БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 2, с. 172 - 190

УДК 577.25

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО

ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ: СТРУКТУРА, ФУНКЦИЯ,

РОЛЬ В ПАТОФИЗИОЛОГИИ, ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ

ПОТЕНЦИАЛ ЛИГАНДОВ

Обзор

С.А. Козлов¹, Я.А. Андреев^1,2*

¹Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина

и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, 117997 Москва,

Россия; электронная почта: yaroslav.andreev@yahoo.com

²Первый московский государственный медицинский университет

им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации,

119991 Москва, Россия

Поступила в редакцию 14.06.18

После доработки 28.09.18

Принята к публикации 28.09.18

TRPA1 представляет собой катионный канал, локализованный на плазматической мембране в чувствитель

ных нейронах кожи, клетках эпителия кишечника, легких, мочевого пузыря и других клеток человека и жи

вотных. TRPA1 отвечает на термические и механические стимулы, а также является основным хемосенсо

ром. Вещества, активирующие TRPA1 (именно к таким относятся AITC, определяющий острый вкус горчи

цы, хрена и васаби, коричный альдегид из корицы, сераорганические соединения из чеснока и лука, слезо

точивый газ, акролеин и кротоновый альдегид, содержащиеся в сигаретном дыме и др.), вызывают жжение,

механическую и термическую гиперчувствительность, кашель, раздражение глаз, чихание, образование

слизи, а также нейрогенное воспаление. Известно, что повышенная активность TRPA1 приводит к возник

новению хронического кожного зуда и аллергического дерматита, а также связана с «синдромом эпизоди

ческой боли» - наследственным заболеванием, которое характеризуется неожиданно возникающей изну

рительной болью при стрессе. В медицинском аспекте TRPA1 сегодня рассматривается как одна из мише

ней для создания новых противовоспалительных и обезболивающих лекарственных средств. В обзоре сум

мирована информация о структуре, функции и физиологической роли TRPA1 канала, описаны известные

лиганды, дается анализ их практической значимости для применения в качестве терапевтических средств

для лечения болевых состояний, связанных с воспалением.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: канал временного рецепторторного потенциала анкириновый, TRPA1, боль, воспа

ление, лиганды, низкомолекулярные модуляторы, пептиды.

DOI: 10.1134/S0320972519020027

В процессе эволюции органического мира

циально вредные стимулы, в передаче практи

боль превратилась в сигнал опасности, стала

чески всех видов болевых сигналов участвует

важным биологическим фактором, обеспечива

TRPA1 канал. Он отвечает на внешнее механи

ющим сохранение жизни. Сбои в передаче боле

ческое воздействие, изменение температуры,

вых сигналов зачастую ведут к гиперчувстви

химическое раздражение, вызывающие острую

тельности, состоянию, при котором боль перес

боль, а также активируется под действием эндо

тает быть полезной и становится хронической и

генных лигандов, образующихся при воспале

изнурительной. Болевые сигналы имеют раз

нии, которое часто сопровождается хроничес

личную природу и могут поступать как из окру

кой болью. Изучение TRPA1 канала способствует

жающей среды, так и от внутренних органов.

пониманию механизмов возникновения и восп

Среди всех экспрессируемых в сенсорной систе

риятия боли и открывает возможность для соз

ме белковых молекул, воспринимающих потен

дания анальгетических и противовоспалитель

ных препаратов, регулирующих его активность

* Адресат для корреспонденции.

при различных патологических состояниях.

172

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

173

ОТКРЫТИЕ TRPA1 КАНАЛА

TRP КАНАЛЫ:

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

В 1998 г. швейцарские ученые обнаружили

гомологичный человеческому анкирину В (ан

Каналы временного рецепторного потенциала

кирины связывают белки с клеточной мембра

(TRP, transient receptor potential channels) предс

ной) белок (ANKTM1), который экспрессиро

тавляют суперсемейство интегральных мемб

вался в раковых клетках значительно хуже, чем в

ранных белков, выполняющих функцию кати

здоровых [1]. Только в клетках липосаркомы

онных каналов. Представители семейства встре

уровень экспрессии анкирин подобного белка

чаются у позвоночных, беспозвоночных и дрож

был выше, чем в нормальных фибробластах. Ги

жей. К настоящему времени известно более 100

перэкспрессия рекомбинантного ANKTM1 при

trp генов у разных живых организмов, из них 28 -

водила к гибели как здоровых, так и опухолевых

у млекопитающих. TRP семейство подразделя

клеток. Используя частично установленную

ется на семь подсемейств на основе гомологии

последовательность кДНК анкирин подобного

аминокислотной последовательности [5]: TRPC

белка, в базе данных кДНК легочных фибро

(canonical, канонические), TRPV (vanilloid, ва

бластов человека на хромосоме 8q13 был найден

нилоидные), TRPM (melastatin, меластатиновые),

полноразмерный ген ANKTM1. Анализ первич

TRPP (polycystin, полицистиновые), TRPML

ной структуры показал, что на N конце белка

(mucolipin, миколипиновые), TRPA (ankyrin, ан

находится 15-18 анкириновых повторов. Ранее

кириновые) и TRPN (NOMPC-like, no mechanore-

этот структурный мотив был найден у цитоске

ceptor potential C, подобные каноническим, но не

летных белков, транскрипционных факторов и

воспринимающие механическое воздействие),

мембранных рецепторов. Центральная часть

обнаруженные только у беспозвоночных и рыб.

ANKTM1 содержала шесть трансмембранных

Одни и те же подсемейства TRP каналов у раз

сегментов и напоминала структуру ионного ка

ных видов живых организмов могут включать в

нала. Несмотря на низкую линейную гомоло

себя различное число представителей.

гию, анкирин подобный белок ANKTM1 обла

TRP каналы экспрессируются в различных

дал пространственной гомологией с неселек

тканях и органах и участвуют во множестве фи

тивными катионными каналами TRP семейства

зиологических процессов - от восприятия раз

[2]. Его выделили в отдельное подсемейство -

нообразных стимулов до ионного гомеостаза.

анкириновые TRP каналы, в котором до сих

В основном, представители семейства являются

пор он является единственным представителем

неселективными ионными каналами, однако

(TRPA1).

некоторые из них избирательно проницаемы

В ходе дальнейших исследований было по

только для ионов Ca²⁺ или сильно гидратиро

казано, что TRPA1 канал участвует в восприятии

ванных ионов Mg²⁺. Активация TRP каналов

термических и механических стимулов, являет

может происходить за счет связывания с лиган

ся хемосенсором целого ряда химических соеди

дом (при ковалентной модификации аминокис

нений и эндогенных провоспалительных агентов.

лотных остатков), вследствие изменения раз

Филогенетические исследования доказали,

ности потенциалов на мембране клетки или

что TRPA1 каналы позвоночных и беспозвоноч

температуры окружающей среды. Открытие ка

ных имеют общего предка. Подобная консерва

налов вызывает деполяризацию клеточной мемб

тивность свидетельствует о том, что TRPA1 слу

раны и активацию различных потенциал зави

жит эффективным детектором химических разд

симых ионных каналов, в результате чего изме

ражителей у животных на протяжении 500 млн

няется внутриклеточная концентрация ионов.

лет эволюции [3]. Сравнительный анализ TRPA1

TRP каналы участвуют в трансмембранном

каналов человека, обезьяны, мыши и крысы ус

транспорте Na⁺, Ca²⁺ и Mg²⁺ и функционирова

тановил, что все они имеют ряд отличий, кото

нии внутриклеточных органелл (эндосомы и ли

рые тем больше, чем больше различаются их

зосомы). Мутации в некоторых trp генах приво

аминокислотные последовательности. Иден

дят к различным патологиям: нейродегенератив

тичность TRPA1 приматов и грызунов составля

ным расстройствам, скелетной дисплазии, забо

ет 79%, в то время как гомология крысиных и

леваниям почек, хроническим болям и т.д. [6].

мышиных TRPA1, так же как человеческих и

Каналы TRP состоят из четырех субъединиц,

обезьяньих, составляет 97%. Кроме того, наблю

каждая из которых содержит шесть трансмемб

дается видовая специфичность действия неко

ранных сегментов (S1-S6), гидрофильная петля

торых модуляторов этого канала, что имеет

между S5 и S6 образует ион проводящую пору

большое значение при поиске и изучении

(рис. 1). Внутриклеточные N и C концевые

TRPA1 активных препаратов для лечения раз

участки различаются по длине и содержащимся

личных болезней человека [4].

в них доменам. В некоторых случаях С конец

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

174

ЛОГАШИНА и др.

обладает полноценной ферментативной актив

руют α спираль, располагающуюся параллельно

ностью (например, фосфогидролазной у TRPM2

внутренней поверхности мембраны [10].

[7] или киназной у TRPM7 [8]). На N конце

Из за разнообразия в доменных структурах,

многих TRP каналов находятся анкириновые

TRP каналы способны реагировать на широкий

повторы - мотивы из 33 а.о., которые формиру

спектр стимулов, а также образовывать комп

ют в пространстве две антипараллельные α спи

лексы с белками, участвующими в различных

рали, соединенные β шпилькой. Количество

клеточных процессах. Ряд TRP каналов ответ

повторов в анкириновых доменах TRP подсе

ственны за ноцицепцию в физиологических и

мейств различается. Так, TRPC каналы содер

патофизиологических условиях, таких как хро

жат 3-4 повтора, TRPV - 6, TRPA 14-18 повто

ническая боль. Основными TRP каналами,

ров, TRPN - 29. Считается, что роль анкирино

участвующими в генерации и передаче болевого

вого домена состоит в белок белковых взаимо

сигнала, считают TRPV(1-4), TRPM (2, 3, 8) и

действиях - тетрамеризации канала и связывании

TRPA1 [14, 15].

с лигандами и белками партнерами [9]. У мно

TRPV1 в настоящее время является наиболее

гих представителей семейства был найден TRP

хорошо охарактеризованным TRP каналом.

домен, который предположительно участвует в

TRPV1 активируется различными стимулами,

сборке субъединиц или аллостерической регу

включая температуру (>42 °C), рН и широкий

ляции открытия/закрытия канала. Домен рас

спектр как эндогенных, так и экзогенных соеди

полагается сразу за S6 трансмембранным сег

нений. Его самый известный экзогенный лиганд -

ментом и состоит из 23-25 а.о., которые форми

компонент перца чили, капсаицин. TRPV1 преи

Рис. 1. Структура TRPA1 [11]. S1-S6 - трансмембранные домены, P1, P2 - поровые спирали, AR - анкириновый повтор,

CBS - кальмодулин связывающий сайт. а - Структура поровой области TRPA1 каналов: Asp 915 формирует верхние во

рота диаметром 7, 0 Å, Ile 957 и Val 961 формируют нижние ворота диаметром 6,0 Å [12]; б - одна из конформаций S1-S2

линкера [13]

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

175

мущественно экспрессируется в нейронах пери

нием тепла, секрецией инсулина, регуляцией

ферической и центральной нервной системы, в

высвобождения нейромедиаторов, ростом опу

нейронах DRG, которые иннервируют толстую

холи [22]. Со сбоем работы канала в иммунных

кишку, поджелудочную железу, желудок, две

клетках связано развитие синдрома хроничес

надцатиперстную кишку и мочевой пузырь, и

кой усталости (миалгический энцефаломиелит)

играет ключевую роль в ноцицепции и развитии

[23].

нейрогенной компоненты воспаления [16].

TRPM8 в основном экспрессируется в сен

TRPV2 является термо , осмо и механо

сорных нейронах, клетках кожи и ряде других

чувствительным каналом, который экспресси

тканей. Этот канал является основным сенсо

руется в нейронах, нейроэндокринных и им

ром холода и активируется температурами в ди

мунных клетки. Помимо экспрессии в нормаль

апазоне 23-10 °C, а так же природными соеди

ных тканях, TRPV2 экспрессируется в различ

нениями, такими как ментол и ицилин. TRPM8

ных типах опухолевых клеток. В клетках глад

участвует в холодовой аллодинии (боль, причи

кой мускулатуры сосудов он работает как сенсор

ненная безобидным холодным стимулом) и хо

механического воздействия [17].

лодовой гиперчувствительности (повышенной

TRPV3, главным образом, локализован сен

чувствительности к болезненному холодовому

сорных нейронах, в кератиноцитах кожи, эпите

стимулу), в том числе вызванной хроническими

лии языка, неба, носе, волосяной луковице, и

болевыми состояниями, такими как диабет,

др. С TRPV3 связываются такие заболевания

травма или рак [24].

как нарушение термо чувствительности, облы

Роль TRPA1 при ноцицептивной боли, при

сение, атопический дерматит, рак груди, миас

воспалительной боли, механической гипераль

тенический синдром, сахарный диабет I типа.

гезии подробно описывается далее в настоящем

Наиболее известные активаторы TRPV3 - сое

обзоре.

динения из растений, камфора, карвакрол и ти

мол, а также производные арахидоновой кисло

ты, которые образуются при воспалительных

СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

процессах [18].

TRPA1 КАНАЛА

TRPV4 рассматривают как полимодальный

ионотропный рецептор, который играет важную

Структура полноразмерного человеческого

роль во множестве физиологических процессов.

TRPA1 в присутствии фармакофоров была опре

TRPV4 участвует в поддержании гомеостаза,

делена методом одночастичной криоэлектрон

служит осмосенсором и термосенсором, может

ной микроскопии с разрешением 4 Å [11].

