действия этих веществ [65].

дисфункции в качестве критерия сравнения

Возможные противоположные интерпретации

другие возрастные состояния, по видимому, со

представленных доказательств. Действительно,

ответствуют этому заболеванию в плане их под

все продемонстрированные взаимосвязи в кон

верженности влиянию со стороны сахарного ди

тексте двух взаимопротивоположных парадигм

абета, ожирения/дислипидемии, гипертензии,

могут быть интерпретированы самым различ

курения, умеренного потребления алкоголя,

ным способом. В соответствии с парадигмой

злоупотребления алкоголем, статинов и инги

программированного старения, немного работ

биторов ACE/сартанов (ACE I/ARBs).

описывают связанные с укорочением теломеры

Не принимая во внимание возможные взаи

вышеупомянутые функциональные нарушения

мосвязи, для подтверждения которых нет конк

(например, в случае эндотелиальной дисфунк

ретной работы, или же были получены противо

ции [66], болезни Альцгеймера [67], нарушения

речивые результаты, есть некоторые важные

слуха [68], эмфиземы [69] и атрофии кишечника

исключения (серые прямоугольники в таблице),

и желудка [70]).

которые необходимо отметить:

И, наоборот, большая часть работ рассмат

- (E5) благотворное влияние курения на

ривает те же самые функциональные нарушения

больных болезнью Паркинсона (PD); это един

с позиций их совместимости с парадигмой неп

ственный случай, когда курение, по видимому,

рограммированного старения. В этих работах,

противодействует возрастным функциональ

акцент делается на различных механизмах, в ос

ным нарушениям; этот эффект можно объяс

новном, базирующихся на накоплении окис

нить влиянием никотина на никотиновые аце

ленных веществ (как, например, при эндотели

тилхолиновые рецепторы [62], которое сходно с

альной дисфункции [60, 61], нарушении обоня

влиянием дофаминэргических стимулирующих

ния [71], AMD [72], AD [73], PD [74], наруше

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

ВОЗРАСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК, ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ

1787

Взаимосвязь между различными функциональными нарушеними и некоторыми «факторами риска» или «защитными ле

карствами»

Защитный

Влияние на риски за счет

эффект со

Функциональные наруше

Обновление

стороны

ния при старости

специфиче

ских клеток

ожирение/

умеренное

злоупо

воз

диа

дисли

гипер

куре

потреб

требление

ста

ACE i/

раст

бет

пидемия

тензия

ние

ление

алкоголем

тины

ARBs

алкоголя

Эндотелиальная дисфунк

да

ция

Нарушение обоняния

да

⋅

AMD

нет

Нарушение слуха

нет

Эмфизема и сопутствую

да

щие заболевания

Атрофия кожи

да

⋅

Остеопороз

да

Аторофия других сенсор

да

⋅

ных нейронов без обновле

ния клеток

Катаракта

да

Атрофия семенников

да

⋅

Атрофия мышц

да

⋅

Сердечная недостаточность

да

и сопутствующие заболева

ния

Снижение числа различ

да

⋅

ных типов клеток крови

Диабет и снижение устой

да

чивости к действию глюкозы

Атрофия печени и сопут

да

⋅

ствующие заболевания

Почечная недостаточность

да

Атрофия слизистой полос

да

⋅

ти рта и слюнных желез

Атрофия кишечника и же

да

⋅

лудка

Облысение

да

⋅

Примечания. +) Риск или защитное действие повышается; -) риск или защитное действие понижается; /) риск или за

щитное действие остается без изменений; ?) сомнительные результаты; ⋅) не изучалось.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

1788

ЛИБЕРТИНИ и др.

нии слуха [75], эмфиземе [76], остеопорозе [77],

вает постепенное снижение фитнеса организма

атрофии мышц [78], сердечной недостаточности

через постепенное старение клеток и клеточное

и сердечно сосудистых заболеваниях [79], са

старение, не оправдано без эволюционной мо

харном диабете и нарушении толерантности к

тивации. Это необходимо для парадигмы прог

глюкозе [80], атрофии и заболеваниях печени

раммированного старения, но не совместимо с

[81]).

