БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 9, с. 1211 - 1225

УДК 576.5

РОЛЬ СИСТЕМЫ АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА

В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭПИЛЕПСИИ

Обзор

А.А. Шмакова¹, К.А. Рубина¹, К.В. Анохин²,

В.А. Ткачук^1,3, Е.В. Семина^1,3*

¹ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,

факультет фундаментальной медицины, лаборатория генных

и клеточных технологий, 119192 Москва, Россия

² Институт перспективных исследований мозга, Московский государственный

университет им. М.В. Ломоносова, 119991 Москва, Россия;

электронная почта: k.anokhin@gmail.com

³ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии

Минздрава России, лаборатория молекулярной эндокринологии,

121552 Москва, Россия; электронная почта: e+semina@yandex.ru

Поступила в редакцию 11.02.2019

После доработки 15.05.2019

Принята к публикации 27.05.2019

Долгое время внимание исследователей, занимающихся изучением механизмов нарушений ЦНС, было об#

ращено на нейродегенеративные процессы и ишемические состояния, приводящие к развитию болезней

Альцгеймера, Паркинсона, сосудистой деменции и др. В последние десятилетия появились сведения о том,

что имеются генетические факторы риска развития этих заболеваний; благодаря современным достижени#

ям в области биохимии и молекулярной биологии появилась возможность изучать взаимосвязи между фак#

торами риска, способствующими развитию данных патологий, и белками#мишенями, находящимися под

контролем генетического аппарата, а также выявлять нарушения в процессе формирования и функциони#

рования головного мозга, возникающие в эмбриогенезе и раннем онтогенезе вследствие мутаций или поли#

морфизмов генов, регулирующих процесс прорастания аксонов, кровеносных сосудов, формирования глии

и миграции нейронов. Одними из основных молекул, вовлеченных в патогенез нейродегенеративных сос#

тояний и таких патологий, как эпилепсия, шизофрения и расстройства аутистического спектра, являются

навигационные рецепторы, экспрессия которых регулирует направление роста аксонов и формирование

нейрональных сетей и когнитивных функций. В последнее время заметно возрос интерес к участию систе#

мы активаторов плазминогена в различных физиологических и патологических состояниях в ЦНС. Наши

ранее опубликованные данные свидетельствуют о важной роли этих белков в навигационных процессах, ре#

гулирующих не только скорость роста аксонов, но и траекторию их роста и ветвление. В обзоре впервые

проанализированы данные литературы о механизмах участия системы активаторов плазминогена при пато#

логических состояниях головного мозга на примере эпилепсии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: система активаторов плазминогена, урокиназа, урокиназный рецептор, тканевой ак#

тиватор плазминогена, головной мозг, эпилепсия.

DOI: 10.1134/S032097251909001X

В исследованиях последнего времени растет

нальное развитие головного мозга и процессы

интерес к системе активаторов плазминогена

регенерации [1-3]. САП играет не только важ#

(САП) и ее участию в широком спектре физио#

ную роль в запуске каскада протеолитических

логических процессов в ЦНС, включая эмбрио#

реакций и деградации внеклеточного матрикса,

Принятые сокращения: ГАМК - γ#аминомасляная кислота; ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; САП - система

активаторов плазминогена; ЦНС - центральная нервная система; BDNF - нейротрофический фактор мозга (brain#

derived neurotrophic factor); EGFR - рецептор эпидермального фактора роста; ERK - внеклеточная сигнал#регулируемая

киназа; GPI - гликозилфосфатидилинозитол; HGF - фактор роста гепатоцитов; LRP#1 - белок 1, подобный рецептору

липопротеинов низкой плотности (low density lipoprotein receptor#related protein 1); NGF - фактор роста нервов; NMDA#

рецептор - рецептор глутамата, селективно связывающий N#метил#D#аспартат; p75NTR - нейротрофиновый рецептор

p75; PAI - ингибитор активатора плазминогена; PDGFR#β - рецептор тромбоцитарного фактора роста β; Plat - ген тка#

невого активатора плазминогена; Plau - ген урокиназы; Plaur - ген урокиназного рецептора; tPA - тканевой активатор

плазминогена; Trk#рецептор - рецептор тирозинкиназы; uPA - урокиназа; uPAR - урокиназный рецептор.

* Адресат для корреспонденции.

1211

1212

ШМАКОВА и др.

но и участвует в регулировании независимых от

лировать [10]. Следовательно, изучение молеку#

протеолиза процессов клеточного ответа при

лярных механизмов и процессов, протекающих

различных физиологических и патологических

в мозге при эпилепсии, может помочь понять

состояниях головного мозга [1]. Изменения

патогенез этого заболевания и определить воз#

экспрессии компонентов САП были зарегист#

можные мишени для терапевтического вмеша#

рированы при травмах головного мозга и таких

тельства. Изучение роли САП в патогенезе эпи#

заболеваниях, как инсульт, рассеянный склероз,

лепсии позволит существенно расширить пони#

болезнь Альцгеймера, церебральная малярия,

мание молекулярных механизмов клеточного

ВИЧ#ассоциированная лейкоэнцефалопатия и

ответа на судорожную активность в головном

энцефалит, а также при некоторых вариантах

мозге.

эпилептических расстройств у человека и жи#

вотных [4]. Разнородность патологических сос#

тояний, ассоциированных с дефицитом экс#

ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМЫ

прессии компонентов САП, а также разнообра#

АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА

зие участков мозга и типов клеток, вовлеченных

в развитие этих патологий, указывают на широ#

САП (рис. 1) включает активатор плазмино#

кую распространенность взаимосвязанных па#

гена урокиназного типа (урокиназа, uPA) и ак#

тофизиологических механизмов с участием этой

тиватор плазминогена тканевого типа (tPA),

системы. В последнее время накапливаются

uPA#рецептор (uPAR) и ингибиторы активато#

данные о том, что механизмы этих заболеваний

ров плазминогена (PAI#1 и PAI#2) [6].

могут иметь генетическую природу, а современ#

Активаторы плазминогена. tPA и uPA (коди#

ные молекулярно#биологические и генетичес#

руются генами Plat и Plau соответственно) - се#

кие подходы позволяют изучать взаимосвязи

риновые протеазы, которые расщепляют неак#

между факторами риска и белками#мишенями в

тивный плазминоген до плазмина, превращая

эксперименте и разрабатывать подходы к тера#

его в протеазу с широким спектром субстратной

пии. В литературе имеются данные о взаимосвя#

специфичности, которая, в свою очередь, акти#

зи между нарушением экспрессии, мутациями и

вирует матриксные металлопротеазы. Актива#

полиморфизмами генов компонентов САП и

ция плазмина в головном мозге приводит к про#

различными неврологическими патологиями:

теолизу белков внеклеточного матрикса и бел#

повреждением головного мозга при инсульте и

ков, обеспечивающих целостность гематоэнце#

травме, энцефалопатией, нарушениями речи,

фалического барьера (ГЭБ), а также способству#

расстройствами аутистического спектра и эпи#

ет развитию нейровоспаления, которое является

лепсией [1, 5, 6].

компонентом патогенеза многих заболеваний

Эпилепсия является второй по распростра#

ЦНС (инсульт, эпилепсия, болезнь Альцгейме#

ненности неврологической патологией после

ра, рассеянный склероз и др.) [11]. В отличие от

инсульта, около 50 млн человек во всем мире

tPA, uPA имеет ряд особенностей: она может

(0,8% населения Земли) в настоящее время

взаимодействовать со своим специфическим ре#

страдают этим заболеванием, 400-450 тыс. из

цептором (uPAR), что локализует протеолиз

них проживают в России [7, 8]. Диагностика

внеклеточного матрикса в т.ч. по направлению

эпилепсии основана на выявлении предраспо#

движения мигрирующей клетки на ее лидирую#

ложенности к эпилептическим припадкам, для

щем крае (рис. 1) [12]. Взаимодействие uPA с ре#

которых характерно быстрое изменение в кли#

цептором uPAR по принципу положительной

ническом состоянии пациента из#за чрезмерной

обратной связи ускоряет каталитическую акти#

или синхронной деполяризации нейронов в го#

вацию uPA и может запускать передачу сигнала

ловном мозге, а также возникновение серьезных

внутрь клетки [13].

нейробиологических, когнитивных и социаль#

tPA и uPA могут самостоятельно осущест#

ных последствий таких припадков. В большин#

влять протеолиз других субстратов независимо

стве случаев (до 75%) этиология эпилепсии ос#

от плазмина, однако зачастую разграничить

тается неясной [7]. При эпилептогенезе проис#

плазмин#зависимое и самостоятельное плаз#

ходит ряд биохимических и клеточных процес#

мин#независимое протеолитическое действие

сов, приводящих к возникновению очага с по#

активаторов плазминогена в отношении опре#

вышенной возбудимостью и изменениям функ#

деленных субстратов представляется затрудни#

циональной активности головного мозга [9], од#

тельным [14]. Кроме того, tPA и uPA способны

нако точный молекулярный механизм, лежа#

участвовать в передаче внутриклеточного сигна#

щий в основе эпилепсии, в значительной степе#

ла, связываясь с клеточными рецепторами. Так,

ни неизвестен. В 30% случаев эпилепсия не под#

было показано, что tPA может напрямую акти#

дается лечению, и припадки не удается контро#

вировать NMDA#рецепторы посредством про#

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

CИСТЕМА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА И ЭПИЛЕПСИЯ

1213

Рис. 1. Система активаторов плазминогена и ее функции, ассоциированные с протеолизом и передачей сигнала внутрь

клетки. tPA и uPA расщепляют неактивный плазминоген до плазмина, последний является протеазой с широкой

субстратной специфичностью. Активный плазмин расщепляет белки внеклеточного матрикса в головном мозге, способ#

ствуя миграции и инвазии клеток; белки гематоэнцефалического барьера, увеличивая его проницаемость, способствуют

развитию нейровоспаления. tPA способен напрямую расщеплять белки гематоэнцефалического барьера и протеолитичес#

ки активировать NMDA#рецепторы, что приводит к развитию эксайтотоксичности. uPA взаимодействует со своим специ#

фическим рецептором uPAR, что локализует протеолиз внеклеточного матрикса на лидирующем крае мигрирующей клет#

ки по направлению ее движения. Активность tPA и uPA регулируется ингибиторами активаторов плазминогена PAI#1 и

PAI#2. Помимо участия uPAR во внеклеточном протеолизе, GPI#заякоренный uPAR способен к передаче внутриклеточ#

ного сигнала путем латерального взаимодействия с другими корецепторами на поверхности клетки. За счет взаимодей#

ствия с интегринами комплекс uPA/uPAR может влиять на организацию цитоскелета, адгезивные контакты и миграцию

клеток. Латеральное взаимодействие uPAR с EGFR регулирует процессы клеточной адгезии, миграции, пролиферации и

дифференцировки.

