БИОХИМИЯ, 2019, том 84, вып. 9, с. 1259 - 1266

УДК 62.018.2:017.12

РЕЦЕПТОРНЫЕ ФУНКЦИИ СЕМАФОРИНА 4D

Мини обзор

Е.М. Куклина

«Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения

Российской академии наук» - филиал ПФИЦ УрО РАН,

614081 Пермь, Россия; электронная почта: ibis_07@mail.ru

Поступила в редакцию 04.04.2019

После доработки 15.05.2019

Принята к публикации 01.06.2019

Семафорин 4D (Sema4D) - многофункциональная молекула, которая широко представлена в организме и

играет важную роль в контроле многих физиологических и патологических процессов, включая иммуноре

гуляцию, нейрогенез, ангиогенез, опухолевую прогрессию. Он был впервые описан почти 30 лет назад, и с

тех пор активно изучается. Однако исследования регуляторной активности Sema4D, за редким исключени

ем, исходят из того, что семафорин - это лиганд, реализующий свои эффекты через специфические рецеп

торы, плексины и CD72, а основные мишени действия Sema4D в различных тканях - клетки, несущие эти

рецепторы на мембране. В настоящем обзоре приведен анализ данных, указывающих на наличие альтерна

тивного способа участия Sema4D в регуляции: этот способ предполагает функционирование мембранного

семафорина в качестве рецептора, проводящего сигнал в клетку, на которой экспрессирован. Обсуждаются

механизмы сигнализации через мембранный Sema4D и их вклад в Sema4D зависимую регуляцию клеточ

ных функций.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мембранный Sema4D, Т лимфоциты, В лимфоциты, NK клетки, нейтрофилы, опу

холевые клетки.

DOI: 10.1134/S0320972519090045

Молекула Sema4D принадлежит семейству

Трансмембранный Sema4D представляет со

семафоринов - сигнальных белков, контроли

бой гликопротеин массой 150 kDa. За счет про

рующих процессы аксонального наведения [1].

теолитического отщепления он может перехо

Будучи, преимущественно, репульсивными

дить в растворимую форму (soluble Sema4D,

факторами, эти белки по системе сигнализации

sSema4D) массой 120 kDa, сохраняя при этом

подобны семафору, что и определило название

функции мембранного аналога [5]. В реализа

семейства. В отличие от других семафоринов,

ции эффектов Sema4D участвуют несколько ти

Sema4D был впервые описан в иммунной систе

пов рецепторов: классические рецепторы се

ме как трансмембранная молекула, экспресси

мейства плексинов - высокоаффинный плек

руемая Т лимфоцитами [2], и только позже от

син В1 (Kd = ~1 × 10^-9 M) [11], плексины В2 и С1

несен к IV классу семафоринов [1, 2]. Именно с

[12, 13], а также не относящийся к плексиново

лимфоцитарным «происхождением» связано его

му семейству низкоаффинный рецептор CD72

исходное обозначение - CD100, в соответствии

(Kd = 3 × 10^-7 M) [6, 11]. Согласно традицион

с номенклатурой мембранных молекул лейко

ным представлениям, эффекты Sema4D в неим

цитов. Первые исследования Sema4D были со

мунных тканях (в нейронах, эндотелиоцитах,

средоточены преимущественно на его роли в

опухолевых клетках) опосредуются плексинами,

нейрогенезе [3, 4] и иммунорегуляции [5-7], од

а в иммунной системе - CD72. При этом плек

нако последующие работы показали, что функ

син зависимая реализация действия Sema4D

ции данного семафорина гораздо шире: он

связана, как правило, с реорганизацией цито

экспрессируется различными тканями организ

скелета и регуляцией направленного роста аксо

ма и регулирует многие физиологические и па

на/дендрита [3, 4] или клеточной миграции [14],

тологические процессы, такие как ангиогенез

а эффекты семафорина в иммунной системе,

[8], остеогенез [9] или неопластическая транс

опосредуемые CD72, задействованы в ключевых

формация [10].