противоположной парадигмой.

Таким образом, необходимо высказать до

полнительные практические соображения:

ВЫВОДЫ

1) действие токсичных веществ и нездоровый

образ жизни или тип питания («повреждающие

В отличие от положений противоположной

факторы») в целом являются известной причи

программы, парадигма программированного

ной, или ухудщающим фактором, способствую

старения нуждается в существовании специфи

щим возникновению гипертензии, сахарного

ческих, генетически предопределенных и регу

диабета, ожирения, дислипидемии, сердечносо

лируемых механизмов, которые вызывают соот

судистых заболеваний, неврологических заболе

ветствующее возрасту постепенное понижение

ваний и других возрастных заболеваний. Эта

приспособленности (фитнеса) организма, т.е.

подверженность воздействию повреждающих

старение. Механизмы, которые были ранее из

факторов вредна для клеток, и она способствует

ложены в теории субтеломеры-теломеры, пол

ускорению процесса обновления клеток и при

ностью удовлетворяют этому требованию и в то

водит к предвосхищению физиологического

же время противоречат положениям парадигмы

старения. Однако «повреждающие факторы» яв

непрограммированного старения. Специфичес

ляются причиной не только старения, но они

кие механизмы, которые характерны для всего

также ускоряют и усугубляют старения; 2) «за

процесса старения, определенно совместимы с

щитные лекарства», такие как статины, ингиби

этой возможностью и есть свидетельства о су

торы ACE и сартаны, по видимому, противосто

ществовании таких механизмов со множествен

ят повреждению клеток и замедляют процесс

ными эффектами, распространяющимися на

обновления клеток; 3) избегая действия «пов

все (или почти все) состояния старения. Поэто

реждающих факторов» или использование «за

му отношения и взаимосвязи, описанные в дан

щитных лекарств» не приводит к блокированию

ном обзоре, совершенно определенно согласу

процесса старения, но эти действия могут толь

ются с парадигмой программированного старе

ко сдерживать эффекты ускорения старения. На

ния.

самом деле, нет работ, в которых бы описывали

Однако сторонники противоположной прог

блокаду процесса старения в результате

раммы могут утверждать, что общее действие

действия «защитных лекарств»; 4) индивид, ко

факторов непрограммированного старения,

торый не подвергается воздействию «поврежда

предположенные в качестве причин старения,

ющих факторов», не остается в состоянии ста

также определенно совместимы с возмож

бильной приспособленности к условиям окру

ностью получения сходных общих эффектов,

жающей среды и стареет физиологически, как

вызванных специфическими лекарствами или

это было показано на примитивных популяци

повреждающими факторами. Поэтому коррект

ях. В таких популяциях, начиная с определенно

ное рассмотрение заключается в том, что дока

го возраста, наблюдается постепенное сниже

зательства, достаточно кратко изложенные в

ние физического состояния, иными словами,

предыдущем разделе, не могут рассматриваться

происходит старение огранизма. Индивиды из

как тест для проведения различий между досто

такой популяции в незначительной степени

верностью обеих взаимно противоположных па

подвергаются воздействию сахарного диабета,

радигм.

гипертензии, сердечно сосудистых заболева

В настоящем обзоре проведена проверка со

ний, и их гибель происходит по причине несча

ответствия вышеупомянутых доказательств с

стных случаев и событий, во время которых они

достоверностью теории субтеломеры-теломе

имели пониженную приспособляемость, чтобы

ры, сформулированной в рамках принципов па

им противостоять [50]; 5) возможны действия,

радигмы программированного старения. Теоре

которые будут направлены на изменения про

тические аргументы и эмпирические доказа

цесса старения, если верно то, что старение

тельства в поддержку или против каждой из двух

действительно генетически предопределено и

парадигм уже были подробно обсуждены в дру

поддается регулированию, что является тезисом

гих работах [8, 9, 26]. В любом случае существо

парадигмы программированного старения. Но

вание механизмов, определяемых системой суб

это требует действий, направленных на модифи

теломера-теломера-теломераза, которая вызы

кацию системы субтеломеры-теломеры и/или

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

ВОЗРАСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК, ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ

1789

осуществление генетических модификаций [30].

