БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 7, с. 923 - 933

УДК 616.345/.351 0006.6 085.373

ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

Обзор

Е.В. Абакушина¹*, Ю.В. Гельм¹, И.А. Пасова¹, А.В. Бажин²

¹ МРНЦ им. А.Ф. Цыба филиал «НМИЦ радиологии»

Минздрава России, 249036 Обнинск, Калужская область, Россия;

электронная почта: abakushina@mail.ru

² Университетский госпиталь Людвига Максимилиана, 81377 Мюнхен,

Германия; электронная почта: Alexandr.bazhin@med.uni muenchen.de

Поступила в редакцию 26.02.2019

После доработки 10.04.2019

Принята к публикации 10.04.2019

Рак ободочной и прямой кишки, или колоректальный рак (КРР), является одной из основных причин

смертности. Было предпринято много попыток повысить общую выживаемость пациентов с КРР. Известно,

что злокачественные новообразования сопровождаются подавлением функции иммунной системы, что

может быть причиной неудачи стандартных методов лечения. Иммунный ответ уже давно вызывает

большой интерес в самых разных областях, таких как лечение рака и противоопухолевый иммунитет.

Поэтому разработка иммунотерапевтических подходов, обладающих противоопухолевой активностью и

ведущих к активации иммунной системы, представляется актуальной.

В обзоре описаны основные иммунотерапевтические подходы в лечении КРР.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: колоректальный рак, иммунотерапия, ингибиторы контрольных точек, рецептор

программируемой гибели клетки (PD*1), адоптивная иммунотерапия.

DOI: 10.1134/S0320972519070042

Во всем мире, по данным ВОЗ, ежегодно ди*

годовым приростом в 1,47%. В структуре смерт*

агностируется ~1,8 миллиона случаев колорек*

ности населения России от злокачественных

тального рака (КРР) (сolorectal cancer - CRC), а

новообразований рак ободочной кишки нахо*

также >900 000 смертей, вызванных этим забо*

дится на 3*м месте с удельным весом 7,9%.

леванием [1]. Это является второй наиболее

Лечение рака толстой кишки является муль*

распространенной причиной рака у женщин и

тимодальным, включая хирургию, лучевую те*

третьей по распространенности причиной рака

рапию, химиотерапию и иммунотерапию. Не*

у мужчин. Колоректальный рак составляет

смотря на наличие новых диагностических и те*

~10% от всех опухолевых заболеваний. По РФ

рапевтических подходов средняя 5*летняя об*

на 2017 год рак ободочной и рак прямой кишки

щая выживаемость не достигает 60% [3].

находятся на 4 и 7 месте соответственно в струк*

Таким образом, для борьбы с таким заболе*

туре онкологической заболеваемости, при этом

ванием как КРР необходим и очень важен поиск

у мужчин КРР на 5 (6,4%) и 6 (5,3%) месте, а у

новых научных подходов и лечебных стратегий.

женщин на 3 (7,2%) и 7 (4,4%) месте соответ*

Иммунотерапия, как потенциально многообе*

ственно [2]. Динамика показателей заболевае*

щающий подход к лечению КРР, основана на

мости КРР на 100 тыс. населения России в пе*

нескольких фактических данных. Основной за*

риод 2007-2017 г.г. охарактеризовалась средне*

дачей современной иммунотерапии с одной сто*

роны является стимуляция противоопухолевого

иммунного ответа, а с другой - преодоление

Принятые сокращения: КРР - колоректальный рак,

ИКИТ - ингибиторы контрольных иммунных точек, РЭА - супрессорных механизмов, поддерживающих

раковоэмбриональный антиген, ДК - дендритные клетки, опухолевый рост. Такая терапия способна инду*

АИТ - адоптивная клеточная иммунотерапия, TIL - опу*

цировать и улучшать иммунологическое состоя*

холеинфильтрирующие лимфоциты, TCR - рецепторы

Т*клеток высокой авидности, САR*Т*клетки - Т*клетки,

ние при раке, иммунотропное воздействие спо*

основанные на химерных антигенных рецепторах.

собствует продлению безрецидивного периода у

* Адресат для корреспонденции.

пациентов и повышает качество жизни. Имму*

923

924

АБАКУШИНА и др.

нотерапия, которая может индуцировать или

стве терапии первой линии [6], или на путь ре*

усиливать оптимальные иммунологические усло*

цептора сосудистого эндотелиального фактора

вия при КРР, может быть перспективной для

роста (VEGFR) с помощью бевацизумаба

продления жизни больных. Значительный прог*

(Avastin^®) или рамуцирумаба (Cyramza^®), кото*

ресс, достигнутый в настоящее время в онколо*

рые ингибируют рост кровеносных сосудов опу*

гии, связан не только с совершенствованием ле*

холи и одобрены для подгрупп пациентов с за*

карственных средств с непосредственной про*

пущенным колоректальным раком, в том числе

тивоопухолевой направленностью, но и с актив*

в качестве терапии первой линии [7] (таблица).

ным внедрением в лечение пациентов этой

Кроме того, альтернативные методы лече*

группы терапии на основе клеток или антител.

ния, такие как пробиотики, противовоспали*

Основные иммунотерапевтические подходы

тельные препараты и препараты на основе золо*

при лечении колоректального рака подразделя*

та, были изучены для уменьшения побочных

ются на шесть основных категорий:

эффектов комбинированной терапии [8]. Одна*

1) моноклональные антитела,

ко некоторые ограничения в их клиническом

2) ингибиторы контрольных точек,

применении привели к разработке новых тера*

3) терапевтические вакцины,

певтических средств, таких как ингибиторы им*

4) адоптивная клеточная терапия,

мунных контрольных точек.

5) адъювантная иммунотерапия и цитокины,

6) терапия онколитическими вирусами.

Большинство из этих методов лечения все

ИНГИБИТОРЫ КОНТРОЛЬНЫХ

еще находятся на ранней стадии клинических

ИММУННЫХ ТОЧЕК (ИКИТ)

испытаний (фаза I и II) на предмет КРР, но их

успешное использование при других типах рака

Иммунный ответ уже давно вызывает боль*

предполагает, что, в конечном итоге, они могут

шой интерес во многих областях, таких как ле*

оказаться полезными и для КРР.

чение рака и противоопухолевый иммунитет че*

Понятно, что далеко не все опухоли иммуно*

рез ингибиторы контрольных точек.

генны. И причины этого не ограничиваются от*

Костимулирующие молекулы на Т*клетках

сутствием в некоторых из них нео*антигенов.

включают CD28 и индуцибельный костимуля*

Также может быть нарушено представление ан*

тор Т*клеток (ICOS inducible T*cell co*stimula*

тигенов опухолевой клеткой ввиду наличия му*

tor), взаимодействующий с B7*1 (CD80) или B7*2

таций или подавления экспрессии β2*микро*

(CD86) на поверхности антиген презентирую*

глобулина или MHC I, других молекул, участву*

щих клеток и лиганда ICOS (ICOSL) соответ*

ющих в процессинге антигенов [4, 5]. Если опу*

ственно. Напротив, коингибирующие молекулы

холь иммуногенна, но иммунный ответ подав*

на Т*клетках включают цитотоксический Т*лим*

лен за счет супрессивных факторов, то можно

фоцитарный антиген 4 (CTLA*4) и рецептор

надеяться, что дальнейшие научные исследова*

запрограммированной клеточной смерти*1 (PD*1)

ния, воздействие на новые мишени позволят до*

или CD279. CTLA*4 связывается с B7*1/B7*2 на

биться успеха, но при отсутствии распознавае*

антиген презентирующих клетках и действует

мых антигенов опухоль останется невидимой

как центральная контрольная точка в лимфоид*

для иммунной системы и иммунотерапия, веро*

ных органах, в то время как PD*1 является пери*

ятнее всего, останется бессильной в такой ситу*

ферической контрольной точкой и взаимодей*

ации.