быть активирован непосредственно эндогенны

Внутриклеточные N и C конец белка сос

ми или экзогенными химическими стимулами и

тавляют ~80% мол. массы субъединицы. TRPA1

косвенно через внутриклеточные сигнальные

характеризуется наличием длинного анкирино

пути. Мутации TRPV4 приводят к развитию

вого домена на N конце (рис. 1), содержащего

спектра скелетных дисплазий и артропатий [19].

самое большое количество анкириновых повто

TRPM2 экспрессируется в головном мозге,

ров среди TRP белков позвоночных (от 14 до 18,

костном мозге, селезенке, печени, легких и не

в зависимости от вида) [25]. В анкириновом до

которых клетках иммунной системы, отличает

мене были найдены области, которые отвечают

ся наличием пирофосфатазного домен. TRPM2

за термическую и химическую чувствительность

участвует в ответе на окислительный стресс, в раз

[26], а также взаимодействие с другими белками

личных физиологических и патологических

[27].

процессах в головном мозге через модуляцию

Область, соединяющая анкириновый домен

множественных сигнальных путей [20]. Актива

и первый трансмембранный сегмент, является

ция TRPM2 связана с некоторыми воспалитель

центром аллостерической регуляции TRPA1 и

ными процессами, такими как, например, яз

состоит из линкера и пре S1 спирали. Здесь

венный колит [21].

расположены основные а.о. (у TRPA1 человека -

TRPM3 экспрессируется в клетках нервной

Cys 621, Cys 641, Lys 710), участвующие в связы

(DRG и TG нейроны) и не нервной ткани (кар

вании электрофильных модуляторов и химичес

диомиоциты, бета клетки поджелудочной желе

кой модификации белка, приводящей к кон

зы, лимфоциты). Природные лиганды TRPM3 в

формационным изменениям и последующей

настоящее время неизвестны, канал активиру

активации канала [28].

ются стероидным прогормоном прегненоло

В структуре TRPA1 отсутствует TRP мотив,

ном, синтетическим лигандом CIM0216 и высо

но есть его топологический аналог - α спираль

кой температурой (>40 °С). Функционально

ный TRP подобный домен, располагающийся

стимуляция каналов TRPM3 связана с ощуще

за S6 трансмембранным сегментом параллельно

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

176

ЛОГАШИНА и др.

внутренней поверхности мембраны. За TRP по

последующие исследования привели к неодноз

добным доменом находится участок β цепи

начным результатам: активацию канала холодом

кальмодулин связывающего сайта (CBS). С кон

наблюдали одни группы, но оспаривали другие.

цевые α суперспирали субъединиц формируют

Исследование мышей с нокаутными TRPA1 или

тетрамерный домен, стабилизирующий структу

TRPM8 генами показали, что только нокаут пос

ру канала.

леднего приводит к изменению восприятия хо

Структура поровой области TRPA1 похожа

лода, и именно TRPM8 является основным сен

на TRPV1, но имеет некоторые отличительные

сором холода, который участвует в развитии нор

особенности (рис. 1). P петля между трансмемб

мальных поведенческих реакций [34].

ранными сегментами S5 и S6 содержит две α спи

В настоящее время установлено, что актив

рали, одна из которых заряжена отрицательно,

ность TRPA1 может регулироваться температу

что, возможно, позволяет притягивать к поре

рой, однако существуют отличия в термочув

катионы и отталкивать анионы [29], а структура

ствительности TRPA1 различных живых орга

внешней поровой области TRPA1 напоминает

низмов [35, 36]. У некоторых пресмыкающихся

выпуклую форму K_v каналов [30]. Верхние поро

и земноводных TRPA1 выполняют функцию

вые ворота TRPA1 человека формируются остат

теплового датчика и имеют порог активации

ками Asp 915 (рис. 1, а) и в диаметре достигают

28-40 °C [37, 38]. Интересно, что именно TRPA1

7,0 Å, что позволяет проходить частично дегид

вносят основной вклад в «инфракрасное» зре

ратированным ионам кальция [31, 32]. Нижние

ние, которое позволяет змеям распознать свою

поровые ворота сформированы остатками Ile 957

жертву по разнице температуры жертвы и окру

и Val 961, которые за счет гидрофобных взаимо

жающей среды даже в кромешной тьме [28].

действий в самом узком месте образуют воронку

Cравнительное исследование в гетерологи

с диаметром 6,0 Å. Размеры поровых ворот озна

ческой системе экспрессии крысиного, мыши

чают, что либо верхние ворота находятся в час

ного, человеческого и обезьяньего TRPA1 пока

тично открытом состоянии, либо они вообще не

зало, что только каналы грызунов чувствитель

участвуют в функционировании канала.

ны к холоду [35]. Исследование очищенного че

Еще одной важной структурной единицей

ловеческого TRPA1, встроенного в липидный

канала является внеклеточный линкер между

бислой, показало, что канал обладает U образ

трансмембранными сегментами S1 и S2 (рис. 1, б).

ной термочувствительностью при измерении

Аминокислотная последовательность в этой об

величин ионных токов, при этом минимальное

ласти сильно различается у разных биологичес

значение величины тока наблюдалось при 22 °C,

ких видов и, возможно, обладает уникальными

а максимальное при 35 °C. Однако человеческий

биологическими функциями. В человеческом

TRPA1 без N концевого анкиринового домена

TRPA1 внеклеточный регуляторный линкер,

восстанавливает способность активироваться

скорее всего, специфически взаимодействует с

под действием низких температур [39]. Лиганды

поверхностью канала и стабилизирует откры

TRPA1 также способны влиять на термочув

тый канал при активации из гиперполяризован

ствительность: прединкубация TRPA1 с акроле

ного состояния [12]. Кроме того, на пространст

ином под воздействием низких температур ин

венную структуру линкера влияют конформа

дуцирует ионные токи, а при температуре от 25

ционные изменения нижних ворот поры, следо

до 35 °С активации TRPA1 усиливается в присут

вательно, он может участвовать в регуляции ак

ствии акролеина и карвакрола. Таким образом,

тивности TRPA1 [12].

несмотря на то, что TRPA1 не участвует в восп

риятии низких температур нейронами (основ

ным сенсором холода является TRPM8), при

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ

воспалительных процессах этот канал, активи

ФУНКЦИИ TRPA1

руясь под действием эндогенных агонистов,

участвует в холодовой аллодинии (повышенной

TRPA1 является потенциал зависимым, не

чувствительности к низким температурам).

селективным, Ca²⁺ проницаемым катионным

Механочувствительность. Поскольку большой

каналом, активирующимся в ответ на темпера

N концевой анкириновый домен TRPA1 форми

турные стимулы, механические воздействий, а

рует структуру похожую на изогнутую полумеся

также при действии большого количества как

цем пружину [9,11] и экспрессируется в клетках

эндогенных, так и экзогенных молекул.

внутреннего уха [40], а TRP каналы беспозвоноч

Термочувствительность. Первоначально TRPA1

ных являются механотрансдукторами [35], было

был охарактеризован, как рецептор, способный

выдвинуто предположение, что TRPA1 отвечает за

воспринимать потенциально опасные для орга

механочувствительность. Хотя у TRPA1 нокаут

низма низкие температуры (<17 °C) [33]. Однако

ных мышей не было обнаружено слуховых дефек

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

177

тов [37], антагонисты TRPA1 уменьшают потен

взаимодействуют с TRPA1 за счет модификации

циал действия, вызванный механическими сти

аминокислотных остатков, чаще всего цистеи

мулами в «С» ноцицепторах кожи [41, 42] и

нов, тогда как неэлектрофильные - связывают

чувствительных нейронах кишечника [43], сни

ся с белком нековалентно, причем механизм их

жают механическую гиперчувствительность, выз

взаимодействия неизвестен (рис. 2, табл. 1).

ванную введением полного адъюванта Фрейнда

Основными экзогенными электрофильны

[44], и ослабляют ответ чувствительных нейронов

ми активаторами TRPA1 являются острые ком

на интенсивное механическое воздействие в нор

поненты съедобных растений (аллилизотиоциа

ме и при травме или остеоартрите [45].

нат (AITC) из горчицы и васаби, циннамальде

Стимулируемый механическим воздействи

гид (коричный альдегид) из экстракта корицы

ем входящий ток имеет две компоненты - мед

[57, 58], аллицин из экстракта чеснока [54, 59],

ленную и быструю. Антагонисты TRPA1 пол

диаллил дисульфид из лука [60]), α,β ненасы

ностью блокируют медленную компоненту в

щенные альдегиды (акролеин из выхлопных га

DRG нейронах, полученных от мышей дикого

зов или N метилмалеимид [53]), раздражающие

типа, а в чувствительных нейронах TRPA1 нока

компоненты слезоточивого газа (хлорацетофе

утных мышей наблюдается уменьшение ампли

нон [61], 2 (2 хлорбензилиден)малононитрил

туды быстрой компоненты тока на 60% [46].

[62]), α,β ненасыщенные карбонильные соеди

Кроме того, на клетках HEK293, экспрессирую

нения (метилвинилкетон [63]), глибенкламид

щих TRPA1, было показано, что TRPA1 спосо

[64], лидокаин [65], вещества растительного

бен активироваться при сжатии или искривле

происхождения (напримет, умбеллулон [66, 67])

нии мембраны [47, 48]. Так, липополисахарид

и другие соединения [68]) (рис. 2, табл. 1).

(LPS), мембранный гликолипид грамотрица

Аллилизотиоцианат, а также коричный аль

тельных бактерий, активирует TRPA1 [49], внося

дегид модифицируют Cys415, Cys422 и Cys622

возмущение в липидный бислой, причем акти

мышиного TRPA1, которые соответствуют

вация зависит от формы встраиваемой в мембра

Cys414, Cys421, и Cys621 в человеческом канале

ну липидной части LPS. Однако воздействие на

[69]. Замены функционально важных остатков

клеточную мембрану активирует канал менее

цистеина и лизина приводят к нечувствитель

эффективно, чем электрофильные агонисты.

ным к электрофильным агонистам мутантам,

Неоднозначные результаты были получены

однако, чувствительность к неэлектрофильным

при исследовании поведения TRPA1 нокаутных

активаторам сохраняется [50, 70].

мышей в условиях интенсивного механического

Другие аминокислотные остатки также мо

воздействия. По одним данным интенсивность

гут участвовать в регуляции активности TRPA1

острой механической ноцицептивной боли зна

и быть мишенями электрофильных модулято

чительно уменьшалась [37, 42], по другим оста

ров [28, 69, 70]. Так, монотерпеновый кетон из

валась неизменной [50, 51]. Учитывая, что в

листьев дерева Umbellularia californica (умбеллу

эпидермисе нокаутных мышей наблюдается

лон), вызывающий головную боль, активирует

снижение плотности нервных волокон по срав

канал, ковалентно связываясь с N концевыми

нению с диким типом [52], полученные резуль

цистеинами и дополнительно нековалентно вза

таты in vivo требуют дополнительной проверки.

имодействуя с TRPA1 [66]. Найденный в грибах

Таким образом, есть все основания полагать,

изовеллерал, хотя и содержит α,β ненасыщен

что TRPA1 участвует в механотрансдукции, а

ный альдегидный мотив, активирует TRPA1, не

также механической аллодинии и гиперчувстви

модифицируя цистеины [71]. Основной компо

тельности, но не относится к ключевым механо

нент оливкового масла, олеокантал, относится к

чувствительным рецепторам.

электрофильным агонистам, но не взаимодей

Хемочувствительность. TRPA1 является ос

ствует с цистеинами [72], хотя в активации

новным хемосенсором организма. Соединения,

TRPA1 участвуют альдегидные группы олеокан

оказывающие прямое действие на TRPA1, мож

тала. Активация TRPA1 α гидрокси саншулом

но разделить на агонисты (электрофильные и

(α SOH), компонентом китайского зантоксилу

неэлекторофильные), антагонисты и модулято

ма перечного, осуществляется посредством мо

ры, обладающие бимодальным действием.

дификации цистеинов на N конце белка [73].

Интересно, что цис С6 конфигурация синтети

ческих аналогов α SOH увеличивает степень ак

АГОНИСТЫ TRPA1

тивации канала агонистом.

К эндогенным электрофильным агонистам

Целый ряд соединений различной химичес

относится множество провоспалительных аген

кой природы способен активировать канал

тов, которые выделяются в организме в резуль

TRPA1, при этом электрофильные агонисты

тате окислительного стресса и воспаления: 4 гид

3 БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

179

рокси 2 ноненал (4 HNE) [74, 75], 4 оксоно

Внутриклеточный кальций способен как не

ненал (4 ONE) [76], 15 дезокси Δ^12,14 проста

посредственно активировать TRPA1, так и по

гландин J2 [76, 77], 9 нитроолеиновая кислота

тенцировать действие агонистов

[91,

92].

(9 OA NO₂) [78], ненасыщенные жирные кис

Чувствительность TRPA1 к катионам кальция

лоты [79], метилглиоксаль [28, 52], продукты

обусловлена связыванием белка кальмодулина с

окислительного стресса (H₂O₂ [62, 75, 76, 80]) и

кальмодулин связывающим доменом канала в

перекисного окисления липидов [69,72]) (рис. 2).

Ca²⁺ зависимой манере [93].