от фондов, финансирующих осуществление

Это несколько отличается от действий, которые

проектов в сфере общественных, коммерческих

ускоряют или замедляют физиологический про

или некоммерческих организаций.

цесс старения, который обсуждали в настоящей

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

работе.

сутствии конфликта интересов.

Соблюдение этических норм. Настоящая

статья не содержит описания каких либо иссле

Финансирование. Выполнение данной рабо

дований с использованием людей и животных в

ты не было поддержено какими либо грантами качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Libertini, G. (1988) An adaptive theory of the increasing

20.

Olshansky, S.J., Hayflick, L., and Carnes, B.A. (2002)

mortality with increasing chronological age in populations

Position statement on human aging, J. Gerontol. A Biol. Sci.

in the wild, J. Theor. Biol., 132, 145-162.

Med. Sci., 57, 292-297.

Finch, C.E. (1990) Longevity, senescence, and the genome,

21.

Hayflick, L. (2007) Biological aging is no longer an

The University of Chicago Press, Chicago.

unsolved problem, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1100, 1-13.

Hill, K., and Hurtado, A.M. (1996) Ache life history, Aldine

22.

Kirkwood, T.B., and Melov, S. (2011) On the pro

De Gruyter, New York.

grammed/non programmed nature of ageing within the

Ricklefs, R.E. (1998) Evolutionary theories of aging: con

life history, Curr. Biol., 21, 701-707.

firmation of a fundamental prediction, with implications

23.

De Grey, A.D. (2015) Do we have genes that exist to has

for the genetic basis and evolution of life span, Am. Nat.,

ten aging? New data, new arguments, but the answer is still

152, 24-44.

no, Curr. Aging Sci., 8, 24-33.

Nussey, D.H., Froy, H., Lemaitre, J.F., Gaillard, J.M., and

24.

Gladyshev, V.N. (2016) Aging: progressive decline in fitness

Austad, S.N. (2013) Senescence in natural populations of

due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environ

animals: widespread evidence and its implications for bio

mental, and stochastic processes, Aging Cell, 15, 594-602.

gerontology, Ageing Res. Rev., 12, 214-225.

25.

Kowald, A., and Kirkwood, T.B. (2016) Can aging be pro

Medvedev, Z.A. (1990) An attempt at a rational classifica

grammed? A critical literature review, Aging Cell, 15,

tion of theories of ageing, Biol. Rev. Camb. Philos. Soc., 65,

986-998.

375-398.

26.

Mitteldorf, J. (2013) Telomere biology: cancer firewall or

Libertini, G., Rengo, G., and Ferrara, N. (2017) Aging and

aging clock? Biochemistry (Moscow), 78, 1054-1060.

aging theories, J. Gerontol. Geriatrics, 65, 59-77.

27.

Fossel, M.B. (2004) Cells, Aging and Human Disease,

Libertini, G. (2008) Empirical evidence for various evolu

Oxford University Press, New York.

tionary hypotheses on species demonstrating increasing

28.

Libertini, G. (2009) The role of telomere telomerase sys

mortality with increasing chronological age in the wild, Sci.

tem in age related fitness decline, a nameable process, in

World J., 8, 182-193.

Telomeres: Function, Shortening and Lengthening (Mancini, L.,

Libertini, G. (2015) Non programmed versus programmed

ed.), Nova Science Publ. Inc., New York, pp. 77-132.

aging paradigm, Curr. Aging Sci., 8, 56-68.

29.

Libertini, G. (2014) The programmed aging paradigm:

10.

Kuhn, T.S. (1962) The Structure of Scientific Revolutions,

how we get old, Biochemistry (Moscow), 79, 1004-1016.

The University of Chicago Press, Chicago.

30.

Libertini, G., and Ferrara, N. (2016) Aging of perennial

11.