ствует со своими лигандами (PD*L1 или B7*H1/

CD274/PDL2, или B7*DC/CD273) на мишени,

такие как опухолевые клетки [9]. Во время акти*

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

вации Т*клеток PD*1 экспрессируется на поверх*

ности Т*клеток и вызывает их истощение [10]. Он

Было предпринято много попыток повысить

также экспрессируется на клеточной поверхности

общую выживаемость пациентов с КРР, вклю*

В*лимфоцитов и NK*клеток; тем не менее, он

чая комбинированную терапию цитотоксичес*

преимущественно влияет на CD8⁺ Т*клетки, как

кими агентами и таргетную терапию, в частнос*

первую линию защиты от опухолевых клеток [11].

ти, нацеленную на PRR (pattern recognition

Первым одобренным FDA антителом, разра*

receptor), - паттерн распознающий рецептор

ботанным для блокады иммунной контрольной

эпидермального фактора роста (EGFR) с по*

точки, был ипилимумаб [12]. Это было антитело

мощью цетуксимаба (Erbitux^®) или панитумума*

против CTLA*4. Затем блокада других иммун*

ба (Vectibix^®), которые одобрены для подгрупп

ных контрольных точек, таких как PD*1, пока*

пациентов с запущенным, EGFR*положитель*

зала, что существуют и другие способы усиления

ным колоректальным раком, в том числе в каче*

противоопухолевого иммунного ответа [13].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

ИММУНОТЕРАПИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

925

Иммунотерапия КРР, одобренная в настоящее время

Класс соединений

Агент

Показания

Год

Механизм действия

Иммуностимули*

IL*2

меланома почечно*клеточный рак и

<1995

неспецифическая

рующие цитокины

другие солидные опухоли

иммуностимуляция

IFN*α2a

хронический миелоидный лейкоз

1999

неспецифическая

меланома

иммуностимуляция

солидные опухоли

IFN*α2b

множественные гематологические

<1995

неспецифическая

и солидные опухоли

иммуностимуляция

Ингибиторы

Ipilimumab

меланома

2010

блокада CTLA*4*зависимого

контрольных

(Yervoy^®)

колоректальный рак

пути

иммунных точек

(ИКИТ)

Nivolumab

меланома

2014

блокада PD*1/PD*L1*зависи*

(Opdivo^®)

немелкоклеточный рак легкого

мого пути

(BMS*936558;

колоректальный рак MSI

MDX*1106)

Pembrolizumab

меланома

2014

блокада PD*1/PD*L1*зависи*

(Keytruda^®)

немелкоклеточный рак легкого

мого пути

солидные опухоли

Atezolizumab

меланома

2016

блокада PD*1/PD*L1*зависи*

(Tecentriq^®)

немелкоклеточный рак легкого

мого пути (антитела к PD*L1)

(MPDL*3280 A)

солидные опухоли

Durvalumab

немелкоклеточный рак легкого

2017

блокада PD*1/PD*L1*зависи*

(Imfinzi^®)

солидные опухоли

мого пути (антитела к PD*L1)

(MEDI*4736)

Avelumab

рак желудка

2017

блокада PD*1/PD*L1*зависи*

(Bavencio^®)

немелкоклеточный рак легкого

мого пути (антитела к PD*L1)

(MSB*0010718C)

солидные опухоли

Моноклональные

Bevacizumab

колоректальный рак

2004

нейтрализация VEGF*A

антитела (агонисты

(Avastin^®)

глиобластома

паттерн распозна*

рак шейки матки

ющих рецепторов)

рак легкого

рак почки

Cetuximab

рак головы и шеи

2004

ингибиция сигналинга EGFR

(Erbitux^®)

колоректальный рак

Panitumumab

колоректальный рак

2006

ингибиция сигналинга EGFR

(Vectibix^®)

Ramucirumab

рак желудка

2014

нейтрализация VEGFR

(Cyramza^®)

немелкоклеточный рак легкого

колоректальный рак

Нацеленные на

Trastuzumab

рак молочной железы

1998

селективное распознавание/

опухоль монокло*

(Herceptin^®,

рак желудка и ЖКТ

опсонизация или доставка

нальные антитела

Herzuma^®)

к HER2⁺ раковым клеткам

ИКИТ - ингибиторы контрольных иммунных точек; CTLA*4 - цитотоксический Т*лимфоцитарный антиген 4; MSI -

мicrosatellite instability; PD*1 - рецептор запрограммированной клеточной смерти*1; VEGF*A - фактор роста эндотелия

сосудов; EGFR - рецептор эпидермального фактора роста; VEGFR - рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

926

АБАКУШИНА и др.

На сегодняшний день ИКИТ показали свое

лоректальной карциномой, было установлено,

преимущество перед стандартными методами

что препарат имел желательный профиль безо*

при многих злокачественных опухолях, как по

пасности при КРР экспрессирующих PD*L1, и

эффективности, так и по переносимости [14].

противоопухолевая активность наблюдалась у

Например, при немелкоклеточном раке легких

одного пациента с высоким значением MSI [19].

(НМРЛ) пембролизумаб, ниволумаб и атезоли*

Эти результаты еще раз подтвердили гипотезу о

зумаб оказались более эффективны по сравне*

том, что экспрессия PD*L1 также является

нию с доцетакселом во второй линии терапии.

прогностическим маркером ответа на пембро*

ИКИТ выигрывали в частоте объективных отве*

лизумаб.

тов, длительности ответов и общей выживае*

Применяют и другие моноклональные анти*

мости, причем при отсутствии (кроме пембро*

тела (mAb), направленные против PD*L1, такие

лизумаба) селекции больных [15].

как MDX*1105 или BMS*936559, MPDL*3280 A

После успешной разработки анти*PD*1 для

или атезолизумаб (Atezolizumab), MEDI*4736

меланомы, почечно*клеточного рака и НМРЛ

или дурвалумаб (Durvalumab) и MSB*0010718C

было проведено несколько клинических испы*

или авелумаб (Avelumab). MDX*1105, полностью

таний моноклональных антител (MAbs) против

человеческое анти*PD*L1 моноклональное ан*

PD*1 при КРР [16].

титело, было протестировано в клиническом

Ниволумаб (Opdivo^®) (BMS*936558; MDX*1106):

испытании I фазы на более чем 200 пациентах с

ингибитор контрольной точки, представляет со*

различными солидными опухолями (включая 18

бой моноклональное антитело против рецепто*

пациентов с КРР). Хотя сообщалось об объек*

ра PD*1; одобрен для подгрупп пациентов с

тивном ответе в 17% случаев, у пациентов с КРР

прогрессирующим колоректальным раком

ни одного из них не наблюдалось [20].

MSI+ (Microsatellite instability), в связи с нали*

Второй лиганд PD*1 - это PD*L2, экспрес*

чием высокой мутационной нагрузки у этих па*

сируется на некоторых иммунных клетках,

циентов. Для оценки безопасности, переноси*

включая макрофаги, дендритные клетки и B*

мости, эффективности и фармакокинетики ни*

клетки [21]. Он выявляется примерно в 40% КРР

волумаба было проведено клиническое исследо*

и его избыточная экспрессия в клетках регулиру*

вание I фазы (NCT00441337) у 39 пациентов с

ется IFN*γ и гликозилированием. Путь PD*

различными типами прогрессирующей солид*

1/PD*L1 широко изучен, тогда как PD*L2 менее

ной опухоли, 14 из которых имели КРР. Эти па*

изучен. Тем не менее, ряд данных свидетельству*

циенты получали ниволумаб в увеличивающей*

ет о том, что PD*L2 является многообещающей

ся дозе 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг. У одного пациента с

терапевтической мишенью при КРР [22].