Метилглиоксаль - метаболит, который накап

Некоторые соединения, как электрофиль

ливается в клетках при диабете и хронической

ные, так и неэлектрофильные (например, мен

болезни почек [75] - способен непосредственно

тол и его производные [84], никотин [94], про

активировать TRPA1, ковалентно связываясь с

пофол [85], а также коричный альдегид [95],

N концевым лизином и индуцируя образование

AITC [96], умбеллулон [66] и другие), обладают

дополнительных дисульфидных связей на N кон

бимодальным действием на канал TRPA1: акти

це белка [28].

вируют его при низких концентрациях и десен

Неэлектрофильные соединения (ицилин,

сибилизируют при высоких. В ряде случаев эф

2 аминоэтилоксидифенил борат (2 APB), ментол,

фект имеет видоспецифичное действие. Так, ко

Δ9 тетрагидроканнабиоркол и др.) активируют

феин является неэлектрофильным агонистом

TRPA1, не образуя ковалентных связей [53]. К по

мышиного TRPA1 и антагонистом человеческо

добным агонистам также относятся нестероид

го [97], а мутация Met268Pro на N конце мыши

ные противовоспалительные препараты (дикло

ного TRPA1 изменяет эффект кофеина с актива

фенак [56]), общие анестетики (изофлуран [81]),

ции на ингибирование [98].

фарнезилтиосалициловая кислота (салирасиб)

[82] и другие (например, блокатор хлоридных

каналов 5 нитро 2 (3 фенилпропиламино)бен

АНТАГОНИСТЫ TRPA1

зойная кислота (NPPB) [83]). Интересно, что са

лирасиб и NPPB демонстрируют одинаковый ме

В отличии от агонистов, список известных

ханизм активации TRPA1.

природных блокаторов канала TRPA1 очень

Неэлектрофильными агонистами TRPA1 яв

мал. К природным антагонистам человеческого

ляются полиненасыщенные жирные кислоты,

TRPA1 (рис. 3, табл. 2) относятся камфора [99]

содержащие минимум три двойные связи и 18

(камфорный лавр, базилик, полынь, розмарин)

углеродных атомов, например, арахидоновая и

и 1,8 цинеол [100] (кардамон, эвкалипт лимон

докозагексаеновая кислота (DHA) [79], а также

ный, шалфей, мята и др.), однако они слабо ин

алкилфенольные соединения (тимол, пропо

гибируют TRPA1. Борнеол из борнейского лавра

фол, карвакрол) и структурные аналоги капсаи

немного эффективнее ингибирует канал, чем кам

цина (6 парадол, 6 гингерол, капсиат) [57, 73,

фора и 1,8 цинеол [99]. Интересно, что 1,4 ци

84-86].

неол [100], содержащийся в тех же эфирных

Газотрансмиттеры H₂S [87] и NO [80] сенси

маслах, что и его гомолог, является агонистом

билизируют ноцицепторы, взаимодействуя с

TRPA1. Гидроксильные группы борнеола взаи

TRPA1. Однако концентрации, при которых

модействуют с Ser873, Thr874 и Tyr812, меха

они активируют рецептор, значительно выше

низм взаимодействия TRPA1 с камфорой и

физиологических. Вместе с тем нитроксил ани

1,8 цинеолом не известен [99]. Недавние иссле

он (NO^-), который может быть получен посред

дования показали, что кардамонин, выделен

ством взаимодействия H₂S и NO, активирует

ный из травянистого растения Alpinia katsumadai

TRPA1 в физиологических концентрациях и,

hayata семейства Имбирные, избирательно бло

возможно, участвует в контроле кровотока [88].

кирует (IC₅₀ 454 нМ) активацию TRPA1, взаимо

Человеческий TRPA1 способен активиро

действует с сайтом связывания антагониста

ваться под действием изменяющегося pH (<7)

A967079 и не проявляет цитотоксичности [101].

окружающей среды, в отличие от ортологов [13].

К неспецифическим антагонистам TRPA1 отно

TRPA1 участвует в ответе организма на из

сятся как неорганические вещества (рутений

быток и недостаток кислорода и напрямую ак

красный, гадолиний), так и органические сое

тивируется при гипоксии и гипероксии [89].

динения (амилорид, гентамицин) [68].

Под действием O₂ окисляются Cys633 на N кон

Недостаток природных ингибиторов TRPA1

це и/или Cys856 на линкере между S4 и S5

стимулировал поиск высоко эффективных се

трансмембранными доменами, а внутриклеточ

лективных синтетических антагонистов, кото

ные ионы цинка активируют TRPA1 посред

рых сейчас насчитывается более пятидесяти.

ством взаимодействия с Cys641 и С концевыми

Первым запатентованным селективным ан

Cys1021 и His983 [90].

тагонистом TRPA1 и эталонным соединением,

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

180

ЛОГАШИНА и др.

Рис. 3. Антагонисты TRPA1

которое используется в качестве фармакологи

ностью некоторых соединений, видоспецифич

ческого инструмента для подтверждения учас

ность действия и низкая растворимость.

тия TRPA1 в различных патологических процес

сах, является производное ксантина, HC 030031

(1) (рис. 3), которое действует на канал в микро

ПЕПТИДНЫЕ

молярных концентрациях [102]. На основе

МОДУЛЯТОРЫ TRPA1

НС 030031 был синтезирован целый ряд произ

водных (Chembridge 5861528 (2), соединения 3, 4

В настоящее время известно лишь несколько

(рис. 3)) [103, 114], однако производные НС 030031

пептидных молекул, активных по отношению к

обладают низкой растворимостью и не подходят

TRPA1. Первый неселективный пептидный ин

для создания лекарственных препаратов.

гибитор канала TRPA1 был обнаружен в яде пе

Фармкомпании активно изучают селектив

руанского тарантула (Thrixopelma pruriens) [116].

ные антагонисты TRPA1, принадлежащие к раз

35 членный пептид ProTx I является модулято

личным классам химических соединений, неко

ром потенциал чувствительных натриевых и

торые из которых представлены на рис. 3. Среди

кальциевых каналов (IC₅₀ 30-90 нM) и на поря

них производные оксадиазола (5), дигидропи

док слабее ингибирует TRPA1 (IC₅₀ 389 нM). Бо

римидин тионина (6), сульфониламидсодержа

лее активным и селективным по отношению к

щие соединения (7), соединения с фенилкарбо

TRPA1 оказался аланиновый мутант ProTx I

матной группой

(8), производные оксима

(W5A).

(A967079 (9), AP18 (10)), тиоаминал содержа

Пептид Phα1β из яда бразильского странст

щие молекулы (11), пиперазинкарбоксамиды

вующего паука Phoneutria nigriventer [117] являет

(12), бензамиды (13), азабензофураны (14), и др.

ся антагонистом TRPA1 с IC₅₀ 681 нМ, а также

[68, 115]. Характеристики отдельных антагонис

обратимо ингибирует потенциал чувствитель

тов TRPA1 приведены в табл. 2. Основными ог

ные кальциевые каналы (VGCC) [117]. По ви

раничениями синтетических антагонистов

димому, в разных болевых моделях фармаколо

TRPA1 для разработки лекарственных препара

гический эффект пептида связан с действием на

тов являются токсичность, побочные эффекты,

различные мишени - снижение механической

связанные с высокой реакционной способ

гипералгезии в модели послеоперационной

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

181

Таблица 2. Характеристика некоторых синтетических антагонистов TRPA1 (структура соединений на рис. 3)

Соединение

IC50 hTRPA1

Биологическое действие

Ссылка

HC 030031 (1)

6,2 μM

эффективен во множественных моделях боли и дыхательных

[102, 103]

расстройств

Chembridge 5861528

14,3 μM

предотвращает гиперчувствительность при диабете, применение

[104]

(CHEM 5861528) (2)

не сопровождается серьезными побочными эффектами

AM 0902 (5)

71 нM

снижает AITC индуцированное воспаление у крыс, низкая

[105]

биодоступность

(6)

13 нМ

снижает AITC индуцированное воспаление у крыс, низкая

[106]

биодоступность

(7)

7,2 нМ

[107]

[108]

A967079 (9)

6,7 нМ

обладает хорошей фармакокинетикой и обезболивающим

эффектом при индуцировании мышей горчичным маслом, не

эффективен в моделях воспаления и повышенной реактивности

дыхательных путей

[109]

АР 18 (10)

3,1 μM

высокая селективность, уменьшает патологическую боль без

изменения ощущения холода или изменения температуры тела

уменьшает вызванный коричным альдегидом ноцицептивный

ответ, ковалентно связывается c TRPA1

[68]

(11)

1,4 μM

видоспецифичное действие (ингибирование hTRPA1 и активация

rTRPA1)

[110]

(12)

60 нМ

селективный антагонист, ингибирует высвобождение CGRP

у человка в пульпе

[111]

(13)

110 нМ

эффективный видоспецифичный антагонист, нуждается в

дальнейшей оптимизации своих свойств

[112]

(15)

17 нМ

уменьшает индуцированное коричным альдегидом кожное

покраснение у грызунов при местном применении без

значительного системного воздействия на организм, несмотря

на низкую пероральную биодоступность, способен

накапливаться в коже человека

[113]

(16)

0,43 μM

ингибирует TRPA1 и TRPV4, снижает боль, вызванную

раздражением тройничного нерва, уменьшает воспаление и боль

при остром панкреатите

боли [118] обусловлено ингибированием кана

с необычным распределением, образующих

лов VGCC, а обезболивающий эффект в модели

пять дисульфидов, является уникальным среди

периферической невропатии, вызванной хими

многообразия известных пептидов морских ане

отерапией, - антагонистическим действием

мон как по первичной, так и пространственной

пептида на TRPA1 [117].

структуре [120].

Специфичные пептидные молекулы, спо

Мs 9а 1 и Ueq 12 1 не являются прямыми

собные усиливать активацию TRPA1 недавно

агонистами TRPA1, а усиливают его активацию

были выделены из экстрактов морских анемон.

при действии прямых агонистов, таких как

Пептид Мs 9а 1 из морской анемоны Metridium

AITC и диклофенак, в тестах in vitro на ооцитах

senile содержит 35 а.о., его пространственная

лягушки Xenopus laevis и клетках млекопитаю

структура стабилизирована двумя дисульфид

щих, экспрессирующих TRPA1. В различных

ными мостиками подобно некоторым описан

тестах in vivo на мышах введение пептидов име

ным пептидам анемон [119]. Второй пептид,

ет значительный анальгетический и противо

Ueq 12 1, из морской анемоны Urticina eques,

воспалительный эффекты, при этом сами пеп

состоит из 45 а.о., включая 10 остатков цистеина

тиды не вызывают ни болевые ощущения, ни

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

182

ЛОГАШИНА и др.

тепловую гиперчувствительность. Обезболива

ва - активаторы канала (акролеин, озон, изотио

ющие и противовоспалительные эффекты пеп

цианаты, слезоточивый газ, хлорин) вызывают

тидов связаны с тем, что, усиливая активацию

болевые ощущения и стимулируют запуск за

TRPA1, пептиды способствуют уменьшению

щитных реакций организма, таких как кашель,

чувствительности (десенситизации) TRPA1 экс

чихание, образование слизи [61, 62, 128]. Дли

прессирующих нейронов на другие эндогенные

тельное воздействие раздражителей или наслед

раздражители, такие как, например, медиаторы

ственные заболевания могут способствовать

воспаления.

развитию хронических заболеваний (хроничес

Поиск и изучение пептидных лигандов

кого бронхита, хронической обструктивной бо

TRPA1 остается актуальной задачей. Они наи

лезни легких, астмы, синдрома реактивной дис

более подходят для исследования комплемен

функции дыхательных путей), которые сопро

тарных взаимодействий с рецептором, выясне

вождаются образованием эндогенных агонистов

ния молекулярных механизмов активации, ин

TRPA1 (например, 4 HNE, H₂O₂) и провоспали

гибирования и десенситизации, а также могут

тельных агентов (например, брадикинин, NGF)

служить основой для создания активных пепти

[129, 130], приводящих к прямой или опосредо

домиметиков и терапевтических агентов.

ванной активации канала, высвобождению ней

ротрансмиттеров и нейрогенному воспалению

[114, 128]. Инактивация TRPA1 способствует

TRPA1 КАК МИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ

уменьшению выработки цитокинов, хемокинов,

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

нейромедиаторов, гиперреактивности дыха

И ОБЕЗБОЛИВАЮЩИХ

тельных путей в различных моделях на живот

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ных [105, 121], однако, теряются защитные реф

лексы в ответ на воздействие летучих раздражи

Многие годы мы уже используем средства

телей, поэтому вопрос безопасности использо

традиционной и народной медицины, не подоз

вания антагонистов TRPA1 остается открытым.

ревая, что основная мишень их действия в орга

Канал TRPA1 экспрессируется в нейрональ

низме - это канал TRPA1. Так, целительные

ных клетках кишечника [131, 132], DRG нейро

противовоспалительные свойства горчичников,

нах и чувствительных волокнах, иннервирую

сока редьки и хрена определяются агонистами

щих желудочно кишечный тракт [128, 133], где

TRPA1, входящими в их состав.

он распознает воспалительные агенты и выделя

Канал TRPA1 экспрессируется в чувстви

емые нейронами нейропептиды. Антагонисты

тельных нейронах, иннервирующих различные

TRPA1, а также TRPA1 нокаут, значительно сни

ткани (кожа, эпителий кишечника и легких,

жают ноцицептивную боль в моделях индуциро

слизистая мочевого пузыря, волосковые клетки

ванного колита [134, 135], а в моделях панкреа

внутреннего уха, обонятельный эпителий), при

тита уменьшается нейрогенное воспаление [136].

