БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 9, с. 1226 - 1243

УДК 571.27

МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО

СИНДРОМА. РОЛЬ NKT КЛЕТОК

Обзор

С.В. Ширшев

Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН -

филиал Пермского федерального исследовательского центра УрО РАН,

614081 Пермь, Россия; электронная почта: shirshev@iegm.ru

Поступила в редакцию 04.03.2019

После доработки 03.06.2019

Принята к публикации 03.06.2019

В данном обзоре рассматриваются механизмы потенциального участия натуральных киллерных Т клеток

(NKT) в индукции антифосфолипидных антител, играющих основную патогенетическую роль в формиро

вании антифосфолипидного синдрома. На основании литературных данных рассматриваются патогенез ан

тифосфолипидного синдрома и современные аспекты формирования антител с участием фолликулярных

хелперных NKT клеток II типа. Представлено несколько потенциальных механизмов участия NKT клеток

в индукции антифосфолипидных антител.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антифосфолипидный синдром, антифосфолипидные антитела, NKT клетки,

В лимфоциты, гуморальный иммунный ответ.

DOI: 10.1134/S0320972519090021

Антифосфолипидный синдром (АФС), так

боза, синдромом потери плода (повторные вы

же известный как синдром Хьюза, представляет

кидыши), иммунной тромбоцитопенией и нев

собой системное аутоиммунное заболевание,

рологическими расстройствами [1, 2]. Этиоло

которое характеризуется возникновением тром

гическим фактором АФС считается появление

антифосфолипидных антител (АФА), включая

Принятые сокращения: АКА - антикардиолипино

волчаночный антикоагулянт (ВА), антикардио

вые антитела; АФА - антифосфолипидные антитела;

липиновые антитела (АКА) и антитела против

АФС - антифосфолипидный синдром; ВА - волчаночный β₂ гликопротеина I (β₂GPI) [3, 4]. Установлена

антикоагулянт; КАФС - катастрофический АФС; ТФ - тесная взаимосвязь между АФА, тромбозами со

тканевой фактор; AP 1 - активаторный белок 1; APC - ан

судов и множеством акушерских осложнений

тиген презентирующая клетка; ApoER2- аполипопротеин

Е2; APRIL - лиганд, индуцирующий пролиферацию;

[1]. Практически все АФА являются аутореак

BAFF - фактор активации В клеток; Bcl 6 - транскрип

тивными по отношению не только к фосфоли

ционный фактор B клеточной лимфомы 6; BCR - B кле

пидам, но и к фосфолипидсвязывающим бел

точный рецептор; Blimp 1 - белок 1, индуцирующий соз

кам, таким как β₂GPI и протромбин [5]. Боль

ревание B лимфоцита; CD - лейкоцитарный антиген;

шинство исследований показало, что β₂GPI яв

DC - дендритная клетка; EC - эндотелиальная клетка;

FDC - фолликулярная дендритная клетка; FRC - фолли

ляется основной антигенной мишенью [6], а

кулярная ретикулярная клетка; GC - герминативный

анти β₂GPI аутоантитела преимущественно от

центр; β₂GPI - β₂

гликопротеин I; HLA DR - антиген вечают за клинические проявления АФС [7].

лейкоцитов человека DR; ICOS - индуцибельный кости

АФА, как правило, связываются с анионными

мулятор; ICOS L - ICOS лиганд; IFN γ - интерферон γ;

Ig - иммуноглобулин; IL - интерлейкин; LDL R - рецеп

фосфолипидами и белковыми комплексами сы

тор липопротеина низкой и очень низкой плотности; mB -

воротки [6]. Взаимодействие между антителами

B клетка памяти; MHC - главный комплекс гистосовмес

и сосудистыми эндотелиальными клетками

тимости; NF κВ - фактор транскрипции κB; NKT - нату

(EC), как полагают, играет важную роль в пато

ральная киллерная Т клетка; p38MAPK - митогенактиви

генезе АФС [8]. β₂GPI является основной фос

рованная протеинкиназа p38; PC - плазматическая клет

ка; PD 1 - молекула программы смерти 1; PT - протром

фолипидсвязывающей молекулой, распознавае

бин; SAP - адапторный белок рецепторов семейства моле

мой АФА. Данный белок продуцируется пре

кул CD150 и PD 1; TCR - Т клеточный рецептор; TD - имущественно гепатоцитами, хотя некоторые

тимусзависимый иммунный ответ; TFH - фолликулярный

EC кровеносных сосудов и трофобласт также

Т хелпер; TFPI - ингибитор ТФ; Th - Т хелпер; TI - ти

муснезависимый иммунный ответ; TLR - Toll подобные

экспрессируют этот гликопротеин [9]. Когда

рецепторы; TNF α - фактор некроза опухоли α.

β₂GPI связывается с анионными фосфолипида

1226

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1227

ми, такими как кардиолипин, круговая структу

Появление анти β₂GPI антител приводит к

ра плазматического β₂GPI преобразуется в ли

возникновению протромботического статуса.

нейную форму, что приводит к экспонированию

Патогенез АФС связан с нарушением микро

основного эпитопа для АФА [10]. Однако ауто

циркуляции, гемостаза и деструктивными изме

антитела против β₂GPI, связанные с фосфоли

нениями в сосудистой стенке [1, 2]. Ведущим

пидами, обнаруживаются менее чем у половины

патогенетическим фактором АФС является

пациентов с клиническими проявлениями АФС

тромбоз, определяющий клинику синдрома, ко

[11], что предполагает наличие дополнительных

торый может возникнуть в любом органе [13].

мишеней для АФА.

Формирование протромботического состояния

В 2006 г. в Сиднее на XI Международном

при АФС связано с генерацией тканевого фак

конгрессе были представлены новые диагности

тора (ТФ) [14], активацией EC и системы комп

ческие критерии АФС [4]. Был достигнут кон

лемента [15]. Важную роль в патогенезе АФС иг

сенсус, что диагноз АФС ставится, если у паци

рает воспаление, которое считается основным

ента выявлен хотя бы один из двух клинических

механизмом, лежащим в основе протромботи

критериев (сосудистый тромбоз или осложне

ческой и прокоагулянтной активности эндоте

ния беременности) и один из двух лабораторных

лия [16]. В сыворотке больных с АФС присут

критериев, включая наличие ВА, АКА или анти

ствуют высокие уровни IL 1β, IL 6, IL 8 и TNF α

β₂GPI антител (Ig) изотипов G или M в диаг

[17]. Кроме того, АФА индуцируют у моноцитов

ностическом титре [4]. Ранее АФС подразделяли

и EC экспрессию молекул адгезии (VCAM 1,

на первичный и вторичный, однако пересмот

ICAM 1 и Е селектина) и ТФ, что определяется

ренные в Сиднее критерии классификации не

как провоспалительный фенотип [17]. Все это

рекомендуют использовать термин «вторич

приводит к усилению агрегантных свойств EC

ный». В последнее десятилетие получены новые

[7]. Связывание АФА с β₂GPI уменьшает его ре

данные о роли воспаления в патогенезе АФС,

гуляторную функцию в отношении системы

что позволяет рассматривать его также как вос

комплемента с последующим нарушением кли

палительное протромботическое расстройство

ренса апоптотических клеток [18]. Показано, что

[1]. Наиболее тяжелой формой АФС является

активация комплемента АФА провоцирует тром

так называемый катастрофический АФС

боз при АФС [19]. Активация коагуляционного

(КАФС). Этот синдром также иначе именуется

каскада осуществляется через молекулы мембра

как синдром Ашерсона, который в 1992 г. впер

ноатакующего комплекса, формирующегося

вые ввел в клиническую практику термин

после взаимодействия АФА с антигеном, или

КАФС. Под влиянием АФА происходит форми

опосредованно через взаимодействие C5a с его

рование прокоагулянтного и провоспалитель

рецептором (C5aR), что также приводит к повы

ного состояния, на фоне которого под действи

шению уровня экспрессии ТФ и, таким образом,

ем дополнительных провоцирующих факторов

к активации коагуляционного процесса [20]. До

развивается КАФС, т.е. реализуется декомпен

полнительно АФА ингибируют антикоагулянт

сация системы гемостаза, запускается систем

ные свойства активированного белка C [21], что

ный воспалительный ответ и формируется по

угнетает фибринолиз [22], снижает активность

лиорганная недостаточность вследствие разви

ингибитора ТФ (TFPI) [23] и нарушает антикоа

тия синдрома диссеминированного внутрисосу

гулянтную активность аннексина A5 [24].

дистого свертывания [12].

В основе перечисленных выше механизмов

АФС лежит способность АФА связываться с

мембраноассоциированными молекулами и ре

ПАТОГЕНЕЗ АФС

цепторами на клетках мишенях, вызывая их ак

тивацию и приводя к тромбозу различных сосу

Этиологическим фактором АФС является

дов [25]. Такими молекулами/рецепторами мо

появление АФА, чаще всего направленных про

гут быть аннексин А2 [26], рецептор аполипо

тив кардиолипина (дифосфатидилглицерола) -

протеина Е2 (ApoER2) [27], рецептор липопро

эндогенного фосфолипида клеточных мембран,

теина низкой (LDL R) и очень низкой плотнос

поэтому данное заболевание относят к аутоим

ти [28], Toll подобные рецепторы TLR 2 [29] и

мунным патологиям. В обычных условиях кар

TLR 4 [30], а также адгезивный рецептор тром

диолипин (анион) может взаимодействовать с

боцитов GPIbα [31] и фактор тромбоцитов 4

лизинбогатыми белками (катион), такими как

(PF4) [8]. Кроме того, в качестве мишени могут

β₂GPI. В этом случае закольцованная молекула

выступать молекулы β₂GPI, связанные с HLA

β₂GPI приобретает развернутую конформацию

DR7 и HLA DR4 [32]. Известно, что пациенты,

и также становится доступной в качестве ауто

в клетках которых экспрессируются аллели

антигена [10].

MHC II - HLA DR7 и DR4, наиболее часто

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1228

ШИРШЕВ

страдают от аутоиммунных заболеваний, в част

зии и провоспалительных цитокинов в данных

ности от АФС [33]. Помимо клеток иммунной

клетках [42]. Таким образом, активации NF κB

системы, экспрессия MHC II индуцируется на

и/или AP 1 приводит к взаимодействию лейко

ЕС благодаря провоспалительным цитокинам,

цитов и тромбоцитов с эндотелием in vivo, ини

таким как IFN γ и TNF α [34]. Установлено, что

циируя воспалительный ответ и усиление коагу

83,3% пациентов с АФС обладают аутоантитела

ляцинной активности [17]. Также было показа

ми против комплекса β₂GPI/HLA DR. Кроме

но, что АФА, взаимодействуя с ЕС, активируют

того, эти аутоантитела способны реализовывать

сигнальный путь фосфатидилинозитол 3 кина

комплементзависимую цитотоксичность [32],

зы (PI3K)/AKT (протеинкиназы В). Активация

что приводит к повреждению ЕС и, как след

этого сигнального каскада задействует mTOR

ствие, к тромбозу [8]. Поэтому цитокины, про

(мишень для рапамицина млекопитающих), что

дуцируемые в ответ на провоспалительные сти

приводит к пролиферации клеток и повышает

мулы, например, вызванные вирусной инфек

их выживаемость. В конечном счете это запус

цией, могут индуцировать образование комп

кает процессы гиперплазии интимы и хроничес

лексов β₂GPI/HLA DR на поверхности ЕС, в

кой васкулопатии, наблюдаемой при АФС [43].