событиях адаптивного иммунного ответа: в ан

тигенной активации В лимфоцитов [6], в созре

Принятые сокращения: NK клетки - Natural killer

вании дендритных клеток и в процессах прими

cells, BCR - В клеточный рецептор.

рования Т лимфоцитов [7]. Следует отметить,

1259

1260

КУКЛИНА

что в настоящее время присутствие плексино

ном В2 на мембране кератиноцитов участвует в

вых рецепторов показано и в иммунной системе

активации самих γδТ лимфоцитов в ответ на

[12, 15], тогда как экспрессия CD72, напротив,

тканевое повреждение, в частности, инициирует

выявлена за ее пределами, в частности, на мем

морфологические изменения, такие как втяги

бране нейронов [4], что существенно расширяет

вание дендритов и округление клеток, необхо

интерпретацию данных по участию Sema4D в

димые для пролиферации лимфоцитов и их ми

нейро и иммунорегуляции.

грации в сайт повреждения [13]. Более того, в

Однако функции Sema4D не ограничивают

работе расшифровываются и механизмы этих

ся реализацией эффектов через специфические

эффектов: показано, что связывание Sema4D на

рецепторы: в литературе имеется целый ряд дан

мембране эпидермальных γδТ лимфоцитов со

ных, указывающих на наличие альтернативного

провождается фосфорилированием экстракле

способа действия семафорина - в качестве ре

точно регулируемой киназы (extracellular signal

цептора, проводящего сигнал в клетку, на кото

regulated kinase, ERK), ключевого элемента кас

рой он экспрессирован. Настоящий обзор по

када митоген активируемых протеинкиназ, де

священ анализу этих данных, обсуждению по

фосфорилированием актин связывающего бел

тенциальных механизмов сигнализации от

ка кофилина и активацией α6 и β4 интегринов

мембранного Sema4D и их вклада в Sema4D за

[13], причем на фоне блокады ERK Sema4D за

висимую регуляцию клеток мишеней.

висимые морфологические изменения в клетке

не выявлялись [13].

Сходные эффекты были продемонстрирова

ФАКТЫ, УКАЗЫВАЮЩИЕ

ны и ранее для В лимфоцитов и NK клеток

НА СПОСОБНОСТЬ Sema4D

(Natural killer cells), но авторы этих работ не ак

ФУНКЦИОНИРОВАТЬ

центировали внимания на альтернативном спо

В КАЧЕСТВЕ РЕЦЕПТОРА

собе реализации эффектов Sema4D. Так, в экспе

риментах in vitro связывание Sema4D, экспрес

Способность мембранного Sema4D регули

сируемого на мембране CD5⁺В клеток, с плек

ровать активность клетки, на которой он

сином В1, представленным на линии клеток

экспрессирован, была продемонстрирована еще

мышиного эпителия, повышало пролифератив

в первых работах, посвященных данному сема

ную активность и подавляло апоптоз В лимфо

форину - на основе исследования эффектов мо

цитов [17], а блокада плексин В1/Sema4D зави

ноклональных антител к разным эпитопам

симого взаимодействия за счет введения раство

Sema4D. Было показано, что связывание

римого семафорина отменяла костимуляцию

Sema4D на мембране Т лимфоцитов с антитела

[17]. Что касается NK клеток, в их функцио

ми вызывает интенсивную пролиферацию этих

нальную активацию также вносит вклад транс

клеток на фоне субмитогенных концентраций

мембранный Sema4D: продукция IFNγ и цито

поликлональных активаторов - 4 форбол 12

литическая активность киллеров были повыше

миристат 13 ацетата, антител к CD3 (компо

ны в отношении клеток мишеней, трансфеци

ненту Т клеточного рецепторного комплекса)

рованных CD72 и стабильно экспрессирующих

или к CD2 (адгезионной молекуле, участвую

его, причем эффект сопровождался фосфорили

щей в альтернативной активации Т лимфоци

рованием по сериновым остаткам белков, ассо

тов) [2, 16]. Т.е. связывание семафорина на кле

циированных (копреципитируемых) с Sema4D

точной мембране обеспечивает клетке достиже

[18], и отменялся предобработкой клеток ми

ние порогового уровня активации, необходимо

шеней растворимым рекомбинантным семафо

го для пролиферативного ответа.