этом сбои в работе канала приводят к развитию

Терапевтический эффект имеет системное

тяжелых патологических состояний, в коррек

применение антагонистов TRPA1 при гиперак

ции которых терапевтическое действие способ

тивности мочевого пузыря [137], которое обыч

ны оказывать лиганды TRPA1.

но развивается при инфекциях, увеличении

При местном применении агонисты TRPA1

предстательной железы, сахарном диабете и раз

вызывают жжение, механическую и термическую

личных неврологических расстройствах цент

гиперчувствительность, а также нейрогенное

ральной нервной системы (травмы спинного

воспаление [121-123]. Гиперэкспрессия TRPA1

мозга, рассеянный склероз). В нейронах, нахо

наблюдается при атопических и аллергических

дящихся рядом с поврежденными тканями, в от

контактных дерматитах, сопровождающихся

вет на нейровоспалительные сигналы часто наб

хроническим зудом в клетках кожи [124-127].

людается гиперэкспрессия TRPA1 [138]. Экс

Показано, что в моделях оксазолон индуцируе

прессия TRPA1 также возрастает под влиянием

мого контактного дерматита применение анта

химической среды, которую создают раковые

гониста TRPA1, HC 030031, приводит к сниже

клетки, а противоопухолевая химиотерапия час

нию количества провоспалительных цитоки

то вызывает термическую и механическую алло

нов, клеточного инфильтрата, отека и степени

динию за счет сенсибилизации и активации

тяжести дерматита [125].

TRPA1. Антагонисты TRPA1 могут найти при

Рецептор TRPA1 экспрессируется в блужда

менение для уменьшения нейротоксичности

ющих и чувствительных нейронах, которые ин

противоопухолевой химиотерапии. Так, пока

нервируют дыхательную систему, и участвует в

зано, что в моделях нейропатии, вызванной

воспалительных процессах, протекающих в лег

применением противораковых препаратов (пак

ких, бронхах, трахеи и гортани. Летучие вещест

литаксела, бортезомиба или оксалиплатина),

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

183

у TRPA1 нокаутных мышей, а также у мышей

станавливает нервные окончания, иннервирую

дикого типа под действием HC 030031, значи

щие кожу [157].

тельно уменьшается механическая аллодиния

Обнаружены и генетические мутации в

[139, 140].

TRPA1, приводящие к тяжелым болевым состо

В головном и спинном мозге канал TRPA1

яниям. Так, при аутосомно доминантном синд

потенциально регулирует синаптическую актив

роме эпизодической боли (СЭБ), причиной ко

ность, длительную потенциацию и выживание

торого является мутация (N885S) в S4 трансме

нейронов [141-144]. В центральной нервной

мбранном сегменте TRPA1, изменяются потен

системе TRPA1 активируется под действием эн

циал зависимые характеристики канала, в ре

догенных молекул (акролеина, гепоксилина А3,

зультате чего он становится гиперчувствитель

активных форм кислорода, эпоксиэйкозатрие

ным к электрофильным агонистам и низким

новых кислот), которые синтезируются в спин

температурам при нормальном мембранном по

ном мозге при ноцицепции, а также поврежде

тенциале [158]. У людей, страдающих от СЭБ,

нии или воспалении нервной ткани [145-148].

после местного нанесения горчичного масла

Ингибирование спинномозгового TRPA1 анта

развивается гипералгезия на точечные механи

гонистами (HC 030031, AP 18, CHEM 5861528,

ческие воздействия, а также появляется эпизо

A967079) уменьшает механическую аллодинию

дическая боль в верхней части тела, которую

и механическую гипералгезию у мышей [149, 150].

можно спровоцировать стрессом (например, го

Канал TRPA1, экспрессирующийся чувстви

лоданием), холодом или физическими упражне

тельными нейронами, участвует в регуляции ар

ниями [158]. Другая мутация TRPA1 - полимор

териального давления (АД) и активности симпа

физм единичного нуклеотида на N конце белка

тической нервной системы (СНС). В моделях

(E179K) - приводит к парадоксальному ощуще

ишемии значительно увеличивается экспрессия

нию жара. Клетки HEK293T/17, трансфециро

TRPA1 в спинномозговых ганглиях, а введение

ванные мутантным TRPA1 (E179K), не реагиру

AITC вызывает повышение АД и увеличение ак

ют на низкие температуры, в отличие от клеток

тивности СНС в почках [151]. Антагонисты

с каналом дикого типа [159, 160].

TRPA1 значительно снижают периферическое

Суммируя известные данные, можно сказать,

постишемическое нарушение чувствительности

что, в общем случае, активация TRPA1 природ

и не влияют на повреждение глиальных и ней

ными агонистами или эндогенными лигандами,

рональных клеток. Ингибирование TRPA1 пре

образующимися в организме при воспалении,

пятствует разрушению миелиновой оболочки во

бактериальной инфекции или окислительном

время энергетического голода, который следует

стрессе, приводит к возникновению нейропати

за инсультом, вторичной ишемией, вызванной

ческой боли и развитию воспалительных отве

повреждением спинного мозга, или при рассе

тов. Целый ряд эндогенных лигандов, действу

янном склерозе [152, 153].

ющих на рецепторы, сопряженные с G белками

C активацией TRPA1 связают развитие миг

(GPCR), таками как рецептор брадикинина (BK),

рени. Агонист TRPA1, умбеллулон, найденный в

рецепторы, активируемые протеиназами (PAR2,

листьях умбеллюлярии калифорнийской, акти

RTK), рецептор желчной кислоты (TGR5), ре

вирует тройнично сосудистую систему и вызы

цептор тимусного стромального лимфопоэтина

вает мигрень [67]. Вещества, обладающие проти

(TSLP), рецепторы из семейства Mrg (MrgprA3 и

вомигренозным эффектом, такие как частичный

MrgprC11) [161], также способны вызывать акти

агонист TRPA1, партенолид (parthenolide), -

вацию TRPA1 и/или его сенсибилизацию. В поль

компонент лекарственного растения пиретрума

зу участия TRPA1 в процессе воспалительной

Tanacetum parthenium L. (пижма девичья), спо

боли свидетельствует и его коэкспрессия и

собны десенситилизировать или ингибировать

функциональное взаимодействие с ванилоид

рецептор, препятствуя высвобождению пептида

ным рецептором TRPV1 - признаным интерга

CGRP из тройничных нейронов, что, в свою

тором болевых стимулов [162, 163].

очередь, приводит к уменьшению расширения

Наиболее логичным способом купирования

сосудов и ослаблению головной боли [154].

боли при патологических состояниях кажется

Активация TRPA1 провоцирует боль при

селективное ингибирование активности TRPA1,

хронических артритах [155], а также перифери

и целый ряд антагонистов проявляет терапевти

ческие нейропатии (в том числе, диабетичес

ческий эффект в модельных экпериментах

кую), сопровождающиеся повышенной механи

(табл. 2) [164]. Однако, несмотря на огромное

ческой чувствительностью [156]. Введение анта

число изученных антагонистов, эффективные

гониста TRPA1, CHEM 5861528, в модели

дозы многих ингибиторов слишком высоки для

стрептозотоцин индуцируемого диабета у крыс

разработки лекарственных препаратов, а клини

снижает механическую аллодинию [151] и вос

ческие испытания ряда соединений были оста

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

184

ЛОГАШИНА и др.

новлены из за побочных эффектов. Только один

пени активации канала. Таким образом, десен

из всех синтетических антагонистов, GRC 17536,

ситизация TRPA1 экспрессирующих нейронов

разработанный компанией Glenmark Pharma

может стать новой терапевтической стратегией

ceuticals [115, 165], структура которого не раск

устранения болевых ощущений при воспали

рывается, успешно прошел фазу 2а клинических

тельных и нейропатических состояниях.

исследований. GRC 17536 является эффектив

Концепция анальгетического эффекта через

ным (hTRPA1 IC₅₀ < 10 nM), высокоселектив

десенситизацию чувствительных нейронов не

ным и биодоступным антагонистом, который

является новой. Tакой подход реализуется при

продемонстрировал высокую эффективность в

местном применении агонистов TRPV1. Однако

моделях воспаления, нейропатии и респиратор

агонисты TRPV1 первоначально вызывают

ных заболеваний. Статистически и клинически

сильную боль, а лишь затем наступает анальге

значимые результаты были получены при иссле

тический и противовоспалительний эффект, что

довании антагониста на пациентах с диабетом,

ограничивает их системное применение. В слу

страдающих от нейропатической боли второй и

чае слабых агонистов и положительных модуля

третьей степени тяжести с относительно непов

торов TRPA1, по видимому, существует возмож

режденной чувствительностью. GRC 17536 хо

ность активировать рецептор не настолько

рошо переносился пациентами и не вызывал ви

сильно, чтобы вызывать острую боль, но при

димых побочных эффектов со стороны ЦНС или

этом десенситизировать TRPA1 чувствительные

других органов [166].

нейроны, выключая их из восприятия и переда

В 2017 г. появились сообщения, что Flex

чи болевого сигнала.

Pharma начала клиническое исследование фазы

II еще одного соединения (FLX 787) - coакти

Несмотря на широкой спектр анальгетичес

ватора TRPA1 и TRPV1, для лечения пациентов,

ких и противовоспалительных препаратов, не

страдающих заболеваниями двигательных ней

существует лекарственных средств, полностью

ронов, такими как амиотрофический боковой

удовлетворяющих требованиям эффективности

склероз (ALS, amyotrophic lateral sclerosis) и бо

и безопасности. Нежелательные эффекты ока

лезнь Шарко-Мари-Тута (CMT, charcot-marie-

зывают как опиоидные (наркотические) аналь

tooth), которые сопровождаются тяжелыми мы

гетики, так и нестероидные противовоспали

шечными судорогами, поражением перифери

тельные средства (НПВС), которые широко се

ческих нервов дистальных отделов конечностей

годня используются для купирования болевого

и соответствующими нарушениями чувстви

синдрома и воспаления. Многообразие физио

тельности и параличами.

логических процессов, в которых TRPA1 прини

Новым перспективным направлением иссле

мает непосредственное участие, делает его важ

дований является изучение эффектов специфич

ной фармакологической мишенью для поиска и

ных агонистов или потенциаторов TRPA1, спо

создания лекарственных средств направленного

собных десенситизировать и дефукционализи

действия. Как антагонисты, так и агониты или

ровать рецептор, «выключая» из воспалительно

потенциаторы могут быть перспективны для

го процесса и болевой сигнализации части ней

устранения болевых ощущений при различных

ронов. Показано, что введение некоторых акти

воспалительных и нейропатических состояниях.

ваторов TRPA1 нарушает ноцицептивную сигна

В настоящее время, к сожалению, на рынке не

лизацию [154, 167-169]. Так, электрофильные

представлены препараты, специфично действу

метаболиты ацетаминофена или нековалентно

ющие на TRPA1, однако, есть надежда, что эта

связывающийся с рецептором агонист Δ⁹ тетра

ниша будет заполнена, и появится качественно

гидроканнабиоркол, активируя TRPA1 в спин

новый анальгетик на основе селективного моду

ном мозге, уменьшают возбудимость нейронов

лятора канала TRPA1.

[169]. Анальгетический эффект, опосредован

ный активацией TRPA1, может лежать в основе

Финансирование

фармакологического действия некоторых несте

Работа поддержана РНФ (грант 16 15 00167).

роидных противовоспалительных препаратов

(ацетаминофена, фенаматов, арилалкановых

Конфликт интересов

кислот [56, 169], и экстракта пижмы [154]. Схо

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

жий механизм обезболивающего и противовос

интересов.

палительного действия имеют пептидные поло

жительные модуляторы TRPA1 из морских ане

Соблюдение этических норм

мон (Ms9a 1 и Ueq12 1) [119, 120]. Конечный ре

Настоящая статья не содержит описания ка

зультат активации TRPA1 в значительной степе

ких либо исследований с использованием лю

ни зависит от места применения агониста и сте

дей и животных в качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

185

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Schenker, T., and Trueb, B. (1998) Down regulated pro

18.

Broad, L., Mogg, A., Eberle, E., Tolley, M., Li, D., and

teins of mesenchymal tumor cells, Exp. Cell. Res., 239,

Knopp, K. (2016) TRPV3 in drug development, Pharma-

161-168.

ceuticals, 9, 55.

Jaquemar, D., Schenker, T., and Trueb, B. (1999) An

19.

McNulty, A.L., Leddy, H.A., Liedtke, W., and Guilak, F.

ankyrin like protein with transmembrane domains is

(2015) TRPV4 as a therapeutic target for joint diseases,

specifically lost after oncogenic transformation of human

Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol., 388, 437-450.

fibroblasts, J. Biol. Chem., 274, 7325-7333.

20.

Sita, G., Hrelia, P., Graziosi, A., Ravegnini, G., and

Kang, K., Pulver, S.R., Panzano, V.C., Chang, E.C.,

Morroni, F. (2018) TRPM2 in the brain: role in health and

Griffith, L.C., Theobald, D.L., and Garrity, P.A. (2010)

disease, Cells, 7, 82.

Analysis of Drosophila TRPA1 reveals an ancient origin for

21.

Matsumoto, K., Takagi, K., Kato, A., Ishibashi, T., Mori, Y.,

human chemical nociception, Nature, 464, 597-600.

Tashima, K., Mitsumoto, A., Kato, S., and Horie, S.