КРР (3 мг/кг) был достигнут длительный пол*

ный ответ. Экспрессия PD*L1 (B7*H1) на поверх*

ности опухолевых клеток была указана в каче*

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВАКЦИНЫ

стве возможного предиктивного маркера в ответ

на лечение. Ниволумаб хорошо переносился, и

Несмотря на попытки определить наиболее

ни у одного пациента не выявлялись антитела

значимые опухолевые антигены для большин*

даже после приема нескольких доз [17].

ства злокачественных новообразований, эта

Открытое исследование фазы II было прове*

проблема остается пока еще недостаточно изу*

дено для оценки ниволумаба у пациентов с ме*

ченной. Именно по этой причине многие под*

тастатическим КРР из 31 академического цент*

ходы при создании вакцин в онкологии основы*

ра и больниц в восьми странах. Ниволумаб обес*

ваются на опухолевых клетках как источнике

печивал длительные ответы и контроль над за*

антигенов. Эффективность клеточной вакцина*

болеванием у пациентов с метастатическим

ции зависит от способности организма форми*

КРР. Из 74 пациентов, которые были включены

ровать более стойкий иммунитет против опухо*

в исследование, 51 пациент имел контроль над

левых антигенов, чем против экспрессируемых в

заболеванием в течение 12 недель или дольше, и

пределах опухоли собственных антигенов.

у восьми был ответ, продолжавшийся 12 месяцев

Однако большинство человеческих злокаче*

или дольше (12*месячная оценка Каплана-

ственных новообразований обладают крайне

Мейера 86%, 95% ДИ 62*95) [18].

слабой иммуногенностью, поэтому при разра*

Другой ингибитор КИТ пембролизумаб

ботке методов вакцинотерапии, основанной на

(Keytruda^®), нацеленный на путь PD*1/PD*L1,

применении немодифицированных опухолевых

также одобрен для подгрупп пациентов с прог*

клеток, необходимо использовать дополнитель*

рессирующим MSI+ КРР. В нескольких когорт*

ную стимуляцию. Первые поколения клеточных

ных исследованиях, проведенных на 20 пациен*

противораковых вакцин состояли из убитых не*

тах с PD*L1*позитивной прогрессирующей ко*

модифицированных опухолевых клеток или

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

ИММУНОТЕРАПИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

927

опухолевых лизатов, смешанных с адъюванта*

ми улучшает выживаемость у больных раком

ми, такими как BCG (Bacillus Calmette Guerin),

желудка и КРР [28]. Однолетняя общая выжива*

Corynebacterium parvum или вирусом болезни

емость составляла 58,1% (230/396) и 76,5%

Ньюкастла. Результаты этих исследований, с од*

(202/264) в контрольной и комбинированной

ной стороны, свидетельствуют о низкой эффек*

группах терапии с включением иммунотерапии

тивности метода, с другой стороны - о принци*

соответственно.

пиальной возможности получения с помощью

Очень важно, что применение данных вак*

противоопухолевых вакцин объективных лечеб*

цин не сопровождается системной токсич*

ных эффектов, в том числе с полным исчезнове*

ностью и индуцирует пролиферативный и цито*

нием или уменьшением более чем на 50% кли*

литический ответ лимфоцитов периферической

нических проявлений заболевания (полный рег*

крови против модифицированных и неизменен*

ресс, частичный регресс). Вместе с тем, зареги*

ных опухолевых клеток.

стрированная эффективность оказалась значи*

Вирусные и бактериальные антигенные вак*

тельно ниже, чем ожидалось исследователями,

цины и адъювантная терапия цитокинами явля*

что и привело к ограничению исследований в

ются возможными путями преодоления ограни*

этом направлении вплоть до временного отказа

чений вакцин, описанных ранее. Однако их изу*

от использования этого метода [23].

чение все еще находится на ранних стадиях.

Кроме аутологичных вакцин на основе

собственных опухолевых клеток применяются

пептидные вакцины и ДНК*вакцины. Также

АДОПТИВНАЯ КЛЕТОЧНАЯ

изучают переносимость и эффективность алло*

ТЕРАПИЯ (АИТ)

генных и ксеногенных вакцин [24]. Опухоль*ас*

социированные антигены, связанные с опу*

При данном подходе иммунные клетки из*

холью антигены, на которые нацелены пептид*

влекаются у пациента, генетически модифици*

ные вакцины при КРР, включают раковоэмбри*

руются или обрабатываются химическими ве*

ональный антиген (РЭА) и хорионический го*

ществами ex vivo для усиления их активности, а

надотропин человека бета (ХГЧ), но большин*

затем повторно вводятся пациенту с целью улуч*

ство из них не смогли продемонстрировать пре*

шения противоопухолевого ответа иммунной

имущества выживания больных [25].

системы.

Дендритные клетки (ДК) являются профес*

Первоначально применение АИТ для лече*

сиональными антигенпрезентирующими клет*

ния рака возникло после обнаружения опухоле*

ками. На их основе в условиях in vitro можно

инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), которые

приготовить вакцины при использовании анти*

были инициирующими клетками, используемы*

генов, свойственных КРР [26]. Было продемон*

ми для АИТ. TIL могут быть извлечены из опу*

стрировано, что вакцинация аутологичными

холевого материала или биопсийных образцов и

культивированными ДК в присутствии РЭА, по*

лимфоцитов лимфатических узлов, дренирую*

лученного с помощью связывающего пептида

щих опухоль (лимфоциты лимфатических уз*

HLA*A2, либо с помощью мРНК РЭА и элект*

лов, LNL), которые имеют характеристики, ана*

ропорации ex vivo приводит к индукции опухо*

логичные с TIL. Однако часто бывает нелегко

леспецифических иммунных ответов у онколо*

получить свежие образцы опухоли и лимфати*

гических пациентов, что коррелирует с клини*

ческих узлов у пациентов с запущенным раком.

ческим ответом [27]. У всех 16 пациентов было

Также TIL подавлены или дисфункциональны,

продемонстрировано наличие T*клеточного от*

вследствие иммуносупрессии и негативного

вета по реакции гиперчувствительности замед*

влияния на лимфоциты самой опухоли и ее мик*

ленного типа и кожной биопсии после вакцина*

роокружения.

ции. Специфичные для пептида РЭА Т*клетки

Мононуклеарные клетки периферической

были обнаружены у 8 из 11 пациентов группы,

крови (PBMC) в настоящее время используются

но ни у одного из 5 пациентов в группе мРНК

в качестве основного альтернативного источни*

РЭА. Медиана выживаемости без прогрессиро*

ка клеток для АИТ из*за их легкого выделения

вания после лечения пептидно*импульсными

из цельной крови от пациентов или доноров.

ДК и мРНК*нагруженными ДК было 18 меся*

Совсем недавно стволовые клетки были исполь*

цев (диапазон 1-77 месяцев) и 26 месяцев (диа*

зованы в качестве возможного источника для

пазон 13-41 месяцев) соответственно [27].

АИТ. В связи с острой необходимостью про*

Показано, что иммунотерапия дендритными

мышленного производства клеток для АИТ, бы*

клетками, индуцированными с лизатом аутоло*

ло разработано несколько стратегий для индук*

гичной опухоли, при совместном применении c

ции дифференцировки различных иммунных

цитокин индуцированными клетками*киллера*

клеток из стволовых клеток in vitro [29].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

928

АБАКУШИНА и др.