частности, на децидуальных ЕС у женщин с

Завершая краткое рассмотрение патогенеза

АФС, приводя к активации комплемента и

АФС, можно с уверенностью сказать, что АФА

тромбозу во время беременности [35]. Круговая

влияют на все механизмы регуляции свертыва

структура β₂GPI в плазме сменяется линейной

ния крови, полностью смещая баланс в пользу

при взаимодействии белка с отрицательно заря

прокоагулянтного потенциала, включая функ

женными фосфолипидами, что приводит к экс

цию естественных антикоагулянтов, регуляцию

понированию эпитопа, распознаваемого АФА

фибринолиза, первичный и вторичный гемо

[10]. По видимому, β₂GPI, связанные с молеку

стаз, защитные свойства эндотелия. При этом

лами HLA DR, имеют сходную конформацию и

АФА активируют процессы воспаления, вклю

распознаются аутоантителами пациентов с

чая синтез провоспалительных цитокинов и мо

АФС. Кроме того, комплексы β₂GPI/HLA DR7

лекул адгезии, и запускают эффекторные и регу

также обладают уникальными эпитопами для

ляторные механизмы системы комплемента,

аутоантител при АФС, которые отсутствуют у

формируя «порочный круг», усиливающий па

β₂GPI, связанного с фосфолипидом. Показано,

тогенное воздействие АФА (рис. 1). В то же вре

что домены IV (DIV) и V (DV) β₂GPI являются

мя практически ничего не известно о механиз

мишенями для АФА [36], так же как и домен I

мах, инициирующих синтез данных антител им

(DI) комплексов β₂GPI/HLA DR [32]. Взаимо

мунной системой. Прежде чем рассмотреть ме

действия АФА с β₂GPI, связанным с моноцита

ханизм индукции АФА, необходимо кратко ос

ми и ЕС, приводят к активации транскрипцион

тановиться на характеристике АФА и механиз

ного фактора NF κВ и митогенактивированной

мах генерации этих антител.

протеинкиназы p38 (p38MAPK). Последняя

приводит к стимуляции активаторного белка 1

(AP 1), который, как и NF κB, инициирует

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЕ

экспрессию ТФ [37], т.к. промотор гена ТФ со

АНТИТЕЛА (АФА)

держит два AP 1 сайта и сайт NF κB [38].

Экспрессия ТФ циркулирующими моноцитами

Практически все научные работы по пробле

крови и клетками сосудистого эндотелия приво

ме АФС ограничиваются констатацией того, что

дит к повышенной свертываемости крови [39].

этиологическим фактором является появление

Взаимодействие АФА с тромбоцитами через

АФА, которые реализуют патогенное действие

ApoER2 активирует p38MAPK, которая фосфо

на разные клетки и системы организма. При

рилирует фосфолипазу А₂ (PLA₂), высвобожда

этом учитываются только несколько наиболее

ющую арахидоновую кислоту - субстрат для

информативных с точки зрения клиники и диаг

синтеза тромбоксана В₂ (TXB₂), способного уси

ностики разновидностей АФА. В качестве диаг

ливать агрегацию тромбоцитов [40]. Взаимодей

ностических принимаются три теста для доку

ствие АФА с молекулами TLR 4 также активи

ментирования наличия этих антител в крови па

рует NF κB путь, который участвует в реализа

циентов: появление ВА, анти β₂GPI антител и

ции патогенных эффектов анти β₂GPI антител

АКА [3, 4]. Однако аутоантитела против β₂GPI,

на уровне ЕС и моноцитов [41]. Как правило,

связанного с фосфолипидом, обнаруживаются

трансдукция сигнала осуществляется через

менее чем у половины пациентов с клинически

мультибелковый комплекс, включающий не

ми проявлениями АФС [11], что предполагает

только TLR 4, но и аннексин A2 [7, 42]. В ре

наличие дополнительных мишеней для АФА.

зультате усиливается экспрессия молекул адге

Так, у больных АФС выявляются антитела дру

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1229

Рис. 1. Основные патогенетические механизмы развития антифосфолипидного синдрома. AA - арахидоновая кислота;

C3a, C5a - анафилатоксины; C3aR, C5aR - рецепторы для анафилатоксинов; ICAM - молекула межклеточной адгезии;

MAC - мембраноатакующий комплекс; PLA2 - фосфолипаза A2; Pt C - протеин C; ТХА2 - тромбоксан А2; ТХВ2 -

тромбоксан В2; VCAM - молекула адгезии ЕС

гого изотипа и специфичности, например, IgA к

гуляционных факторов XII и X, а также аннек

карлиолипину, IgA анти β₂GPI, антифосфати

синов A5 и A2 [2].

дилсерин, антифосфатидилэтаноламин, анти

Считается, что антитела против β₂GPI могут

фосфатидилсерин/протромбин и пр. [1]. Таким

быть результатом молекулярной мимикрии

образом, АФА представляют собой гетероген

между β₂GPI человека и аналогичными молеку

ную группу аутоантител, определяющих поли

лами патогенных бактерий [45]. Мыши, имму

морфизм клинической картины. С точки зрения

низированные некоторыми бактериями, проду

патогенеза АФС, АФА можно подразделить на

цировали анти β₂GPI антитела, которые при

два типа: патогенные (критичные) и малопато

переносе беременным мышам приводили к по

генные (некритичные). К патогенным АФА от

тере эмбриона [46]. Гетерогенность АФА корре

носятся ВА, IgG и IgM против кардиолипина и

лирует с различными механизмами патогенного

β₂GPI. Их первичными мишенями являются

действия: активацией тромбоцитов, ЕС и моно

фосфолипидсвязывающие белки и сами фосфо

цитов, ингибированием фибринолитической

липиды [2]. К некритичным относятся антитела,

системы, активацией коагуляционного каскада

направленные против протромбина (PT), комп

и системы комплемента [1]. Наиболее важными

лекса фосфатидилсерин/протромбин (PS/PT)

с точки зрения патогенеза АФС являются анти

[44], фосфатидной кислоты, комплекса вимен

тела, направленные против гликопротеина

тин/кардиолипин, белков C/S, и множество

β₂GPI. Данный белок был идентифицирован как

других аутоантител, направленных против коа

главная мишень аутоантител против кардио

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1230

ШИРШЕВ

липина у пациентов с АФС [6]. β₂GPI представ

зависимый гуморальный иммунный ответ не

ляет собой одноцепочечный белок, содержащий

требует помощи Т клеток и подразделяется на

пять доменов. DV необходим для связывания с

TI 1 (активация В лимфоцитов через TLR) и

анионными фосфолипидными мембранами,

TI 2 при перекрестной сшифке B клеточных

тогда как DI служит мишенью для аутоанти

рецепторов (BCR), а также на TI 3 ответ, при

тел [47]. Создание рекомбинантных молекул

котором помощь В лимфоцитам оказывают мие

β₂GPI позволило Iverson et al. оценить значение

лоидные клетки: нейтрофил В хелпер (NВН),

аутоантител к каждому из пяти доменов β₂GPI

моноцит ВН (MBH), мастоцит BH (MasВН) и

[48]. Установлено, что наличие антител против

базофил ВН (BasBH) [55].

DI напрямую коррелирует с клиническими

TD 1 ответы инициируются, как правило,

симптомами АФС [49], в частности показано,

белково пептидными антигенами, поступаю

что введение анти DI антител приводит к гибе

щими в зону вторичных лимфоидных органов

ли плода у беременных мышей [50]. В то же вре

(лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные

мя рекомбинантный DI человека ингибирует

образования слизистой), в которых выделяют

способность поликлональных АФА вызывать

В и Т зависимые зоны. В Зависимая зона со

тромбоз или повышать активность ТФ [51].

держит наивные (n) В лимфоциты и фоллику

Итак, АФС вызывают три типа антител:

лярные дендритные клетки (FDC), которые

1) антитела, специфически связывающие эндо

продуцируют хемокины CXCL13, определяю

генные фосфолипиды; 2) антитела, нейтрализу

щие присутствие nB лимфоцитов, экспрессиру

ющие белки, связавшие фосфолипиды; 3) анти

ющих рецептор для данного хемокина - CXCR5

тела, взаимодействующие с белками, принима

[56]. Т Зависимая зона содержит nT лимфоци

ющими участие в гемокоагуляции. В настоящее

ты и ретикулярные фолликулярные клетки

время превалирует мнение о том, что АФА на

(FRC). Выделяемые FRC хемокины CCL19 и

правлены против фосфолипидсвязывающих

CCL21 привлекают в Т зависимую зону

белков, а не фосфолипидов как таковых [1]. Од

nT лимфоциты, экспрессирующие на своей по

нако первые тест системы, определяющие АФА

верхности специфические хемокиновые рецеп

[52] в качестве антигена, использовали именно

торы CCR7 [57]. nB клетки сталкиваются с

кардиолипин или другие фосфолипиды [53, 54],

растворимым антигеном в своем компартменте,

что и послужило основанием называть антитела

и, если произошло специфическое взаимодей

антифосфолипидными. По видимому, распоз

ствие BCR с молекулами антигена, B лимфоцит

наваемая антигенная детерминанта включает

активируется, и комплекс BCR-антиген

как часть β₂GPI, так и фрагменты кардиолипина

(pBCR) интернализируется. После этого анти

или, возможно, DV молекулы β₂GPI, и имеет пе

ген процессируется и экспрессируется на поверх

рекрестные антигенные детерминанты с фосфо

ности В лимфоцитов в комплексе с молекулами

липидами, поскольку антитела распознают кон

MHC II класса - pMHC II [58]. Одновременно,

формацию антигена, а не его химическую при

благодаря активации, повышается экспрессия

роду. Так или иначе, антитела к эндогенным

костимулирующих молекул и CCR7 при нали

фосфолипидам играют существенную роль в па

чии CXCR5, что позволяет активированной

тогенезе АФС.

антигеном B клетке переместиться к границе

T зависимой зоны [59]. В свою очередь, антиген

захватывается дендритными клетками (DC) и

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ

презентируется в виде pMHC II. Это приводит к

ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА

созреванию DC и их миграции в Т зависимую

зону. В ходе миграции DC продуцирут хемоки

Гуморальный иммунный ответ может быть

ны CCL19 и CCL21, благодаря чему nT клетки

инициирован несколькими популяциями и суб

контактируют с антиген презентирующей клет

популяциями клеток иммунной системы, каж

кой. Непосредственное (когнатное) взаимодей

дая из которых распознает антиген определен

ствие CD4⁺ nT лимфоцитов с DC обусловлено

ной физико химической структуры. В связи с

T клеточным рецептором (TCR), специфически

этим гуморальный иммунный ответ подразделя

распознающим процессированный антиген в

ют на тимусзависимый (TD) и тимуснезависи

комплексе с молекулами MHC (pMHC II) [60].

мый (TI). Тимусзависимый гуморальный им

Как и в случае с B лимфоцитом, CD4⁺ nT клет

мунный ответ инициируется фолликулярными

ка активируется, трансформируясь в пре

Т хелперами (TFH) - тип TD 1, а также нату

T фолликулярный хелпер (преTFH), что также

ральными киллерными Т клетками (NKT) FH,

приводит к миграции преTFH в B зону [61, 62].

которые генерируются в тимусе, но относятся к

На границе T и B зон происходит непосред

врожденному иммунитету - тип TD 2. Тимусне

ственное взаимодействие активированного

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1231

антигеном B лимфоцита с преTFH, что приво

сит от активности транскрипционных факторов

дит к образованию клеточных пар, которые пе

Bcl 6 или Blimp 1 (B lymphocyte induced matu

ремещаются в первичный фолликул [63]. Дан

ration protein 1) [67, 73]. Данные факторы со

ное взаимодействие способствует выживанию и

ставляют антагонистическую пару, они не толь

дифференцировке этих клеток [64, 65].