Bianchi, B.R., Zhang, X.F., Reilly, R.M., Kym, P.R.,

(2016) Role of transient receptor potential melastatin

Yao, B.B., and Chen, J. (2012) Species comparison and

2 (TRPM2) channels in visceral nociception and hyper

pharmacological characterization of human, monkey, rat,

sensitivity, Exp. Neurol., 285, 41-50.

and mouse TRPA1 channels, J. Pharmacol. Exp. Ther.,

22.

Thiel, G., Rubil, S., Lesch, A., Guethlein, L.A., and

341, 360-368.

Rossler, O.G. (2017) Transient receptor potential TRPM3

Wu, L.J., Sweet, T.B., and Clapham, D.E.

(2010)

channels: pharmacology, signaling, and biological func

International union of basic and clinical pharmacology.

tions, Pharmacol. Res., 124, 92-99.

LXXVI. Current progress in the mammalian TRP ion

23.

Cabanas, H., Muraki, K., Eaton, N., Balinas, C., Staines, D.,

channel family, Pharmacol. Rev., 62, 381-404.

and Marshall Gradisnik, S. (2018) Loss of transient recep

Nilius, B., and Szallasi, A. (2014) Transient receptor

tor potential melastatin 3 ion channel function in natural

potential channels as drug targets: from the science of basic

killer cells from chronic fatigue syndrome/myalgic

research to the art of medicine, Pharmacol. Rev., 66,

encephalomyelitis patients, Mol. Med., 24, 44.

676-814.

24.

Naziroglu, M., and Braidy, N. (2017) Thermo sensitive

Perraud, A.L., Fleig, A., Dunn, C.A., Bagley, L.A., Launay, P.,

TRP channels: novel targets for treating chemotherapy

Schmitz, C., Stokes, A.J., Zhu, Q., Bessman, M.J.,

induced peripheral pain, Front. Physiol., 8, 1040.

Penner, R., Kinet, J.P., and Scharenberg, A.M. (2001)

25.

Chen, J., and Hackos, D.H. (2015) TRPA1 as a drug tar

ADP ribose gating of the calcium permeable LTRPC2

get promise and challenges, Naunyn. Schmiedebergs. Arch.

channel revealed by Nudix motif homology, Nature, 411,

Pharmacol., 388, 451-463.

595-599.

26.

Cordero Morales, J.F., Gracheva, E.O., and Julius, D.

Yamaguchi, H., Matsushita, M., Nairn, A.C., and

(2011) Cytoplasmic ankyrin repeats of transient receptor

Kuriyan, J. (2001) Crystal structure of the atypical protein

potential A1 (TRPA1) dictate sensitivity to thermal and

kinase domain of a TRP channel with phosphotransferase

chemical stimuli, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108,

activity, Mol. Cell, 7, 1047-1057.

E1184-Е1191.

Gaudet, R. (2008) A primer on ankyrin repeat function in

27.

Wilso, S.R., Gerhold, K.A., Bifolck Fisher, A., Liu, Q.,

TRP channels and beyond, Mol. Biosyst., 4, 372-379.

Patel, K.N., Dong, X., and Bautista, D.M. (2011) TRPA1 is

10.

Liao, M., Cao, E., Julius, D., and Cheng, Y. (2013)

required for histamine independent, mas related G protein

Structure of the TRPV1 ion channel determined by elec

coupled receptor mediated itch, Nat. Neurosci., 14, 595-602.

tron cryo microscopy, Nature, 504, 107-112.

28.

Eberhardt, M.J., Filipovic, M.R., Leffler, A., de la Roche, J.,

11.

Paulsen, C.E., Armache, J.P., Gao, Y., Cheng, Y., and

Kistner, K., Fischer, M.J., Fleming, T., Zimmermann, K.,

Julius, D. (2015) Structure of the TRPA1 ion channel sug

Ivanovic Burmazovic, I., Nawroth, P.P., Bierhaus, A.,

gests regulatory mechanisms, Nature, 520, 511-517.

Reeh, P.W., and Sauer, S.K. (2012) Methylglyoxal activates

12.

Marsakova, L., Barvik, I., Zima, V., Zimova, L., and

nociceptors through transient receptor potential channel

Vlachova, V. (2017) The first extracellular linker is impor

A1 (TRPA1): a possible mechanism of metabolic neu

tant for several aspects of the gating mechanism of human

ropathies, J. Biol. Chem., 287, 28291-28306.

TRPA1 channel, Front. Mol. Neurosci., 10, 16.

29.

Payandeh, J., Scheuer, T., Zheng, N., and Catterall, W.A.

13.

De la Roche, J., Eberhardt, M.J., Klinger, A.B.,

(2011) The crystal structure of a voltage gated sodium

Stanslowsky, N., Wegner, F., Koppert, W., Reeh, P.W.,

channel, Nature, 475, 353-358.

Lampert, A., Fischer, M.J., and Leffler, A. (2013) The

30.

Long, S.B., Campbell, E.B., and Mackinnon, R. (2005)

molecular basis for species specific activation of human

Crystal structure of a mammalian voltage dependent shaker

TRPA1 protein by protons involves poorly conserved

family K⁺ channel, Science, 309, 897-903.

residues within transmembrane domains 5 and 6, J. Biol.

31.

Susankova, K., Ettrich, R., Vyklicky, L., Teisinger, J., and

Chem., 288, 20280-20292.

Vlachova, V. (2007) Contribution of the putative inner

14.

Gonzalez Ramirez, R., Chen, Y., Liedtke, W.B., and

pore region to the gating of the transient receptor potential

Morales Lazaro, S.L. (2017) In TRP Channels and Pain

vanilloid subtype 1 channel (TRPV1), J. Neurosci., 27,

(Emir T. L. R., ed), Boca Raton (FL), pp. 125-147.

7578-7585.

15.

Moran, M.M., and Szallasi, A. (2017) Targeting nocicep

32.

Voets, T., Janssens, A., Droogmans, G., and Nilius, B.

tive transient receptor potential channels to treat chronic

(2004) Outer pore architecture of a Ca²⁺ selective TRP

pain: сurrent state of the field, Br. J. Pharmacol., 175,

channel, J. Biol. Chem., 279, 15223-15230.

2185-2203.

33.

Story, G.M., Peier, A.M., Reeve, A.J., Eid, S.R.,

16.

Jardin, I., Lopez, J.J., Diez, R., Sanchez Collado, J.,

Mosbacher, J., Hricik, T.R., Earley, T.J., Hergarden, A.C.,

Cantonero, C., Albarran, L., Woodard, G.E., Redondo, P.C.,

Andersson, D.A., Hwang, S.W., McIntyre, P., Jegla, T.,

Salido, G.M., Smani, T., and Rosado, J.A. (2017) TRPs in

Bevan, S., and Patapoutian, A. (2003) ANKTM1, a TRP

pain sensation, Front. Physiol., 8, 392.

like channel expressed in nociceptive neurons, is activated

17.

Shibasaki, K. (2016) Physiological significance of TRPV2 as

by cold temperatures, Cell, 112, 819-829.

a mechanosensor, thermosensor and lipid sensor, J. Physiol.

34.

Knowlton, W.M., Bifolck Fisher, A., Bautista, D.M., and

Sci., 66, 359-365.

McKemy, D.D. (2010) TRPM8, but not TRPA1, is

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

186

ЛОГАШИНА и др.

required for neural and behavioral responses to acute

50.

Bautista, D.M., Jordt, S.E., Nikai, T., Tsuruda, P.R., Read, A.J.,

noxious cold temperatures and cold mimetics in vivo,

Poblete, J., Yamoah, E.N., Basbaum, A.I., and Julius, D. (2006)

Pain, 150, 340-350.

TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmen

35.

Chen, J., Kang, D., Xu, J., Lake, M., Hogan, J.O., Sun, C.,

tal irritants and proalgesic agents, Cell, 124, 1269-1282.

Walter, K., Yao, B., and Kim, D. (2013) Species differences

51.

Petrus, M., Peier, A.M., Bandell, M., Hwang, S.W.,

and molecular determinant of TRPA1 cold sensitivity, Nat.

Huynh, T., Olney, N., Jegla, T., and Patapoutian, A. (2007)

Commun., 4, 2501.

A role of TRPA1 in mechanical hyperalgesia is revealed by

36.

Laursen, W.J., Anderson, E.O., Hoffstaetter, L.J., Bagriant

pharmacological inhibition, Mol. Pain, 3, 40.

sev, S.N., and Gracheva, E.O. (2015) Species specific tem

52.

Andersson, D.A., Gentry, C., Light, E., Vastani, N.,

perature sensitivity of TRPA1, Temperature, 2, 214-226.

Vallortigara, J., Bierhaus, A., Fleming, T., and Bevan, S.

37.

Kang, K. (2016) Exceptionally high thermal sensitivity of

(2013) Methylglyoxal evokes pain by stimulating TRPA1,

rattlesnake TRPA1 correlates with peak current amplitude,

PLoS One, 8, e77986.

Biochim. Biophys. Acta, 1858, 318-325.

53.

Hinman, A., Chuang, H.H., Bautista, D.M., and Julius, D.

38.

Saito, S., Nakatsuka, K., Takahashi, K., Fukuta, N.,

(2006) TRP channel activation by reversible covalent mod

Imagawa, T., Ohta, T., and Tominaga, M. (2012) Analysis of

ification, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 19564-19568.

transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) in frogs and

54.

Macpherson, L.J., Geierstanger, B.H., Viswanath, V.,

lizards illuminates both nociceptive heat and chemical sen

Bandell, M., Eid, S.R., Hwang, S., and Patapoutian, A.

sitivities and coexpression with TRP vanilloid 1 (TRPV1)

(2005) The pungency of garlic: activation of TRPA1 and

in ancestral vertebrates, J. Biol. Chem., 287, 30743-30754.

TRPV1 in response to allicin, Curr. Biol., 15, 929-934.

39.

Moparthi, L., Survery, S., Kreir, M., Simonsen, C.,

55.

McKemy, D.D., Neuhausser, W.M., and Julius, D. (2002)

Kjellbom, P., Hogestatt, E.D., Johanson, U., and

Identification of a cold receptor reveals a general role for

Zygmunt, P.M. (2014) Human TRPA1 is intrinsically cold

TRP channels in thermosensation, Nature, 416, 52-58.

and chemosensitive with and without its N terminal ankyrin

56.

Hu, H., Tian, J., Zhu, Y., Wang, C., Xiao, R., Herz, J.M.,

repeat domain, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 16901-16906.

Wood, J.D., and Zhu, M.X. (2010) Activation of TRPA1

40.

Corey, D.P., Garcia Anoveros, J., Holt, J.R., Kwan, K.Y.,

channels by fenamate nonsteroidal anti inflammatory

Lin, S.Y., Vollrath, M.A., Amalfitano, A., Cheung, E.L.,

drugs, Pflugers. Arch., 459, 579-592.

Derfler, B.H., Duggan, A., Geleoc, G.S., Gray, P.A.,

57.

Bandell, M., Story, G.M., Hwang, S.W., Viswanath, V.,

Hoffman, M.P., Rehm, H.L., Tamasauskas, D., and

Eid, S.R., Petrus, M.J., Earley, T.J., and Patapoutian, A.

Zhang, D.S. (2004) TRPA1 is a candidate for the

(2004) Noxious cold ion channel TRPA1 is activated by

mechanosensitive transduction channel of vertebrate hair

pungent compounds and bradykinin, Neuron, 41, 849-857.

cells, Nature, 432, 723-730.

58.

Jordt, S.E., Bautista, D.M., Chuang, H.H., McKemy, D.D.,

41.

Kerstein, P.C., del Camino, D., Moran, M.M., and

Zygmunt, P.M., Hogestatt, E.D., Meng, I.D., and Julius, D.

Stucky, C.L. (2009) Pharmacological blockade of TRPA1

(2004) Mustard oils and cannabinoids excite sensory nerve

inhibits mechanical firing in nociceptors, Mol. Pain, 5, 19.

fibres through the TRP channel ANKTM1, Nature, 427,

42.

Kwan, K.Y., Glazer, J.M., Corey, D.P., Rice, F.L., and

260-265.

Stucky, C.L. (2009) TRPA1 modulates mechanotransduction

59.

Bautista, D.M., Movahed, P., Hinman, A., Axelsson, H.E.,

in cutaneous sensory neurons, J. Neurosci., 29, 4808-4819.

Sterner, O., Hogestatt, E.D., Julius, D., Jordt, S.E., and

43.

Brierley, S.M., Hughes, P.A., Page, A.J., Kwan, K.Y.,

Zygmunt, P.M. (2005) Pungent products from garlic acti

Martin, C.M., O’Donnell, T.A., Cooper, N.J., Harrington,

vate the sensory ion channel TRPA1, Proc. Natl. Acad. Sci.

A.M., Adam, B., Liebregts, T., Holtmann, G., Corey, D.P.,

USA, 102, 12248-12252.

Rychkov, G.Y., and Blackshaw, L.A. (2009) The ion chan

60.

Koizumi, K., Iwasaki, Y., Narukawa, M., Iitsuka, Y.,

nel TRPA1 is required for normal mechanosensation and is

Fukao, T., Seki, T., Ariga, T., and Watanabe, T. (2009)

modulated by algesic stimuli, Gastroenterology, 137,

Diallyl sulfides in garlic activate both TRPA1 and TRPV1,

2084-2095.

Biochem. Biophys. Res. Commun., 382, 545-548.

44.