С цветным вариантом рис. 1 можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/journal/

biokhsm/

теолиза, приводя к развитию эксайтотоксичнос#

взаимодействие tPA c LRP1 приводит к трансак#

ти и к гибели нейронов [15]; опосредованно, не#

тивации нейротрофиновых рецепторов и способ#

зависимо от плазмина, за счет активации внут#

ствует нейритогенезу (рис. 2) [17]. uPA может

риклеточной сигнализации приводить к увели#

подвергать uPAR частичному расщеплению, тем

чению проницаемости ГЭБ, расщепляя такие

самым регулируя локальный протеолиз, взаимо#

субстраты, как PDGF#CC (тромбоцитарный

действие uPAR с белками#партнерами и переда#

фактор роста СС), LRP1 (белок 1, подобный ре#

чу внутриклеточного сигнала [18].

цептору липопротеинов низкой плотности),

В настоящее время активно изучаются функ#

участвующие в регуляции целостности ГЭБ

ции tPA и uPA, непосредственно не связанные с

(рис. 2) [16]. Помимо этого, было показано, что

классическими процессами активации плазми#

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1214

ШМАКОВА и др.

Рис. 2. Роль LRP1 в интернализации и сигналинге в ЦНС. LRP1 регулирует мембранную представленность uPAR за счет

его эндоцитоза совместно с комплексом uPA/PAI#1. При эндоцитозе PAI#1 и uPA подвергаются внутриклеточному протео#

лизу, а uPAR и LRP#1 возвращаются на мембрану. В поврежденных аксонах комплекс uPA/uPAR/LRP1 не интернализи#

руется, а запускает внутриклеточный сигнальный каскад, направленный на регенерацию аксонов. PAI#1 может связы#

ваться с LRP1 независимо от uPA и uPAR, активировать внутриклеточную сигнализацию, приводящую к миграции кле#

ток. Ассоциация tPA c LRP1 запускает внутриклеточный сигналинг, который может приводить к росту нейритов за счет

трансактивации Trk. Также комплекс tPA/LRP1 может вызывать увеличение проницаемости гематоэнцефалического

барьера.

С цветным вариантом рис. 2 можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/journal/

biokhsm/

ногена, фибринолиза и протеолиза. Qian et al.

повреждениях, например, при ишемическом

обнаружили, что экспрессия мРНК tPA в голов#

инсульте [22].

ном мозге может быстро индуцироваться при

В целом как tPA, так и uPA могут оказывать

генерализованной активации нейронов на мо#

существенное влияние на активность нейронов

дели пентилентетразол#индуцированных судо#

головного мозга, регулировать воспалительный

рог [19]. Дальнейшее изучение функции tPA в

ответ, участвовать в процессах, связанных с ги#

ЦНС показало, что в норме tPA участвует в регу#

белью и выживаемостью нейронов, в эпилепто#

ляции синаптической пластичности и вовлечен

генезе и эпилепсии, о чем пойдет речь в следую#

в процессы обучения и формирования памяти

щих разделах обзора.

[1, 14], а при различных патологических состоя#

Ингибиторы активаторов плазминогена. Ак#

ниях (таких как судороги, ишемия головного

тивность tPA и uPA четко регулируется ингиби#

мозга, нейродегенеративные процессы) его

торами сериновых протеаз - серпинами. Инги#

экспрессия, вероятно, усиливает повреждение

биторы активаторов плазминогена PAI#1 и PAI#2

нейронов [20, 21]. tPA синтезируется и высво#

подавляют протеолитическую активность tPA

бождается нейронами, глиальными клетками и

и uPA с различной специфичностью. Относи#

эндотелиальными клетками и конститутивно

тельно недавно была обнаружена интересная

экспрессируется в различных областях мозга,

функциональная особенность комплекса

таких как мшистые волокна гиппокампа, меди#

tPA-PAI#1, который не просто представляет со#

альная и центральная миндалины, гипоталамус

бой инактивированную протеазу, но обладает

и мозжечок [1]. В зрелом головном мозге уро#

способностью вызывать увеличение проницае#

вень экспрессии uPA достаточно низкий, одна#

мости ГЭБ и усугублять течение травматическо#

ко он значительно повышается при различных

го повреждения головного мозга [23]. Вероятно,

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

CИСТЕМА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА И ЭПИЛЕПСИЯ

1215

как и в случае комплекса tPA-LRP1, это обус#

что нейросерпин участвует в регуляции синап#

ловлено активацией внутриклеточного сигна#

тической пластичности [27]. Мутация в гене

линга с участием белков, подобных рецептору

нейросерпина у человека вызывает генетичес#

липопротеинов низкой плотности, и увеличе#

кое заболевание - семейную энцефалопатию,

нием экспрессии матриксных металлопротеаз

которая, помимо непосредственно деменции,

[23]. Причем сформированный комплекс

характеризуется возникновением судорог. Для

tPA-PAI#1 имеет большую афинность к рецеп#

семейной энцефалопатии характерно присут#

торам, чем свободный tPA [23]. Помимо этого

ствие морфологически выявляемых включений -

было показано, что PAI#1 может связываться с

телец, содержащих нейросерпин [28]. В целом

LRP1 независимо от uPA, tPA, uPAR и активи#

нарушения экспрессии или активности ингиби#

ровать внутриклеточную сигнализацию, приво#

торов активаторов плазминогена могут приво#

дящую к миграции клеток (рис. 2) [24].

дить к возрастанию или уменьшению активнос#

В ЦНС существует специфичный ингибитор

ти активаторов плазминогена в головном мозге,

активности tPA - нейросерпин. Нейросерпин

что может оказывать негативное воздействие на

оказывает нейропротективное действие, огра#

физиологическое состояние головного мозга

ничивая нейротоксическую активность tPA в го#

[29]. Так, было показано, что прогрессивное

ловном мозге [25]: введение нейросерпина при

увеличение активности PAI#1 при болезни

моделировании ишемии головного мозга умень#

Альцгеймера снижает активность системы tPA/

шает зону инсульта [26], экзогенный нейросер#

плазмин, способствуя накоплению нераствори#

пин задерживает распространение судорожной

мых отложений амилоида [30], уменьшает со#

активности и снижает нейрональную гибель при

зревание нейротрофинов под действием плаз#

моделировании судорог [20], также показано,

мина (рис. 3) и является нейротоксичным [31].

Рис. 3. Связь САП#интерактома с системой нейротрофинов и нейротрофиновых рецепторов. Созревание пронейротро#

финов и превращение их в нейротрофины происходит под действием плазмина. Зрелые нейротрофины связываются пре#

имущественно с рецепторами из семейства Trk, передавая внутриклеточный сигнал выживания и снижения возбудимос#

ти нейрона, а пронейротрофины в основном образуют комплекс с p75NTR, запускающий гибель нейронов и способству#

ющий увеличению их возбудимости. Существует взаимосвязь между экспрессией и функционированием uPAR и рецеп#

торами нейротрофинов. NGF может индуцировать экспрессию uPAR, а uPAR важен для осуществления NGF#индуциру#

емой нейрональной дифференцировки. Нокаут по гену Plaur вызывает снижение экспрессии мРНК рецептора TrkC.

С цветным вариантом рис. 3 можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/journal/

biokhsm/

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1216

ШМАКОВА и др.

Нокаут PAI#1, напротив, ассоциирован со сни#

За счет взаимодействия с интегринами и запус#

жением количества амилоидных бляшек [32].

ка через них внутриклеточных сигнальных кас#

Рецептор урокиназы. Рецептор урокиназы

кадов киназ, таких как внеклеточная сигнал#ре#

uPAR состоит из трех гомологичных доменов

гулируемая киназа (ERK) или киназа фокаль#

(D1, D2 и D3), соединенных двумя короткими

ных контактов (FAK), комплекс uPA/uPAR мо#

линкерными областями, расположенными

жет влиять на организацию и функционирова#

между D1-D2 (линкер#1) и D2-D3 (линкер#2),

ние цитоскелета, адгезивных контактов и миг#

и кодируется геном Plaur. Он является глико#

рацию клеток [2]. Было показано, что формиро#

зилфосфатидилинозитол#заякоренным (GPI#

вание комплекса uPA/uPAR c интегринами иг#

якорь) белком и не содержит трансмембранных

рает важную роль в процессах миграции нейро#

и цитозольных доменов (рис. 1). Такая структу#

нов, нейритогенеза [37] и регенерации нервов

ра обусловливает высокую латеральную под#

после повреждения [22]. Латеральное взаимо#

вижность рецептора. Связываясь с урокиназой,

действие uPAR с EGFR также запускает сиг#

uPAR способен локализовать протеолитичес#

нальный каскад внеклеточных сигнал#регулиру#

кий каскад и регулировать целостность внекле#

емых киназ ERK, приводящий к изменению

точного матрикса, что влияет на процессы адге#

клеточной адгезии, миграции, пролиферации и

зии, миграции и инвазии клеток, восстановле#

дифференцировки [41] (рис. 1).

ния тканей после повреждения и их ремодели#

LRP#1 может взаимодействовать с комплек#

рования, воспаления и ангиогенеза [33, 34]. В

сом PAI#1/uPA/uPAR и вызывать его интерна#

дополнение к известной роли uPAR во внекле#

лизацию, регулируя таким образом САП#опо#

точном протеолизе была обнаружена его функ#

средованный протеолиз и клеточную миграцию

ция, которая связана с активацией передачи

[42]. При эндоцитозе PAI#1 и uPA подвергаются

внутриклеточного сигнала путем латерального

внутриклеточному протеолизу, а uPAR и LRP#1

взаимодействия uPAR с другими рецепторами

рециркулируют на мембрану [24]. Кроме того, в

на поверхности клетки [12]. Необходимость та#

поврежденных аксонах комплекс uPA/uPAR/

кого взаимодействия объясняется строением

LRP1 не интернализируется, а запускает внут#

рецептора - отсутствием трансмембранной и

риклеточный сигнальный каскад, стимулирую#

внутриклеточной части и наличием GPI#якоря.