ко оказывают разнонаправленное действие на

Межклеточное взаимодействие приводит к

функции лимфоцитов, но и подавляют экспрес

подавлению экспрессии CCR7 и EBI2 (орфано

сию друг друга [74]. Экспрессия Bcl 6 необходи

вый G протеин связанный рецептор) [66], од

ма для пролиферации В лимфоцитов, формиро

новременно в обоих типах клеток появляется

вания GC и индукции процессов переключения

фактор Bcl 6 (B cell leukemia/lymphoma 6), что

классов антител и повышения их аффинности

усиливает миграцию клеток внутри фолликула,

[67]. Blimp 1, напротив, стимулирует дифферен

их пролиферацию и формирование GC [67]. Та

цировку PC, связанную с развитием секретор

кие В клетки, находящиеся в темной зоне фол

ного аппарата для продукции антител, и блоки

ликула, получили название центробласты [68].

рует процессы пролиферации В клеток [73, 75].

Центробласты, экспрессирующие молекулы

Кроме того, Bcl 6 необходим для дифференци

CXCR4, локализуются рядом с CXCL12

ровки CD4⁺ T клетки в TFH, а появление

экспрессирующими FRC в темной зоне GC,

Blimp 1, напротив, препятствует этой диффе

пролиферируют и подвергаются соматическим

ренцировке, подавляя экспрессию Bcl 6 [65].

гипермутациям, что приводит к образованию

Наиболее эффективным путем развития акти

центроцитов, локализованных в светлой зоне,

вированной антигеном В клетки является фор

экспрессирующих антигенспецифичные BCR с

мирование GC фолликула, в который устремля

вариабельной аффинностью

[69]. Селекция

ются как В клетки, так и преTFH лимфоциты -

центроцитов осуществляется FDC, которые от

«моногамные пары» [61]. Этот путь приводит к

бирают B лимфоциты с высокоаффинными

формированию долгоживущих PC или mB кле

BCR [64]. В отличие от центробластов, центро

ток. Спектр цитокинов TFHCG в этой паре оп

циты являются непролиферующими клетками,

ределяет, какой изотип специфических антител

склонными к апоптозу, и в случае отсутствия

будет синтезировать PC [76].

контакта с TFHGC клетками они подвергаются

TFH характеризуются высокой экспрессией

апоптозу [64].

молекулы программы смерти 1 (PD 1) и рецеп

Непосредственный контакт TFHGC лим

тора хемокинов CXCR5. С одной стороны, низ

фоцитов с pMHC II⁺ B лимфоцитами светлой

кая (low) экспрессия CCR7 и высокая (high)

зоны (центроциты) с помощью TCR дополни

CXCR5 позволяет этим клеткам локализоваться

тельно осуществляется посредством костимули

в области лимфоидных фолликулов [77]. С дру

рующих молекул и их рецепторов. В результате

гой стороны, экспрессия молекул PD 1 не дает

этого контакта образуются молекулярные пары,

пролиферировать TFH клеткам, которые пос

такие как CD86/CD28, PD L1/PD 1, CD40/

тоянно контактируют с В лимфоцитами и DC

CD40L и ICOS лиганд (ICOS L)/ICOS (inducible

[78]. Помимо этого, TFH клетки также на вы

costimulator) [61, 70]. Данное взаимодействие

соком уровне экспрессируют молекулы ICOS,

приводит к дополнительной активации B кле

которые взаимодействуют с ICOSL В лимфо

ток и запуску программы выживания с последу

цитов, в результате чего поддерживается диф

ющей индукцией переключения классов Ig

ференцировка TFH клетки и синтез ею IL 21

центроцитами [71]. Затем В клетки покидают

[70]. Главной функцией TFH клетки является

фолликулы и дифференцируются либо в цирку

обеспечение развития В клеток посредством

лирующие B клетки памяти (mB), либо в долго

секреции IL 4, IFN γ, IL 21 и фактора актива

живущие PC, секретирующие высокоаффинные

ции В клеток (BAFF) [70]. IL 21 играет основ

антитела [72]. TFH клетки GC также покидают

ную роль в регуляции реакций GC и дифферен

фолликулы и становятся циркулирующими

цировки В клеток [79]. С помощью высокоак

клетками (рис. 2).

тивированных TFH клеток (CXC5R^high, PD1^high,

При отсутствии GC pMHC II B клетка мо

ICOS^high, Bcl 6^high) формируются высокоаффин

жет после первичного контакта с преTFH диф

ные PC с различными изотипами Ig и mB клет

ференцироваться в короткоживущие PC

ки [70].

экстрафолликулярный путь развития. Образую

Таким образом, TFH клетки контролируют

щиеся в этом случае PC будут секретировать

первичное распознавание антигена, дифферен

низкоаффинные антитела четырех классов:

цировку В лимфоцитов как в экстрафоллику

IgM, IgG, IgA и IgE [64].

лярные, короткоживущие PC, так и в долгожи

На молекулярном уровне процесс выбора

вущие PC GC, продуцирующие специфические

пути дифференцировки В или Т клеток зави

антитела.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1232

ШИРШЕВ

Рис. 2. Схематическое изображение основных этапов формирования гуморального иммунного ответа во вторичных лим

фоидных органах. Аг - антиген; актВ кл. - активированная В клетка; ИК - иммунный комплекс; Цб - центробласт; Цц -

центроцит; DC - дендритная клетка; FDC - фолликулярная дендритная клетка; mB кл. - В клетки памяти; nB кл. -

наивная В клетка; nТ кл. - наивная Т клетка; PC - плазматическая клетка; preTFH - предшественник TFH клетки

НАТУРАЛЬНЫЕ КИЛЛЕРНЫЕ

ных лигандов для CD1d была идентифицирова

T КЛЕТКИ (NKT) И ИХ РОЛЬ

на как гликосфинголипидные соединения, аге

В ФОРМИРОВАНИИ ГУМОРАЛЬНОГО

ласфины, полученные из морской губки Agelas

ИММУННОГО ОТВЕТА (АФА)

mauritianus. Структура этого соединения пред

ставляет собой разветвленный α галактозилце

Липидные и липидсодержащие молекулы

рамид (αGalCer) [81]. Несмотря на то что

экзогенного и/или эндогенного происхождения

αGalCer активирует CD1d рестриктированные

могут выступать в качестве антигенов. Их пре

Т лимфоциты, он не обнаружен у позвоночных

зентация осуществляется в комплексе с MHC I

и микроорганизмов [82].

подобной β₂ микроглобулин ассоциированной

Все CD1 белки подразделяются на три груп

молекулой CD1d [80]. Первая группа прототип пы: 1) CD1a, CD1b и CD1c; 2) CD1d; 3) CD1e [83].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1233

У человека и большинства млекопитающих

У человека все CD1d рестриктированные

экспрессируются все изоформы CD1 (CD1a-e),

Т лимфоциты могут быть разделены на четыре

тогда как у мышей - только изоформа CD1d

основных типа по структуре TCR и способности

[84], которая, в отличие от остальных, является

распознавать два маркерных антигена - либо

высококонсервативной молекулой [85]. CD1e

α GalCer, либо сульфатид (таблица). Говоря о

принимает участие во внутриклеточном липид

патогенезе АФС, следует рассматривать данный

ном трафике и не экспонирована на клеточной

синдром как проявление специфического гумо

мембране [86]. Необходимо отметить, что моле

рального иммунного ответа, направленного

кулы CD1а, CD1b и CD1c презентируют только

против собственных фосфолипидов и, прежде

микробные липидные антигены обычным

всего, кардиолипина, который также обознача

Т лимфоцитам, в то время как CD1d презенти

ют как дифосфатидилглицерол (DPG). Данный

руют липиды, гликолипиды и липопротеины

фосфолипид является наиболее важной ми

как микробного (экзогенного), так и эндогенно

шенью для АФА и может распознаваться в комп

го происхождения. В свою очередь, молекулы

лексе с молекулами CD1d тремя типами CD1d

CD1d, связанные с антигеном, распознаются

рестриктивированных Т лимфоцитов. Это

только NKT клетками и особой группой CD1d

NKT клетки I и II типов, а также CD1d зависи

рестриктированных Т лимфоцитов, которые

мые γδ или δ/αβ TCR Т клетки. Однако только

используют γδ или δ/αβ TCR [87]. Молекулы

NKT клетки I и II типов способны дифференци

CD1d экспрессируются на DC, макрофагах

роваться в фолликулярные клетки хелперы

(включая резидентные клетки Купфера в пече

(NKTFH), и, следовательно, CD1d зависимыми

ни), В клетках, тимоцитах, гепатоцитах [80],

γδ или δ/αβ TCR Т клетками, как индуктора

эпителиальных [88] и раковых клетках [89].

ми АФА, можно пренебречь (таблица). Таким об

Кроме того, CD1d присутствует на ворсинчатых

разом, основными претендентами на роль пол

и экстраворсинчатых трофобластах, экспрессия

ноценных индукторов антикардиолипиновых

которых возрастает в ходе беременности [90].

TFH клеток можно считать NKT лимфоциты

Характеристика CD1d рестриктированных Т лимфоцитов человека (суммировано по данным работы Macho Fernandez и

Brigl [87])

Тип CD1d рестриктиро

Репертуар молекул

Распознаваемые антигены

Функциональный тип

ванных Т клеток

TCR

NKT клетки I типа, распознающие молекулы αGalCer (но не сульфатид)

Инвариантные (i) NKT

инвариантная α цепь

микробные гликолипиды: α GSL, α GDAG

Th1 подобный, Th2 подоб

клетки

(Vα24, Jα18)

эндогенные глико и фосфолипиды:

ный, Th17 подобный, TFH

β GSL, фосфолипид, лизофосфолипиды,

подобный, цитотоксический

плазмалогены

Vα24^- iNKT клетки

расширенный

микробный α GSL

Th1 подобный, Th2 подоб

репертуар TCR

эндогенные гликолипиды:

ный, Th17 подобный

(Vα10, Vα2,

β GSL, β GlcSph

Vα3, Vβ11)

NKT клетки II типа, распознающие сульфатид (но не αGalCer)

Разнообразные (d) или

вариантный тип

микробные и эндогенные фосфолипиды:

Th1 подобный, Th2 подоб

вариантные (v) NKT

αβTCR

PG, DPG (кардиолипин), PI

ный, Th17 подобный, TFH

клетки

лизофосфолипиды: LPC, LSM, LPE,

подобный, цитотоксический

β GlcSph

γδ и δ/αβ Т клетки, распознающие сульфатид и αGalCer

γδ T клетки,

γδ TCR, δ/αβ TCR

гликолипиды пыльцы

Th1 подобный, Th2 подоб

δ/αβ Т клетки

(Vδ1, Vδ3)

эндогенные фосфолипиды: PE, PC, DPG

ный

Примечание. DPG - дифосфатидилглицерол (кардиолипин); α GDAG - α глико(Gal/Glc)диацилглицерол; β GlcSph -

β гликозилсфингозин; α GSL - α гликосфинголипид; LPC - лизофосфатидилхолин; LPE - лизофосфатидилэтанол

амин; LSM - лизосфингомиелин; PC - фосфатидилхолин; PE - фосфатидилэтаноламин; PG - фосфатидилглицерол;

PI - фосфоинозитол.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1234

ШИРШЕВ

I и II типов. Данные клетки являются основны

[98]. Под воздействием iNKT клеток DC акти

ми лимфоцитами иммунной системы, распозна

вируют наивные CD4⁺ Т клетки, которые под

ющими аутофосфолипидные детерминанты

вергаются клональной экспансии, дифферен

[82], обладающие способностью усиливать про

цируются в TFH клетки и оказывают помощь

лиферацию и продукцию антител В клетками

В лимфоцитам, что приводит к формированию

[91, 92] благодаря фенотипическим и функцио

GC, специфических PC и образованию mB кле

нальным качествам TFH клеток [93, 94].

ток [96].

Для детального рассмотрения роли NKT

В дальнейшем были получены доказатель

клеток в качестве индукторов АФА необходимо

ства того, что и NKT клетки II типа способны

последовательно охарактеризовать молекуляр

оказывать помощь В лимфоцитам в продукции

ные механизмы хелперной функции NKT кле

PC специфических антител против эндогенных

ток I и II типов у человека.