Lennertz, R.C., Kossyreva, E.A., Smith, A.K., and Stucky,

61.

Bessac, B.F., Sivula, M., von Hehn, C.A., Caceres, A.I.,

C.L. (2012) TRPA1 mediates mechanical sensitization in

Escalera, J., and Jordt, S.E. (2009) Transient receptor

nociceptors during inflammation, PLoS One, 7, e43597.

potential ankyrin 1 antagonists block the noxious effects of

45.

McGaraughty, S., Chu, K.L., Perner, R.J., Didomenico, S.,

toxic industrial isocyanates and tear gases, FASEB J., 23,

Kort, M.E., and Kym, P.R. (2010) TRPA1 modulation of

1102-1114.

spontaneous and mechanically evoked firing of spinal neu

62.

Bessac, B.F., Sivula, M., von Hehn, C.A., Escalera, J.,

rons in uninjured, osteoarthritic, and inflamed rats, Mol.

Cohn, L., and Jordt, S.E. (2008) TRPA1 is a major oxidant

Pain, 6, 14.

sensor in murine airway sensory neurons, J. Clin. Invest.,

46.

Vilceanu, D., and Stucky, C.L. (2010) TRPA1 mediates

118, 1899-1910.

mechanical currents in the plasma membrane of mouse

63.

Sadofsky, L.R., Boa, A.N., Maher, S.A., Birrell, M.A.,

sensory neurons, PLoS One, 5, e12177.

Belvisi, M.G., and Morice, A.H. (2011) TRPA1 is activat

47.

Hill, K., and Schaefer, M. (2007) TRPA1 is differentially

ed by direct addition of cysteine residues to the N hydrox

modulated by the amphipathic molecules trinitrophenol

ysuccinyl esters of acrylic and cinnamic acids, Pharmacol.

and chlorpromazine, J. Biol. Chem., 282, 7145-7153.

Res., 63, 30-36.

48.

Zhang, X.F., Chen, J., Faltynek, C.R., Moreland, R.B.,

64.

Babes, A., Fischer, M.J., Filipovic, M., Engel, M.A.,

and Neelands, T.R. (2008) Transient receptor potential A1

Flonta, M.L., and Reeh, P.W. (2013) The anti diabetic

mediates an osmotically activated ion channel, Eur. J.

drug glibenclamide is an agonist of the transient receptor

Neurosci., 27, 605-611.

potential Ankyrin 1 (TRPA1) ion channel, Eur. J. Pharma-

49.

Meseguer, V., Alpizar, Y.A., Luis, E., Tajada, S., Denlinger, B.,

col., 704, 15-22.

Fajardo, O., Manenschijn, J.A., Fernandez Pena, C.,

65.

Leffler, A., Lattrell, A., Kronewald, S., Niedermirtl, F.,

Talavera, A., Kichko, T., Navia, B., Sanchez, A., Senaris, R.,

and Nau, C. (2011) Activation of TRPA1 by membrane

Reeh, P., Perez Garcia, M.T., Lopez Lopez, J.R., Voets, T.,

permeable local anesthetics, Mol. Pain., 7, 62.

Belmonte, C., Talavera, K., and Viana, F. (2014) TRPA1

66.

Zhong, J., Minassi, A., Prenen, J., Taglialatela Scafati, O.,

channels mediate acute neurogenic inflammation and pain

Appendino, G., and Nilius, B. (2011) Umbellulone modu

produced by bacterial endotoxins, Nat. Commun., 5, 3125.

lates TRP channels, Pflugers. Arch., 462, 861-870.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

187

67.

Nassini, R., Materazzi, S., Vriens, J., Prenen, J., Benemei, S.,

82.

Maher, M., Ao, H., Banke, T., Nasser, N., Wu, N.T.,

De Siena, G., la Marca, G., Andre, E., Preti, D., Avonto, C.,

Breitenbucher, J.G., Chaplan, S.R., and Wickenden, A.D.

Sadofsky, L., Di Marzo, V., De Petrocellis, L., Dussor, G.,

(2008) Activation of TRPA1 by farnesyl thiosalicylic acid,

Porreca, F., Taglialatela Scafati, O., Appendino, G.,

Mol. Pharmacol., 73, 1225-1234.

Nilius, B., and Geppetti, P. (2012) The «headache tree» via

83.

Liu, K., Samuel, M., Ho, M., Harrison, R.K., and Paslay, J.W.

umbellulone and TRPA1 activates the trigeminovascular

(2010) NPPB structure specifically activates TRPA1 chan

system, Brain, 135, 376-390.

nels, Biochem. Pharmacol., 80, 113-121.

68.

Baraldi, P.G., Preti, D., Materazzi, S., and Geppetti, P.

84.

Karashima, Y., Damann, N., Prenen, J., Talavera, K.,

(2010) Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1)

Segal, A., Voets, T., and Nilius, B. (2007) Bimodal action

channel as emerging target for novel analgesics and anti

of menthol on the transient receptor potential channel

inflammatory agents, J. Med. Chem., 53, 5085-5107.

TRPA1, J. Neurosci., 27, 9874-9884.

69.

Macpherson, L.J., Dubin, A.E., Evans, M.J., Marr, F.,

85.

Fischer, M.J., Leffler, A., Niedermirtl, F., Kistner, K.,

Schultz, P.G., Cravatt, B.F., and Patapoutian, A. (2007)

Eberhardt, M., Reeh, P.W., and Nau, C. (2010) The general

Noxious compounds activate TRPA1 ion channels through

anesthetic propofol excites nociceptors by activating

covalent modification of cysteines, Nature, 445, 541-545.

TRPV1 and TRPA1 rather than GABAA receptors, J. Biol.

70.

Ibarra, Y., and Blair, N.T. (2013) Benzoquinone reveals a

Chem., 285, 34781-34792.

cysteine dependent desensitization mechanism of TRPA1,

86.

Shintaku, K., Uchida, K., Suzuki, Y., Zhou, Y., Fushiki, T.,

Mol. Pharmacol., 83, 1120-1132.

Watanabe, T., Yazawa, S., and Tominaga, M. (2012)

71.

Escalera, J., von Hehn, C.A., Bessac, B.F., Sivula, M., and

Activation of transient receptor potential A1 by a non pun

Jordt, S.E. (2008) TRPA1 mediates the noxious effects of

gent capsaicin like compound, capsiate, Br. J. Pharmacol.,

natural sesquiterpene deterrents, J. Biol. Chem., 283,

165, 1476-1486.

24136-24144.

87.

Andersson, D.A., Gentry, C., and Bevan, S. (2012) TRPA1

72.

Peyrot des Gachons, C., Uchida, K., Bryant, B., Shima, A.,

has a key role in the somatic pro nociceptive actions of

Sperry, J.B., Dankulich Nagrudny, L., Tominaga, M.,

hydrogen sulfide, PLoS One, 7, e46917.

Smith, A.B., 3rd, Beauchamp, G.K., and Breslin, P.A.

88.

Eberhardt, M., Dux, M., Namer, B., Miljkovic, J.,

(2011) Unusual pungency from extra virgin olive oil is

Cordasic, N., Will, C., Kichko, T.I., de la Roche, J.,

attributable to restricted spatial expression of the receptor

Fischer, M., Suarez, S.A., Bikiel, D., Dorsch, K., Leffler, A.,

of oleocanthal, J. Neurosci., 31, 999-1009.

Babes, A., Lampert, A., Lennerz, J.K., Jacobi, J., Marti, M.A.,

73.

Riera, C.E., Menozzi Smarrito, C., Affolter, M., Michlig, S.,

Doctorovich, F., Hogestatt, E.D., Zygmunt, P.M.,

Munari, C., Robert, F., Vogel, H., Simon, S.A., and le

Ivanovic Burmazovic, I., Messlinger, K., Reeh, P., and

Coutre, J. (2009) Compounds from Sichuan and Mele

Filipovic, M.R. (2014) H2S and NO cooperatively regulate

gueta peppers activate, covalently and non covalently, TRPA1

vascular tone by activating a neuroendocrine HNO

and TRPV1 channels, Br. J. Pharmacol., 157, 1398-1409.

TRPA1 CGRP signalling pathway, Nat. Commun., 5, 4381.

74.

Taylor Clark, T.E., McAlexander, M.A., Nassenstein, C.,

89.

Takahashi, N., Kuwaki, T., Kiyonaka, S., Numata, T.,

Sheardown, S.A., Wilson, S., Thornton, J., Carr, M.J., and

Kozai, D., Mizuno, Y., Yamamoto, S., Naito, S., Knevels, E.,

Undem, B.J. (2008) Relative contributions of TRPA1 and

Carmeliet, P., Oga, T., Kaneko, S., Suga, S., Nokami, T.,

TRPV1 channels in the activation of vagal bronchopul

Yoshida, J., and Mori, Y. (2011) TRPA1 underlies a sensing

monary C fibres by the endogenous autacoid 4 oxonone

mechanism for O₂, Nat. Chem. Biol., 7, 701-711.

nal, J. Physiol., 586, 3447-3459.

90.

Hu, H., Bandell, M., Petrus, M.J., Zhu, M.X., and

75.

Trevisan, G., Hoffmeister, C., Rossato, M.F., Oliveira, S.M.,

Patapoutian, A. (2009) Zinc activates damage sensing

Silva, M.A., Silva, C.R., Fusi, C., Tonello, R., Minocci, D.,

TRPA1 ion channels, Nat. Chem. Biol., 5, 183-190.

Guerra, G.P., Materazzi, S., Nassini, R., Geppetti, P., and

91.

Wang, Y.Y., Chang, R.B., Waters, H.N., McKemy, D.D.,

Ferreira, J. (2014) TRPA1 receptor stimulation by hydro

and Liman, E.R. (2008) The nociceptor ion channel

gen peroxide is critical to trigger hyperalgesia and inflam

TRPA1 is potentiated and inactivated by permeating calci

mation in a model of acute gout, Free. Radic. Biol. Med.,

um ions, J. Biol. Chem., 283, 32691-32703.

72, 200-209.

92.

Zurborg, S., Yurgionas, B., Jira, J.A., Caspani, O., and

76.

Andersson, D.A., Gentry, C., Moss, S., and Bevan, S.

Heppenstall, P.A. (2007) Direct activation of the ion chan

(2008) Transient receptor potential A1 is a sensory receptor

nel TRPA1 by Ca²⁺, Nat. Neurosci., 10, 277-279.

for multiple products of oxidative stress, J. Neurosci., 28,

93.

Hasan, R., Leeson Payne, A.T.S., Jaggar, J.H., and Zhang, X.

2485-2494.

(2017) Calmodulin is responsible for Ca²⁺ dependent reg

77.

Cruz Orengo, L., Dhaka, A., Heuermann, R.J., Young, T.J.,

ulation of TRPA1 Channels, Sci. Rep., 7, 45098.

Montana, M.C., Cavanaugh, E.J., Kim, D., and Story, G.M.

94.

Talavera, K., Gees, M., Karashima, Y., Meseguer, V.M.,

(2008) Cutaneous nociception evoked by 15 delta PGJ2

Vanoirbeek, J.A., Damann, N., Everaerts, W., Benoit, M.,

via activation of ion channel TRPA1, Mol. Pain, 4, 30.

Janssens, A., Vennekens, R., Viana, F., Nemery, B., Nilius, B.,

78.

Taylor Clark, T.E., Nassenstein, C., McAlexander, M.A.,

and Voets, T. (2009) Nicotine activates the chemosensory

and Undem, B.J. (2009) TRPA1: a potential target for anti

cation channel TRPA1, Nat. Neurosci., 12, 1293-1299.

tussive therapy, Pulm. Pharmacol. Ther., 22, 71-74.

95.

Alpizar, Y.A., Gees, M., Sanchez, A., Apetrei, A., Voets, T.,

79.

Motter, A.L., and Ahern, G.P. (2012) TRPA1 is a polyun

Nilius, B., and Talavera, K. (2013) Bimodal effects of cin

saturated fatty acid sensor in mammals, PLoS One, 7,

namaldehyde and camphor on mouse TRPA1, Pflugers.

e38439.

Arch., 465, 853-864.

80.

Takahashi, N., Mizuno, Y., Kozai, D., Yamamoto, S.,

96.

Cavanaugh, E.J., Simkin, D., and Kim, D.

(2008)

Kiyonaka, S., Shibata, T., Uchida, K., and Mori, Y. (2008)

Activation of transient receptor potential A1 channels by

Molecular characterization of TRPA1 channel activation

mustard oil, tetrahydrocannabinol and Ca²⁺ reveals different

by cysteine reactive inflammatory mediators, Channels

functional channel states, Neuroscience, 154, 1467-1476.

(Austin), 2, 287-298.

97.

Nagatomo, K., and Kubo, Y. (2008) Caffeine activates

81.

Matta, J.A., Cornett, P.M., Miyares, R.L., Abe, K.,

mouse TRPA1 channels but suppresses human TRPA1

Sahibzada, N., and Ahern, G.P. (2008) General anesthetics

channels, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 17373-17378.

activate a nociceptive ion channel to enhance pain and

98.

Nagatomo, K., Ishii, H., Yamamoto, T., Nakajo, K., and

inflammation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 8784-8789.

Kubo, Y. (2010) The Met268Pro mutation of mouse

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

188

ЛОГАШИНА и др.

TRPA1 changes the effect of caffeine from activation to

112. Pryde, D.C., Marron, B., West, C.G., Reister, S., Amato, G.,

suppression, Biophys. J., 99, 3609-3618.