щий регенерацию аксонов (рис. 2) [3].

Взаимодействие uPA с uPAR вызывает его кон#

В целом совокупность свидетельств того, что

формационное изменение, облегчающее лате#

компоненты САП, взаимодействуя между собой

ральные взаимодействия рецептора с партнера#

и с другими регуляторными белками и рецепто#

ми и приводящее к запуску внутриклеточной

рами, контролируют разнообразные клеточные

сигнализации [35]. Роль uPAR во внутриклеточ#

процессы, включая внеклеточный протеолиз и

ной сигнализации остается малоизученной, но

внутриклеточную сигнализацию, позволяет ис#

известно, что он способен влиять на организа#

пользовать более широкий термин «САП#интер#

цию цитоскелета, миграцию клеток, пролифе#

актом», говоря о молекулярной сети, которая

рацию и ремоделирование тканей [36]. В нерв#

оказывает влияние на функциональную актив#

ной системе комплекс uPA/uPAR участвует в

ность нейронов.

регуляции синаптогенеза, нейритогенеза и ре#

генерации аксонов за счет механизмов, незави#

симых от протеолиза [3, 37]. Существует пред#

РОЛЬ САП В ЭМБРИОНАЛЬНОМ

положение об участии uPAR в процессах диф#

РАЗВИТИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

ференцировки клеток за счет активации внут#

риклеточной сигнализации, т.к. блокирование

Эмбриональное развитие и созревание го#

uPAR тормозит нейрональную дифференци#

ловного мозга представляет собой организован#

ровку клеток [38].

ную последовательность морфогенетических

Урокиназа является не единственным лиган#

процессов, запрограммированных во времени и

дом uPAR. Появился термин «uPAR#интерак#

пространстве. Нарушение формирования ней#

том», который объединяет uPAR с его лиганда#

рональных структур может быть причиной воз#

ми: uPA, SRPX2 (sushi repeat protein X#linked 2),

никновения неврологических расстройств. САП

витронектином и кининогеном [39, 40]. Кроме

играет важную роль в нейрогенезе при эмбрио#

того, uPAR может латерально взаимодействовать

нальном развитии головного мозга [37]. Функ#

с другими рецепторами, такими как FPRL1 (ре#

ции uPA и tPA в развитии мозга, по#видимому,

цептор формил пептида, сопряженный с G#бел#

во многом связаны с протеолитическим каска#

ком), LRP#1, PDGFR#β (рецептор тромбоцитар#

дом, обеспечивающим миграцию нейронов,

ного фактора роста β), интегрины, EGFR (ре#

глиальных клеток [43, 44] и рост нейритов [45].

цептор эпидермального фактора роста) [39, 40].

Однако функционирование uPAR не ограничи#

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

CИСТЕМА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА И ЭПИЛЕПСИЯ

1217

вается его участием во внеклеточном протеоли#

вызывают бóльшую нейродегенерацию и отсро#

зе. Изучение роли uPAR в процессах эмбрио#

ченный увеличенный воспалительный ответ

нального развития головного мозга с использо#

[53]. Экзогенное введение HGF в постнаталь#

ванием нокаутных по гену Plaur мышей показа#

ном периоде способствует уменьшению судо#

ло, что одной из множества функций этого ре#

рожного фенотипа у Plaur#дефицитных мышей

цептора является регулирование миграции и

и предотвращает утрату интернейронов, что

дифференцировки интернейронов. Было обнару#

подтверждает вышеупомянутый механизм воз#

жено, что блокирование экспрессии uPAR у та#

никновения неврологического дефицита при

ких мышей приводит к потере до 50% ГАМКер#

нокауте Plaur [54].

гических интернейронов в неокортексе, что, од#

Следует отметить, что мыши с дефицитом

нако, не сопровождается никакими явными

uPA не отличаются по подверженности судоро#

морфологическими изменениями головного

гам, тяжести приступов, по связанным с эпи#

мозга [46, 47]. Утраченные интернейроны отно#

лепсией процессам ремоделирования тканей

сятся к субпопуляции парвальбумин#экспрес#

(миграция клеток, ангиогенез) от мышей дикого

сирующих нейронов. В нормальном зрелом моз#

типа, но имеют большие повреждения нейронов

ге парвальбумин#экспрессирующие нейроны

после эпилептического приступа, что позволяет

являются основным источником экспрессии

предположить нейропротективную роль уроки#

uPAR [48], что указывает на определенную спе#

назы в эпилепсии [55, 56]. Напротив, мыши

цифику в распределении рецептора между раз#

tPA^-/-менее восприимчивы к судорогам [55, 57],

личными группами нейронов и его функцио#

что, вероятно, обусловлено отсутствием стиму#

нальную роль во взрослом мозге. Кроме того,

ляции NMDA#рецепторов со стороны tPA и

парвальбумин#экспрессирующие

нейроны

подтверждает патологическую роль tPA в эпи#

обеспечивают большую часть специфичной

лептогенезе [58, 59].

пластичности нейронов гиппокампа, необходи#

В настоящее время специфический фено#

мой для формировании памяти и процессов

тип, который возникает из#за мутации или де#

обучения [49].

фицита uPAR, у человека не описан. Однако по#

Точный механизм, с помощью которого

казано, что несколько полиморфизмов гена

uPAR регулирует миграцию интернейронов, еще

PLAUR ассоциированы с заболеваниями ЦНС:

предстоит расшифровать. Возможно, он связан

расстройствами аутистического спектра [60],

с действием фактора роста гепатоцитов (HGF).

мигренью без ауры [61]. Мутация одного из воз#

Известно, что HGF является ключевым регуля#

можных uPAR#лигандов, SRPX2, вызывает ро#

тором движения интернейронов в эмбриональ#

ландическую эпилепсию и речевую диспраксию

ном развитии головного мозга, он экспрессиру#

[62].

ется преимущественно в области, служащей ис#

точником ГАМКергических нейронов, и, связы#

ваясь со своим рецептором, передает интерней#

РОЛЬ САП В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

ронам сигналы миграции [50]. Экспрессия HGF

В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ

необходима для нормального развития головно#

СОСТОЯНИЯХ

го мозга, нокаут по гену HGF или его рецептору

оказывается летальным на этапе миграции ин#

На сегодняшний день функционирование

тернейронов, в то время как нокаут по гену Plaur

tPA в ЦНС исследовано подробнее других ком#

связан лишь со снижением активности HGF и

понентов САП. В норме tPA участвует в целом

его рецептора [50]. Существует предположение

ряде физиологических процессов: захвате глю#

о том, что uPAR участвует в регуляции экспрес#

козы нейронами, проницаемости ГЭБ, регули#

сии HGF и/или его протеолитической актива#

ровании синаптической пластичности и актив#

ции [50, 51].

ности нейронов, важных для обучения, форми#

У мышей, нокаутных по гену Plaur, наблюда#

рования памяти и эмоций [16, 63]. tPA#дефи#

ется повышенный уровень тревожности, нару#

цитные мыши имеют различные когнитивные

шенное социальное поведение, тенденция к

нарушения [21, 64], в то время как гиперэкс#

развитию спонтанных миоклонических присту#

прессия tPA приводит к тому, что мыши легче

пов, а также повышенная восприимчивость к

справляются с задачами на обучение [65]. Также

судорогам, вызванным пентилентетразолом [46,

было обнаружено, что система tPA/плазмин

51]. Последнее исследование показало, что мы#

влияет на образование дендритных шипиков,

ши uPAR^-/- не имеют спонтанных судорог [52].

структур, ответственных за формирование си#

Однако химически индуцированные cудороги у

напсов и распознавание сигналов от аксонов, и

мышей с нокаутом Plaur продолжаются дольше

синаптогенез [58, 66]. Однако при различных

и протекают тяжелее, чем у мышей дикого типа,

патологических состояниях, таких как нейроде#

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1218

ШМАКОВА и др.

генеративные процессы, ишемия головного

[48] и tPA [80, 81]. Резкое увеличение экспрессии

мозга и эпилепсия, tPA оказывает нейротокси#

uPAR отмечалось, в частности, в интернейронах,

ческое действие [20, 21, 67].

в т.ч. в ранее упомянутых интернейронах,

Экспрессия компонентов САП индуцирует#

экспрессирующих парвальбумин [48].

ся после повреждения головного мозга, что поз#

Эти данные свидетельствуют о том, что САП

воляет предположить их особую роль в патоло#

задействована в эпилепсии и может критически

гических событиях в ЦНС. Группа Beschorner

влиять на активность нейронов, воспалитель#

показала, что после черепно#мозговой травмы и

ный ответ, а также на реорганизацию нейро#

очагового церебрального инфаркта значительно

нальной ткани во время эпилептогенного про#

увеличивается количество uPAR⁺#клеток (глав#

цесса.

ным образом, представленных гранулоцитами,

активированной микроглией, макрофагами и

эндотелиальными клетками) [68]. При модели#

РОЛЬ САП В МОЛЕКУЛЯРНОМ ОТВЕТЕ

ровании ишемических повреждений головного

НА СУДОРОГИ И СВЯЗЬ САП

мозга у мышей экспрессия uPAR была детекти#

С РЕЦЕПТОРАМИ НЕЙРОТРОФИНОВ

рована преимущественно в сосудах на границе с

поврежденной областью [46]. У пациентов с бо#

Изучение экспрессии компонентов САП при

лезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом

индукции судорог. В работах последнего времени

гиперэкспрессия uPAR наблюдается в активи#

активно исследуется вопрос об участии и роли

рованной микроглии [69, 70]. В более поздних

САП в молекулярном ответе на эпилептические

работах с использованием моделей на мышах

судороги. Упомянутый ранее факт, что нокаут

было подтверждено, что экспрессия uPAR инду#

по гену Plaur [46, 50, 51] и нокаут по гену Plat

цируется в клетках микроглии в ответ на нейро#

[55, 57] (но не по гену Plau [55, 57]) влияют на

воспаление и нейродегенерацию [71]. В эпилеп#

подверженность судорогам, указывает на важ#

тогенезе активация микроглии приводит к по#

ную роль uPAR и tPA в регуляции постэпилеп#

вреждению нейронов и подавляет нейрогенез

тических процессов.