рином [18]. А в недавней работе He et al. [19]

Несмотря на то что приведенные данные

костимуляция NK клеток (дегрануляции/про

указывают на участие сигнала от мембранного

дукции IFNγ) показана также в ответ на связы

Sema4D в активации Т лимфоцитов, эти идеи

вание мембранного Sema4D киллерных клеток с

не нашли отражения в последующих исследова

плексинами В1/В2 на клетках мишенях. Эф

ниях семафорина, сосредоточенных почти ис

фект, как и в предыдущей работе, отменялся на

ключительно на эффектах Sema4D, реализуе

фоне блокады плексиновых рецепторов раство

мых через специфические рецепторы. Первой

римым семафорином.

работой, обратившей внимание исследователей

Единственный тип клеток, для которого

на способность самого семафорина функциони

мембранный Sema4D выступает как негативный

ровать в качестве рецептора, была работа

регулятор функциональной активации, - ней

Witherden et al., показавшая, что взаимодействие

трофилы: взаимодействие Sema4D нейтрофилов

мембранного Sema4D, экспрессируемого рези

с плексином В2 ингибировало продукцию клет

дентными γδT лимфоцитами кожи, с плекси

ками активных форм кислорода и формирова

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РЕЦЕПТОРНЫЕ ФУНКЦИИ МЕМБРАННОГО Sema4D

1261

ние экстраклеточных ловушек. Этот эффект вы

функциональным ответом этих клеток. В работе

являлся как при контакте нейтрофилов с эндо

иного плана, также обсуждающей возможность

телиальными клетками, несущими плексин В2,

реализации эффектов через мембранный сема

так и в ответ на иммобилизованный рекомбинант

форин, показано подавление пролиферативного

ный плексин В2 на фоне активации клеток ли

ответа CD3⁺Т лимфоцитов на поликлональную

пополисахаридом, причем в последнем случае

активацию (анти CD3/CD28) рядом коммер

эффект сопровождался подавлением экспрес

ческих антител к Sema4D [23]. Поскольку эф

сии в нейтрофилах малой ГТФазы Rac1 (напря

фекты данных антител не исследовали ни в от

мую связанной с продукцией активных форм

ношении интактных клеток, ни на фоне субми

кислорода), а FMLP (formyl methionyl leucyl

тогенных концентраций активаторов, их невоз

phenylalanine) индуцированное «слущивание»

можно сопоставить с эффектами, представлен

семафорина с мембраны нейтрофилов частично

ными в ранних работах по семафорину [2, 16],

отменяло этот эффект [20].

равно как и определить, в каком качестве высту

Сигнализация через мембранный Sema4D

пают эти антитела - агонистов или антагонис

убедительно показана также для опухолевых

тов. Аналогичный эффект вызывала блокада се

клеток: связывание Sema4D, экспрессируемого

мафоринового рецептора CD72 и, учитывая по

клетками плоскоклеточной карциномы полости

казанное в той же работе присутствие CD72 на

рта, с рекомбинантным растворимым плекси

мембране Т лимфоцитов и усиление его

ном В1 усиливало пролиферацию опухолевых

экспрессии в ответ на активацию клеток [23],

клеток и их миграцию in vitro и, как следствие,

эндогенный Sema4D может действовать в дан

инвазивный рост и метастазирование опухоли in

ной системе не только как рецептор, но и как

vivo [21]. При этом все выявленные функцио

лиганд, реализующий свои эффекты через

нальные изменения предполагали ассоциацию

CD72.

мембранного Sema4D с фактором Tiam1 (T lym

Строго говоря, в свете новых данных об

phoma invasion and metastasis 1) и активацию ма

экспрессии лимфоцитами не только самого

лой ГТФазы Rac в опухолевых клетках [21].