Адоптивная иммунотерапия рака развивает*

тического рака толстой кишки [34]. Таким обра*

ся с внедрением новых технологий и возмож*

зом, АИТ не удалось продемонстрировать пол*

ностью генерации большого количества активи*

ную безопасность и эффективность у пациентов

рованных in vitro клеток*киллеров, таких как αβ

с колоректальным раком, и будущие исследова*

Т*клетки, γδ Т*клетки и натуральные киллеры

ния должны будут выявить механизмы, которые

(NK). АИТ была оценена как один из наиболее

позволят CAR*T*клеткам избирательно уничто*

многообещающих методов лечения больных ра*

жать раковые клетки, но не затрагивать нор*

ком. Это, в свою очередь, послужило причиной

мальные ткани.

для увеличения интереса ученых к такому направ*

Последнее время при КРР проводятся мно*

лению, как АИТ. Весьма привлекательным в

гочисленные клинические испытания, которые

этом отношении является подход с использова*

включают: исследование фазы II с использова*

нием клеток врожденного иммунитета, а имен*

нием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов

но натуральных киллеров, играющих ключевую

при метастатическом раке пищеварительного

роль в противоопухолевом иммунитете [30, 31].

тракта (NCT01174121), фаза II исследования

Иммунотерапия, нацеленная на Т*лимфо*

Т*клеток, генетически сконструированных для

циты, революционизирует лечение рака, но эф*

нацеливания на специфичный для рака антиген

фективна только в подгруппах пациентов, осо*

NY*ESO*1, в сочетании с вакциной на основе

бенно при колоректальном раке. В фазе I/II ис*

дендритных клеток с использованием антигена

следования адъювантной терапии, когда при

NY*ESO*1 (NCT01697527), фаза II исследова*

АИТ использовали генерированные ex vivo Т*лим*

ния Т*клеток, генетически измененных для на*

фоциты сторожевого лимфатического узла (SLN),

целивания на антиген NY*ESO*1 у пациентов с

медиана общей выживаемости составляла 28 про*

NY*ESO*1*позитивным раком (NCT01967823),

тив 14 месяцев (контроль), а АИТ хорошо пере*

фаза I/II исследования Т*клеток, разработан*

носилась [32]. Это показывает перспективу

ных для нацеливания на MAGE*A3 у пациентов

адоптивной Т*клеточной терапии и требует

с метастатическим раком, который экспресси*

дальнейшего изучения.

рует MAGE*A3, включая колоректальный рак

Генно*инженерные Т*клетки, экспрессиру*

(NCT02111850), фаза I/II исследования CAR*Т*

ющие рецепторы антигена с заданной аффин*

клеток у пациентов с MUC1*положительной со*

ностью, облегчают нацеливание практически на

лидной опухолью, включая колоректальный рак

любой тип опухоли. В самом деле, Т*клетки,

(NCT02617134), фаза I исследования Т*клеток,

сконструированные для экспрессии рецепторов

генетически сконструированных для нацелива*

Т*клеток высокой авидности (TCR), нацелены

ния на NY*ESO*1 в сочетании с ингибитором

на опухоли различного гистологического проис*

контрольной точки ипилимумабом (Yervoy^®)

хождения. Однако эти TCR будут ограничены

(NCT02070406), фаза I испытания для тестиро*

по молекулам MHC у пациентов с соответству*

вания NK*клеток, в сочетании с бортезомибом у

ющим гаплотипом. Как альтернативу можно ис*

пациентов с распространенным раком, включая

пользовать САR*Т*клетки, основанные на ан*

колоректальный рак (NCT00720785). Кроме то*

тителах химерных антигенных рецепторов

го, минувший год ознаменовался введением в

(CAR), которые экспрессируют одноцепочеч*

клиническую практику препаратов на основе

ный вариабельный фрагмент, полученный из

CAR*T*лимфоцитов.

моноклонального антитела распознающего ан*

Во многих работах описаны эффекты комби*

тиген опухоли, слитого с внутриклеточными до*

нации адоптивной иммунотерапии с другими

менами, которые участвуют в передаче сигналов

методами лечения. Для того, чтобы системати*

T*клетке. В этом контексте в фазе I клиническо*

зировать описанные в литературе эффекты ИТ в

го испытания при раке толстой кишки были ис*

Китае было проведено 29 исследований с учас*

следованы человеческие Т*клетки, сконструи*

тием 2610 пациентов с КРР. Сравнение прово*

рованные для экспрессии специфичного к РЭА

дили с химиотерапией и комбинацию химиоте*

мышиного TCR высокой авидности [33]. Три

рапии с иммунотерапией CIK/DC*CIK. Пока*

пациента с метастатическим раком толстой

зано, что АИТ значительно продлевает общую

кишки лечились этими сконструированными

выживаемость (OS) и выживаемость без заболе*

Т*клетками, у всех больных наблюдалось сни*

вания (DFS) (1-5 лет OS, p < 0,01; 1*, 2* 3* и 5*лет*

жение уровня РЭА в сыворотке, и у одного из

няя DFS, p < 0,01). Комбинированная терапия

них наблюдался объективный клинический от*

также улучшала общий ответ пациентов на лече*

вет. Однако у всех пациентов развился тяжелый

ние, уровень контроля над заболеванием и каче*

колит. Серьезные побочные эффекты также

ство жизни (p < 0,05). После иммунотерапии

наблюдались у одного пациента, получавшего

процентное соотношение субпопуляций лимфо*

Her2*специфичные CAR*T*клетки от метаста*

цитов CD3⁺, CD3^-CD56⁺, CD3⁺CD56⁺ и

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

ИММУНОТЕРАПИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

929

CD16⁺CD56⁺ (p < 0,01) и цитокинов IL*2 и IFN*γ

больных (42,9%) зафиксирована стабилизация

(p < 0,05) увеличивалось, тогда как CD4⁺, CD8⁺

болезни. Продолжительность эффекта состави*

и CD4⁺CD25⁺ и IL*6 и TNF*α не показали зна*

ла от 2 до 21 месяцев. Максимальное время на*

чительных изменений (p < 0,05) [35]. Показано,

блюдения было 37 месяцев. Среди больных с

что сочетание иммунотерапии CIK/DC*CIK и

достигнутым ответом на лечение медиана дли*

химиотерапии продлевает время выживания па*

тельности ответа составила 8,7 мес. Медиана

циентов с КРР, активирует иммунитет пациен*

времени до достижения клинического ответа

тов и смягчает побочные эффекты, вызванные

составила в среднем 2,1 мес. Среди больных

химиотерапией.

КРР объективного ответа на АИТ не наблюдали.

В последнее время уделяют особое внимание

Особенности ответа на клеточную иммуно*

сочетанию новых форм персонализированного

терапию связаны с многими факторами, один из

лечения рака толстой кишки и комбинирова*

которых наличие опухолевого микроокружения

нию основных подходов к иммунотерапии при

(tumor microenvironment - TME) и проявление

КРР. Одним из подходов является иммунотера*

иммуносупрессии за счет негативного влияния

пия и фотодинамическая терапия [36, 37].

Treg и самих клеток опухоли. Микроокружение

В пилотном проспективном исследовании

опухоли состоит из различных иммунных кле*

COMVI были получены положительные резуль*

ток, в том числе В* и Т*лимфоцитов, ассоци*

таты и показано, что комбинация адоптивной

ированных с опухолью макрофагов, ДК и фиб*

иммунотерапии с химиотерапией при КРР IV

робластов.