[72]. Таким образом, гиперэкспрессия uPAR ас#

В разных моделях эпилепсии была обнару#

социирована с воспалением, активацией лейко#

жена значительная ранняя индукция tPA (1-4 ч

цитов и макрофагов в головном мозге, проница#

после судорог) [19, 82, 83], и было доказано, что

емостью ГЭБ, но остается неясным, усугубляет

она не зависит от синтеза белка de novo [19]. Бо#

ли это повреждение головного мозга [73] или

лее того, в работах Gorter et al. была продемон#

предотвращает его [74].

стрирована более отсроченная индукция tPA -

Индукция uPAR в поврежденном мозге не

от 1 до 7 дней после эпилептического статуса у

ограничивается процессами, связанными с ин#

крыс [23]. Упомянутое выше участие tPA в регу#

фильтрацией лейкоцитами и активацией мик#

лировании синаптической пластичности напря#

роглии. Было отмечено, что при постморталь#

мую связано с возможностью ранней индукции

ном иммуногистохимическом исследовании у

его экспрессии [19]. Доподлинно не ясно, какую

пациентов со спорадической болезнью Крейтц#

роль играет активация экспрессии tPA в ответ на

фельдта-Якоба обнаруживается больше uPAR#

судороги. Несмотря на работы, посвященные

позитивных кортикальных нейронов по сравне#

нейропротективной роли tPA [84, 85], большин#

нию с пациентами, умершими от причин, не

ство исследователей склоняется к тому, что ин#

связанных с неврологическими заболеваниями

дукция tPA усугубляет нейродегенерацию после

[75]. В двух исследованиях показано, что ауто#

эпилептиформной активности по различным

псийные образцы головного мозга пациентов с

механизмам: активация микроглии, эксайто#

эпилептогенными поражениями характеризова#

токсичность, опосредованная стимуляцией

лись повышенной экспрессией компонентов

NMDA#рецепторов, активация матриксных ме#

САП (uPA, uPAR, tPA, PAI#1) в нейронах, гли#

таллопротеаз [14, 20, 21, 67]. Вероятно, актива#

альных клетках и кровеносных сосудах по срав#

ция экспрессии tPA имеет патологическое зна#

нению с аутопсийным материалом от пациентов

чение, и снижение активности tPA с использо#

без эпилепсии [76, 77]. Уровень сывороточного

ванием его специфических ингибиторов (таких

uPAR у пациентов с эпилепсией оказывается по#

как нейросерпин) в коротком промежутке после

вышенным и последовательно нормализуется

наступления судорог может быть рассмотрено в

только после хирургического удаления эпилеп#

качестве варианта лечения для уменьшения

тогенной области мозга [78]. Химически и элект#

нейродегенерации, как это уже было показано

рически индуцированные приступы эпилепти#

на некоторых животных моделях [14, 20].

ческих судорог у грызунов приводят к значитель#

Профиль экспрессии uPAR при эпилепсии

ному увеличению экспрессии uPA [79-81], uPAR

менее изучен, чем tPA. Ранее было показано, что

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

CИСТЕМА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА И ЭПИЛЕПСИЯ

1219

уровень мРНК uPAR повышается через 24 и 48 ч

теаз, оказывающих нейротоксическое действие.

в гиппокампе крысы после эпилептического

При связывании урокиназы с uPAR на поверх#

статуса как в нейронах, так и в глии, однако бо#

ности астроцитов активируется локальный про#

лее ранние временные точки не изучались [48].

теолиз, необходимый для созревания матрикс#

Какова роль uPAR в эпилептогенезе и эпилеп#

ных металлопротеаз [90]. Однако высказывают#

сии (неродегенеративная или нейропротектив#

ся также предположения о том, что uPA и вовсе

ная) еще предстоит изучить, т.к. предыдущие

не влияет на нейродегенерацию, т.к. при индук#

исследования являются противоречивыми: в од#

ции эпилепсии или ишемического инсульта мы#

них было установлено, что индукция uPAR усу#

ши, нокаутные по Plau, имели сходные повреж#

губляет повреждение головного мозга [69], в

дения головного мозга в сравнении с мышами

других - что она, напротив, имеет нейропротек#

дикого типа [55]. К возможным причинам раз#

тивное значение [74].

личий можно отнести использование разных

Вероятно, для uPA в целом характерна более

моделей (клеточные культуры, животные) и но#

отсроченная индукция после судорог, чем для

каутных мышей, т.к. известно, что генетический

tPA и uPAR. Так, было показано, что уровень

нокаут в качестве модели имеет свои ограниче#

экспрессии мРНК uPA повышается после эпи#

ния [91].

лептического статуса у крыс через 1, 4 и 7 дней

В отношении ингибиторов активаторов

[81, 86]. Экспрессия белка uPA значительно по#

плазминогена было показано, что их экспрессия

вышается в основном в астроцитах и пирами#

повышается вместе с индукцией экспрессии ак#

дальных нейронах в гиппокампе через 1 день и

тиваторов плазминогена после эпилептического

4 дня после эпилептического статуса у крыс, где,

статуса [81]. Гиперэкспрессия мРНК PAI#1 пос#

вероятно, uPA участвует в активации пролифе#

ле индукции судорог введением каиновой кис#

рации астроцитов в участках повреждения ней#

лоты у мышей регистрировалась в основном в

ронов [34]. У мышей после индукции судорог

больших кровеносных сосудах головного мозга

путем введения каиновой кислоты было обнару#

и в гипоталамусе через 2-6 ч после судорог. Ги#

жено повышение уровня экспрессии мРНК уро#

перэкспрессия PAI#1 также наблюдалась в коре,

киназы в гиппокампе, миндалинах и коре го#

гиппокампе и миндалинах с временным паттер#

ловного мозга в течение длительного времени

ном, характерным для активации uPA [87]. Эти

(от 3 ч до 3 дней) [87]. Lahtinen et al. предполо#

сходства позволяют предположить синхронную

жили, что существует взаимная регуляция

активацию экспрессии урокиназы и ее ингиби#

экспрессии uPA и uPAR, т.к. ими были обнару#

тора для балансирования протеолиза. Кроме то#

жены идентичные временные паттерны актива#

го, индукция экспрессии PAI#1 в нейронах сти#

ции экспрессии обоих белков после эпилепти#

мулирует антиапоптотический ответ. Следова#

ческого статуса у крыс [48]. Однако в других ра#

тельно, PAI#1 способен оказывать нейропротек#

ботах было описано временное несоответствие

тивный эффект, не зависящий от его прямого

между экспрессией рецептора и его лиганда -

действия как ингибитора активаторов плазми#

раннее увеличение экспрессии uPAR и отсро#

ногена [92].

ченная индукции uPA - в сенсорных нейронах

Связь САП с рецепторами нейротрофинов. Ре#

при регенерации седалищного нерва после по#

цепторы нейротрофинов играют критическую

вреждения у мышей [88]. Роль uPA в эпилепто#

роль в регуляции выживаемости нейронов и си#

генезе, эпилепсии и повреждениях головного

наптической передачи при эпилепсии. Соглас#

мозга остается неясной, но большинство авто#

но полученным нами ранее данным о регуляции

ров предполагают, что гиперэкспрессия uPA

экспрессии рецепторов нейротрофинов в зави#

после повреждения в головном мозге оказывает

симости от изменения уровня экспрессии uPAR

нейропротективный эффект [5, 57, 74]. Уроки#

[93], мы предположили их функциональную

наза, секретируемая нейронами, способна свя#

взаиомосвязь в нервной системе. Нами было об#

зываться с uPAR на поверхности астроцитов и

наружено, что нокаут гена Plaur вызывает сни#

вызывать в них ERK#опосредованную актива#

жение экспрессии полноразмерной формы ре#

цию внутриклеточной сигнализации, что в даль#

цептора TrkC в клетках нейробластомы [93]. В

нейшем оказывает нейропротективный эффект

исследовании Farias#Eisner et al. было показано,

и способствует восстановлению синапсов [89]. В

что при обработке клеток феохромоцитомы

то же время Thornton et al. показали, что нейро#

PC12 экзогенным NGF (фактор роста нервов)

нальная uPA может участвовать в IL#1β#опосре#

экспрессия uPAR увеличивается [38].

дованной нейротоксичности и гибели нейронов

Экспрессия рецепторов нейротрофинов в

за счет активации астроцитов. Под действием

ответ на судороги у животных и в эпилептоген#

IL#1β активированные астроциты высвобожда#

ных очагах у больных с эпилепсией активно

ют предшественников матриксных металлопро#

изучается. Функциональная роль гиперэкс#

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1220

ШМАКОВА и др.

прессии низкоафинного рецептора нейротро#

Молекулярный механизм, регулирующий

финов p75NTR при физиологических и патоло#

взаимную координацию экспрессии системы

гических состояниях в ЦНС заключается в ак#

активаторов плазминогена и системы нейротро#

тивации апоптотической гибели нейронов.

финов/нейротрофиновых рецепторов, еще

Экспрессия p75NTR может быть также ассоци#

предстоит изучить. На данный момент извест#

ирована со снижением пролиферации астроци#

но, что один из нейротрофинов, NGF, может

тов, элонгацией аксонов и регуляцией синапти#

вызывать индукцию экспрессии uPAR. Было

ческой передачи [94, 95]. Напротив, активация

показано, что блокирование uPAR тормозит вы#

рецепторов Trk связана с выживаемостью ней#

зываемую NGF нейрональную клеточную диф#

ронов, их дифференцировкой [96]. В то же вре#

ференцировку в клетках феохромоцитомы PС12

мя нокаут гена TrkC не влияет на течение судо#

[106] (рис. 3), причем индукция экспрессии

рог [97].

мРНК uPAR под действием NGF происходила

Кроме вышеупомянутой связи tPA с транс#

на ранних сроках (2 ч) и не зависела от синтеза

активацией рецепторов Trk, САП участвует в

белка de novo [38]. Другой нейротрофин - ней#

созревании нейротрофинов. Известно, что зре#

ротрофический фактор мозга (BDNF) - инду#

лые нейротрофины связываются преимущест#

цирует экспрессию сортирующего рецептора

венно с рецепторами из семейства Trk, в то вре#

типа А (SorLA) [107], вовлеченного в регуляцию

мя как пронейротрофины - их предшественни#

эндоцитоза и эндосомального трафика и спо#

ки - преимущественно образуют комплекс с

собного солокализоваться на мембране с uPAR,

p75NTR [96]. Апоптотическая гибель нейронов

что снижает скорость его интернализации [108].