Hayflick, L. (2007) Entropy explains aging, genetic deter

cells and organ parts according to the programmed aging

minism explains longevity, and undefined terminology

paradigm, Age (Dordr.), 38, 1-13.

explains misunderstanding both, PLoS Genet., 3, 220, doi:

31.

Libertini, G. (2009) Prospects of a longer life span beyond the

10.1371/journal.pgen.0030220.

beneficial effects of a healthy lifestyle, in Handbook on longevi

12.

Libertini, G. (2015) Phylogeny of aging and related

ty: genetics, diet & disease (Bentely, J.V., and Keller, M., eds),

phenoptotic phenomena, Biochemistry (Moscow), 80,

Nova Science Publishers Inc., New York, pp. 35-96.

1529-1546.

32.

Goldsmith, T.C. (2008) Aging, evolvability, and the indi

13.

Travis, J.M. (2004) The evolution of programmed death in

vidual benefit requirement; medical implications of aging

a spatially structured population, J. Gerontol. A Biol. Sci.

theory controversies, J. Theor. Biol., 252, 764-768.

Med. Sci., 59, 301-305.

33.

Olovnikov, A.M. (2015) Chronographic theory of develop

14.

Skulachev, V.P., and Longo, V.D. (2005) Aging as a mito

ment, aging, and origin of cancer: role of chronomeres and

chondria mediated atavistic program: can aging be

printomeres, Curr. Aging Sci., 8, 76-88.

switched off? Ann. N. Y. Acad. Sci., 1057, 145-164.

34.

Skulachev, M.V., and Skulachev, V.P. (2014) New data on

15.

Martins, A.C. (2011) Change and aging senescence as an

programmed aging - slow phenoptosis, Biochemistry

adaptation, PLoS One, 6, 24328, doi: 10.1371/journal.

(Moscow), 79, 977-993.

pone.0024328.

35.

Moyzis, R.K., Buckingham, J.M., Cram, L.S., Dani, M.,

16.

Yang, J N. (2013) Viscous populations evolve altruistic

Deaven, L.L., Jones, M.D., Meyne, J., Ratliff, R.L., and

programmed ageing in ability conflict in a changing envi

Wu, J.R. (1988) A highly conserved repetitive DNA

ronment, Evol. Ecol. Res., 15, 527-543.

sequence (TTAGGG)n, present at the telomeres of human

17.

Mitteldorf, J., and Martins, A.C. (2014) Programmed life

chromosomes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 6622-6626.

span in the context of evolvability, Am. Nat., 184, 289-302.

36.

Blackburn, E.H. (1991) Structure and function of telom

18.

Skulachev, V.P. (1999) Phenoptosis: programmed death of

eres, Nature, 350, 569-573.

an organism, Biochemistry (Moscow), 64, 1418-1426.

37.

Olovnikov, A.M. (1971) Principle of marginotomy in tem

19.

Libertini, G. (2012) Classification of phenoptotic phe

plate synthesis of polynucleotides, Dokl. Biochem., 201,

nomena, Biochemistry (Moscow), 77, 707-715.

394-397.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

1790

ЛИБЕРТИНИ и др.

38.

Olovnikov, A.M. (1973) A theory of marginotomy: the

60.

Su, J.B. (2015) Vascular endothelial dysfunction and phar

incomplete copying of template margin in enzyme synthe

macological treatment, World J. Cardiol., 7, 719-741.

sis of polynucleotides and biological significance of the

61.

Walter, D.H., Rittig, K., Bahlmann, F.H., Kirchmair, R.,

problem, J. Theor. Biol., 41, 181-190.

Silver, M., Murayama, T., Nishimura, H., Losordo, D.W.,

39.

Greider, C.W., and Blackburn, E.H. (1985) Identification

Asahara, T., and Isner, J.M. (2002) Statin therapy acceler

of a specific telomere terminal transferase activity in

ates reendothelialization: a novel effect involving mobiliza

Tetrahymena extracts, Cell, 43, 405-413.

tion and incorporation of bone marrow derived endothe

40.