стадии возможна и безопасна. В каждом 21*днев*

Недавно была установлена противоопухолевая

ном цикле лечения проводили терапию, которая

роль эозинофилов при колоректальном раке [40].

состояла из XELOX (130 мг/м² оксалиплатина в

Показано, что у мышей с генотипом Apc^min/+ эози*

1*й день плюс 1000 мг/м² капецитабина два раза

нофилы рекрутируются в развивающуюся опухоль

в 1-14 дни), бевацизумаба (7,5 мг/кг в 1*й день)

при спонтанных кишечных аденомах во время ин*

и αβ T*лимфоцитов (более 5 × 10⁹ на 18 день)

дукции воспалительного КРР. Используя экспе*

культивированных ex vivo с иммобилизованным

рименты по адоптивному переносу и нейтрализа*

анти*CD3*антителами и IL*2. Общий ответ сос*

ции цитокинов, авторы продемонстрировали, что

тавил 100% (CR 33,3%, PR 66,7%, SD 0%, PD 0%).

ТМЕ поддерживает длительную выживаемость

Частота уменьшения опухоли составила 53%

эозинофилов независимо от IL*5, цитокина вы*

(38,0-100%). Большинство побочных эффектов

живания эозинофилов. Инфильтрирующие опу*

были легкой или умеренной степени выражен*

холь эозинофилы состояли из дегранулирующих

ности, ни у кого из 6 пациентов не было побоч*

эозинофилов и были необходимы для отторжения

ных явлений 4 степени [38].

опухоли независимо от CD8⁺ Т*клеток.

Российские ученые проводят исследования

Приведенные результаты доказывают поло*

по изучению переносимости и эффективности

жительный эффект АИТ, который может способ*

сопроводительной АИТ активированными ци*

ствовать снижению риска метастазирования и

тотоксическими лимфоцитами при лечении

рецидива опухолевого роста. Можно заключить,

КРР [39]. В исследование включен 21 пациент с

что сопроводительная иммунотерапия у онко*

диссеминированными формами рака ЖКТ в

логических больных с неблагоприятным прог*

возрасте от 25 до 79 лет (средний возраст 54 го*

нозом, как в комбинации с химиотерапией, так

да). У 13 пациентов диагностирован КРР. АИТ

и в самостоятельном режиме, является перспек*

состояла из нескольких последовательных внут*

тивным методом лечения, позволяющим увели*

рикожных введений, активированных с по*

чить продолжительность жизни пациентов и

мощью IL*2 in vitro лимфоцитов в несколько то*

уменьшить количество побочных эффектов хи*

чек паравертебрально на 3, 5, 7, 9 дни после ак*

миотерапии, что подтверждает данные между*

тивации в количестве 2-10 млн. Продолжитель*

народных исследований. Таким образом, ком*

ность одного курса АИТ в среднем длилась 1-3

бинированная терапия с включением АИТ будет

месяца. Всем больным было проведено от 1 до 8

приоритетным выбором для терапии онкологи*

курсов АИТ. Выявлена безопасность использо*

ческих заболеваний в будущем.

вания активированных лимфоцитов для адоп*

тивной иммунотерапии. У 1 пациента (4,8%)

был зафиксирован частичный регресс (умень*

АДЪЮВАНТНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

шение первичного очага и метастатических очагов

И ЦИТОКИНЫ

более чем на 30%) продолжительностью 7 меся*

цев. Эта первично неоперабельная больная ра*

Основным принципом воздействия адъю*

ком поджелудочной железы IV стадии получила

вантов при применении противоопухолевой те*

8 курсов АИТ параллельно с химиотерапией. У 9

рапии является их свойство инициировать,

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

930

АБАКУШИНА и др.

поддерживать и удлинять во временном отно*

ТЕРАПИЯ ОНКОЛИТИЧЕСКИМИ

шении иммунный ответ, возникающий у паци*

ВИРУСАМИ

ента в процессе лечения. В основном адъюван*

ты применяют в случае слабой иммуногенности

К настоящему времени показана онколити*

опухолевых клеток, не позволяющей развить

ческая активность реовирусов в отношении раз*

достаточный противоопухолевый иммунный

нообразных онкологических заболеваний, таких

ответ. В результате использования адъювантов

как рак толстой кишки, яичников, головного

могут происходить следующие процессы: уве*

мозга, молочной железы, мочевого пузыря, под*

личение эффективности вакцинотерапии и

желудочной железы, простаты и гематологичес*

поддержание активности цитотоксических

ких злокачественных новообразований [48].

CD8⁺ Т*клеток и NK*клеток без угнетения гу*

В фазе I и II клинических испытаний нахо*

морального ответа.

дится штамм NV1020 для пациентов с раком ки*

Данные экспериментальных исследований

шечника и метастазами в печень, и имеют дока*

применения цитокинов в составе комплексной

занную устойчивость к химиотерапии [49]. Это

терапии КРР вселяют надежду. Были показаны

также первое успешное клиническое исследова*

иммуномодулирующие свойства гемцитабина в

ние метода внутрисосудистой доставки онколи*

сочетании с IFN*α in vitro [41]. На клеточных

тических вирусов. На основе штамма NV1020 в

линиях колоректальной карциномы установле*

настоящее время ведется создание целого ряда

на эффективность химиотерапии с IFN*α [42].

других противоопухолевых вариантов, которые

Однако клинические испытания сочетания 5*фтор*

успешно проходят доклинические испытания

урацила с IFN*α, с левамизолом, а также соче*

(NV1023, OncSyn и OncdSyn) [50].

тания с IFN*β или IFN*γ не дали положитель*

Сообщалось также, что вирусы in vivo стиму*

ных результатов и показали токсичность такого

лируют ответ на терапию анти*PD*1 [51]. В ходе

комбинированного лечения [43].

исследования влияния онколитических вирусов

Результаты недавних клинических испыта*

на клетки рака толстой кишки было обнаруже*

ний показали, что добавление к традиционной

но, что вирус ньюкасла (NDV) обладает онколи*

химиотерапии гранулоцитарно*макрофагально*

тической активностью в отношении аденокар*

го колониестимулирующего фактора (GM*CSF)

циномы толстой кишки [52].

и IL*2 (режим GOLFIG) приводит к увеличе*

нию общей выживаемости и длительной ремис*

В последние десятилетия противоопухоле*

сии у больных КРР [44].

вая иммунотерапия превратилась из многообе*

Опыт российских ученых показал, что

щающего терапевтического варианта в надеж*

включение рекомбинантного IL*2 (Ронко*

ную клиническую реальность. Многие схемы

лейкин) в схемы комплексной терапии расп*

иммунотерапии в настоящее время одобрены

ространенного КРР совместно с традицион*

Управлением по санитарному надзору за качест*

ной химиотерапией позволяет добиться по*

вом пищевых продуктов и медикаментов США

ложительного эффекта у 77,2% пациентов, а

и Европейским агентством по лекарственным

также приводит к задержке роста печеночных

средствам для применения у больных раком, а

метастазов и уменьшению их размеров при

многие другие исследуются как самостоятель*

комбинации этого иммунопрепарата с регио*

ные терапевтические вмешательства или сочета*

нарной артериальной химиоэмболизацией

ются с традиционными методами лечения в

[43, 45].

клинических исследованиях. Дальнейшее изу*

Чтобы определить влияние IL*15 на иммун*

чение клинической эффективности и противо*

ный ответ, на мышиной модели метастатичес*

опухолевого иммунитета является оправданным

кого рака ободочной кишки CT26 было показа*

[53].