Yoger, K., Padilla, K., Turner, J., Swain, N.A., Cox, P.J.,

99. Takaishi, M., Uchida, K., Fujita, F., and Tominaga, M.

Skerratt, S.E., Ryckmans, T., Blakemore, D.C., Warmus, J.,

(2014) Inhibitory effects of monoterpenes on human

and Gerlach, A.C. (2016) The discovery of a potent series

TRPA1 and the structural basis of their activity, J. Physiol.

of carboxamide TRPA1 antagonists, Med. Chem. Commun.,

Sci., 64, 47-57.

7, 2145-2158.

100. Takaishi, M., Fujita, F., Uchida, K., Yamamoto, S.,

113. Kanju, P., Chen, Y., Lee, W., Yeo, M., Lee, S.H., Romac, J.,

Sawada Shimizu, M., Hatai Uotsu, C., Shimizu, M., and

Shahid, R., Fan, P., Gooden, D.M., Simon, S.A.,

Tominaga, M. (2012) 1,8 cineole, a TRPM8 agonist, is a

Spasojevic, I., Mook, R.A., Liddle, R.A., Guilak, F., and

novel natural antagonist of human TRPA1, Mol. Pain, 8,

Liedtke, W.B. (2016) Small molecule dual inhibitors of

86.

TRPV4 and TRPA1 for attenuation of inflammation and

101. Wang, S., Zhai, C., Zhang, Y., Yu, Y., Zhang, Y., Lianghui, M.,

pain, Sci. Rep., 6, 26894.

Li, S., and Qiao, Y. (2016) Cardamonin, a novel antagonist

114. Caceres, A.I., Brackmann, M., Elia, M.D., Bessac, B.F.,

of hTRPA1 cation channel, reveals therapeutic mechanism

del Camino, D., D’Amours, M., Witek, J.S., Fanger, C.M.,

of pathological pain, Molecules, 21, E1145.

Chong, J.A., Hayward, N.J., Homer, R.J., Cohn, L.,

102. McNamara, C.R., Mandel Brehm, J., Bautista, D.M.,

Huang, X., Moran, M.M., and Jordt, S.E. (2009) A sensory

Siemens, J., Deranian, K.L., Zhao, M., Hayward, N.J.,

neuronal ion channel essential for airway inflammation

Chong, J.A., Julius, D., Moran, M.M., and Fanger, C.M.

and hyperreactivity in asthma, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

(2007) TRPA1 mediates formalin induced pain, Proc.

106, 9099-9104.

Natl. Acad. Sci. USA, 104, 13525-13530.

115. Skerratt, S. (2017) Recent progress in the discovery and

103. Eid, S.R., Crown, E.D., Moore, E.L., Liang, H.A.,

development of TRPA1 modulators, Prog. Med. Chem., 56,

Choong, K.C., Dima, S., Henze, D.A., Kane, S.A., and

81-115.

Urban, M.O. (2008) HC 030031, a TRPA1 selective

116. Gui, J., Liu, B., Cao, G., Lipchik, A.M., Perez, M.,

antagonist, attenuates inflammatory and neuropathy

Dekan, Z., Mobli, M., Daly, N.L., Alewood, P.F., Parker, L.L.,

induced mechanical hypersensitivity, Mol. Pain, 4, 48.

King, G.F., Zhou, Y., Jordt, S.E., and Nitabach, M.N.

104. Wei, H., Hamalainen, M.M., Saarnilehto, M., Koivisto, A.,

(2014) A tarantula venom peptide antagonizes the TRPA1

and Pertovaara, A. (2009) Attenuation of mechanical

nociceptor ion channel by binding to the S1-S4 gating

hypersensitivity by an antagonist of the TRPA1 ion channel

domain, Curr. Biol., 24, 473-483.

in diabetic animals, Anesthesiology, 111, 147-154.

117. Tonello, R., Fusi, C., Materazzi, S., Marone, I.M., De

105. Schenkel, L.B., Olivieri, P.R., Boezio, A.A., Deak, H.L.,

Logu, F., Benemei, S., Goncalves, M.C., Coppi, E.,

Emkey, R., Graceffa, R.F., Gunaydin, H., Guzman Perez, A.,

Castro Junior, C.J., Gomez, M.V., Geppetti, P., Ferreira, J.,

Lee, J.H., Teffera, Y., Wang, W., Youngblood, B.D., Yu, V.L.,

and Nassini, R. (2017) The peptide Phб1в, from spider

Zhang, M., Gavva, N.R., Lehto, S.G., and Geuns Meyer, S.

venom, acts as a TRPA1 channel antagonist with antinoci

(2016) Optimization of a novel quinazolinone based series

ceptive effects in mice, Br. J. Pharmacol., 174, 57-69.

of transient receptor potential A1 (TRPA1) antagonists

118. De Souza, A.H., Lima, M.C., Drewes, C.C., da Silva, J.F.,

demonstrating potent in vivo activity, J. Med. Chem., 59,

Torres, K.C.L., Pereira, E.M.R., de Castro, C.J., Vieira, L.B.,

2794-2809.

Cordeiro, M.N., Richardson, M., Gomez, R.S., Romano

106. Gijsen, H.J.M., Berthelot, D., De Cleyn, M.A.J., Geuens, I.,

Silva, M.A., Ferreira, J., and Gomez, M.V.

(2011)

Brone, B., and Mercken, M. (2012) Tricyclic 3,4 dihy

Antiallodynic effect and side effects of Phα1β, a neurotox

dropyrimidine 2 thione derivatives as potent TRPA1

in from the spider Phoneutria nigriventer: Comparison

antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 797-800.

with ω conotoxin MVIIA and morphine, Toxicon, 58,

107. Bhattacharya, A., Eckert, W., Ao, H., Lebsack, A., Rech, J.,

626-633.

and Wickenden, A. (2014) The effect of a novel TRPA1

119. Logashina, Y.A., Mosharova, I.V., Korolkova, Y.V.,

antagonist JNJ 41477670 on models of airway hyperactivity

Shelukhina, I.V., Dyachenko, I.A., Palikov, V.A., Palikova, Y.A.,

and inflammation in rats, FASEB J., 28, 660.6.

Murashev, A.N., Kozlov, S.A., Stensvag, K., and Andreev, Y.A.

108. Chen, J., Joshi, S.K., DiDomenico, S., Perner, R.J.,

(2017) Peptide from sea anemone metridium senile affects

Mikusa, J.P., Gauvin, D.M., Segreti, J.A., Han, P., Zhang, X.F.,

transient receptor potential ankyrin repeat 1 (TRPA1)

Niforatos, W., Bianchi, B.R., Baker, S.J., Zhong, C.,

function and produces analgesic effect, J. Biol. Chem., 292,

Simler, G.H., McDonald, H.A., Schmidt, R.G., McGa

2992-3004.

raughty, S.P., Chu, K.L., Faltynek, C.R., Kort, M.E.,

120. Logashina, Y.A., Solstad, R.G., Mineev, K.S., Korolkova, Y.V.,

Reilly, R.M., and Kym, P.R. (2011) Selective blockade of

Mosharova, I.V., Dyachenko, I.A., Palikov, V.A., Palikova, Y.A.,

TRPA1 channel attenuates pathological pain without altering

Murashev, A.N., Arseniev, A.S., Kozlov, S.A., Stensvag, K.,

noxious cold sensation or body temperature regulation,

Haug, T., and Andreev, Y.A. (2017) New disulfide stabi

Pain, 152, 1165-1172.

lized fold provides sea anemone peptide to exhibit both

109. Defalco, J., Steiger, D., Gustafson, A., Emerling, D.E.,

antimicrobial and TRPA1 potentiating properties, Toxins

Kelly, M.G., and Duncton, M.A. (2010) Oxime derivatives

(Basel), 9, E154.

related to AP18: agonists and antagonists of the TRPA1

121. Koltzenburg, M., Lundberg, L.E., and Torebjork, H.E.

receptor, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, 276-279.

(1992) Dynamic and static components of mechanical

110. Nyman, E., Franzen, B., Nolting, A., Klement, G., Liu, G.,

hyperalgesia in human hairy skin, Pain, 51, 207-219.

Nilsson, M., Rosen, A., Bjork, C., Weigelt, D., Wollberg, P.,

122. Namer, B., Seifert, F., Handwerker, H.O., and Maihofner, C.

Karila, P., and Raboisson, P. (2013) In vitro pharmacological

(2005) TRPA1 and TRPM8 activation in humans: effects of

characterization of a novel TRPA1 antagonist and proof of

cinnamaldehyde and menthol, Neuroreport, 16, 955-959.

mechanism in a human dental pulp model, J. Pain Res., 6,

123. Olausson, B. (1998) Recordings of human polymodal

59-70.

single C fiber afferents following mechanical and argon

111.

Laliberte, S., Vallee, F., Fournier, P.A., Bedard, L.,

laser heat stimulation of inflamed skin, Exp. Brain Res.,

Labrecque, J., and Albert, J.S. (2014) Discovery of a series

122, 55-61.

of aryl N (3 (alkylamino) 5 (trifluoromethyl)phenyl)

124. Cevikbas, F., Wang, X., Akiyama, T., Kempkes, C.,

benzamides as TRPA1 antagonists, Bioorg. Med. Chem.

Savinko, T., Antal, A., Kukova, G., Buhl, T., Ikoma, A.,

Lett., 24, 3204-3206.

Buddenkotte, J., Soumelis, V., Feld, M., Alenius, H.,

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

TRPA1 КАНАЛ - РЕГУЛЯТОР НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ

189

Dillon, S.R., Carstens, E., Homey, B., Basbaum, A., and

139. Lozano Ondoua, A.N., Symons Liguori, A.M., and

Steinhoff, M. (2014) A sensory neuron expressed IL 31

Vanderah, T.W. (2013) Cancer induced bone pain: mecha

receptor mediates T helper cell dependent itch: involve

nisms and models, Neurosci. Lett., 557, 52-59.

ment of TRPV1 and TRPA1, J. Allergy Clin. Immunol.,

140. Ye, Y., Dang, D., Zhang, J., Viet, C.T., Lam, D.K., Dolan, J.C.,

133, 448-460.

Gibbs, J.L., and Schmidt, B.L. (2011) Nerve growth factor

125. Liu, B., Escalera, J., Balakrishna, S., Fan, L., Caceres, A.I.,

links oral cancer progression, pain, and cachexia, Mol.

Robinson, E., Sui, A., McKay, M.C., McAlexander, M.A.,

Cancer Ther., 10, 1667-1676.

Herrick, C.A., and Jordt, S.E. (2013) TRPA1 controls

141. Lee, S.M., Cho, Y.S., Kim, T.H., Jin, M.U., Ahn, D.K.,

inflammation and pruritogen responses in allergic contact

Noguchi, K., and Bae, Y.C. (2012) An ultrastructural evi

dermatitis, FASEB J., 27, 3549-3563.

dence for the expression of transient receptor potential

126. Oh, M.H., Oh, S.Y., Lu, J., Lou, H., Myers, A.C., Zhu, Z.,

ankyrin 1 (TRPA1) in astrocytes in the rat trigeminal cau

and Zheng, T. (2013) TRPA1 dependent pruritus in IL 13

dal nucleus, J. Chem. Neuroanat., 45, 45-49.

induced chronic atopic dermatitis, J. Immunol., 191,

142. Shigetomi, E., Jackson Weaver, O., Huckstepp, R.T.,

5371-5382.

O’Dell, T.J., and Khakh, B.S. (2013) TRPA1 channels are

127. Wilson, S.R., Nelson, A.M., Batia, L., Morita, T.,

regulators of astrocyte basal calcium levels and long term

Estandian, D., Owens, D.M., Lumpkin, E.A., and

potentiation via constitutive D serine release, J. Neurosci.,

Bautista, D.M. (2013) The ion channel TRPA1 is required

33, 10143-10153.

for chronic itch, J. Neurosci., 33, 9283-9294.

143. Shigetomi, E., Tong, X., Kwan, K.Y., Corey, D.P., and

128. Andre, E., Campi, B., Materazzi, S., Trevisani, M., Ama

Khakh, B.S. (2012) TRPA1 channels regulate astrocyte

desi, S., Massi, D., Creminon, C., Vaksman, N., Nassini, R.,

resting calcium and inhibitory synapse efficacy through

Civelli, M., Baraldi, P.G., Poole, D.P., Bunnett, N.W.,

GAT 3, Nat. Neurosci., 15, 70-80.

Geppetti, P., and Patacchini, R. (2008) Cigarette smoke

144. Vennekens, R., Menigoz, A., and Nilius, B. (2012) TRPs in

induced neurogenic inflammation is mediated by

the brain, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 163, 27-64.

alpha,beta unsaturated aldehydes and the TRPA1 receptor

145. Due, M.R., Park, J., Zheng, L., Walls, M., Allette, Y.M.,

in rodents, J. Clin. Invest., 118, 2574-2582.

White, F.A., and Shi, R. (2014) Acrolein involvement in

129. Dolovich, J., Back, N., and Arbesman, C.E. (1970) Kinin

sensory and behavioral hypersensitivity following spinal

like activity in nasal secretions of allergic patients, Int.

cord injury in the rat, J. Neurochem., 128, 776-786.

Arch. Allergy Appl. Immunol., 38, 337-344.

146. Gregus, A.M., Doolen, S., Dumlao, D.S., Buczynski, M.W.,

130. Winterbourn, C.C., and Kettle, A.J. (2000) Biomarkers of

Takasusuki, T., Fitzsimmons, B.L., Hua, X.Y., Taylor, B.K.,

myeloperoxidase derived hypochlorous acid, Free Radic.