липидных детерминант [99]. Показано, что гли

NKT клетки I типа, которые помогают

козилсфингозинспецифические NKTFH клет

В клеткам трансформироваться в PC, получили

ки II типа (в т.ч. у пациентов c болезнью Гоше)

название фолликулярные хелперные iNKT

также приводят к формированию GC и B кле

клетки (iNKTFH) [95]. Они локализуются внут

точной активации с выработкой специфических

ри GC после иммунизации как одним гликоли

антител [100]. В отличие от NKT клеток I типа,

пидом αGalCer, так и в комплексе с пептидом

гликолипидспецифические NKT клетки II типа

[70, 95]. Как и классические TFH клетки,

конститутивно экспрессируют TFH фенотип, в

iNKTFH клетки экспрессируют поверхностные

то время как NKT клетки I типа имеют слабый

молекулы PD 1, CD40L и CXCR5, содержат

TFH фенотип [101] и дифференцируются в

транскрипционный фактор Bcl 6, секретируют

TFH клетки только после активации αGalCer,

такие цитокины, как IL 4, IFN γ, IL 21 и BAFF

который, как известно, не встречается у позво

[95, 96]. Другими молекулами, необходимыми

ночных и микроорганизмов [99]. Кроме того, в

для формирования GC и конечной дифферен

организме человека CD1d зависимые NKT

цировки TFH клеток, являются PD 1 и SAP -

клетки II типа встречаются чаще, чем NKT

адапторный белок рецепторов семейства SLAM

клетки I типа. В костном мозге человека ~25%

(CD150) [70]. Известно, что экспрессия SAP не

CD3⁺ Т клеток экспрессируют CD161 (маркер

обходима не только для обеспечения непосред

NKT клеток) и половина CD161⁺CD3⁺ клеток

ственной помощи В клеткам, но и для развития

распознает CD1d [102].

NKT клеток в тимусе [70, 95].

Многие NKT клетки II типа схожи по фено

Выделяют два основных механизма помощи

типу и функциям с NKT клетками I типа. Так,

B лимфоцитам: контактный (когнатный, врож

им, как и NKT клеткам I типа, присуща высо

денный) и опосредованный или неконтактный

кая аутореактивность [103], зависимость разви

(некогнатный, адаптивный) [93, 94]. Первона

тия клеток в тимусе от транскрипционного

чально эти две формы помощи были установле

фактора PLZF и адаптерного белка SAP, конс

ны только для NKT клеток I типа. In vivo и in

титутивная экспрессия мРНК IL 4, а также

vitro было показано, что иммунизация комплекс

способность секретировать широкий спектр

ными антигенами, состоящими из белков,

цитокинов сразу после стимуляции антигеном

конъюгированных с гликолипидами, такими

[104, 105]. Конститутивная аутореактивность

как αGalCer [91, 92], или бактериальными гли

NKT клеток позволяет им контролировать по

колипидами [97] приводит к формированию

явление

«нефизиологических» липидных

специфических противобелковых антител бла

структур [106], инициируя, по видимому, и гу

годаря контактной помощи iNKT клеток [93,

моральный иммунный ответ в виде АФА при

94]. Кроме того, при контактном взаимодей

АФС. У человека субпопуляции NKT клеток

ствии B лимфоцитов с NKTFH клетками I типа

II типа экспрессируют Vα24^-/Vβ11^- TCR с ва

формируются экстрафолликулярные PC, кото

риабельными цепями Vβ и имеют фенотип

рые продуцируют антитела только против гли

CD45RA⁺CD45RO^-CD62^highCD69^-/low. Большин

колипидных детерминант [92, 95, 96].

ство этих клеток экспрессируют устойчивый

При использовании αGalCer в качестве адъ

TFH подобный фенотип - CXCR5⁺PD 1^high

юванта белковых антигенов iNKT клетки при

ICOS^highBcl 6^highFoxP3^-IL 21⁺. Данные клетки

влекают αGalCer презентирующие DC и ини

после CD1d рестриктированной активации

циируют рекрутирование ими пептидспецифич

способны к индукции GC для В клеток и липид

ных CD4⁺ Т клеток. Такое действие iNKT кле

специфических антител in vivo [99].

ток относится к некогнатной или неконтактной

Таким образом, у человека основными по

или адаптивной помощи, поскольку в качестве

мощниками в формировании PC из В лимфо

TFH клеток используются CD4⁺ T лимфоциты

цитов являются NKT клетки II типа [102].

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1235

Принципиально важно то, что кардиолипин,

Таким образом, в зависимости от активаци

как эндогенный липид, может распознаваться

онного сигнала В клетки могут получать по

только NKTFH клетками II типа. Поэтому наи

мощь от NKTFH клеток либо для формирова

более эффективным и вероятным индуктором

ния PC, секретирующих антитела против одно

АФА при АФС являются NKT клетки II типа.

го уникального гликолипида/липида или белко

Эти лимфоциты могут оказывать контактную

вого носителя, либо адаптивную форму помощи

или непосредственную (когнатную) антиген

от NKTFH клеток благодаря гликолипид акти

специфическую помощь В лимфоцитам для

вированным DC и адаптивным CD4⁺ TFH клет

продукции АКА, поскольку NKT клетки I типа

кам [107]. В этом случае NKT клетки будут уси

не распознают молекулы кардиолипина [87].

ливать эффект TFH лимфоцитов для трансфор

Кроме того, важную роль здесь играет способ

мации В клеток в PC с последующим синтезом

ность β₂GPI связываться с кардиолипином и

антител только к белковым антигенам [93, 94].

возможность данного комплекса презентиро

ваться молекулами МНС II [32]. Все это позво

ляет NKTFH клеткам II типа инициировать

МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ

анти β₂GPI ответ наподобие αGalCer/белок

РАЗВИТИЯ ГУМОРАЛЬНЫХ

контактным способом. Кроме того, vNKT клет

ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ АФС

ки, как и iNKT, оказывают и неконтактную (не

когнатную) помощь В лимфоцитам, выступая

Учитывая все вышесказанное, можно с высо

усилителями TFH клеток, реагирующими на

кой долей вероятности утверждать, что АФА при

комплексную фосфолипид белковую конструк

АФС индуцируются NKT клетками II типа. В то

цию или только белковый фрагмент молекулы

же время нельзя исключать, что индукторами

β₂GPI - DI, появляющийся при взаимодей

могут быть и NKT клетки I типа, особенно ког

ствии с кардиолипином [2].

да речь идет об индукции «некритичных» анти

Принципиальная разница в механизмах

тел. Можно предложить три основных механиз

контактной и неконтактной помощи, которую

ма индукции АФА NKTFH клетками II типа:

оказывают NKTFH клетки B лимфоцитам, за

1) контактная помощь NKTFH клеток II ти

ключается в том, что в первом случае презента

па, реализующих специфический иммунный от

ция структуры CD1d/липид осуществляется

вет на эндогенные фосфолипиды, такие как

В клеткой. При этом NKTFH клетка вступает в

кардиолипин (DPG), фосфатидилсерин (PS),

контакт с В лимфоцитом, формируя своеобраз

фосфатидилэтаноламин (PE), появление анти

ный иммунный синапс при помощи корецепто

тел к которым приводит к развитию АФС [1].

ров - CD40L и CD28, что приводит к секреции

Фосфолипиды могут взаимодействовать как с

IL 21 и IFN γ, усиливающих дифференцировку

молекулами BCR B лимфоцитов [94], так и с ре

B клетки в PC [92]. В ряде случаев предвари

цептором липопротеинов низкой плотности

тельно NKT клетка может быть активирована

(LDL R) [108]. В том и другом случае это приво

аналогичным контактом с DC [93]. Важно, что

дит к поглощению В клеткой фосфолипида и

другой помощи от классических TFH клеток

последующей его презентации с помощью

B лимфоцит не получает. Во втором случае

CD1d молекулы NKTFH клетке для их конта

NKTFH клетка является усилителем обычной

ктной активации [91, 92]. В лимфоцит, распоз

(классической) реакции помощи B клетке со

навший фосфолипид через BCR, получает по

стороны pMHC II рестриктированного TFH

мощь для продукции АФА. Так, у больных АФС

лимфоцита

[93,

107]. При этом активация

выявляются и антитела другого изотипа и спе

NKTFH клетки осуществляется, как правило,

цифичности, например, антифосфатидилсери

только DC по CD1d рестриктированному меха

новые и антифосфатидилэтаноламиновые [1].

низму [93, 94].

В этом случае преимущественно будут генери

В первом случае будут развиваться экстра

роваться экстрафолликулярные PC, продуциру

фолликулярные быстрые и недолговременные

ющие патогенные низкоаффинные антикардио

иммунные ответы без формирования mB кле

липиновые иммуноглобулины разного изотипа

ток (TD2 ответы) [95, 96], во втором - класси

и низкопатогенные Ig, связывающие PS и PE

ческие фолликулярные иммунные реакции с

без формирования mB клеток (рис. 3);

формированием клеток памяти, поскольку ос

2) контакная помощь NKTFH клеток II ти

новными дирижерами будут выступать TFH

па, реализующих специфический ответ на эндо

клетки (TD1 ответы) [55]. Необходимо отме

генные белки, конъюгированные с патогенети

тить, что созревание аффинности антител после

чески значимыми молекулами - критическими

контактной помощи существенно ниже, чем

(β₂GPI/кардиолипин) [2] и/или некритически

при неконтактной помощи [95].

ми белковыми и/или липидными молекулами

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1236

ШИРШЕВ

Рис. 3. Вероятный механизм индукции специфического антифосфолипидного (антикардиолипинового) гуморального

иммунного ответа с участием NKTFH клеток II типа (vNKTFH), реализующих контактный механизм помощи В лимфо

цитам. Кардиолипин или другой фосфолипид специфически связывается с BCR B клетки (B кл.) и/или LDL R, что при

водит к селекции и последующей активации В лимфоцита, одновременно фосфолипид (кардиолипин) презентируется

vNKTFH клетке с помощью молекулы CD1d. Иммунный синапс, включающий пары рецептор-лиганд (TCR/фосфоли

пид CD1d; CD28/CD80 или CD86; CD40L/CD40), активирует vNKTFH клетку, что приводит к секреции ею IFN γ, BAFF,

APRIL и IL 21, которые наряду с когнатным взаимодействием способствуют трансформации В лимфоцита в плазмати

ческую клетку (PC) экстрафолликулярной зоны. В результате PC продуцирует и секретирует специфические антифосфо

липидные антитела. Клетки памяти (mB кл.) при этом не образуются

(PS/протромбин (PS/PT), виментин/кардиоли

осуществляется дистанционно без непосред

пин) [44]. В данном случае важную роль будет

ственного взаимодействия с В лимфоцитом,

играть физическая связь между белковыми мо

когда, в силу условий поступления антигена,

лекулами и фосфолипидами, которая необходи

В лимфоцит не презентирует фосфолипидный

ма для эффективного контакта между NKTFH

антиген CD1d молекулой. Однако помощь

клеткой и В лимфоцитом. Специфические

NKT клеток реализуется благодаря коэкспрес

BCR, связавшие белковый фрагмент комплекса,

сии CD1d и MHC II на DC [109]. В этом случае,

например, DI, при условии эффективной сшив

при поступлении во вторичные лимфоидные

ки рецептора [91] будут поглощаться вместе со

органы смеси белковых и фосфолипидных мо

связанными фосфолипидами. Затем интернали

лекул, они неселективно поглощаются CD8α⁺

зованный фосфолипид будет презентироваться

DC, которые затем активируют NKT и/или

В лимфоцитами в комплексе с CD1d молекула

NKTFH клетки II типа, представляя комплексы

ми для контактной активации NKTFH клеток

фосфолипид/CD1d. Таким образом, DC будут

[91, 92]. В этом случае также формируются

играть ключевую роль в запуске первичной ак

экстрафолликулярные PC, секретирующие ан

тивации NKT клеток [110]. Взаимодействие DC

титела против белковых антигенов (рис. 4);