Sema4D, но и семафориновых рецепторов, мно

Следует отметить, что имеется еще целый

гие из приведенных выше Sema4D зависимых

ряд работ по Sema4D зависимой регуляции им

эффектов в лимфоцитах можно объяснить их

мунных клеток, в которых заявляется о реализа

реализацией не через мембранный семафорин, а

ции сигнала через мембранный семафорин, од

через специфические рецепторы для семафори

нако критический анализ данных, представлен

на - CD72 и плексины. Фактически на сегод

ных в этих работах, показывает, что этот меха

няшний день имеется только шесть работ, про

низм неочевиден. Так в работе Li et al. [22] вывод

демонстрировавших непосредственную сигна

о реализации эффектов через мембранный

лизацию через мембранный Sema4D, - в эпи

Sema4D делается исключительно на основании

дермальных γδТ лимфоцитах [13], CD5⁺В лим

корреляции между экспрессией Sema4D на

фоцитах [17], NK клетках [18, 19], нейтрофилах

мембране CD8⁺Т лимфоцитов и уровнем клю

[20], а также в опухолевых клетках [21]. В основ

чевых продуктов этих клеток, гранулярных бел

ном эти эффекты выявлены в клетках иммунной

ков (перфорина/гранзима В) и цитокинов

системы, причем для всех клеток, за исключе

(IFNγ/TNFα), а также цитотоксической актив

нием нейтрофилов, сигналы от мембранного се

ности при кокультивировании Т лимфоцитов с

мафорина являются стимулирующими или ко

вирус инфицированными клетками [22]. Между

стимулирующими (таблица). Следует отметить,

тем эффекты семафорина в данной системе

что лимфоцитарные субпопуляции, для которых

вполне могут опосредоваться и рецепторами для

показаны рецепторные функции Sema4D (γδТ

Sema4D, CD72 и плексином В1, также присут

и CD5⁺В клетки), - это минорные субпопуля

ствующими на мембране Т лимфоцитов [15, 23,

ции с ограниченным антигенраспознающим ре

24], причем активация этих рецепторов может

пертуаром и характерными особенностями ло

инициироваться как мембранным Sema4D в хо

кализации, активации и функционирования.

де контактного взаимодействия, так и его рас

Кроме того, морфологические изменения,

творимым аналогом, который протеолитически

опосредуемые мембранным семафорином в

отщепляется от мембраны при активации

эпидермальных γδТ лимфоцитах, а именно втя

Т лимфоцитов. Те же соображения можно от

гивание дендритных отростков, характерных

нести еще к ряду работ, авторы которых строят

для резидентных Т клеток, и приобретение

выводы о костимулирующей функции мембран

округлой формы [13] нетипичны для циркули

ного Sema4D исключительно на основе корре

рующих αβТ лимфоцитов. Поэтому для основ

ляций между экспрессией семафорина на мем

ных Т и В клеточных популяций вопрос о нали

бране CD8⁺Т [25, 26] или В лимфоцитов [27] и

чии аналогичных эффектов остается открытым.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1262

КУКЛИНА

Рецепторные функции Sema4D в иммунной системе

Тип клеток, несущих

Лиганд

Эффект, инициируемый связыванием

Ссылки

мембранный Sema4D

мембранного Sema4D с лигандом

γδТ лимфоциты

плексин В2

индукция морфологических изменений - втягивания дендритов,

[13]

округления клеток

CD5⁺В лимфоциты

плексин В1

повышение пролиферативной активности, подавление апоптоза

[17]

NK клетки

CD72

усиление цитолитической активности/продукции IFNγ

[18]

плексины В1/В2

повышение дегрануляции/продукции IFNγ

[19]

Нейтрофилы

плексин В2

ингибирование продукции активных форм кислорода и формиро

[20]