но влияние комбинации анти*PD*L1, анти*

Необходимы дополнительные исследования

CTLA*4 и IL*15. Удивительно, что это сочета*

с использованием контролируемых клиничес*

ние вызывало большее уничтожение цитоток*

ких испытаний, чтобы новые открытия могли

сических Т*лимфоцитов и секрецию IFN*γ,

обеспечить дальнейший успех иммунной тера*

снижение поверхностной экспрессии PD*1 на

пии в отношении будущих подходов к лечению

CD8⁺ Т*клетках и секрецию IL*10, а также бо*

больных с КРР.

лее длительную выживаемость животных опу*

холеносителей [46]. Также сообщалось, что ле*

чение карциномы ободочной кишки PD*L1 +

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от*

CT26 in vivo CD80*Fc задерживает рост опухоли

сутствии конфликта интересов.

и увеличивает количество инфильтрирующих

Соблюдение этических норм. Все процедуры,

опухоль Т*клеток [47].

выполненные в исследовании с участием людей,

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

ИММУНОТЕРАПИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

931

соответствуют этическим стандартам институ*

ям или сопоставимым нормам этики. От каждо*

ционального и/или национального комитета по

го из включенных в исследование участников

исследовательской этике и Хельсинкской дек*

было получено информированное доброволь*

ларации 1964 года и ее последующим изменени*

ное согласие.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

World Health Organization, International Agency for

13.

Pardoll, D.M. (2012) The blockade of immune check*

Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated can*

points in cancer immunotherapy, Nat. Rev. Cancer, 12,

cer incidence, mortality, and prevalence worldwide in

252-264, doi: 10.1038/nrc3239.

2012. Cancer fact sheets (http://globocan.iarc.fr/

14.

Xu*Monette, Z.Y., Zhang, M., Li, J., Young, K.H. (2017)

Pages/fact_sheets_cancer.aspx), Accessed June 5, 2018.

PD*1/PD*L1 Blockade: Have We Found the Key to

Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (2017)

Unleash the Antitumor Immune Response? Front.

Злокачественные новообразования в России в 2017 году

Immunol., 8, 1597, doi: 10.3389/fimmu.2017.01597.

(заболеваемость и смертность), МНИОИ им. П.А. Гер*

15.

Волков Н.М. (2018) Иммунотерапия, Практическая

цена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава

онкология, 19, 3, 226-235.

России, Москва.

16.

Yaghoubi, N., Soltani, A., Ghazvini, K., Hassanian, S.M.,

Raskov, H., Pommergaard, H.C., Burcharth, J., and

and Hashemy, S.I. (2019) PD*1/PD*L1 blockade as a

Rosenberg, J. (2014) Colorectal carcinogenesis*update

novel treatment for colorectal cancer, Biomed. Pharma

and perspectives, World J. Gastroenterol., 20, 18151-18164,

cother., 110, 312-318, doi: 10.1016/j.biopha.2018.11.105.

doi: 10.3748/wjg.v20.i48.18151.

17.

Brahmer, J.R., Drake, C.G., Wollner, I., Powderly, J.D.,

Wang, Q., and Wu, X. (2017) Primary and acquired resis*

Picus, J., Sharfman, W.H., Stankevich, E., Pons, A., Sa*

tance to PD*1/PD*L1 blockade in cancer treatment, Int.

lay, T.M., McMiller, T.L., Gilson, M.M., Wang, C., Selby, M.,

Immunopharmacol., 46, 210-219, doi: 10.1016/j.intimp.

Taube, J.M., Anders, R., Chen, L., Korman, A.J., Par*

2017.03.015.

doll, D.M., Lowy, I., and Topalian, S.L. (2010) Phase I

Nowicki, T.S., Hu*Lieskovan, S., Ribas, A.

(2018)

study of single*agent anti*programmed death*1 (MDX*1106)

Mechanisms of Resistance to PD*1 and PD*L1 Blockade,

in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharma*

Cancer J., 24, 47-53, doi: 10.1097/PPO.0000000000000303.

codynamics, and immunologic correlates, J. Clin. Oncol.,

Seow, H.F., Yip, W.K., and Fifis, T. (2016) Advances in tar*

28, 3167-3175, doi: 10.1200/JCO.2009.26.7609.

geted and immunobased therapies for colorectal cancer in

18.

Overman, M.J., McDermott, R., Leach, J.L., Lonardi S.,

the genomic era, OncoTargets Ther., 9, 1899-1920, doi: 10.

Lenz, H.J., Morse, M.A., Desai, J., Hill, A., Axelson, M.,

2147/OTT.S95101.

and Moss, R.A. (2017) Nivolumab in patients with

Grothey, A., Flick, E.D., Cohn, A.L., Bekaii*Saab, T.S.,

metastatic DNA mismatch repair*deficient or microsatel*

Bendell, J.C., Kozloff, M., Roach, N., Mun, Y., Fish, S.,

lite instability*high colorectal cancer (CheckMate 142):

and Hurwitz Bevacizumab, H.I. (2014) Exposure beyond

an open*label, multicentre, phase 2 study, Lancet. Oncol.,

first disease progression in patients with metastatic colo*

18, 1182-1191, doi: 10.1016/S1470*2045(17)30422*9.

rectal cancer: analyses of the ARIES observational cohort

19.

O'Neil, B.H., Wallmark, J.M., Lorente, D., Elez, E.,

study, Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 23, 726-734, doi: 10.

Raimbourg, J., Gomez*Roca C., Ejadi, S., Piha*Paul, S.A.,

1002/pds.3633.

Stein, M.N., and Abdul Razak, R.A. (2017) Safety and

Marmol, I., Sanchez*de*Diego, C., Pradilla Dieste, A.,

antitumor activity of the anti*PD*1 antibody pem*

Cerrada, E., and Rodriguez Yoldi, M.J. (2017) Colorectal

brolizumab in patients with advanced colorectal carcino*

carcinoma: a general overview and future perspectives in

ma, PLoS One, 12, doi: 10.1371/journal.pone.0189848.

colorectal cancer, Int. J. Mol. Sci., 18, 197, doi: 10.3390/

20.

Brahmer, J.R., Tykodi, S.S., Chow, L.Q., Hwu, W.J.,

ijms18010197.

Topalian, S.L., Hwu, P., Drake, C.G., Camacho, L.H.,

Rezaeeyan, H., Hassani, S.N., Barati, M., Shahjahani, M.,

Kauh J., and Odunsi, K. (2012) Safety and activity of anti*

and Saki, N. (2017) PD*1/PD*L1 as a prognostic factor in

PD*L1 antibody in patients with advanced cancer, N. Engl.

leukemia, J. Hematopathol., 10, 17-24, doi: 10.1007/

J. Med., 366, 26, 2455-2465, doi: 10.1056/NEJMoa1200694.

s12308*017*0293*z.

21.

Zhong, X., Tumang, J.R., Gao, W., Bai, C., and Rothstein T.L.

10.

Gianchecchi, E., Delfino, D.V., and Fierabracci, A. (2013)

(2007) PD*L2 expression extends beyond dendritic cells/

Recent insights into the role of the PD*1/PD*L1 pathway

macrophages to B1 cells enriched for V(H)11/V(H)12 and

in immunological tolerance and autoimmunity, Autoimmun.

phosphatidylcholine binding, Eur. J. Immunol.,

37,

Rev., 12, 1091-1100, doi: 10.1016/j.autrev.2013.05.003.

2405-2410, doi: 10.1002/eji.200737461.

11.

Kamphorst, A.O., Wieland, A., Nasti, T., Yang, S., Zhang, R.,

22.