Van Steensel, B., and de Lange, T. (1997) Control of

lial progenitor cells, Circulation, 105, 3017-3024.

telomere length by the human telomeric protein TRF1,

62.

Quik, M., Huang, L.Z., Parameswaran, N., Bordia, T.,

Nature, 385, 740-743.

Campos, C., and Perez, X.A. (2009) Multiple roles for

41.

Hayflick, L., and Moorhead, P.S. (1961) The serial cultiva

nicotine in Parkinson’s disease, Biochem. Pharmacol., 78,

tion of human diploid cell strains, Exp. Cell Res., 25,

677-685.

585-621.

63.

Feingold, K.R., and Grunfeld, C. (2016) Cholesterol low

42.

Hayflick, L. (1965) The limited in vitro lifetime of human

ering drugs. In: De Groot, L. J., et al. (eds), Source

diploid cell strains, Exp. Cell Res., 37, 614-636.

Endotext, 2016 (www.endotext.org).

43.

Gottschling, D.E., Aparicio, O.M., Billington, B.L., and

64.

Cai, R., Yuan, Y., Sun, J., Xia, W., Huang, R., Tian, S.,

Zakian, V.A. (1990) Position effect at S. cerevisiae telomeres:

Dong, X., Shen, Y., and Wang, S. (2016) Statins worsen

reversible repression of Pol II transcription, Cell, 63, 751-762.

glycemic control of T2DM in target LDL c level and

44.

Blackburn, E.H. (2000) Telomere states and cell fates,

LDL c reduction dependent manners: a meta analysis,

Nature, 408, 53-56.

Expert Opin. Pharmacother., 17, 1839-1849.

45.

Ben Porath, I., and Weinberg, R. (2005) The signals and

65.

Liao, J.K., and Laufs, U. (2005) Pleiotropic effects of

pathways activating cellular senescence, Int. J. Biochem.

statins, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45, 89-118.

Cell Biol., 37, 961-976.

66.

Li, W., Du, D.Y., Liu, Y., Jiang, F., Zhang, P., and Li, Y.T.

46.

Klapper, W., Heidorn, K., Kühne, K., Parwaresch, R., and

(2017) Long term nicotine exposure induces dysfunction

Krupp, G. (1998) Telomerase activity in «immortal» fish,

of mouse endothelial progenitor cells, Exp. Ther. Med., 13,

FEBS Lett., 434, 409-412.

85-90.

47.

Bodnar, A.G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S.E.,

67.

Forero, D.A., González Giraldo, Y., López Quintero, C.,

Chiu, C., Morin, G.B., Harley, C.B., Shay, J.W.,

Castro Vega, L.J., Barreto, G.E., and Perry, G. (2016)

Lichtsteiner, S., and Wright, W.E. (1998) Extension of life

Meta analysis of telomere length in Alzheimer’s disease, J.

span by introduction of telomerase into normal human

Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 71, 1069-1073.

cells, Science, 279, 349-352.

68.

Falah, M., Najafi, M., Houshmand, M., and Farhadi, M.

48.

Van Deursen, J.M. (2014) The role of senescent cells in

(2016) Expression levels of the BAK1 and BCL2 genes

ageing, Nature, 509, 439-446.

highlight the role of apoptosis in age related hearing

49.

Beauséjour, C.M., Krtolica, A., Galimi, F., Narita, M.,

impairment, Clin. Interv. Aging, 11, 1003-1008.

Lowe, S.W., Yaswen, P., and Campisi, J. (2003) Reversal of

69.

Birch, J., Anderson, R.K., Correia Melo, C., Jurk, D.,

human cellular senescence: roles of the p53 and p16 path

Hewitt, G., Marques, F.M., Green, N.J., Moisey, E.,

ways, EMBO J., 22, 4212-4222.

Birrell, M.A., Belvisi, M.G., Black, F., Taylor, J.J., Fisher, A.J.,

50.