Dennis, E.A., and Yaksh, T.L. (2012) Spinal 12 lipoxyge

Biol. Med., 29, 403-409.

nase derived hepoxilin A3 contributes to inflammatory

131. Kaji, I., Yasuoka, Y., Karaki, S., and Kuwahara, A. (2012)

hyperalgesia via activation of TRPV1 and TRPA1 recep

Activation of TRPA1 by luminal stimuli induces EP4

tors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 6721-6726.

mediated anion secretion in human and rat colon, Am. J.

147. Lee, I., Kim, H.K., Kim, J.H., Chung, K., and Chung, J.M.

Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 302, G690-701.

(2007) The role of reactive oxygen species in capsaicin

132. Penuelas, A., Tashima, K., Tsuchiya, S., Matsumoto, K.,

induced mechanical hyperalgesia and in the activities of

Nakamura, T., Horie, S., and Yano, S. (2007) Contractile

dorsal horn neurons, Pain, 133, 9-17.

effect of TRPA1 receptor agonists in the isolated mouse

148. Sisignano, M., Park, C.K., Angioni, C., Zhang, D.D., von

intestine, Eur. J. Pharmacol., 576, 143-150.

Hehn, C., Cobos, E.J., Ghasemlou, N., Xu, Z.Z.,

133. Howard, J., and Bechstedt, S. (2004) Hypothesis: a helix of

Kumaran, V., Lu, R., Grant, A., Fischer, M.J., Schmidtko, A.,

ankyrin repeats of the NOMPC TRP ion channel is the

Reeh, P., Ji, R.R., Woolf, C.J., Geisslinger, G., Scholich, K.,

gating spring of mechanoreceptors, Curr. Biol., 14, R224 6.

and Brenneis, C. (2012) 5,6 EET is released upon neu

134. Engel, M.A., Khalil, M., Mueller Tribbensee, S.M.,

ronal activity and induces mechanical pain hypersensitivi

Becker, C., Neuhuber, W.L., Neurath, M.F., and Reeh, P.W.

ty via TRPA1 on central afferent terminals, J. Neurosci.,

(2012) The proximodistal aggravation of colitis depends on

32, 6364-6372.

substance P released from TRPV1 expressing sensory neu

149. Wei, H., Chapman, H., Saarnilehto, M., Kuokkanen, K.,

rons, J. Gastroenterol., 47, 256-265.

Koivisto, A., and Pertovaara, A. (2010) Roles of cutaneous

135. Engel, M.A., Leffler, A., Niedermirtl, F., Babes, A.,

versus spinal TRPA1 channels in mechanical hypersensi

Zimmermann, K., Filipovic, M.R., Izydorczyk, I.,

tivity in the diabetic or mustard oil treated non diabetic

Eberhardt, M., Kichko, T.I., Mueller Tribbensee, S.M.,

rat, Neuropharmacology, 58, 578-584.

Khalil, M., Siklosi, N., Nau, C., Ivanovic Burmazovic, I.,

150. Da Costa, D.S., Meotti, F.C., Andrade, E.L., Leal, P.C.,

Neuhuber, W.L., Becker, C., Neurath, M.F., and Reeh, P.W.

Motta, E.M., and Calixto, J.B. (2010) The involvement of

(2011) TRPA1 and substance P mediate colitis in mice,

the transient receptor potential A1 (TRPA1) in the mainte

Gastroenterology, 141, 1346-1358.

nance of mechanical and cold hyperalgesia in persistent

136. Schwartz, E.S., La, J.H., Scheff, N.N., Davis, B.M.,

inflammation, Pain, 148, 431-437.

Albers, K.M., and Gebhart, G.F. (2013) TRPV1 and

151. Xing, J., Lu, J., and Li, J. (2015) TRPA1 mediates ampli

TRPA1 antagonists prevent the transition of acute to

fied sympathetic responsiveness to activation of metaboli

chronic inflammation and pain in chronic pancreatitis,

cally sensitive muscle afferents in rats with femoral artery

J. Neurosci., 33, 5603-5611.

occlusion, Front. Physiol., 6, 249.

137. Meotti, F.C., Forner, S., Lima Garcia, J.F., Viana, A.F., and

152. Hamilton, N.B., Kolodziejczyk, K., Kougioumtzidou, E.,

Calixto, J.B. (2013) Antagonism of the transient receptor

and Attwell, D. (2016) Proton gated Ca²⁺ permeable TRP

potential ankyrin 1 (TRPA1) attenuates hyperalgesia and

channels damage myelin in conditions mimicking

urinary bladder overactivity in cyclophosphamide induced

ischaemia, Nature, 529, 523-527.

haemorrhagic cystitis, Chem. Biol. Interact., 203, 440-447.

153. Gough, N.R. (2016) Toxic TRPA1 activity degrades

138. Obata, K., Katsura, H., Mizushima, T., Yamanaka, H.,

myelin, Sci. Signal., 351, 641-782.

Kobayashi, K., Dai, Y., Fukuoka, T., Tokunaga, A., Tomi

154. Materazzi, S., Benemei, S., Fusi, C., Gualdani, R., De Siena, G.,

naga, M., and Noguchi, K. (2005) TRPA1 induced in sen

Vastani, N., Andersson, D.A., Trevisan, G., Moncelli, M.R.,

sory neurons contributes to cold hyperalgesia after inflam

Wei, X., Dussor, G., Pollastro, F., Patacchini, R., Appen

mation and nerve injury, J. Clin. Invest., 115, 2393-2401.

dino, G., Geppetti, P., and Nassini, R. (2013) Parthenolide

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019

190

ЛОГАШИНА и др.

inhibits nociception and neurogenic vasodilatation in the

and TRPA1 in cutaneous neurogenic and chronic inflam

trigeminovascular system by targeting the TRPA1 channel,

mation: pro inflammatory response induced by their acti

Pain, 154, 2750-2758.

vation and their sensitization, Protein Cell, 8, 644 661.

155. Horvath, A., Tekus, V., Boros, M., Pozsgai, G., Botz, B.,

162. Lee, L. Y., Hsu, C. C., Lin, Y. J., Lin, R. L., and Khos

Borbely, E., Szolcsanyi, J., Pinter, E., and Helyes, Z.

ravi, M. (2015) Interaction between TRPA1 and TRPV1: synergy

(2016) Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1)

on pulmonary sensory nerves, Pulm. Pharmacol. Ther., 35, 87-93.

receptor is involved in chronic arthritis: in vivo study using

163. Spahn, V., Stein, C., and Zollner, C. (2014) Modulation of

TRPA1 deficient mice, Arthritis Res. Ther., 18, 6.

transient receptor vanilloid 1 activity by transient receptor

156. Moran, M.M., McAlexander, M.A., Biro, T., and Szallasi, A.

potential ankyrin 1, Mol. Pharmacol., 85, 335-344.

(2011) Transient receptor potential channels as therapeutic

164. Andrade, E.L., Meotti, F.C., and Calixto, J.B. (2012) TRPA1

targets, Nat. Rev. Drug Discov., 10, 601-620.

antagonists as potential analgesic drugs, Pharmacol. Ther.,

157. Koivisto, A., Hukkanen, M., Saarnilehto, M., Chapman, H.,

133, 189-204.

Kuokkanen, K., Wei, H., Viisanen, H., Akerman, K.E.,

165. Mukhopadhyay, I., Kulkarni, A., Aranake, S., Karnik, P.,

Lindstedt, K., and Pertovaara, A. (2012) Inhibiting TRPA1

Shetty, M., Thorat, S., Ghosh, I., Wale, D., Bhosale, V.,

ion channel reduces loss of cutaneous nerve fiber function

and Khairatkar Joshi, N. (2014) Transient receptor poten

in diabetic animals: sustained activation of the TRPA1

tial ankyrin 1 receptor activation in vitro and in vivo by pro

channel contributes to the pathogenesis of peripheral dia

tussive agents: GRC 17536 as a promising anti tussive ther

betic neuropathy, Pharmacol. Res., 65, 149-158.

apeutic, PLoS One, 9, e97005.

158. Kremeyer, B., Lopera, F., Cox, J.J., Momin, A., Rugiero, F.,

166. Ramanathan, B., Viswanathan, V., Jali, M.V., Jain, S.M.,

Marsh, S., Woods, C.G., Jones, N.G., Paterson, K.J.,

Dhanwal, D., Srikanta, S., Shembalkar, J., Dewland, P.,

Fricker, F.R., Villegas, A., Acosta, N., Pineda Trujillo, N.G.,

Forst, T., Shammana, P., Asirvatham, A., Magdum, M.,

Ramirez, J.D., Zea, J., Burley, M.W., Bedoya, G.,

Lubenova, B., and Dolezil, D. (2014) A clinical trial to

Bennett, D.L., Wood, J.N., and Ruiz Linares, A. (2010)

study the effects GRC 17536 in patients with painful dia

A gain of function mutation in TRPA1 causes familial

betic peripheral neuropathy (painful extremities due to

episodic pain syndrome, Neuron, 66, 671-680.

peripheral nerve damage in diabetic patients), Clin. Trials.

159. Binder, A., May, D., Baron, R., Maier, C., Tolle, T.R.,

Gov., NCT01726413.

Treede, R.D., Berthele, A., Faltraco, F., Flor, H.,

167. Weng, Y., Batista Schepman, P.A., Barabas, M.E., Harris, E.Q.,

Gierthmuhlen, J., Haenisch, S., Huge, V., Magerl, W.,

Dinsmore, T.B., Kossyreva, E.A., Foshage, A.M., Wang, M.H.,

Maihofner, C., Richter, H., Rolke, R., Scherens, A.,

Schwab, M.J., Wang, V.M., Stucky, C.L., and Story, G.M.

Uceyler, N., Ufer, M., Wasner, G., Zhu, J., and Cascorbi, I.

(2012) Prostaglandin metabolite induces inhibition of

(2011) Transient receptor potential channel polymor

TRPA1 and channel dependent nociception, Mol. Pain, 8, 75.

phisms are associated with the somatosensory function in

168. Kojima, R., Nozawa, K., Doihara, H., Keto, Y., Kaku, H.,

neuropathic pain patients, PLoS One, 6, e17387.

Yokoyama, T., and Itou, H. (2014) Effects of novel TRPA1

160. May, D., Baastrup, J., Nientit, M.R., Binder, A., Schun

receptor agonist ASP7663 in models of drug induced consti

ke, M., Baron, R., and Cascorbi, I. (2012) Differential

pation and visceral pain, Eur. J. Pharmacol., 723, 288-293.

expression and functionality of TRPA1 protein genetic

169. Andersson, D.A., Gentry, C., Alenmyr, L., Killander, D.,

variants in conditions of thermal stimulation, J. Biol.

Lewis, S.E., Andersson, A., Bucher, B., Galzi, J.L., Sterner, O.,

Chem., 287, 27087-27094.

Bevan, S., Hogestatt, E.D., and Zygmunt, P.M. (2011) TRPA1

161. Gouin, O., L’Herondelle, K., Lebonvallet, N., Le Gall

mediates spinal antinociception induced by acetaminophen

Ianotto, C., Sakka, M., Buhe, V., Plee Gautier, E., Carre, J. L.,

and the cannabinoid Delta(9) tetrahydrocannabiorcol,

Lefeuvre, L., Misery, L., and Le Garrec, R. (2017) TRPV1

Nat. Commun., 2, 551.

TRPA1 CHANNEL - REGULATOR OF NEUROGENIC INFLAMMATION

AND PAIN: STRUCTURE, FUNCTION, ROLE IN PATHOPHYSIOLOGY

AND THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF LIGANDS

Y. A. Logashina^1,2, Y. V. Korolkova¹, S. A. Kozlov¹, and Y. A. Andreev^1,2*

¹ Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences,

117997 Moscow, Russia; E-mail: yaroslav.andreev@yahoo.com

² Sechenov First Moscow State Medical University, Institute of Molecular Medicine, 119991 Moscow, Russia

Received June 14, 2018

Revision received September 28, 2018

Accepted September 28, 2018

TRPA1 (transient receptor potential ankyrin 1) is a cation channel localized on plasma membrane in sensitive skin neu

rons, in epithelial cells of intestine, lungs, bladder, and in other human and animal cells. TRPA1 responds to thermal,

mechanical, chemical stimuli. Substances that activate TRPA1 (allylisothiocyanate that determines a pungent taste of

mustard, horseradish and wasabi, cinnamon aldehyde from cinnamon, organosulfur compounds from garlic and

onions, tear gas, acrolein and crotonaldehyde contained in cigarette smoke, etc.) cause burning, mechanical and ther

mal hypersensitivity, coughing, eye irritation, sneezing, mucus formation, and neurogenic inflammation. The increased

activity of TRPA1 leads to chronic skin itch and allergic dermatitis and is also associated with «episodic pain syn

drome», a hereditary disease characterized by sudden exhausting pain in stress. In medicine and pharmacology, TRPA1

today is considered as one of the targets for development of new anti inflammatory and analgesic drugs. The review

summarizes information on the structure, function and physiological role of the TRPA1 channel, describes the known

ligands and analyzes their practical significance as therapeutic agents for treatment of inflammation associated pain.

Keywords: transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1, pain, inflammation, ligands, low molecular weight modulators, peptides

БИОХИМИЯ том 84 вып. 2 2019