Wang H., Yao, H., Li, C., Liang, L., Zhang, Y., Shi, H.,

Barber, D.L., Konieczny, B.T., Daugherty, C.Z., Koenig, L.,

Zhou, C., Chen, Y., Fang, J.Y., and Xu J. (2017) PD*L2

Yu, K., Sica, G.L., Sharpe, A.H., Freeman, G.J., Blazar, B.R.,

expression in colorectal cancer: independent prognostic

Turka, L.A., Owonikoko, T.K., Pillai, R.N., Ramalingam, S.S.,

effect and targetability by deglycosylation, Oncoimmunology,

Araki, K., and Ahmed, R. (2017) Rescue of exhausted

6, 7, doi: 10.1080/2162402X.2017.1327494.

CD8 T cells by PD*1*targeted therapies is CD28*depen*

23.

Arora, S.P., and Mahalingam, D. (2018) Immunotherapy

dent, Science, 355, 1423*1427, doi: 10.1126/science.aaf0683.

in colorectal cancer: for the select few or all, Gastrointest

12.

Hoos, A., Ibrahim, R., Korman, A., Abdallah, K.,

Oncol., 9, 170*179, doi: 10.21037/jgo.2017.06.10.

Berman, D., Shahabi, V., Chin, K., Canetta, R., and

24.

Seledtsova, G.V., Shishkov, A.A., Kaschenko, E.A., and Seledt*

Humphrey, R. (2010) Development of ipilimumab: contri*

sov, V.I. (2016) Xenogeneic cell*based vaccine therapy for

bution to a new paradigm for cancer immunotherapy,

colorectal cancer: safety, association of clinical effects with

Semin. Oncol., 37, 533*546, doi: 10.1053/j.seminon*

vaccine*induced immune responses, Biomedicine and Phar

col.2010.09.015.

macotherapy, 83, 1247-1252, doi: 10.1016/j.biopha.2016.08.050.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

932

АБАКУШИНА и др.

25.

Bilusic, M., Heery, C.R., Arlen, P.M., Rauckhorst, M.,

nosis Photodyn. Ther., 25, 253-258, doi: 10.1016/j.pdpdt.

Apelian, D., Tsang, K.Y., Tucker, J.A., Jochems, C.,

2019.01.004.

Schlom, J., Gulley, J.L., and Madan, R.A. (2014) Phase I

37.

Анохин Ю.Н., Абакушина Е.В. (2016) Опухолеспеци*

trial of a recombinant yeast*CEA vaccine (GI*6207) in

фический иммунный ответ после фотодинамической

adults with metastatic CEA*expressing carcinoma, Cancer

терапии, Медицинская иммунология, 18, 405-416, doi. 10.

Immunol. Immunother., 63, 225-234, doi: 10.1007/s00262*

15789/1563*0625*2016*5*405*416.

013*1505*8.

38.

Yoshida, Y., Naito, M., Yamada, T., Aisu, N., Kojima, D.,

26.

Марков О.В., Миронова Н.Л., Власов В.В., Зенкова М.А.

Mera, T., Tanaka, T., Naito, K., Yasumoto, K., Kamigaki, T.,

(2017) Противоопухолевые вакцины на основе денд*

Gotoh, S., Kodama, S., Yamashita, Y., and Hasegawa, S.

ритных клеток: от экспериментов на животных моде*

(2017) Clinical study on medical value of adoptive

лях до клинических испытаний, Acta Naturae, 9, 29-41.

immunotherapy with chemotherapy for stage IV colorectal

27.

Lesterhuis, W.J., De Vries, I.J., Schreibelt, G., Schuurhuis,

cancer (COMVI study), Anticancer Res., 37, 3941-3946,

D.H., Aarntzen, E.H., De Boer, A., Scharenborg, N.M.,

doi: 10.21873/anticanres.11777.

van De Rakt, M., Hesselink, E.J., Figdor, C.G., Adema,

39.

Абакушина Е.В., Пасова И.А., Почуев Т.П., Евдоки*

G.J., and Punt, C.J. (2010) Immunogenicity of dendritic

мов Л.В., Бердов Б.А., Каприн А.Д. (2017) Адоптивная

cells pulsed with CEA peptide or transfected with CEA

иммунотерапия активированными лимфоцитами в

mRNA for vaccination of colorectal cancer patients,

комплексной терапии больных раком желудочно*ки*

Anticancer Res., 30, 5091-5097.

шечного тракта, Российский биотерапевтический жур

28.

Zhou, X., Mo, X., Qiu, J., Zhao, J., Wang, S. Zhou, C., Su Y.,

нал, 16, S1, 3.

Lin, Z., and Ma, H. (2018) Chemotherapy combined with

40.

Reichman, H., Itan, M., Rozenberg, P., Yarmolovski, T.,

dendritic cell vaccine and cytokine*induced killer cells in

Brazowski, E., Varol, C., Gluck, N., Shapira, S., Arber, N.,

the treatment of colorectal carcinoma: a meta*analysis,

Qimron, U., Karo*Atar, D., Lee, J.J., and Munitz, A.

Cancer Manag. Res., 10, doi: 10.2147/CMAR.S173201.

(2019) Activated Eosinophils Exert Antitumorigenic

29.

Fan, J., Shang, D., Han, B., Song, J., Chen, H., and Yang, J.M.

Activities in Colorectal Cancer, Cancer Immunol. Res., 7,

(2018) Adoptive cell transfer: is it a promising immuno*

388-400, doi: 10. 1158/2326*6066.CIR*18*0494.

therapy for colorectal cancer, Theranostics, 8, 5784*5800,

41.

Fritz, J., Karakhanova, S., Brecht, R., Schwaab, K.,

doi: 10.7150/ thno.29035.

Nachtigall, I., Werner, J., and Bazhin, A.V. (2015) In vitro

30.

Абакушина Е.В., Козлов И.Г. (2016) Иммунотерапия с

immunomodulatory properties of gemcitabine alone and in

использованием естественных киллеров в лечении

combination with interferon*alpha, Immunol. Lett., 168,

онкологических заболеваний, Российский иммунологи

111-119, doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.017.

ческий журнал, 10, 131-142.

42.

Yang, J.L., Qu, X.J., Russell, P.J., and Goldstein, D.

31.

Borobova, E.A., and Zheravin, A.A. (2018) Natural killer

(2005) Interferon*alpha promotes the anti*proliferative

cells in immunotherapy for cancer, Siberian J. Oncology,

effect of gefitinib (ZD 1839) on human colon cancer cell

17, 97-104, doi: 10.21294/1814*4861*2018*17*6*97*104.

lines, Oncology, 69, 224-238, doi: 10.1159/000088070.

32.

Zhen, Y.H., Liu, X.H., Yang, Y., Li, B., Tang, J.L., Zeng, Q.X.,

43.

Kit, О.I., Maksimov, A.Y., Novikova, I.A., Grankina, A.O.,

Hu J., Zeng, X.N., Zhang, L., Wang, Z.J., Li, X.Y., Ge, H.X.,

Zlatnik, E.Y. Kirichenko, E.Y., and Filippova, S.Y. (2017)

Winqvist, O., Hu, P.S., and Xiu, J. (2015) Phase I/II study

Colorectal cancer immunotherapy: current state and

of adjuvant immunotherapy with sentinel lymph node T

prospects (review), Sovremennye Tehnologii v Medicine,

lym*phocytes in patients with colorectal cancer, Cancer Im

9, 138*148, doi: 10.17691/stm2017.9.3.18.

munol. Immunother., 64, 1083-1093, doi: 10.1007/s00262*

44.