Libertini, G. (2013) Evidence for aging theories from the

De Soyza, A., and Passos, J.F. (2015) DNA damage

study of a hunter-gatherer people (ache of paraguay),

response at telomeres contributes to lung aging and chron

Biochemistry (Moscow), 78, 1023-1032.

ic obstructive pulmonary disease, Am. J. Physiol. Lung Cell.

51.

Rando, T.A., and Wyss Coray, T. (2014) Stem cells as vehi

Mol. Physiol., 309, 1124-1137.

cles for youthful regeneration of aged tissues, J. Gerontol. A

70.

Jonassaint, N.L., Guo, N., Califano, J.A., Montgomery, E.A.,

Biol. Sci. Med. Sci., 69, 39-42.

and Armanios, M. (2013) The gastrointestinal manifesta

52.

Mistriotis, P., and Andreadis, S.T. (2017) Vascular aging:

tions of telomere mediated disease, Aging Cell, 12,

molecular mechanisms and potential treatments for vascu

319-323.

lar rejuvenation, Ageing Res. Rev., 37, 94-116.

71.

Ueha, R., Ueha, S., Kondo, K., Sakamoto, T., Kikuta, S.,

53.

Libertini, G., and Ferrara, N. (2016) Possible interventions

Kanaya, K., Nishijima, H., Matsushima, K., and

to modify aging, Biochemistry (Moscow), 81, 1413-1428.

Yamasoba, T. (2016) Damage to olfactory progenitor cells

54.

Hill, J.M., Zalos, G., Halcox, J.P., Schenke, W.H.,

is involved in cigarette smoke induced olfactory dysfunc

Waclawiw, M.A., Quyyumi, A.A., and Finkel, T. (2003)

tion in mice, Am. J. Pathol., 186, 579-586.

Circulating endothelial progenitor cells, vascular function,

72.

Das, U.N. (2016) Diabetic macular edema, retinopathy

and cardiovascular risk, N. Engl. J. Med., 348, 593-600.

and age related macular degeneration as inflammatory

55.

Wilson, P.W., Castelli, W.P., and Kannel, W.B. (1987)

conditions, Arch. Med. Sci., 12, 1142-1157.

Coronary risk prediction in adults (the framingham heart

73.

Vicente Miranda, H., El Agnaf, O.M., and Outeiro, T.F.

study), Am. J. Cardiol., 59, 91-94.

(2016) Glycation in Parkinson’s disease and Alzheimer’s

56.

Webster, C., and Blau, H.M. (1990) Accelerated age relat

disease, Mov. Disord., 31, 782-790.

ed decline in replicative life span of Duchenne muscular

74.

Spielman, L.J., Little, J.P., and Klegeris, A.

(2014)

dystrophy myoblasts: implications for cell and gene thera

Inflammation and insulin/IGF 1 resistance as the possible

py, Somat. Cell Mol. Genet., 16, 557-565.

link between obesity and neurodegeneration, J.

57.

Seale, P., Asakura, A., and Rudnicki, M.A. (2001) The

Neuroimmunol., 273, 8-21.

potential of muscle stem cells, Dev. Cell, 1, 333-342.

75.

Han, C., Linser, P., Park, H.J., Kim, M.J., White, K.,

58.

Tyner, S.D., Venkatachalam, S., Choi, J., Jones, S.,

Vann, J.M., Ding, D., Prolla, T.A., and Someya, S. (2016)

Ghebranious, N., Igelmann, H., Lu, X., Soron, G.,

Sirt1 deficiency protects cochlear cells and delays the early

Cooper, B., Brayton, C., Park, S.H., Thompson, T.,

onset of age related hearing loss in C57BL/6 mice,

Karsenty, G., Bradley, A., and Donehower, L.A. (2002) p53

Neurobiol. Aging, 43, 58-71.

mutant mice that display early ageing associated pheno

76.

Yun, J.H., Morrow, J., Owen, C.A., Qiu, W., Glass, K.,

types, Nature, 415, 45-53.

Lao, T., Jiang, Z., Perrella, M.A., Silverman, E.K., Zhou, X.,

59.