при эпилептических судорогах вызвана взаимо#

действием пронейротрофинов с рецептором

Таким образом, на данный момент представ#

p75NTR [98]. Регистрируемое многими исследо#

ляется очевидным, что система активаторов

вателями увеличение экспрессии p75NTR и его

плазминогена направлена не только на удаление

лигандов после судорог может отражать пере#

отложений фибрина и внеклеточный протеолиз.

ключение нейропротективного сигнала нейро#

Она активно участвует в модуляции воспали#

трофинов на нейротоксический сигнал проней#

тельных и иммунных реакций, вовлечена в регу#

ротрофинов как сигнал, связанный с гибелью

ляцию многих процессов, связанных с нормаль#

нейронов [99]. Помимо гибели нейронов, сиг#

ным и патологическим функционированием

налинг пронейротрофины/p75NTR может cам

ЦНС. Известны особенности молекулярных ме#

по себе вызывать гипервозбудимость нейронов

ханизмов участия системы активаторов плазми#

и приводить к предрасположенности к судоро#

ногена в развитии судорог, и мы предполагаем

гам, купируемым введением антител к p75NTR

существование взаимосвязи между системой ак#

[100]. Таким образом, вокруг системы проней#

тиваторов плазминогена и активацией рецепто#

ротрофины/p75NTR возможно возникновение

ров нейротрофинов. Дальнейшее установление

так называемого «замкнутого круга», в котором

роли компонентов этой системы в регуляции

судороги приводят к появлению эпилептоген#

состояния головного мозга после генерализо#

ного очага и прогрессированию эпилепсии

ванной активации нейронов является перспек#

[101]. Напротив, при взаимодействии с Trk#ре#

тивным в свете понимания патогенеза и лечения

цепторами нейротрофины способны снижать

эпилепсии.

возбудимость клеток [102].

Созревание пронейротрофинов происходит

под действием плазмина (рис. 3) [103], что свя#

Финансирование. Работа выполнена при под#

зывает систему активаторов плазминогена с

держке Российского научного фонда (проект

системой нейротрофинов. Высокочастотная

№ 19#75#30007; поиск и анализ данных литера#

стимуляция нейронов может вызывать совмест#

туры, написание и оформление обзора) и Рос#

ную секрецию пронейротрофинов и tPA, необ#

сийского фонда фундаментальных исследова#

ходимого для их созревания и превращения в

ний (проект № 17#04#00386; оформление рисун#

нейротрофины [104]. Наоборот, снижение ак#

ков в программе Adobe Illustrator CC 2017).

тивности tPA и увеличение активности PAI#1 в

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от#

этой системе вызывают сдвиг соотношения зре#

сутствии конфликта интересов.

лых и незрелых форм нейротрофинов в сторону

Соблюдение этических норм. Настоящая

последних, что было зарегистрировано на мы#

статья не содержит описания выполненных ав#

шах через 3 ч после индукции эпилептического

торами исследований с участием людей и ис#

статуса [105].

пользованием животных в качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

CИСТЕМА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА И ЭПИЛЕПСИЯ

1221

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Pitkanen, A., Ndode#Ekane, X.E., Lukasiuk, K.,

Trk receptors by a Src family kinase#dependent pathway,

Wilczynski, G.M., Dityatev, A., Walker, M.C., Chabrol,

Sci. Signal., 2, ra18, doi: 10.1126/scisignal.2000188.

E., Dedeurwaerdere, S., Vazquez, N., and Powell, E.M.

18.

Montuori, N., Carriero, M.V., Salzano, S., Rossi, G., and

(2014) Neural ECM and epilepsy, Prog. Brain Res., 214,

Ragno, P. (2002) The cleavage of the urokinase receptor

229-262, doi: 10.1016/B978#0#444#63486#3.00011#6.

regulates its multiple functions, J. Biol. Chem., 277,

Semina, E., Rubina, K., Sysoeva, V., Rysenkova, K.,

46932-46939, doi: 10.1074/jbc.M207494200.

Klimovich, P., Plekhanova, O., and Tkachuk, V. (2016)

19.

Qian, Z., Gilbert, M.E., Colicos, M.A., Kandel, E.R., and

Urokinase and urokinase receptor participate in regulation

Kuhl, D. (1993) Tissue#plasminogen activator is induced as

of neuronal migration, axon growth and branching, Eur.

an immediate#early gene during seizure, kindling and long#

J. Cell Biol., 95, 295-310, doi: 10.1016/j.ejcb.2016.05.003.

term potentiation, Nature, 361, 453-457, doi: 10.1038/

Merino, P., Diaz, A., Jeanneret, V., Wu, F., Torre, E.,

361453a0.

Cheng, L., and Yepes, M. (2017) Urokinase#type plas#

20.

Yepes, M., Sandkvist, M., Coleman, T.A., Moore, E.,

minogen activator (uPA) binding to the uPA receptor

Wu, J.Y., Mitola, D., Bugge, T.H., and Lawrence, D.A.

(uPAR) promotes axonal regeneration in the central ner#

(2002) Regulation of seizure spreading by neuroserpin and

vous system, J. Biol. Chem., 292, 2741-2753, doi: 10.1074/

tissue#type plasminogen activator is plasminogen#indepen#

jbc.M116.761650.

dent, J. Clin. Invest., 109, 1571-1578, doi: 10.1172/

Bruneau, N., and Szepetowski, P. (2011) The role of the

JCI14308.

urokinase receptor in epilepsy, in disorders of language,

21.

Benarroch, E.E. (2007) Tissue plasminogen activator,

cognition, communication and behavior, and in the central

Neurology, 69, 799-802, doi: 10.1212/01.wnl.0000269668.

nervous system, Curr. Pharm. Des., 17, 1914-1923,

08747.78.

doi: 10.2174/138161211796718198.

22.

Merino, P., Diaz, A., and Yepes, M. (2017) Urokinase#type

Morales, D., McIntosh, T., Conte, V., Fujimoto, S.,

plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR) pro#

Graham, D., Grady, M.S., and Stein, S.C.

(2006)

mote neurorepair in the ischemic brain, Receptors Clin.

Impaired fibrinolysis and traumatic brain injury in mice,

Investig., 4, e1552.

J. Neurotrauma, 23, 976-984, doi: 10.1089/neu.2006.23.976.

23.

Sashindranath, M., Sales, E., Daglas, M., Freeman, R.,

Yepes, M. (2018) The plasminogen activation system pro#

Samson, A.L., Cops, E.J., Beckham, S., Galle, A.,

motes neurorepair in the ischemic brain, Curr. Drug Targets,

McLean, C., Morganti#Kossmann, C., Rosenfeld, J.V.,

20, 953-959, doi: 10.2174/1389450120666181211144550.

Madani, R., Vassalli, J.D., Su, E.J., Lawrence, D.A., and

Abramovici, S., and Bagic, A. (2016) Epidemiology of

Medcalf, R.L. (2012) The tissue#type plasminogen activa#

epilepsy, Handb. Clin. Neurol., 138, 159-171, doi: 10.1016/

tor#plasminogen activator inhibitor 1 complex promotes

B978#0#12#802973#2.00010#0.

neurovascular injury in brain trauma: evidence from mice

Авакян Г.Н. (2014) Эпидемиология эпилепсии и опти#

and humans, Brain, 135, 3251-3264, doi: 10.1093/brain/

мизация медикаментозной терапии фокальных эпи#

aws178.

лепсий, Эпилепсия и пароксизмальные состояния, 6,

24.

Czekay, R.P., Wilkins#Port, C.E., Higgins, S.P., Freytag, J.,

3-5.

Overstreet, J.M., Klein, R.M., Higgins, C.E.,

Карлов В.А. (2005) Учение об эпилептической систе#

Samarakoon, R., and Higgins, P.J. (2011) PAI#1: an inte#

ме. Заслуга отечественной научной школы, Эпилепсия

grator of cell signaling and migration, Int. J. Cell Biol.,

и пароксизмальные состояния, 9, 76-85.

2011, 1-9, doi: 10.1155/2011/562481.

10.

Калинина Д.С., Ганина О.Р., Вольнова А.Б., Журавин И.А.

25.

Lee, T.W., Tsang, V.W.K., Loef, E.J., and Birch, N.P.

(2014) Патологические состояния мозга: использова#

(2017) Physiological and pathological functions of neu#

ние животных моделей для исследования эпилепсии,

roserpin: regulation of cellular responses through multiple

Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и

mechanisms, Semin. Cell Dev. Biol.,

62,

152-159,

пути их решения, 1, 127-130.

doi: 10.1016/j.semcdb.2016.09.007.

11.

Mehra, A., Ali, C., Parcq, J., Vivien, D., and Docagne, F.

26.

Yepes, M., Sandkvist, M., Wong, M.K., Coleman, T.A.,

(2016) The plasminogen activation system in neuroinflam#

Smith, E., Cohan, S.L., and Lawrence, D.A.

(2000)

mation, Biochim. Biophys. Acta,

1862,

395-402,

Neuroserpin reduces cerebral infarct volume and protects neu#

doi: 10.1016/j.bbadis.2015.10.011.

rons from ischemia#induced apoptosis, Blood, 96, 569-576.

12.

Smith, H.W., and Marshall, C.J. (2010) Regulation of cell

27.

Reumann, R., Vierk, R., Zhou, L., Gries, F., Kraus, V.,

signalling by uPAR, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 11, 23-36,

Mienert, J., Romswinkel, E., Morellini, F., Ferrer, I.,

doi: 10.1038/nrm2821.

Nicolini, C., Fahnestock, M., Rune, G., Glatzel, M., and

13.

Blasi, F., and Carmeliet, P. (2002) uPAR: a versatile sig#

Galliciotti, G. (2017) The serine protease inhibitor neu#

nalling orchestrator, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 3, 932-943,

roserpin is required for normal synaptic plasticity and reg#

doi: 10.1038/nrm977.

ulates learning and social behavior, Learn. Mem., 24,

14.

Medcalf, R.L. (2017) Fibrinolysis: from blood to the brain,

650-659, doi: 10.1101/lm.045864.117.

J. Thromb. Haemost., 15, 2089-2098, doi: 10.1111/jth.13849.

28.

Yepes, M., and Lawrence, D.A. (2004) Neuroserpin: a

15.

Baron, A., Montagne, A., Casse, F., Launay, S., Maubert, E.,

selective inhibitor of tissue#type plasminogen activator in

Ali, C., and Vivien, D. (2010) NR2D#containing NMDA

the central nervous system, Thromb. Haemost., 91,

receptors mediate tissue plasminogen activator#promoted

457-464, doi: 10.1160/TH03#12#0766.

neuronal excitotoxicity, Cell Death Differ., 17, 860-871,

29.