с NKT клетками осуществляется при непосред

3) неконтактная помощь NKTFH клеток

ственном контакте и приводит к костимуляции

II типа, реализующих специфический ответ на

NKT лимфоцита благодаря взаимодействию

эндогенные белки, прежде всего β₂GPI, в присут

CD40L/ CD40 и антиген презентирующей

ствии фосфолипидов и их лизоформ. В этом ме

функции DC, что приводит к усилению актива

ханизме, как было сказано выше, NKT клетки

ции CD4⁺ Th клеток, которые специфичны к

выступают в качестве усилителей адаптивной

конкретному белковому антигену [109]. При

реакции. Неконтактная помощь NKT клетками

этом DC продуцируют IL 12, дополнительно ак

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1237

тивирующий как NKTFH клетки, так и CD4⁺

Эндогенные липиды, которые могут распоз

T лимфоциты, запуская полноценный гумо

навать NKT клетки I типа, не принимают учас

ральный ответ и формируя иммунную память

тия в патогенезе АФА. Однако если будет иметь

[94]. Активированные таким образом Th клетки

место индукция экзогенными гликолипидами

приобретают функции TFH клеток и мигриру

бактериальной природы, iNKT клетки смогут

ют к границе зоны T/B клеток, где они обеспе

выступать как в механизме когнатной, так и не

чивают эффективную помощь селекциониро

когнатной помощи, но только для индукции про

ванным В лимфоцитам. Это происходит неза

тивобелковых антител, например, β₂GPI. Осталь

висимо от экспрессии CD1d на В клетках.

ные CD1d рестриктированные Т лимфоциты не

TFH/В клеточные взаимодействия индуцируют

могут быть индукторами, поскольку для них уста

типичный TD 1 ответ с образованием GC, соз

новлена только функциональная активность Th2,

реванием аффинности Ig и переключением изо

т.е. они могут лишь создавать цитокиновый фон

типов иммуноглобулинов, а также генерацией

для дифференцировки В лимфоцитов.

долгоживущих PC и mB клеток [109]. Дополни

тельно NKT клетки способствуют формирова

Индукция АФА приводит к множественным

нию mT клеток благодаря секреции IL 2, IL 4,

патологическим реакциям, формирующим кли

BAFF и лиганда, индуцирующего пролифера

ническую картину АФС. Основными антитела

цию (APRIL) [111]. Таким образом, неконтакт

ми, запускающими патологический процесс,

ная помощь NKT клеток реализует адъювант

являются два патогенетически значимых типа

ную функцию, которая поддерживает адаптив

иммуноглобулинов: критические и некритичес

ные иммунные реакции (рис. 5).

кие. К критическим антителам относят ВА,

Рис. 4. Вероятный механизм индукции специфических анти β₂GPI антител с участием NKTFH клеток II типа

(vNKTFH), реализующих контактный механизм помощи В лимфоцитам. Взаимодействие кардиолипина с молекулой

β₂GPI приводит к изменению конформации гликопротеина, делая доступным к распознаванию молекулами BCR один из

его доменов. Специфически связываясь с B клеткой (B кл.), молекула β₂GPI, с одной стороны, запускает каскад актива

ции В лимфоцита, с другой - приводит к процессингу и презентации кардиолипина vNKTFH клетке в комплексе с мо

лекулой CD1d. Иммунный синапс, включающий пары рецептор-лиганд (TCR/фосфолипид CD1d; CD28/CD80 или

CD86; CD40L/CD40), активирует vNKTFH клетку, что приводит к секреции ею IFN γ, BAFF, APRIL и IL 21, которые на

ряду с когнатным взаимодействием способствуют трансформации В лимфоцита в плазматическую клетку (PC) экстра

фолликулярной зоны. В результате PC продуцирует и секретирует специфические анти β₂GPI антитела. Клетки памяти

(mB кл.) при этом не образуются

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1238

ШИРШЕВ

Рис. 5. Вероятный механизм индукции специфических антител к белкам мишеням при АФС с участием NKTFH клеток

II типа (vNKTFH), реализующих неконтактный механизм помощи В лимфоцитам. Одновременное поглощение DC бел

ковой (Pt) и фосфолипидной молекул приводит к презентации белкового антигена при помощи молекул MHC II и фос

фолипида в комплексе с молекулой CD1d, что активирует DC (секреция IL 12). При этом vNKTFH клетка распознает

фосфолипид совместно с молекулой CD1d, а TFH клетка распознает секвенциальную белковую антигенную детерминан

ту в комплексе с молекулой MHC II. Это приводит к активации обоих хелперов. Активированный антигеном (Pt) В лим

фоцит выступает в качестве дополнительной APC, с которой взаимодействует классический TFH. vNKTFH клетка вы

ступает в качестве усилителя, продуцируя цитокины, повышающие активацию адаптивного хелпера, который и оказыва

ет помощь B лимфоциту, переводя его в PC. Данный процесс осуществляется в GC, что создает условия для развития дол

говременного гуморального иммунного ответа и формирования В клеток памяти (mB кл.)

анти β₂GPI и антикардиолипиновые антитела,

дельные фосфолипиды, либо комплексы фос

которые запускают каскад патологических реак

фолипид/белок или непосредственно запускают

ций, формирующих симптомокомплекс АФС.

коагуляцию при контакте с аннексинами или

К некритическим антителам относят анти

факторами коагуляционного гемостаза. Чем

PS/протромбин, антивиментин/кардиолипин,

больше антител, тем больше мишеней и, следо

анти PT, анти PS/PT [44], анти C/S белки и

вательно, активнее и быстрее протекает клини

множество других аутоантител, направленных

ка АФС, вплоть до КАФС. В силу физико хими

против коагуляционных факторов и аннексинов

ческих особенностей TCR NKT клеток, именно

[2]. Таким образом, все АФА связывают либо от

их функциональные субтипы способны как рас

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1239

познавать эндогенные фосфолипиды, так и ока

некритическим молекулам мишеням. По види

зывать непосредственную или опосредованную

мому, индукция АФА может осуществляться с

помощь в индукции АФА В лимфоцитами,

использованием всех приведенных механизмов

трансформируясь в NKTFH клетки. Физиоло

или их некоторых сочетаний, что и будет опре

гия NKT клеток II типа позволяет им реагиро

делять тяжесть клинических проявлений АФС.

вать на фосфолипиды клеточных мембран при

стрессорных воздействиях (нефизиологические

фосфолипиды) и быстро формировать цитоки

Финансирование. Работа выполнена в рамках

новую сеть, активирующую гуморальные им

госзадания № 01201353248 «Механизмы регуля

мунные реакции, что определяет их аутоиммун

ции иммунной системы».

ный потенциал. Учитывая патогенез АФС, наи

Конфликт интересов. Конфликт интересов в

более значимыми механизмами индукции АФА

финансовой или какой либо иной сфере отсут

являются те, в которых принимают участие

ствует.

NKT клетки II типа. Другие CD1d рестрикти

Соблюдение этических норм. Настоящая

рованные Т лимфоциты могут помогать созда

статья не содержит описания выполненных ав

вать полиморфизм клинической картины и от

тором исследований с участием людей или ис

вечать за индукцию поливалентных антител к

пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Mehdi, A.A., Uthman, I., and Khamashta, M. (2010)

antiphospholipid syndrome, Blood, 116, 1336-1343,

Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of

doi: 10.1182/blood 2009 12 260976.

treatment opportunities in the future, Eur. J. Clin. Invest.,

11.

Gardiner, C., Hills, J., Machin, S.J., and Cohen, H. (2013)

40, 451-464, doi: 10.1111/j.1365 2362.2010.02281.x.

Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical

Arachchillage, D.R.J., and Laffan, M. (2017) Pathogenesis

practice, Lupus, 22, 18-25, doi: 10.1177/0961203312460722.

and management of antiphospholipid syndrome, Br.

12.

Vora, S.K., Asherson, R.A., and Erkan, D.

(2006)

J. Haematol., 178, 1-15, doi: 10.1111/bjh 14632.

Catastrophic antiphospholipid syndrome, J. Intensive Care

Ruiz Irastorza, G., Crowther, M., Branch, W., and

Med., 21, 144-159, doi: 10.1007/s11420 008 9103 6.

Khamashta, M.A. (2010) Antiphospholipid syndrome, Lancet,

13.

Cervera, R., Serrano, R., Pons Estel, G.J., Ceberio

376, 1498-1509, doi: 10.1016/S0140 6736(10)60709 X.

Hualde, L., Shoenfeld, Y., de Ramon, E., Buonaiuto, V.,

Miyakis, S., Lockshin, M.D., Atsumi, T., Branch, D.W.,

Jacobsen, S., Zeher, M.M., Tarr, T., Tincani, A., Taglietti, M.,

Brey, R.L., Cervera, R., Derksen, R.H., de Groot, P.G.,

Theodossiades, G., Nomikou, E., Galeazzi, M., Bellisai, F.,

Koike, T., Meroni, P.L., Reber, G., Shoenfeld, Y., Tincani, A.,

Meroni, P.L., Derksen, R.H., de Groot, P.G., Baleva, M.,

Vlachoyiannopoulos, P.G., and Krilis, S.A.

(2006)

Mosca, M., Bombardieri, S., Houssiau, F., Gris, J.C.,

International consensus statement on an update of the

Quere, I., Hachulla, E., Vasconcelos, C., Fernandez

classification criteria for definite antiphospholipid syn

Nebro, A., Haro, M., Amoura, Z., Miyara, M.,

drome (APS), J. Thromb. Haemost., 4, 295-306, doi:

Tektonidou, M., Espinosa, G., Bertolaccini, M.L., and

10.1111/j.1538 7836.2006.01753.x.

Khamashta, M.A. (2015) Euro Phospholipid Project,

Willis, R., and Pierangeli, S.S. (2013) Anti β2 glycopro

morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome

tein I antibodies, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1285, 44-58, doi:

during a 10 year period: a multicentre prospective study of

10.1111/nyas.12080.

1000 patients, Ann. Rheum. Dis., 74, 1011-1018, doi: 10.1136/

Bas de Laat, H., Derksen, R.H., and de Groot, P.G. (2004)

annrheumdis 2013 204838.

β2 glycoprotein I, the playmaker of the antiphospholipid

14.

Cuadrado, M.J., Lopez Pedrera, C., Khamashta, M.A.,

syndrome, Clin. Immunol., 112, 161-168, doi: 10.1016/

Camps, M.T., Tinahones, F., Torres, A., Hughes, G.R.,

j.clim.2004.02.012.

and Velasco, F. (1997) Thrombosis in primary antiphos

Allen, K.L., Fonseca, F.V., Betapudi, V., Willard, B.,

pholipid syndrome: a pivotal role for monocyte tissue fac

Zhang, J., and McCrae, K.R. (2012) A novel pathway for

tor expression, Arthritis Rheum.,

40,

834-841,

human endothelial cell activation by antiphospholipid/

doi:10.1002/1529 0131(199705)40:5<834::AID ART8>3.0.CO;2 #.

anti β2 glycoprotein I antibodies, Blood, 119, 884-893,

15.

Breen, K.A., Seed, P., Parmar, K., Moore, G.W., Stuart

doi: 10.1182/blood 2011 03 344671.

Smith, S.E., and Hunt, B.J. (2012) Complement activation

Sikara, M.P., Routsias, J.G., Samiotaki, M., Panayotou, G.,

in patients with isolated antiphospholipid antibodies or pri

Moutsopoulos, H.M., and Vlachoyiannopoulos, P.G.

mary antiphospholipid syndrome, Thromb. Haemost., 107,

(2010) β2 Glycoprotein I (β2GPI) binds platelet factor 4

423-429, doi: 10.1160/TH11 08 0554.