вания нейтрофильных экстраклеточных ловушек

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

также на основе их коиммунопреципитации и

СИГНАЛИЗАЦИИ

анализа фосфатазной активности преципита

ЧЕРЕЗ МЕМБРАННЫЙ Sema4D

тов, причем истощение Sema4D преципитатов

по CD45 приводило к почти полной потере их

Теоретически, способность семафорина

фосфатазной активности

[30]. Ассоциация

выступать в качестве рецептора может обеспе

Sema4D с CD45 выявлена в В лимфоцитах пе

чиваться как минимум двумя механизмами, и

риферической крови, в тонзиллярных В клет

оба механизма были показаны еще «первоиссле

ках, а также в В клеточных линиях, фенотипи

дователями» данной молекулы. Во первых, в

чески соответствующих разным стадиям диффе

цитоплазматическом регионе Sema4D присут

ренцировки: от пре В клеток до пре плазмати

ствуют сайты серинового/треонинового фосфо

ческих клеток, но не в терминально дифферен

рилирования, что позволяет семафорину связы

цированных В лимфоцитах [30]. Не исключено,

вать соответствующие протеинкиназы и вовле

что вклад в Sema4D зависимую активацию ти

кать их во внутриклеточную сигнализацию: ки

розинфосфатазы CD45 вносят упомянутые вы

назная активность преципитатов Sema4D выяв

ше сериновые протеинкиназы, ассоциирован

лена как в отношении экзогенного субстрата се

ные с цитоплазматическим доменом семафори

ринового фосфорилирования, основного белка

на: известно, что фосфорилирование CD45 по

миелина, так и в отношении самого семафори

сериновым остаткам усиливает ее фосфатазную

на. Показано фосфорилирование цитоплазма

активность [31]. В связи с этим интересно отме

тического домена Sema4D по сериновым остат

тить, что эффекты специфических монокло

кам и, в существенно меньшей степени, по трео

нальных антител к Sema4D и CD45 в отношении

нину (но не по тирозину) в Т лимфоцитах в от

CD2 индуцированной пролиферации мононук

вет на поликлональную активацию [28]. Суще

леарных клеток периферической крови были

ствование этого механизма подтверждается и

аналогичными [28].

данными по NK клеткам, в которых связывание

Тирозиновая фосфатаза CD45 играет ключе

мембранного семафорина с лигандом, CD72,

вую роль в антиген зависимой активации лим

вызывало фосфорилирование по сериновым ос

фоцитов [32]. Ее основными субстратами в этих

таткам белков, ассоциированных с Sema4D [18].

клетках служат киназы Src семейства - Lck (в

Во вторых, существенный вклад в реализа

меньшей степени - Fyn) в Т клетках и Lyn в В

цию сигнала от мембранного семафорина вно

лимфоцитах. Последовательно дефосфорилируя

сит, по видимому, тирозиновая фосфатаза CD45

по тирозину негативные и позитивные регуля

[29, 30]. Показано, что Sema4D на мембране Т

торные сайты этих киназ, CD45 обеспечивает их

лимфоцитов ассоциирован с CD45, причем эта

адекватную активацию [33]. Активированные

ассоциация усиливается в ходе активации кле

Lck/Lyn, в свою очередь, фосфорилируют клю

ток и имеет функциональные последствия. Она

чевые элементы антигензависимого сигнала

продемонстрирована с помощью коиммунопре

лимфоцитов: цепи рецепторного комплекса

ципитации и регистрации фосфатазной актив

Т /В лимфоцитов, киназу ZAP 70 и целый ряд

ности CD45 в ответ на связывание мембранного

других субстратов -Cbl, Cbp/PAG, цепи Igα/β,

Sema4D соответствующими моноклональными

FcRγ, CD19, CD22 (уровень фосфорилирования

антителами [29]. Аналогичное взаимодействие

всех этих молекул зависит, хотя и не напрямую,

Sema4D с CD45 показано и для В лимфоцитов,

от фосфатазной активности CD45) [34, 35]. На

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РЕЦЕПТОРНЫЕ ФУНКЦИИ МЕМБРАННОГО Sema4D

1263

ряду с Src киназами субстратом CD45 являются

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ ВКЛАД

молекулы, принадлежащие семейству Янус ки

РЕЦЕПТОРНЫХ ФУНКЦИЙ Sema4D

наз (Janus kinases, JAK): JAK1, JAK2 и JAK3 [36].