Geiger, H., and Van Zant, G. (2002) The aging of lympho

and Hersh, C.P. (2017) Transcriptomic analysis of lung tis

hematopoietic stem cells, Nat. Immunol., 3, 329-333.

sue from cigarette smoke induced emphysema murine

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019

ВОЗРАСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК, ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ

1791

models and human COPD show shared and distinct path

79. Zeng, H., Vaka, V.R., He, X., Booz, G.W., and Chen, J.X.

ways, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 57, 47-58.

(2015) High fat diet induces cardiac remodelling and dys

77. Sung, I.Y., Park, B.C., Hah, Y.S., Cho, H.Y., Yun, J.W.,

function: assessment of the role played by SIRT3 loss, J.

Park, B.W., Kang, Y.H., Kim, H.C., Hwang, S.C., Rho, G.J.,

Cell. Mol. Med., 19, 1847-1856.

Kim, U.K., Woo, D.K., Oh, S.H., and Byun, J.H. (2015)

80. Scheen, A.J. (2005) Diabetes mellitus in the elderly:

FOXO1 is involved in the effects of cigarette smoke extract

insulin resistance and/or impaired insulin secretion?

on osteoblastic differentiation of cultured human perios

Diabetes Metab., 31, 5S27-5S34.

teum derived cells, Int. J. Med. Sci., 12, 881-890.

81. Yayama, K., Miyagi, R., Sugiyama, K., Sugaya, T.,

78. Carmeli, E., and Reznick, A.Z. (1994) The physiology and

Fukamizu, A., and Okamoto, H. (2008) Angiotensin II reg

biochemistry of skeletal muscle atrophy as a function of

ulates liver regeneration via type 1 receptor following partial

age, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 206, 103-113.

hepatectomy in mice, Biol. Pharm. Bull., 31, 1356-1361.

AGE@RELATED DYSFUNCTIONS: EVIDENCE AND RELATIONSHIP

WITH SOME RISK FACTORS AND PROTECTIVE DRUGS

Review

G. Libertini¹*^#, G. Corbi^2#, M. Cellurale³, and N. Ferrara³

¹ Independent researcher, Member of the Italian Society for Evolutionary Biology,

Italy; E mail: giacinto.libertini@yahoo.com

² Department of Medicine and Health Sciences, University of Molise, and Italian Society

of Gerontology and Geriatrics (SIGG), Campobasso, Italy; E mail: graziamaria.corbi@unimol.it

³ Department of Translational Medical Sciences, Federico II University of Naples,

Naples, Italy; E mail: mikicellurale@alice.it, nicola.ferrara@unina.it

Received March 16, 2019

Revised August 13, 2019

Accepted August 23, 2019

The theories interpreting senescence as a phenomenon favored by natural selection require the existence of specific,

genetically determined and regulated mechanisms that cause a progressive age related increase in mortality. The

mechanisms defined in the subtelomere-telomere theory suggest that the progressive slackening of cell turnover and

decline in cellular functions are determined by the subtelomere-telomere-telomerase system, which causes a pro

gressive “atrophic syndrome” in all organs and tissues. If the mechanisms underlying aging related dysfunctions are

analogous and with the same origin, it could be hypothesized that equal interventions could obtain similar effects. This

article reviews the consequences of some factors (diabetes, obesity/dyslipidemia, hypertension, smoking, moderate

use and abuse of alcohol) and classes of drugs (statins, ACE inhibitors/sartans) in accelerating/anticipating or con

trasting the aging process. The evidence is compatible with the programmed aging paradigm and the mechanisms

defined as subtelomere-telomere theory but has no obvious discriminating value against the theories of the non pro

grammed aging paradigm. However, the existence of mechanisms determined by the subtelomere-telomere-telo

merase system, which causes a progressive age related fitness decline through gradual cell senescence and cell senes

cence, is not justifiable without an evolutionary motivation. Their existence is expected by programmed aging para

digm while is incompatible with the opposite paradigm.

Keywords: aging, telomere, subtelomere, programmed aging paradigm, non programmed aging paradigm, risk fac

tors, protective drugs

БИОХИМИЯ том 84 вып. 12 2019