(PF4): implications for the pathogenesis of antiphospho

16.

Colosanti, T., Alessandri, C., Capozzi, A., Sorice, M.,

lipid syndrome, Blood, 115, 713-723, doi: 10.1182/blood

Delunardo, F., Longo, A., Pierdominici, M., Conti, F.,

2009 03 206367.

Truglia, S., Siracusano, A., Valesini, G., Ortona, E., and

Chamley, L.W., Allen, J.L., and Johnson, P.M. (1997)

Margutti, P. (2012) Autoantibodies specific to a peptide of

Synthesis of β2 glycoprotein 1 by the human placenta,

β₂ glycoprotein I cross react with TLR4, inducing a proin

Placenta, 18, 403-410, doi: 10.1016/S0143 4004(97)80040 9.

flammatory phenotype in endothelial cells and monocytes,

10.

Agar, C., van Os, G.M., Morgelin, M., Sprenger, R.R.,

Blood, 120, 3360-3370, doi: 10.1182/blood 2011 09

Marquart, J.A., Urbanus, R.T., Derksen, R.H., Meijers, J.C.,

378851.

and de Groot, P.G. (2010) β2 glycoprotein I can exist in 2

17.

Xia, L., Xie, H., Yu, Y., Zhou, H., Wang, T., and Yan, J.

conformations: implications for our understanding of the

(2016) The effects of NF kB and c Jun/AP 1 on the

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1240

ШИРШЕВ

expression of prothrombotic and proinflammatory mole

Moerloose, P. (2011) Toll like receptor 2 mediates the acti

cules induced by anti β2GPI in mouse, PLoS One, 11,

vation of human monocytes and endothelial cells by

1-17, doi: 10.1371/journal.pone.0147958.

antiphospholipid antibodies, Blood, 117, 5523-5531,

18.

Gropp, K., Weber, N., Reuter, M., Micklisch, S., Kopka, I.,

doi: 10.1182/blood 2010 11 316158.

Hallstrom, T., and Skerka, C. (2011) β₂ glycoprotein I, the

30.

Pierangeli, S.S., Vega Ostertag, M.E., Raschi, E., Liu, X.,

major target inantiphospholipid syndrome, is a special

Romay Penabad, Z., De Micheli, V., Galli, M., Moia, M.,

human complement regulator, Blood, 118, 2774-2783,

Tincani, A., Borghi, M.O., Nguyen Oghalai, T., and

doi: 10.1182/blood 2011 02 339564.

Meroni, P.L. (2007) Toll like receptor and antipholipid

19.

Fischetti, F., Durigutto, P., Pellis, V., Debeus, A., Macor, P.,

mediated thrombosis: in vivo studies, Ann. Rheum. Dis., 66,

Bulla, R., Bossi, F., Ziller, F., Sblattero, D., Meroni, P.,

1327-1333, doi: 10.1136/ard.2006.065037.

and Tedesco, F. (2005) Thrombus formation induced by

31.

Urbanus, R.T., Pennings, M.T., Derksen, R.H., and de

antibodies to β₂ glycoprotein I is complement dependent

Groot, P.G. (2008) Platelet activation by dimeric β₂ glyco

and requires a priming factor, Blood, 106, 2340-2346,

protein I requires signaling via both glycoprotein Ibα and

doi: 10.1182/blood 2005 03 1319.

apolipoprotein E receptor 2’, J. Thromb. Haemost., 6,

20.

Redecha, P., Tilley, R., Tencati, M., Salmon, J.E.,

1405-1412, doi: 10.1111/j.1538 7836.2008.03021.x.

Kirchhofer, D., Mackman, N., and Girardi, G. (2007)

32.

Tanimura, K., Jin, H., Suenaga, T., Morikami, S., Arase, N.,

Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation

Kishida, K., Hirayasu, K., Kohyama, M., Ebina, Y.,

in antiphospholipid antibody induced fetal injury, Blood,

Yasuda, S., Horita, T., Takasugi, K., Ohmura, K.,

110, 2423-2431, doi: 10.1182/blood 2007 01 070631.

Yamamoto, K., Katayama, I., Sasazuki, T., Lanier, L.L.,

21.

Galli, M., Willems, G.M., Rosing, J., Janssen, R.M.,

Atsumi, T., Yamada, H., and Arase, H.

(2015)

Govers Riemslag, J.W., Comfurius, P., Barbui, T., Zwaal, R.F.,

β₂ Glycoprotein I/HLA class II complexes are novel

and Bevers, E.M. (2005) Anti prothrombin IgG from

autoantigens in antiphospholipid syndrome, Blood, 125,

patients with anti phospholipid antibodies inhibits the inac

2835-2844, doi: 10.1182/blood 2014 08 593624.

tivation of factor Va by activated protein C, Br. J. Haematol.,

33.

Domenico Sebastiani, G., Minisola, G., and Galeazzi, M.

129, 240-247, doi: 10.1111/j.1365 2141.2005.05438.x.

(2003) HLA class II alleles and genetic predisposition to

22.

Ieko, M., Yoshida, M., Naito, S., Nakabayashi, T.,

the antiphospholipid syndrome, Autoimmun. Rev., 2,

Kanazawa, K., Mizukami, K., Mukai, M., Atsumi, T., and

387-394, doi: 10.1016/S1568 9972(03)00068 5.

Koike, T. (2010) Increase in plasma thrombin activatable

34.

Collins, T., Krman, A.J., Wake, C.T., Boss, J.M., Kappes, D.J.,

fibrinolysis inhibitor may not contribute to thrombotic ten

Fiers, W., Ault, K.A., Gimbrone, M.A., Jr., Strominger, J.L.,

dency in antiphospholipid syndrome because of inhibitory

and Pober, J.S. (1984) Immune interferon activates multi

potential of antiphospolipid antibodies toward TAFI acti

ple class II major histocompatibility complex genes and the

vation, Int. J. Hematol., 91, 776-783, doi: 10.1007/

associated invariant chain gene in human endothelial cells

s12185 010 0590 0.

and dermal fibroblasts, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81,

23.

Lean, S.Y., Ellery, P., Ivey, L., Thom, J., Oostryck, R.,

4917-4921, doi: 10.1073/pnas.81.15.4917.

Leahy, M., Baker, R.I., and Adams, M.J. (2006) The

35.

Girardi, G., Berman, J., Redecha, P., Spruce, L.,

effects of tissue factor pathway inhibitor and anti β₂ glyco

Thurman, J.M., Kraus, D., Hollmann, T.J., Casali, P.,

protein I IgG on thrombin generation, Haematologica, 91,

Caroll, M.C., Wetsel, R.A., Lambris, J.D., Holers, V.M.,

1360-1366.

and Salmon, J.E. (2003) Complement C5a receptors and

24.

Yunt, B.J., Wu, X.X., de Laat, B., Arslan, A.A., Stuart

neutrophils mediate fetal injury in the antiphospolipid syn

Smith, S., and Rand, J.H. (2011) Resistance to annexin A5

drome, J. Clin. Invest., 112, 1644-1654, doi: 10.1172/

anticoagulant activity in women with histories for obstetric

JCI18817.

antiphospholipid syndrome, Am. J. Obstet. Gynecol., 205,

36.

Kasahara, H., Matsuura, E., Kaihara, K., Yamamoto, D.,

485.e17-485.e23, doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.019.

Kobayashi, K., Inagaki, J., Ichikawa, K., Tsutsumi, A.,

25.

Du, V.X., Kelchtermans, H., de Groot, P.G., and de Laat, B.

Yasuda, S., Atsumi, T., Yasuda, T., and Koike, T. (2005)

(2013) From antibody to clinical phenotype, the black box

Antigenic structures recognized by anti β₂ glycoprotein I

of the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms

auto antibodies, Int. Immunol.,

17,

1533-1542,

of the antiphospholipid syndrome, Thromb. Res., 132,

doi: 10.1093/intimm/dxh330.

319-326, doi: 10.1016/j.thromres.2013.07.023.

37.

Xia, L., Zhou, H., Hu, L., Xie, H., Wang, T., Xu, Y., Liu, J.,

26.

Romay Penabad, Z., Montiel Manzano, M.G., Shilagard, T.,

Zhang, X., and Yan, J. (2013) Both NF κB and c Jun/AP 1

Papalardo, E., Vargas, G., Deora, A.B., Wang, M.,

involved in anti β₂GPI/β₂GPI induced tissue factor

Jacovina, A.T., Garcia Latorre, E., Reyes Maldonado, E.,

expression in monocytes, Thromb. Haemost.,

109,

Hajjar, K.A., and Pierangeli, S.S. (2009) Annexin A2 is

643-651, doi: 10.1160/TH12 09 0655.

involved in antiphospholipid antibody mediated patho

38.

Mackman, N. (1995) Regulation of the tissue factor gene,

genic effects in vitro and in vivo, Blood, 114, 3074-3083,

FASEB J., 9, 883-889, doi: 10.1096/fasebj.9.10.7615158.

doi: 10.1182/blood 2008 11 188698.

39.

Boles, J., and Mackman, N. (2010) Role of tissue factor in

27.

Ulrich, V., Gelber, S.E., Vukelic, M., Sacharidou, A.,

thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome, Lupus,

Herz, J., Urbanus, R.T., de Groot, P.G., Natale, D.R.,

19, 370-378, doi: 10.1177/0961203309360810.

Harihara, A., Redecha, P., Abrahams, V.M., Shaul, P.W.,

40.

Vega Ostertag, M., Harris, E.N., and Puerangeli, S.S.

Salmon, J.E., and Mineo, C. (2016) ApoE receptor 2

(2004) Intercellular events in platelet activation induced by

mediation of trophoblast dysfunction and pregnancy com

antiphospholipid antibodies in the presence of low doses of

plications induced by antiphospholipid antibodies in mice,

thrombin, Arthritis Rheum., 50, 2911-2919, doi: 10.1002/

Arthritis Rheumatol., 68, 730-739, doi: 10.1002/art.39453.

art.20434.

28.

Pennings, M.T., van Lummel, M., Derksen, R.H.,

41.

Vega Ostertag, M., Casper, K., Swerlick, R., Ferrara, D.,

Urbanus, R.T., Romijn, R.A., Lenting, P.J., and de Groot, P.G.

Harris, E.N., and Pierangeli, S.S. (2005) Involvement of

(2006) Interaction of β₂ glycoprotein I wth members of the

p38 MAPK in the up regulation of tissue factor on

low density lipoprotein receptor family, J. Thromb. Haemost.,

endothelial cells by antiphospholipid antibodies, Arthritis

4, 1680-1690, doi: 10.1111/j.1538 7836.2006.02036.x.

Rheum., 52, 1545-1554, doi: 10.1002/art.21009.

29.

Satta, N., Kruithof, E.R., Fickentscher, C., Dunoyer

42.

Zhou, H., Sheng, L., Wang, H., Xie, H., Mu, Y., Wang, T.,

Geindre, S., Boehlen, F., Reber, G., Burger, D., and de

and Yan, J. (2013) Anti β₂GPI/β₂GPI stimulates activa

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1241

tion of THP 1 cells through TLR4/MD 2/MyD88 and

56.

Ansel, K.M., Ngo, V.N., Hyman, P.L., Luther, S.A.,

NF κB signaling pathways, Thromb. Res., 132, 742-749,

Forster, R., Sedgwick, J.D., Browning, J.L., Lipp, M., and

doi: 10.1016/j.thromres.2013.09.039.

Cyster, J.G. (2000) A chemokine driven positive feedback

43.