В РЕАЛИЗАЦИЮ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ

Поскольку тирозинфосфатаза CD45 непо

ЭФФЕКТОВ СЕМАФОРИНА

средственно участвует в сигнализации от анти

генного рецептора как в Т , так и в В лимфоци

Участие сигнала от мембранного Sema4D в

тах, любой фактор, способный регулировать ак

активации лимфоцитов заставляет пересмот

тивность самой CD45, будет неизбежно вовле

реть принятые представления о роли семафори

чен в ответ этих клеток на антиген, в том числе

на в ключевых событиях клеточного и гумораль

мембранный Sema4D, способный при связыва

ного иммунного ответа примировании (пер

нии лиганда инициировать активацию данной

вичной антигенной активации) Т лимфоцитов

фосфатазы.

и Т зависимой В клеточной активации.

Что касается NK клеток и нейтрофилов, для

Рецепторные функции Sema4D в примировании

которых также продемонстрировано участие

Т лимфоцитов. Активация интактного Т лимфо

сигналов от мембранного Sema4D в функцио

цита предполагает его взаимодействие с антиген

нальной активации, тирозинфосфатаза CD45

презентирующей, как правило, дендритной клет

может вносить вклад в этот процесс: она

кой. Sema4D конститутивно представлен на

экспрессируется обеими клеточными популя

мембране Т лимфоцитов, а дендритные клетки

циями и контролирует активность как NK кле

экспрессируют лиганды для Sema4D, CD72 и

ток [37], так и нейтрофилов [38]. Однако, по

плексин В1. Как следствие, в ходе активации Т

скольку непосредственная связь мембранного

лимфоцит может наряду с основным, антиген

Sema4D с CD45 в этих клетках на настоящий

ным, сигналом (через Т клеточный рецептор) и

момент не показана, вопрос о механизмах сема

классическими костимулирующими сигналами

форин зависимого сигнала в этих клетках не ре

(через CD28, CD154 и другие молекулы) полу

шен. То же относится и к сигнализации от мем

чать дополнительный костимулирующий сигнал

бранного Sema4D в опухолевых клетках.

через мембранный Sema4D (рисунок). В экспе

Потенциальные механизмы реализации рецепторных функций Sema4D в лимфоцитах. Сигналы, инициируемые при свя

зывании Sema4D на мембране лимфоцитов с соответствующими лигандами (CD72 или плексинами), являются костиму

лирующими как для Т , так и для В клеток. Они могут участвовать как минимум в двух ключевых событиях иммунного

ответа - примировании Т лимфоцитов (а) и Т зависимой В клеточной активации (б). Пояснения в тексте. ДК - денд

ритная клетка, CD (clasters of differentiation) - мембранные молекулы лейкоцитов, CD40L (CD40 ligand) - лиганд для мо

лекулы CD40, МНС (major histocompatibility complex) - молекулы главного комплекса гистосовместимости, TCR (T cell

receptor) - Т клеточный рецептор для антигена

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1264

КУКЛИНА

риментах in vivo убедительно показана позитив

ции при контакте с неиммунными клетками, та

ная роль семафорина в процессах примирова

кими как кератиноциты или эндотелиальные

ния Т лимфоцитов [7, 39], и традиционно этот

клетки, от плексинов, широко представленных

эффект связывают с Sema4D зависимой актива

в этих тканях.

цией дендритных клеток через низкоаффинный

СD72 [7], однако семафорин может участвовать

в примировании Т лимфоцитов не только как

ПЕРСПЕКТИВЫ

лиганд (через CD72), но и как рецептор, полу

чая обратный сигнал от дендритной клетки.