Ortolano, S., and Spuch, C. (2013) tPA in the central ner#

doi: 10.1038/cdd.2009.172.

vous system: relations between tPA and cell surface LRPs,

16.

Fredriksson, L., Lawrence, D.A., and Medcalf, R.L.

Recent Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov., 7, 65-76,

(2017) tPA modulation of the blood#brain barrier: a unify#

doi: 10.2174/1872214811307010065.

ing explanation for the pleiotropic effects of tPA in the

30.

Bi Oh, S., Suh, N., Kim, I., and Lee, J.Y. (2015) Impacts

CNS, Semin. Thromb. Hemost.,

43,

154-168, doi:

of aging and amyloid#β deposition on plasminogen activa#

10.1055/s#0036#1586229.

tors and plasminogen activator inhibitor#1 in the Tg2576

17.

Shi, Y., Mantuano, E., Inoue, G., Campana, W.M., and

mouse model of Alzheimer’s disease, Brain Res., 1597,

Gonias, S.L. (2009) Ligand binding to LRP1 transactivates

159-167, doi: 10.1016/j.brainres.2014.11.042.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1222

ШМАКОВА и др.

31.

Gerenu, G., Martisova, E., Ferrero, H., Carracedo, M.,

induces BV#2 microglial cell migration through activation

Rantamaki, T., Ramirez, M.J., and Gil#Bea, F.J. (2017)

of matrix metalloproteinase#9, Neurochem. Res., 35,

Modulation of BDNF cleavage by plasminogen#activator

976-985, doi: 10.1007/s11064#010#0141#3.

inhibitor#1 contributes to Alzheimer’s neuropathology and

45.

Lee, S.H., Ko, H.M., Kwon, K.J., Lee, J., Han, S.H.,

cognitive deficits, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis.,

Han, D.W., Cheong, J.H., Ryu, J.H., and Shin, C.Y.

1863, 991-1001, doi: 10.1016/j.bbadis.2017.01.023.

(2014) tPA regulates neurite outgrowth by phosphorylation

32.

Liu, R.M., van Groen, T., Katre, A., Cao, D., Kadisha, I.,

of LRP5/6 in neural progenitor cells, Mol. Neurobiol., 49,

Ballinger, C., Wang, L., Carroll, S.L., and Li, L. (2011)

199-215, doi: 10.1007/s12035#013#8511#x.

Knockout of plasminogen activator inhibitor 1 gene

46.

Powell, E.M., Campbell, D.B., Stanwood, G.D., Davis, C.,

reduces amyloid beta peptide burden in a mouse model of

Noebels, J.L., and Levitt, P. (2003) Genetic disruption of

Alzheimer’s disease, Neurobiol. Aging, 32, 1079-1089,

cortical interneuron development causes region# and

doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.06.003.

GABA cell type#specific deficits, epilepsy, and behavioral

33.

Семина Е.В., Рубина К.А., Степанова В.В., Ткачук В.А.

dysfunction, J. Neurosci., 23, 622-631, doi: 10.1523/

(2016) Участие рецептора урокиназы и его эндогенных

JNEUROSCI.23#02#00622.2003.

лигандов в развитии головного мозга и формировании

47.

Eagleson, K.L., Bonnin, A., and Levitt, P. (2005) Region#

когнитивных функций, Российский физиологический

and age#specific deficits in γ#aminobutyric acidergic neu#

журнал им. И.М. Сеченова, 102, 881-903.

ron development in the telencephalon of the uPAR^-/-

34.

Рубина К.А., Семина Е.А., Балацкая М.Н., Плеханова О.С.,

mouse, J. Comp. Neurol., 489, 449-466, doi: 10.1002/

Ткачук В.А. (2018) Механизмы регуляции направлен#

cne.20647.

ного роста нервов и сосудов компонентами фибрино#

48.

Lahtinen, L., Huusko, N., Myohanen, H., Lehtivarjo, A.K.,

литической системы и GPI#заякоренными навигаци#

Pellinen, R., Turunen, M.P., Yla#Herttuala, S., Pirinen, E.,

онными рецепторами, Российский физиологический

and Pitkanen, A. (2009) Expression of urokinase#type plas#

журнал им. И.М. Сеченова, 104, 1001-1026, doi: 10.7868/

minogen activator receptor is increased during epileptoge#

S0869813918090010.

nesis in the rat hippocampus, Neuroscience, 163, 316-328,

35.

Barinka, C., Parry, G., Callahan, J., Shaw, D.E., Kuo, A.,

doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.06.019.

Bdeir, K., Cines, D.B., Mazar, A., and Lubkowski, J.

49.

Zarnadze, S., Bauerle, P., Santos#Torres, J., Bohm, C.,

(2006) Structural basis of interaction between urokinase#

Schmitz, D., Geiger, J.R., Dugladze, T., and Gloveli, T.

type plasminogen activator and its receptor, J. Mol. Biol.,

(2016) Cell#specific synaptic plasticity induced by network

363, 482-495, doi: 10.1016/j.jmb.2006.08.063.

oscillations, Elife, 5, e14912, doi: 10.7554/eLife.14912.

36.

Sharonov, G.V., Balatskaya, M.N., and Tkachuk, V.A.

50.

Levitt, P. (2005) Disruption of interneuron development,

(2016) Glycosylphosphatidylinositol#anchored proteins as

Epilepsia, 46, 22-28, doi: 10.1111/j.1528#1167.2005.

regulators of cortical cytoskeleton, Biochemistry (Moscow),

00305.x.

81, 844-859, doi: 10.1134/S0006297916060110.

51.

Powell, E.M., Mars, W.M., and Levitt, P.

(2001)

37.

Lino, N., Fiore, L., Rapacioli, M., Teruel, L., Flores, V.,

Hepatocyte growth factor/scatter factor is a motogen for

Scicolone, G., and Sanchez, V. (2014) uPA#uPAR molec#

interneurons migrating from the ventral to dorsal telen#

ular complex is involved in cell signaling during neuronal

cephalon, Neuron,

30,

79-89, doi:

10.1016/S0896#

migration and neuritogenesis, Dev. Dyn., 243, 676-689,

6273(01)00264#1.

doi: 10.1002/dvdy.24114.

52.

Bolkvadze, T., Puhakka, N., and Pitkanen, A. (2016)

38.

Farias#Eisner, R., Vician, L., Silver, A., Reddy, S.,

Epileptogenesis after traumatic brain injury in Plaur#defi#

Rabbani, S.A., and Herschman, H.R. (2000) The uroki#

cient mice, Epilepsy Behav., 60, 187-196, doi: 10.1016/

nase plasminogen activator receptor (UPAR) is preferen#

j.yebeh.2016.04.038.

tially induced by nerve growth factor in PC12 pheochro#

53.

Ndode#Ekane, X.E., and Pitkanen, A. (2013) Urokinase#

mocytoma cells and is required for NGF#driven differenti#

type plasminogen activator receptor modulates epileptoge#

ation, J. Neurosci., 20, 230-239, doi: 10.1523/JNEUROSCI.

nesis in mouse model of temporal lobe epilepsy, Mol.

20#01#00230.2000.

Neurobiol., 47, 914-937, doi: 10.1007/s12035#012#8386#2.

39.

Eden, G., Archinti, M., Furlan, F., Murphy, R., and

54.

Bae, M.H., Bissonette, G.B., Mars, W.M., Michalopoulos, G.K.,

Degryse, B. (2011) The urokinase receptor interactome,

Achim, C.L., Depireux, D.A., and Powell, E.M. (2010)

Curr. Pharm. Des.,

17,

1874-1889, doi:

10.2174/

Hepatocyte growth factor (HGF) modulates GABAergic

138161211796718215.

inhibition and seizure susceptibility, Exp. Neurol., 221,

40.

Jo, M., Thomas, K.S., O’Donnell, D.M., and Gonias, S.L.

129-135, doi: 10.1016/j.expneurol.2009.10.011.

(2003) Epidermal growth factor receptor#dependent and

55.

Bolkvadze, T., Rantala, J., Puhakka, N., Andrade, P., and

#independent cell#signaling pathways originating from the

Pitkanen, A. (2015) Epileptogenesis after traumatic brain

urokinase receptor, J. Biol. Chem., 278, 1642-1646,

injury in Plau#deficient mice, Epilepsy Behav., 51, 19-27,

doi: 10.1074/jbc.M210877200.

doi: 10.1016/j.yebeh.2015.06.037.

41.

D’Alessio, S., and Blasi, F. (2009) The urokinase receptor

56.

Rantala, J., Kemppainen, S., Ndode#Ekane, X.E.,

as an entertainer of signal transduction, Front. Biosci., 14,

Lahtinen, L., Bolkvadze, T., Gurevicius, K., Tanila, H.,

4575-4587, doi: 10.2741/3550.

and Pitkanen, A. (2015) Urokinase#type plasminogen acti#

42.

Nykjar, A., Conese, M., Christensen, E.I., Olson, D.,

vator deficiency has little effect on seizure susceptibility

Cremona, O., Gliemann, J., and Blasi, F. (1997) Recycling

and acquired epilepsy phenotype but reduces spontaneous

of the urokinase receptor upon internalization of the

exploration in mice, Epilepsy Behav., 42, 117-128,

uPA:serpin complexes, EMBO J.,

16,

2610-2620,

doi: 10.1016/j.yebeh.2014.11.001.

doi: 10.1093/emboj/16.10.2610.

57.

Lahtinen, L., Ndode#Ekane, X.E., Barinka, F., Akamine, Y.,

43.

Seeds, N.W., Basham, M.E., and Haffke, S.P. (1999)

Esmaeili, M.H., Rantala, J., and Pitkanen, A. (2010)

Neuronal migration is retarded in mice lacking the tissue

Urokinase#type plasminogen activator regulates neurode#

plasminogen activator gene, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96,

generation and neurogenesis but not vascular changes in

14118-14123, doi: 10.1073/pnas.96.24.14118.

the mouse hippocampus after status epilepticus, Neurobiol.

44.

Shin, S.M., Cho, K.S., Choi, M.S., Lee, S.H., Han, S.#H.,

Dis., 37, 692-703, doi: 10.1016/j.nbd.2009.12.008.

Kang, Y.S., Kim, H.J., Cheong, J.H., Shin, C.Y., and

58.