Correale, P., Botta, C., Rotundo, M.S., Guglielmo, A.,

015*1715*3.

Conca, R., Licchetta, A., Pastina, P., Bestoso, E.,

33.

Parkhurst, M.R., Yang, J.C., Langan, R.C., Dudley, M.E.,

Ciliberto, D., Cusi, M.G., Fioravanti, A., Guidelli, G.M.,

Nathan, D.A., Feldman, S.A., Davis, J.L., Morgan, R.A.,

Bianco, M.T., Misso, G., Martino, E., Caraglia, M., Tas*

Merino, M.J., Sherry, R.M., Hughes, M.S., Kammula, U.S.,

sone, P., Mini, E., Mantovani, G., Ridolfi, R., Pirtoli, L.,

Phan, G.Q., Lim, R.M., Wank, S.A., Restifo, N.P.,

and Tagliaferri, P. (2014) Gemcitabine, oxaliplatin, levo*

Robbins, P.F., Laurencot, C.M., and Rosenberg, S.A.

folinate, 5*fluorouracil, granulocyte*macrophage colonys*

(2011) T cells targeting carcinoembryonic antigen can

timulating factor, and interleukin*2 (GOLFIG) versus

mediate regression of metastatic colorectal cancer but

FOLFOX chemotherapy in metastatic colorectal cancer

induce severe transient colitis, Mol. Ther., 19, 620-626,

patients: the GOLFIG*2 multicentric open*label randomi*

doi: 10.1038/mt.2010.272.

zed phase III trial, Immunother., 37, 26-35, doi: 10.1097/

34.

Morgan, R.A., Yang, J.C., Kitano, M., Dudley, M.E.,

CJI.0000000000000004.

Laurencot, C.M., and Rosenberg, S.A. (2010) Case report

45.

Goloshchapov, R.S., Kokov, L.S., Vishnevskiy, V.A.,

of a serious adverse event following the administration of

Ionkin, D.A., and Elagina, L.V. (2003) Regional arterial

T cells transduced with a chimeric antigen receptor recog*

chemoembolization and chemoimmunoembolization in

nizing ERBB2, Mol. Ther., 18, 843-851, doi: 10.1038/mt.

complex treatment of colon cancer with liver metastases,

2010.24.

Khirurgiya, 7, 66-71.

35.

Zhang, L., Mu, Y., Zhang, A., Xie, J., Chen, S., Xu, F.,

46.

Yu, P., Steel, J.C., Zhang, M., Morris, J.C., and

Wang, W., Zhang, Y., Ren, S., and Zhou, C. (2017)

Waldmann, T.A. (2010) Simultaneous blockade of multiple

Cytokine*induced killer cells/dendritic cells*cytokine

immune inhibitory checkpoints enhance anti*tumor activity

induced killer cells immunotherapy combined with

mediated by interleukin*15 in a murine metastatic colon

chemo*therapy for treatment of colorectal cancer in

carcinoma model, Clin. Cancer Res., 16, 6019-6028, doi: 10.

China: a meta*analysis of 29 trials involving 2,610 patients,

1158/1078*0432.CCR*10*1966.

Oncotarget., 8, 45164-45177, doi: 10.18632/oncotarget.

47.

Horn, L.A., Long, T.M., Atkinson, R.V., and Clements, S.

16665.

(2018) Ostrand*Rosenberg Soluble CD80 protein delays

36.

Kaleta*Richter, M., Kawczyk*Krupka, A., Aebisher, D.,

tumor growth and promotes tumor*infiltrating lympho*

Bartusik*Aebisher, D., Czuba, Z., and Cieslar, G. (2019)

cytes, Cancer Immunol. Res., 6, 59-68, doi: 10.1158/2326*

The capabilities and hope of the combination the new

6066.CIR*17*0026.

forms of personalized colon cancer treatment - immuno*

48.

Нетесов С.В., Кочнева Г.В., Локтев В.Б., Святченко В.А.,

therapy and immune photodynamic therapy, Photodiag

Сергеев А.Н., Терновой В.А., Тикунова Н.В., Шишки*

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019

ИММУНОТЕРАПИЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

933

на Л.Н., Чумаков П.М. (2011) Онколитические вирусы:

Kuhnel, F. (2015) Viral infection of tumors overcomes

достижения и проблемы, Медицинский алфавит, 3, 26-33.

resistance to PD*1*immunotherapy by broadening

49. Geevarghese, S.K., Geller, D.A., de Haan, H.A., Horer, M.,

neoantigenome*directed T*cell responses, Mol. Ther., 23,

Knoll, A.E., Mescheder, A., Nemunaitis, J., Reid, T.R.,

1630-1640, doi: 10.1038/mt.2015.115.

Sze, D.Y., Tanabe, K.K., and Tawfik, H. (2010) Phase I/II

52. Sharma, K.K., Kalyani, I.H., Mohapatra, J., Patel, S.D.,

study of oncolytic herpes simplex virus NV1020 in patients

Patel, D.R., Vihol, P.D., Chatterjee, A., Patel, D.R., and

with extensively pretreated refractory colorectal cancer

Vyas, B. (2017) Evaluation of the oncolytic potential of

metastatic to the liver, Hum. Gene Ther., 21, 1119-1128,

R2B Mukteshwar vaccine strain of Newcastle disease virus

doi: 10.1089/hum.2010.020.

(NDV) in a colon cancer cell line (SW*620), Arch. Virol.,

50. Manservigi, R., Argnani, R., and Marconi, P. (2010) HSV

162, 2705-2713, doi: 10.1007/s00705*017*3411*4.

recombinant vectors for gene therapy, Open Virol, J., 4,

53. Rusch, T., Bayry, J., Werner, J., Shechenko, I., and Bazhin, A.V.

123-156, doi: 10.2174/1874357901004010123.

(2018) Immunotherapy as an option for cancer treatment,

51. Woller, N., Gurlevik, E., Fleischmann*Mundt, B., Schu*

Arch. Immunol. Ther. Exp., 66, 89-96, doi: 10.1007/

macher, A., Knocke, S., Kloos, A.M., Saborowski, M.,

s00005*017*0491*5.

Geffers, R., Manns, M.P., Wirth, T.C., Kubicka, S., and

IMMUNOTHERAPEUTIC APPROACHES

FOR THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER

E. V. Abakushina¹*, Yu. V. Gelm¹, I. A. Pasova¹, and A. V. Bazhin²

¹ Tsyb Medical Radiological Research Center, Branch of the

National Medical Research Radiological Center,

Ministry of Health of the Russian Federation, 249036 Obninsk,

Kaluga Region, Russia; E mail: abakushina@mail.ru

² Ludwig Maximilians University Munich, 81377 Munich, Germany;

E mail: Alexandr.bazhin@med.uni muenchen.de

Received February 26, 2019

Revised April 10, 2019

Accepted April 10, 2019

Colorectal cancer (CRC) originating in the cells of the colon or rectum has a high mortality rate worldwide.

Numerous attempts have been made to raise the overall survival rates of CRC patients. It is well*known that the devel*

opment of malignant neoplasms is accompanied by the suppression of immune system, which is likely the cause for

the failure of standard treatment methods. Immune response has long been an issue of great interest in cancer thera*

py and anti*tumor immunity that consider the development of immunotherapeutic methods resulting in the immune

system activation as an important issue. This review presents main immunotherapeutic approaches available for the

CRC treatment.

Keywords: colorectal cancer (CRC), immunotherapy, checkpoint inhibition, programmed death*1 (PD*1), adoptive

cell immunotherapy

БИОХИМИЯ том 84 вып. 7 2019