Несмотря на то что сам факт наличия ре

Мембранный Sema4D в Т зависимой В кле

цепторной функции у трансмембранного

точной активации. Взаимодействие активиро

Sema4D убедительно доказан, ключевые вопро

ванного В лимфоцита с Т хелпером, необходи

сы, связанные с «альтернативным» аспектом

мое для развития адекватного гуморального от

действия семафорина, остаются открытыми:

вета, также находится под контролем семафори

во первых, каковы механизмы реализации сиг

на: у животных, дефицитных по Sema4D

нала с мембранного семафорина, в частности,

(Sema4D^-/- ), снижен гуморальный иммунный

уровень фосфорилирования непосредственных

ответ в отношении Т зависимых антигенов [39],

субстратов CD45, активация дистальных эле

а в эксперименте in vitro продемонстрирована

ментов TCR /BCR зависимой сигнальной

позитивная роль эндогенного Sema4D в Т зави

трансдукции, а также связь этих процессов с ос

симой В клеточной дифференцировке [40]. При

новными функциями лимфоцитов; во вторых,

этом имеющиеся на сегодняшний день работы,

имеют ли место эти механизмы в основных

как правило, связывают реализацию этих эф

лимфоцитарных популяциях, а не в минорных,

фектов с рецептором CD72 - он экспрессиро

для которых они на сегодняшний день показа

ван на В лимфоцитах, ассоциирован с компо

ны; в третьих, может ли трансмембранный

нентом В клеточного рецепторного (B cell

Sema4D служить универсальным эндогенным

receptor, BCR) комплекса CD79a и негативно ре

регулятором фосфатазы CD45, облигатно

гулирует BCR зависимую активацию клеток за

участвующим в ответе лимфоцита на антиген; и

счет присутствия в его цитоплазматическом до

наконец в четвертых, способен ли семафорин

мене иммунорецепторных тирозиновых инги

функционировать в качестве рецептора в неим

бирующих мотивов. Связывание Sema4D с

мунных тканях. Решение этих вопросов важно

СD72 блокирует ассоциацию последнего с BCR,

не только в фундаментальном плане, но и в

давая возможность В клетке активироваться в

прикладном: будучи многофункциональным

ответ на антиген [5, 6], то есть действие Sema4D

регулятором, Sema4D контролирует не только

через CD72 является костимулирующим для В

физиологические, но и многие патологические

лимфоцита и может объяснять описанные выше

процессы, и в настоящее время рассматривает

эффекты семафорина в этих клетках, регистри

ся как перспективная мишень в терапии целого

руемые in vivo и in vitro. Однако данные

ряда заболеваний, прежде всего онкологичес

Granziero et al., согласно которым связывание

ких [10], а нейтрализующие антитела к Sema4D,

Sema4D на мембране CD5⁺В лимфоцитов уси

введение которых предусмотрено такой терапи

ливает В клеточную активацию [17], свидетель

ей, будут блокировать не только растворимый,

ствуют о том, что сигнализация через мембран

но и мембранный семафорин, что важно учиты

ный семафорин также, по видимому, вносит

вать для эффективного применения такой тера

вклад в ответ В лимфоцита на антиген. Лиган

пии.

дами для семафорина в данном случае могут

выступать CD72 и плексин В1: они присутству

ют на мембране Т лимфоцитов и усиливают

Финансирование. Исследование выполнено

экспрессию при активации [15, 23] (рисунок). В

при финансовой поддержке Российского фонда

свою очередь, В лимфоцит, также экспрессирую

фундаментальных исследований (проект № 19

щий CD72 и плексин В1, в ходе контакта с Т

015 00379) и в рамках государственного задания

хелпером может одновременно инициировать

№ 01201353248.

активацию Sema4D на мембране Т клетки (ри

Конфликт интересов. Конфликт интересов в

сунок), усиливая синтез цитокинов, необходи

финансовой или какой либо иной сфере отсут

мых для терминальной дифференцировки В

ствует.

лимфоцита.

Соблюдение этических стандартов. Настоя

Наряду с этим и Т , и В лимфоциты могут

щая статья не содержит описания выполненных

получать костимулирующие сигналы через

авторами исследований с участием людей или

мембранный Sema4D в ходе вторичной актива

использованием животных в качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

РЕЦЕПТОРНЫЕ ФУНКЦИИ МЕМБРАННОГО Sema4D

1265

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Semaphorin Nomenclature Committee. Unified nomencla

13.