Pawlak, R., Rao, B.S., Melchor, J.P., Chattarji, S.,

Ko, K.H. (2010) Urokinase#type plasminogen activator

McEwen, B., and Strickland, S. (2005) Tissue plasminogen

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

CИСТЕМА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА И ЭПИЛЕПСИЯ

1223

activator and plasminogen mediate stress#induced decline

Res., 45, 392-399, doi: 10.1002/(SICI)1097#4547(19960815)45:

of neuronal and cognitive functions in the mouse hip#

4<392::AID#JNR8>3.0.CO;2#4.

pocampus, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 18201-18206,

71.

Cunningham, O., Campion, S., Perry, V.H., Murray, C.,

doi: 10.1073/pnas.0509232102.

Sidenius, N., Docagne, F., and Cunningham, C. (2009)

59.

Vezzani, A. (2005) Tissue plasminogen activator, neuroser#

Microglia and the urokinase plasminogen activator receptor/

pin, and seizures, Epilepsy Curr., 5, 130, doi: 10.1111/

uPA system in innate brain inflammation, Glia, 57,

J.1535#7511.2005.00041.X.

1802-1814, doi: 10.1002/glia.20892.

60.

Campbell, D.B., Li, C., Sutcliffe, J.S., Persico, A.M., and

72.

Choi, J., and Koh, S. (2008) Role of brain inflammation in

Levitt, P. (2008) Genetic evidence implicating multiple

epileptogenesis, Yonsei Med. J., 49, 1-18, doi: 10.3349/

genes in the MET receptor tyrosine kinase pathway in

ymj.2008.49.1.1.

autism spectrum disorder, Autism Res., 1, 159-168,

73.

Nagai, N., Okada, K., Kawao, N., Ishida, C., Ueshima, S.,

doi: 10.1002/aur.27.

Collen, D., and Matsuo, O. (2008) Urokinase#type plas#

61.

Zandifar, A., Soleimani, S., Iraji, N., Haghdoost, F.,

minogen activator receptor (uPAR) augments brain dam#

Tajaddini, M., and Javanmard, S.H. (2014) Association

age in a murine model of ischemic stroke, Neurosci. Lett.,

between promoter region of the uPAR (rs344781) gene

432, 46-49, doi: 10.1016/j.neulet.2007.12.004.

polymorphism in genetic susceptibility to migraine without

74.

Gur#Wahnon, D., Mizrachi, T., Maaravi#Pinto, F.Y.,

aura in three Iranian hospitals, Clin. Neurol. Neurosurg.,

Lourbopoulos, A., Grigoriadis, N., Higazi, A.A., and

120, 45-48, doi: 10.1016/j.clineuro.2014.02.003.

Brenner, T. (2013) The plasminogen activator system:

62.

Roll, P., Rudolf, G., Pereira, S., Royer, B., Scheffer, I.E.,

involvement in central nervous system inflammation and a

Massacrier, A., Valenti, M.P., Roeckel#Trevisiol, N.,

potential site for therapeutic intervention, J. Neuroinflam+

Jamali, S., Beclin, C., Seegmuller, C., Metz#Lutz, M.N.,

mation, 10, 891, doi: 10.1186/1742#2094#10#124.

Lemainque, A., Delepine, M., Caloustian, C., Martin, A.

75.

Deininger, M.H., Trautmann, K., Magdolen, V., Luther, T.,

de Saint, Bruneau, N., Depetris, D., Mattei, M.G., Flori, E.,

Schluesener, H.J., and Meyermann, R. (2002) Cortical

Robaglia#Schlupp, A., Levy, N., Neubauer, B.A., Ravid,

neurons of Creutzfeldt-Jakob disease patients express the

R., Marescaux, C., Berkovic, S.F., Hirsch, E., Lathrop,

urokinase#type plasminogen activator receptor, Neurosci.

M., Cau, P., and Szepetowski, P. (2006) SRPX2 mutations

Lett., 324, 80-82, doi: 10.1016/S0304#3940(02)00168#4.

in disorders of language cortex and cognition, Hum. Mol.

76.

Iyer, A.M., Zurolo, E., Boer, K., Baayen, J.C.,

Genet., 15, 1195-1207, doi: 10.1093/hmg/ddl035.

Giangaspero, F., Arcella, A., Di Gennaro, G.C., Esposito, V.,

63.

Samson, A.L., and Medcalf, R.L. (2006) Tissue#type plas#

Spliet, W.G., van Rijen, P.C., Troost, D., Gorter, J.A., and

minogen activator: a multifaceted modulator of neuro#

Aronica, E. (2010) Tissue plasminogen activator and uroki#

transmission and synaptic plasticity, Neuron, 50, 673-678,

nase plasminogen activator in human epileptogenic

doi: 10.1016/j.neuron.2006.04.013.

pathologies, Neuroscience, 167, 929-945, doi: 10.1016/

64.

Seeds, N.W., Basham, M.E., and Ferguson, J.E. (2003)

j.neuroscience.2010.02.047.

Absence of tissue plasminogen activator gene or activity

77.

Liu, B., Zhang, B., Wang, T., Liang, Q.C., Jing, X.R.,

impairs mouse cerebellar motor learning, J. Neurosci., 23,

Zheng, J., Wang, C., Meng, Q., Wang, L., Wang, W., Guo, H.,

7368-7375, doi: 10.1523/JNEUROSCI.23#19#07368.2003.

You, Y., Zhang, H., and Gao, G.D. (2010) Increased

65.

Madani, R., Hulo, S., Toni, N., Madani, H., Steimer, T.,

expression of urokinase#type plasminogen activator recep#

Muller, D., and Vassalli, J.D. (1999) Enhanced hippocam#

tor in the frontal cortex of patients with intractable frontal

pal long#term potentiation and learning by increased neu#

lobe epilepsy, J. Neurosci. Res., 88, 2747-2754, doi:

ronal expression of tissue#type plasminogen activator in

10.1002/jnr.22419.

transgenic mice, EMBO J., 18, 3007-3012, doi: 10.1093/

78.

Quirico#Santos, T., Nascimento Mello, A., Casimiro

emboj/18.11.3007.

Gomes, A., de Carvalho, L.P., de Souza, J.M., and Alves#

66.

Bennur, S., Shankaranarayana Rao, B.S., Pawlak, R.,

Leon, S. (2013) Increased metalloprotease activity in the

Strickland, S., McEwen, B.S., and Chattarji, S. (2007)

epileptogenic lesion - lobectomy reduces metalloprotease

Stress#induced spine loss in the medial amygdala is medi#

activity and urokinase#type uPAR circulating levels,

ated by tissue#plasminogen activator, Neuroscience, 144,

Brain Res., 1538, 172-181, doi: 10.1016/j.brainres.2013.

8-16, doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.08.075.

09.044.

67.

Tsirka, S.E., Gualandris, A., Amaral, D.G., and

79.

Lahtinen, L., Lukasiuk, K., and Pitkanen, A.

(2006)

Strickland, S.

(1995) Excitotoxin#induced neuronal

Increased expression and activity of urokinase#type plas#

degeneration and seizure are mediated by tissue plasmino#

minogen activator during epileptogenesis, Eur. J.

gen activator, Nature, 377, 340-344, doi: 10.1038/

Neurosci., 24, 1935-1945, doi: 10.1111/j.1460#9568.

377340a0.

2006.05062.x.

68.

Beschorner, R., Schluesener, H.J., Nguyen, T.D.,

80.

Gorter, J.A., van Vliet, E.A., Aronica, E., Breit, T.,

Magdolen, V., Luther, T., Pedal, I., Mattern, R.,

Rauwerda, H., Lopes da Silva, F.H., and Wadman, W.J.

Meyermann, R., and Schwab, J.M. (2000) Lesion#associ#

(2006) Potential new antiepileptogenic targets indicated by

ated accumulation of uPAR/CD87#expressing infiltrating

microarray analysis in a rat model for temporal lobe epilepsy,

granulocytes, activated microglial cells/macrophages and

J. Neurosci., 26, 11083-11110, doi: 10.1523/JNEUROSCI.

upregulation by endothelial cells following TBI and FCI in

2766#06.2006.

humans, Neuropathol. Appl. Neurobiol., 26, 522-527,

81.

Gorter, J.A., Van Vliet, E.A., Rauwerda, H., Breit, T.,

doi: 10.1046/j.0305#1846.2000.287.x.

Stad, R., van Schaik, L., Vreugdenhil, E., Redeker, S.,

69.

Walker, D.G., Lue, L.F., and Beach, T.G. (2002) Increased

Hendriksen, E., Aronica, E., da Silva, F.H.L., and

expression of the urokinase plasminogen#activator receptor

Wadman, W.J. (2007) Dynamic changes of proteases and

in amyloid beta peptide#treated human brain microglia and

protease inhibitors revealed by microarray analysis in CA3

in AD brains, Brain Res., 926, 69-79, doi: 10.1016/S0006#

and entorhinal cortex during epileptogenesis in the rat,

8993(01)03298#X.

Epilepsia, 48, 53-64, doi: 10.1111/j.1528#1167.2007.

70.

Washington, R.A., Becher, B., Balabanov, R., Antel, J.,

01290.x.

and Dore#Duffy, P. (1996) Expression of the activation

82.

Carroll, P.M., Tsirka, S.E., Richards, W.G., Frohman, M.A.,

marker urokinase plasminogen#activator receptor in cul#

and Strickland, S. (1994) The mouse tissue plasminogen

tured human central nervous system microglia, J. Neurosci.

activator gene

5’ flanking region directs appropriate

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1224

ШМАКОВА и др.

expression in development and a seizure#enhanced

does not modify limbic epileptogenesis, Epilepsy Res., 102,

response in the CNS, Development, 120, 3173-3183.

126-130, doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.07.019.

83.

Salles, F.J., and Strickland, S. (2002) Localization and reg#

98. Volosin, M., Trotter, C., Cragnolini, A., Kenchappa, R.S.,

ulation of the tissue plasminogen activator#plasmin system

Light, M., Hempstead, B.L., Carter, B.D., and Friedman, W.J.

in the hippocampus, J. Neurosci.,

22,

2125-2134,

(2008) Induction of proneurotrophins and activation of

doi: 10.1523/JNEUROSCI.22#06#02125.2002.

p75NTR#mediated apoptosis via neurotrophin receptor#

84.