Canaud, G., Bienaime, F., Tabarin, F., Bataillon, G.,

loop organizes lymphoid follicles, Nature, 406, 309-314,

Seilhean, D., Noel, L.H., Dragon Durey, M.A.,

doi: 10.1038/35018581.

Snanoudj, R., Friedlander, G., Halbwachs Mecarelli, L.,

57.

Gunn, M.D., Tangemann, K., Tam, C., Cyster, J.G.,

Legendre, C., and Terzi, F. (2014) Inhibition of the mTORC

Rosen, S.D., and Williams, L.T. (1998) A chemokine

pathway in the antiphospholipid syndrome, N. Engl. J. Med.,

expressed in lymphoid high endothelial venules promotes

371, 303-312, doi: 10.1056/NEJMoa1312890.

the adhesion and chemotaxis of naive T lymphocytes, Proc.

44.

Sciascia, S., Sanna, G., Murru, V., Roccatello, D.,

Natl. Acad. Sci. USA,

95,

258-263, doi:

10.1073/

Khamashta, M.A., and Bertolaccini, M.L. (2014) Anti

pnas.95.1.258.

prothrombin (aPT) and antiphosphatidylserine/protrom

58.

Batista, F.D., and Harwood, N.E. (2009) The who, how

bin (aPS/PT) antibodies and the risk of thrombosis in the

and where of antigen presentation to B cells, Nat. Rev.

antiphospholipid syndrome. A systematic review, Thromb.

Immunol., 9, 15-27, doi: 10.1038/nri2454.

Haemost., 111, 354-364, doi: 10.1160/TH13 06 0509.

59.

Ebert, L.M., Horn, M.P., Lang, A.B., and Moser, B.

45.

Gharavi, A.E., Wilson, W., and Pierangeli, S. (2003) The

(2004) B cells alter the phenotype and function of follicu

molecular basis of antiphospolipid syndrome, Lupus, 12,

lar homing CXCR5⁺ T cells, Eur. J. Immunol., 34,

579-583, doi: 10.1191/0961203303lu448rr.

3562-3571, doi: 10.1002/eji.200425478.

46.

Blank, M., Krause, I., Fridkin, M., Keller, N., Kopolovic, J.,

60.

Celli, S., Lemaitre, F., and Bousso, P. (2007) Real time

Goldberg, I., Tobar, A., and Shoenfeld, Y. (2002) Bacterial

manipulation of T cell dendritic cell interactions in vivo

induction of autoantibodies to β₂ glycoprotein I accounts

reveals the importance of prolonged contacts for CD4⁺ T

for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome,

cell activation, Immunity, 27, 625-634, doi: 10.1016/

J. Clin. Invest., 109, 797-804, doi: 10.1172/JCI12337.

j.immuni.2007.08.018.

47.

Miyakis, S., Giannakopoulos, B., and Krilis, S.A. (2004) Beta 2

61.

Fazilleau, N., McHeyzer Williams, L.J., Rosen, H., and

glycoprotein I - function in health and disease, Thromb. Res.,

McHeyzer Williams, M.G. (2009) The function of follicu

114, 335-346, doi: 10.1016/j.thromres.2004.07.017.

lar helper T cells is regulated by the strength of T cell anti

48.

Iverson, G.M., Victoria, E.J., and Marquis, D.M. (1998)

gen receptor binding, Nat. Immunol., 10, 375-384,

Anti β2 glycoprotein I (β2GPI) autoantibodies recognize

doi: 10.1038/ni.1704.

an epitope on the first domain of β2GPI, Proc. Natl. Acad.

62.

Walker, L.S., Gulbranson Judge, A., Flynn, S., Brocker, T.,

Sci. USA, 95, 15542-15546.

Raykundalia, C., Goodall, M., Forster, R., Lipp, M., and

49.

Andreoli, L., Chighizola, C.B., Nalli, C., Gerosa, M.,

Lane, P. (1999) Compromised OX40 function in CD28

Borghi, M.O., Pregnolato, F., Grossi, C., Zanola, A.,

deficient mice is linked with failure to develop CXC

Allegri, F., Norman, G.L., Mahler, M., Meroni, P.L., and

chemokine receptor 5 positive CD4 cells and germinal

Tincani, A. (2015) Clinical characterization of antiphos

centers, J. Exp. Med., 190, 1115-1122, doi: 10.1084/

pholipid syndrome by detection of IgG antibodies against

jem.190.8.1115.

β₂ glycoprotein I domain 1 and domain 4/5: ratio of anti

63.

Okada, T., Miller, M.J., Parker, I., Krummel, M.F.,

domain 1 to anti domain 4/5 as a useful new biomarker for

Neighbors, M., Hartley, S.B., O’Garra, A., Cahalan, M.D.,

antiphospholipid syndrome, Arthritis Rheumatol., 67,

and Cyster, J.G. (2005) Antigen engaged B cells undergo

2196-2204, doi: 10.1002/art.39187.

chemotaxis toward the T zone and form motile conjugates

50.

Agostinis, C., Durigutto, P., Sblattero, D., Borghi, M.O.,

with helper T cells, PLoS Biol., 3, e150, doi: 10.1371/jour

Grossi, C., Guida, F., Bulla, R., Macor, P., Pregnolato, F.,

nal.pbio.0030150.

Meroni, P.L., and Tedesco, F. (2014) A non complement

64.

McHeyzer Williams, L.J., Pelletier, N., Mark, L.,

fixing antibody to β2 glycoprotein I as a novel therapy for

Fazilleau, N., and McHeyzer Williams, M.G. (2009)

antiphospholipid syndrome, Blood, 123, 3478-3487,

Follicular helper T cells as cognate regulators of cell immu

doi: 10.1182/blood 2013 11 537704.

nity, Curr. Opin. Immunol., 21, 266-273, doi: 10.1016/

51.

Iannou, Y., Romay Penabad, Z., Pericleous, C., Giles, I.,

j.coi.2009.05.010.

Papalardo, E., Vargas, G., Shilagard, T., Latchman, D.S.,

65.

Johnston, R.J., Poholek, A.C., DiToro, D., Yusuf, I., Eto, D.,

Isenberg, D.A., Rahman, A., and Pierangeli S. (2009) In

Barnett, B., Dent, A.L., Craft, J., and Crotty, S. (2009)

vivo inhibition of antiphospholipid antibody induced patho

Bcl6 and Blimp 1 are reciprocal and antagonistic regula

genicity utilizing the antigenic target peptide domain I of

tors of T follicular helper cell differentiation, Science, 325,

β₂ glycoprotein I: proof of concept, J. Thromb. Haemost.,

1006-1010, doi: 10.1126/science.1175870.

7, 833-842, doi: 10.1111/j.1538 7836.2009.03316.x.

66.

Suan, D., Nguyen, A., Moran,I., Bourne, K., Hermes, J.R.,

52.

Harris, E.N., Gharavi, A.E., Patel, S.P., and Hughes, G.R.V.

Arshi, M., Hampton, H.R., Tomura, M., Miwa, Y.,

(1987) Evaluation of the anti cardiolipin antibody test:

Kelleher, A.D., Kaplan, W., Deenick, E.K., Tangye, S.G.,

report of an international workshop held 4 April 1986, Clin.

Brink, R., Chtanova, T., and Phan, T.G. (2015) T follicular

Exp. Immunol., 68, 215-222.

helper cells have distinct modes of migration and molecu

53.

Gharavi, A.E., Harris, E.N., Asherson, R.A., and

lar signatures in naive and memory immune responses,

Hughes, G.R.V. (1987) Anticardiolipin antibodies: isotype

Immunity, 42, 704-718, doi: 10.1016/j.immuni.2015.

distribution and phospholipid specificity, Ann. Rheum. Dis.,

03.002.

46, 1-6, doi: 10.1136/ard.46.1.1.

67.

Klein, U., and Dalla Favera, R. (2008) Germinal centers:

54.

Loizou, S., Mackworth Young, C.G., Cofiner, C., and

role in B cell physiology and malignancy, Nat. Rev.

Walport, M.J. (1990) Heterogeneity of binding reactivity to

Immunol., 8, 22-33, doi: 10.1038/nri2217.

different phospholipids of antibodies from patients with

68.

Victora, G.D., and Nussenzweig, M.C. (2012) Germinal

systemic lupus erythematosus (SLE) and with syphilis,

centers, Annu. Rev. Immunol., 30, 429-457, doi: 10.1146/

Clin. Exp. Immunol., 80, 171-176, doi: 10.1111/j.1365

annurev.iy.12.040194.001001.

2249.1990.tb05228.x.

69.

Gitlin, A.D., Shulman, Z., and Nussenzweig, M.C. (2014)

55.

Vinuesa, C.G., and Chang, P.P. (2013) Innate B cell

Clonal selection in the germinal centre by regulated pro

helpers reveal novel types of antibody responses, Nat.

liferation and hypermutation, Nature, 509, 637-640,

Immunol., 14, 119-126, doi: 10.1038/ni.2511.

doi: 10.1038/nature13300.

3 БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1242

ШИРШЕВ

70.

Crotty, S. (2011) Follicular helper CD4 T cells (TFH),

86.

De Libero, G., and Mori, L. (2006) Mechanisms of lipid

Annu. Rev. Immunol., 29, 621-663, doi: 10.1146/annurev

antigen generation and presentation to T cells, Trends

immunol 031210 101400.

Immunol., 27, 485-492, doi: 10.1016/j.it.2006.08.001.

71.

Dufaud, C.R., McHeyzer Williams, L.J., and McHeyzer

87.

Macho Fernandez, E., and Brigl, M. (2015) The extended

Williams, M.G. (2017) Deconstructing the germinal cen

family of CD1d restricted NKT cells: sifting through a

ter, one cell at a time, Curr. Opin. Immunol., 45, 112-118,

mixed bag of TCRs, antigens, and functions, Front.

doi: 10.1016/j.coi.2017.03.007.

Immunol., 6, 1-19, doi: 10.3389/fimmu.2015.00362.

72.

Allen, C.D.C., Okada, T., Tang, H.L., and Cyster, J.G.

88.

Kronenberg, M. (2005) Toward an understanding of NKT cell

(2007) Imaging of germinal center selection events during

biology: progress and paradoxes, Annu. Rev. Immunol., 23,

affinity maturation, Science, 315, 528-531, doi: 10.1126/

877-900, doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115742.

science.1136736.

89.

Fais, F., Morabito, F., Stelitano, C., Callea, V., Zanardi, S.,

73.

Shapiro Shelef, M., and Calame, K. (2005) Regulation of

Scudeletti, M., Varese, P., Ciccone, E., and Grossi, C.E.

plasma cell development, Nat. Rev. Immunol., 5, 230-242,

(2004) CD1d is expressed on B chronic lymphocytic

doi: 10.1038/nri1572.

leukemia cells and mediates α galactosylceramide presen

74.

Mendez, L.M., Polo, J.M., Yu, J.J., Krupski, M., Ding, B.B.,

tation to natural killer T lymphocytes, Int. J. Cancer, 109,

Melnick, A., and Ye, B.H. (2008) CtBP is an essential

402-411, doi: 10.1002/ijc.11723.

corepressor for BCL6 autoregulation, Mol. Cell. Biol., 28,

90.

Boyson, J.E., Rybalov, B., Koopman, L.A., Exley, M.,

2175-2186, doi: 10.1128/MCB.01400 07.

Balk, S.P., Racke, F.K., Schatz, F., Masch, R., Wilson, S.B.,

75.

Shapiro Shelef, M., Lin, K.I., McHeyzer Williams, L.J.,

and Strominger, J.L. (2002) CD1d and invariant NKT cells

Liao, J., McHeyzer Williams, M.G., and Calame, K. (2003)

at the human maternal fetal interface, Proc. Natl. Acad.

Blimp 1 is required for the formation of immunoglobulin

Sci. USA, 99, 13741-13746, doi: 10.1073/pnas.162491699.

secreting plasma cells and pre plasma memory B cells,

91.