Haile, W.B., Wu, J., Echeverry, R., Wu, F., An, J., and

interacting factor in hippocampal neurons after seizures,

Yepes, M. (2012) Tissue#type plasminogen activator has a

J. Neurosci., 28, 9870-9879, doi: 10.1523/JNEUROSCI.

neuroprotective effect in the ischemic brain mediated by

2841#08.2008.

neuronal TNF#α, J. Cereb. Blood Flow Metab., 32, 57-69,

99. Unsain, N., Nunez, N., Anastasia, A., and Masco, D.H.

doi: 10.1038/jcbfm.2011.106.

(2008) Status epilepticus induces a TrkB to p75 neu#

85.

Grummisch, J.A., Jadavji, N.M., and Smith, P.D. (2016)

rotrophin receptor switch and increases brain#derived neu#

tPA promotes cortical neuron survival via mTOR#depen#

rotrophic factor interaction with p75 neurotrophin recep#

dent mechanisms, Mol. Cell. Neurosci., 74, 25-33,

tor: an initial event in neuronal injury induction,

doi: 10.1016/j.mcn.2016.03.005.

Neuroscience, 154, 978-993, doi: 10.1016/j.neuroscience.

86.

Lukasiuk, K., Kontula, L., and Pitkanen, A. (2003) cDNA

2008.04.038.

profiling of epileptogenesis in the rat brain, Eur. J.

100. Riffault, B., Kourdougli, N., Dumon, C., Ferrand, N.,

Neurosci., 17, 271-279, doi: 10.1046/j.1460#9568.2003.

Buhler, E., Schaller, F., Chambon, C., Rivera, C., Gaiarsa, J.L.,

02461.x.

and Porcher, C. (2018) Pro#brain#derived neurotrophic

87.

Masos, T., and Miskin, R. (1997) mRNAs encoding uroki#

factor (proBDNF)#mediated p75NTR activation promotes

nase#type plasminogen activator and plasminogen activa#

depolarizing actions of GABA and increases susceptibility

tor inhibitor#1 are elevated in the mouse brain following

to epileptic seizures, Cereb. Cortex,

28,

510-527,

kainate#mediated excitation, Brain Res. Mol. Brain Res.,

doi: 10.1093/cercor/bhw385.

47, 157-169, doi: 10.1016/S0169#328X(97)00040#5.

101. Porcher, C., Medina, I., and Gaiarsa, J.L.

(2018)

88.

Siconolfi, L.B., and Seeds, N.W. (2001) Induction of the

Mechanism of BDNF modulation in GABAergic synaptic

plasminogen activator system accompanies peripheral

transmission in healthy and disease brains, Front. Cell.

nerve regeneration after sciatic nerve crush, J. Neurosci.,

Neurosci., 12, 273, doi: 10.3389/fncel.2018.00273.

21,

4336-4347, doi:

10.1523/JNEUROSCI.21#12#

102. Holm, M.M., Nieto#Gonzalez, J.L., Vardya, I.,

04336.2001.

Vaegter, C.B., Nykjaer, A., and Jensen, K. (2009) Mature

89.

Diaz, A., Merino, P., Manrique, L.G., Ospina, J.P.,

BDNF, but not proBDNF, reduces excitability of fast#

Cheng, L., Wu, F., Jeanneret, V., and Yepes, M. (2017)

spiking interneurons in mouse dentate gyrus, J. Neurosci.,

A cross talk between neuronal urokinase#type plasminogen

29,

12412-12418, doi:

10.1523/JNEUROSCI.2978#

activator (uPA) and astrocytic uPA receptor (uPAR) pro#

09.2009.

motes astrocytic activation and synaptic recovery in the

103. Salazar, I.L., Caldeira, M.V., Curcio, M., and Duarte, C.B.

ischemic brain, J. Neurosci., 37, 10310-10322,doi: 10.1523/

(2016) The role of proteases in hippocampal synaptic plas#

JNEUROSCI.1630#17.2017.

ticity: putting together small pieces of a complex puzzle,

90.

Thornton, P., Pinteaux, E., Allan, S.M., and Rothwell, N.J.

Neurochem. Res., 41, 156-182, doi: 10.1007/s11064#015#

(2008) Matrix metalloproteinase#9 and urokinase plas#

1752#5.

minogen activator mediate interleukin#1#induced neuro#

104. Nagappan, G., Zaitsev, E., Senatorov, V.V., Yang, J.,

toxicity, Mol. Cell. Neurosci., 37, 135-142, doi: 10.1016/

Hempstead, B.L., and Lu, B. (2009) Control of extracellu#

j.mcn.2007.09.002.

lar cleavage of ProBDNF by high frequency neuronal

91.

Eisener#Dorman, A.F., Lawrence, D.A., and Bolivar, V.J.

activity, Proc. Natl. Acad. Sci.,

106,

1267-1272,

(2009) Cautionary insights on knockout mouse studies: the

doi: 10.1073/pnas.0807322106.

gene or not the gene? Brain. Behav. Immun., 23, 318-324,

105. Thomas, A.X., Cruz Del Angel, Y., Gonzalez, M.I.,

doi: 10.1016/j.bbi.2008.09.001.

Carrel, A.J., Carlsen, J., Lam, P.M., Hempstead, B.L.,

92.

Soeda, S., Koyanagi, S., Kuramoto, Y., Kimura, M., Oda, M.,

Russek, S.J., and Brooks#Kayal, A.R. (2016) Rapid

Kozako, T., Hayashida, S., and Shimeno, H. (2008) Anti#

increases in proBDNF after pilocarpine#induced status

apoptotic roles of plasminogen activator inhibitor#1 as a

epilepticus in mice are associated with reduced proBDNF

neurotrophic factor in the central nervous system, Thromb.

cleavage machinery, eNeuro, 3, ENEURO.0020#15.2016,

Haemost., 100, 1014-1020, doi: 10.1160/TH08#04#0259.

doi: 10.1523/ENEURO.0020#15.2016.

93.

Rysenkova, K.D., Semina, E.V, Karagyaur, M.N.,

106. Su, F., Kozak, K.R., Herschman, H., Reddy, S.T., and

Shmakova, A.A., Dyikanov, D.T., Vasiluev, P.A., Rubtsov, Y.P.,

Farias#Eisner, R. (2007) Characterization of the rat uroki#

Rubina, K.A., and Tkachuk, V.A. (2018) CRISPR/Cas9

nase plasminogen activator receptor promoter in PC12

nickase mediated targeting of urokinase receptor gene

cells, J. Neurosci. Res., 85, 1952-1958, doi: 10.1002/

inhibits neuroblastoma cell proliferation, Oncotarget, 9,

jnr.21296.

29414-29430, doi: 10.18632/oncotarget.25647.

107. Rohe, M., Synowitz, M., Glass, R., Paul, S.M., Nykjaer, A.,

94.

Shu, Y.H., Lu, X.M., Wei, J.X., Xiao, L., and Wang, Y.T.

and Willnow, T.E. (2009) Brain#derived neurotrophic fac#

(2015) Update on the role of p75NTR in neurological dis#

tor reduces amyloidogenic processing through control of

orders: a novel therapeutic target, Biomed. Pharmacother.,

SORLA gene expression, J. Neurosci., 29, 15472-15478,

76, 17-23, doi: 10.1016/j.biopha.2015.10.010.

doi: 10.1523/JNEUROSCI.3960#09.2009.

95.

Blochl, A., and Blochl, R. (2007) A cell#biological model

108. Gliemann, J., Hermey, G., Nykjaer, A., Petersen, C.M.,

of p75NTR signaling, J. Neurochem., 102, 289-305,

Jacobsen, C., and Andreasen, P.A. (2004) The mosaic

doi: 10.1111/j.1471#4159.2007.04496.x.

receptor sorLA/LR11 binds components of the plasmino#

96.

Friedman, W.J. (2010) Proneurotrophins, seizures, and

gen#activating system and platelet#derived growth factor#

neuronal apoptosis, Neurosci., 16, 244-252, doi: 10.1177/

BB similarly to LRP1 (low#density lipoprotein receptor#

1073858409349903.

related protein), but mediates slow internalization of

97.

Soren Leonard, A., Puranam, R.S., Helgager, J., Liu, G.,

bound ligand, Biochem. J., 381, 203-212, doi: 10.1042/

and McNamara, J.O. (2012) Conditional deletion of TrkC

BJ20040149.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

CИСТЕМА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА И ЭПИЛЕПСИЯ

1225

THE ROLE OF PLASMINOGEN ACTIVATORS

IN THE PATHOGENESIS OF EPILEPSY

A. A. Shmakova¹, K. A. Rubina¹, K. V. Anokhin², V. A. Tkachuk^1,3, and E. V. Semina^1,3*

¹ Lomonosov Moscow State University, Faculty of Medicine,

Laboratory of Gene and Cell Technologies, 119192 Moscow, Russia

² Institute for Advanced Brain Studies, Lomonosov Moscow State University,

119991 Moscow, Russia; E+mail: k.anokhin@gmail.com

³ Laboratory of Molecular Endocrinology, National Cardiology Research Center

of the Ministry of Health of the Russian Federation,

121552 Moscow, Russia; E+mail: e+semina@yandex.ru

Received February 11, 2019

Revised May 15, 2019

Accepted May 27, 2019

Recently, much attention of researchers studying the mechanisms of CNS disorders was drawn to neurodegenerative

processes and ischemic conditions leading to Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, vascular dementia, etc. In recent

decades, data about genetic predisposition of these diseases were reported. Current achievements in biochemistry and

molecular biology enabled studying the relationships between risk factors contributing to the development of these

pathologies and target proteins, which are under genetic control. It has been demonstrated that polymorphisms or

mutations in genes that regulate growth of axons and blood vessels, formation of glia, and neuronal migration can lead

to disorders in brain formation and functioning in embryogenesis and early ontogenesis. Among the molecules

involved in neurodegenerative conditions and such pathologies like epilepsy, schizophrenia, and autism spectrum dis#

orders, the guidance receptors regulating the directed axon growth and the establishment of neuronal circuits and cog#

nitive functions take the central role. Recently, the interest towards the role of plasminogen activators in various

physiological and pathological conditions in the CNS has noticeably increased. Our previous publications established

the role of these proteins in regulation of axon growth rate, growth trajectory, and branching. The review addresses the

literature data on the mechanisms underlying the participation of the plasminogen activator system in pathological

conditions in brain with a particular emphasis on epilepsy.

Keywords: plasminogen activator system, urokinase, urokinase receptor, tissue plasminogen activator, brain, epilepsy

2 БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019