Barral, P., Exkl Dorna, J., Harwood, N.E., De Santo, C.,

Immunity, 19, 607-620, doi: 10.1016/S1074 7613(03)00267 X.

Salio, M., Illarionov, P., Besra, G.S., Cerundolo, V., and

76.

Reinhardt, R., Liang, H., and Locksley, R. (2009) Cytokine

Batista, F.D. (2008) B cell receptor mediated uptake of

secreting follicular T cells shape the antibody repertoire,

CD1d restricted antigen augments antibody responses by

Nat. Immunol., 10, 385-393, doi: 10.1038/ni.1715.

recruiting invariant NKT cell help in vivo, Proc. Natl. Acad.

77.

Scaerli, P., Willimann, K., Lang, A.B., Lipp, M.,

Sci. USA, 105, 8345-8350, doi: 10.1073/pnas.0802968105.

Loetscher, P., and Moser, B. (2000) CXC chemokine

92.

Leadbetter, E.A., Brigl, M., Illarionov, P., Cohen, N.,

receptor 5 expression defines follicular homing T cells with

Luteran, M.C., Pillai, S., Besra, G.S., and Brenner, M.B.

B cell helper function, J. Exp. Med., 192, 553-562, doi:

(2008) NK T cells provide lipid antigen specific cognate

10.1084/jem.192.11.1553.

help for B cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105,

78.

Good Jacobson, K.L., Szumilas, C.G., Chen, L.,

8339-8344, doi: 10.1073/pnas.0801375105.

Sharpe, A.H., Tomayko, M.M., and Shlomchik, M.J.

93.

Dellabona, P., Abrignani, S., and Casorati, G. (2014)

(2010) PD 1 regulates germinal center B cell survival and

iNKT cell help to B cells: a cooperative job between innate

the formation and affinity of long lived plasma cells, Nat.

and adaptive immune responses, Eur. J. Immunol., 44,

Immunol., 11, 535-542, doi: 10.1038/ni.1877.

2230- 2237, doi: 10.1002/eji.201344399.

79.

Linterman, M.A., Beaton, L., Yu, D., Ramiscal, R.R.,

94.

Vomhof DeKrey, E.E., Yates, J., and Leadbetter, E.A.

Srivastava, M., Hogan, J.J., Verma, N.K., Smyth, M.J.,

(2014) Invariant NKT cells provide innate and adaptive help

Rigby, R.J., and Vinuesa, C.G. (2010) IL 21 acts directly

for B cells, Curr. Opin. Immunol., 28, 12-17, doi: 10.1016/

on B cells to regulate Bcl 6 expression and germinal center

j.coi.2014.01.007.

responses, J. Exp. Med., 207, 353-363, doi: 10.1084/

95.

Chang, P.P., Barral, P., Fitch, J., Pratama, A., Ma, C.S.,

jem.20091738.

Kallies, A., Hogan, J.J., Cerundolo, V., Tangye, S.G.,

80.

Bendelac, A., Savage, P.B., and Teyton, L. (2007) The

Bittman, R., Nutt, S.L., Brink, R., Godfrey, D.I., Batista, F.D.,

biology of NKT cells, Annu. Rev. Immunol., 25, 297-336,

and Vinuesa, C.G. (2012) Identification of Bcl 6 depen

doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141711.

dent follicular helper NKT cells that provide cognate help

81.

Morita, M., Natori, T., Sakai, T., Sawa, E., Yamaji, K.,

for B cell responses, Nat. Immunol., 13, 35-43, doi: 10.1038/

Koezuka, Y., Kobayashi, E., and Fukushima, H. (1995)

ni.2166.

Structure activity relationship of α galactosylceramides

96.

King, I.L., Fortier, A., Tighe, M., Dibble, J., Watts, G.F.,

against B16 bearing mice, J. Med. Chem., 38, 2176-2187,

Veerapen, N., Haberman, A.M., Besra, G.S., Mohrs, M.,

doi: 10.1021/jm00012a018.

Brenner, M.B., and Leadbetter, E.A. (2012) Invariant nat

82.

Kawano, T., Cui, J., Koezuka, Y., Toura, I., Kaneko, Y.,

ural killer T cells direct B cell responses to cognate lipid

Motoki, K., Ueno, H., Nakagawa, R., Sato, H., Kondo, E.,

antigen in an IL 21 dependent manner, Nat. Immunol., 13,

Koseki, H., and Taniguchi, M. (1997) CD1d restricted

44-50, doi: 10.1038/ni.2172.

and TCR mediated activation of Vα14 NKT cells by gly

97.

Mattner, J., Savage, P.B., Leung, P., Oertelt, S.S., Wang, V.,

cosylceramides, Science, 278, 1626-1629, doi: 10.1126/

Trivedi, O., Scanlon, S.T., Pendem, K., Teyton, L., Hart, J.,

science.278.5343.1626.

Ridgway, W.M., Wicker, L.S., Gershwin, M.E., and

83.

Barral, D.C., and Brenner, M.B. (2007) CD1 antigen pre

Bendelac, A. (2008) Liver autoimmunity triggered by

sentation: how it works, Nat. Rev. Immunol., 7, 929-941,

microbial activation of natural killer T cells, Cell Host

doi: 10.1038/nri2191.

Microbe, 3, 304-315, doi: 10.1016/j.chom.2008.03.009.

84.

Godfrey, D.I., Rossjohn, J., and McCluskey, J. (2008) The

98.

Fujii, S., Shimizu, K., Smith, C., Bonifaz, L., and

fidelity, occasional promiscuity, and versatility of T cell

Steinman, R.M. (2003) Activation of natural killer T cells

receptor recognition, Immunity, 28, 304-314, doi: 10.1016/

by α galactosylceramide rapidly induces the full matura

j.immuni.2008.02.004.

tion of dendritic cells in vivo and thereby acts as an adju

85.

Brossay, L., Chioda, M., Burdin, N., Koezuka, Y.,

vant for combined CD4 and CD8 T cell immunity to a

Casorati, G., Dellabona, P., and Kronenberg, M. (1998)

coadministreted protein, J. Exp. Med., 198, 267-279,

CD1d mediated recognition of an α galactosylceramide

doi: 10.1084/jem.20030324.

by natural killer T cells highly conserved through mam

99.

Nair, S., Boddupalli, C.S., Verma, R., Liu, J., Yang, R.,

malian evolution, J. Exp. Med.,

188,

1521-1528,

Pastores, G.M., Mistry, P.K., and Dhodapkar, M.V. (2015)

doi: 10.1084/jem.188.8.1521.

Type II NKT TFH cells against Gaucher lipids regulate

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РОЛЬ NKT КЛЕТОК В ИНДУКЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

1243

B cell immunity and inflammation, Blood,

125,

cytotoxicity against lymphoma, Eur. J. Immunol., 44,

1256-1271, doi: 10.1182/blood 2014 09 600270.

3634-3657, doi: 10.1002/eji.201444848.

100. Mistry, P.K., Taddei, T., von Dahl, S., and Rosenblom, B.E.

106. Sallo, M., Silk, J.D., Jones, E.Y., and Cerundolo, V. (2014)

(2013) Gaucher disease and malignancy: a model for can

Bilogy of CD1 and MR1 restricted T cells, Annu. Rev.

cer pathogenesis in an inbom error of metabolism, Crit.

Immunol., 32, 323-366, doi: 10.1146/annurev immunol

Rev. Oncol., 18, 235-246, doi: 10.1615/CritRevOncog.

032713 120243.

2013006145.

107. Liu, K., Idoyaga, J., Charalambous, A., Fujii, S., Bonito, A.,

101. Zeng, S.G., Ghnewa, Y.G., O’Reilly, V.P., Lyons, V.G.,

Mordoh, J., Wainstok, R., Bai, X.F., Liu, Y., and

Atzberger, A., Hogan, A.E., Exley, M.A., and Doherty, D.G.

Steinman, R.M. (2005) Innate NKT lymphocytes confer

(2013) Human invariant NKT cell subsets differentiation,

superior adaptive immunity via tumor capturing dendritic

antibody production, and T cell stimulation by B cells in

cells, J. Exp. Med., 202, 1507-1516, doi: 10.1084/

vitro, J. Immunol.,

191,

1666-1676, doi:

10.4049/

jem.20050956.

jimmunol.1202223.

108. Allan, L.L., Hoefl, K., Zheng, D.J., Chung, B.K., Kozak, F.K.,

102. Exley, M.A., Tahir, S.M., Cheng, O., Shaulov, A., Joyce, R.,

Tan, R., and van den Elzen, P. (2009) Apolipoprotein

Avigan, D., Sackstein, R., and Balk, S.P. (2001) A major

mediated lipid antigen presentation in B cells provides a

fraction of human bone marrow lymphocytes are Th2 like

pathway for innate help by NKT cells, Blood, 114,

CD1d reactive T cells that can suppress mixed lymphocyte

2411-2416, doi: 10.1182/blood 2009 04 211417.

responses, J. Immunol., 167, 5531-5534, doi: 10.4049/

109. Tonti, E., Galli, G., Malzone, C., Abrignani, S., Casorati, G.,

jimmunol.167.10.5531.

and Dellabona, P. (2009) NKT cell help to B lymphocytes

103. Gumperz, J.E., Roy, C., Makowska, A., Lum, D., Sugita, M.,

can occur independently of cognate interaction, Blood,

Podrebarac, T., Koezukan, Y., Porcelli, S.A., Cardell, S.,

113, 370-376, doi: 10.1182/blood 2008 06 166249.

Brenner, M.B., and Behar, S.M. (2000) Murine CD1d

110. King, I.L., Amiel, E., Tighe, M., Mohrs, K., Veerapen, N.,

restricted T cell recognition of cellular lipids, Immunity,

Besra, G., Mohrs, M., and Leadbetter, E.A. (2013) The

12, 211-221, doi: 10.1016/S1074 7613(00)80174 0.

mechanism of splenic invariant NKT cell activation dic

104. Zhao, J., Weng, X., Bagchi, S., and Wang, C.R. (2014)

tates localization in vivo, J. Immunol., 191, 572-582,

Policlonal type II natural killer T cells require PLZF and

doi: 10.4049/jimmunol.1300299.

SAP for their development and contribute to CpG mediat

111. Shah, H.B., Joshi, S.K., Rampuria, P., Devera, T.S., Lang, G.A.,

ed antitumor response, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111,

Stohl, W., and Lang, M.L. (2013) BAFF and APRIL

2674-2679, doi: 10.1073/pnas.1323845111.

dependent maintenance of antibody titers after immuniza

105. Weng, X., Liao, C.M., Bagchi, S., Cardell, S.L., Stein, P.L.,

tion with T dependent antigen and CD1d binding ligand,

and Weng, C.R. (2014) The adaptor protein SAP regulates

J. Immunol., 191, 1154-1163, doi: 10.4049/jimmunol.

type II NKT cell development, cytokine production and

1300263.

MECHANISMS OF THE INDUCTION

OF ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME.

ROLE OF NKT CELLS

S. V. Shirshev

Perm Federal Research Center, Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms,

Ural Branch of the Russian Academy of Sciences,

614081 Perm, Russia; E(mail: shirshev@iegm.ru

Received March 4, 2019

Revised June 3, 2019

Accepted June 3, 2019

The mechanisms of the potential participation of natural killer T cells (NKT) in the induction of antiphospholipid

antibodies, which play a major pathogenetic role in the formation of antiphospholipid syndrome, are reviewed. Based

on the literature data, the pathogenesis of antiphospholipid syndrome and modern aspects of antibody formation

involving follicular helper NKT cells of type II are considered. Several potential mechanisms underlying participation

of NKT cells in the induction of antiphospholipid antibodies are presented.

Keywords: antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, NKT cells, B lymphocytes, humoral immune

response

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019