Witherden, A., Watanabe, M., Garijo, O., Rieder, E.,

ture for the semaphorins/collapsins (1999) Cell, 97, 551-552.

Sarkisyan, G., Cronin, J., Verdino, P., Wilson, A.,

Bougeret, C., Mansur, I.G., Dastot, H., Schmid, M.,

Kumanogoh, A., Kikutani, H., Teyton, L., Fischer, H.,

Mahouy, G., Bensussan, A., and Boumsell, L. (1992)

and Havran, L. (2012) The CD100 receptor interacts with

Increased surface expression of a newly identified 150 kDa

its plexin B2 ligand to regulate epidermal γδ T cell func

dimer early after human T lymphocyte activation,

tion, Immunity, 37, 314-325, doi: 10.1016/j.immuni.

J. Immunol., 148, 318-323.

2012.05.026.

Swiercz, J.M., Kuner, R., Behrens, J., and Offermanns, S.

14.

Giacobini, P., Messina, A., Morello, F., Ferraris, N.,

(2002) Plexin B1 directly interacts with PDZ

Corso, S., Penachioni, J., Giordano, S., Tamagnone, L.,

RhoGEF/LARG to regulate RhoA and growth cone mor

and Fasolo, A.

(2008) Semaphorin

4D regulates

phology, Neuron, 35, 51-63.

gonadotropin hormone releasing hormone 1 neuronal

Moreau Fauvarque, C., Kumanogoh, A., Camand, E.,

migration through PlexinB1 Met complex, J. Cell Biol.,

Jaillard, C., Barbin G., Boquet, I., Love, C., Jones, E.Y.,

183, 555-566.

Kikutani, H., Lubetzki. C., Dusart, I., and Chedotal, A.

15.

Куклина Е.М., Некрасова И.В. (2017) Новые аспекты

(2003) The transmembrane semaphorin Sema4D/CD100,

Sema4D зависимого контроля активации лимфоци

an inhibitor of axonal growth, is expressed on oligodendro

тов, Доклады Академии наук, 473, 105-109.

cytes and upregulated after CNS lesion, J. Neurisci., 23,

16.

Herold, C., Bismuth, G., Bensussan, A., and Boumsell, L.

9229-9239.

(1995) Activation signals are delivered through two distinct

Wang, X., Kumanogoh, A., Watanabe, C., Shi, W.,

epitopes of CD100, a unique 150 kDa human lymphocyte

Yoshida, K., and Kikutani, H. (2001) Functional soluble

surface structure previously defined by BB18 mAb,

CD100/Sema4D released from activated lymphocytes:

Int. Immunol., 7, 1-8.

possible role in normal and pathologic immune responses,

17.

Granziero, L., Circosta, P., Scielzo, C., Frisaldi, E., Stella, S.,

Blood, 97, 3498-3504.

Geuna, M., Giordano, S., Ghia, P., and Caligaris Cappio, F.

Kumanogoh, A., Watanabe, C., Lee, I., Wang, X., Shi, W.,

(2003) CD100/Plexin B1 interactions sustain proliferation

Araki, H., Hirata, H., Iwahori, K., Uchida, J., Yasui, T.,

and survival of normal and leukemic CD5⁺ B lymphocytes,

Matsumoto, M., Yoshida, K., Yakura, H., Pan, C., Parnes, J.R.,

Blood, 101, 1962-1969.

and Kikutani, H. (2000) Identification of CD72 as a lym

18.

Mizrahi, S., Markel, G., Porgador, A., Bushkin, Y., and

phocyte receptor for the class IV semaphorin CD100: a

Mandelboim, O. (2007) CD100 on NK cells enhance

novel mechanism for regulating B cell signaling, Immunity,

IFNgamma secretion and killing of target cells expressing

13, 621-631.

CD72, PLoS One, 2, e818.

Kumanogoh, A., Suzuki, K., Ch’ng, E., Watanabe, C.,

19.

He, Y., Guo, Y., Fan, C., Lei, Y., Zhou, Y., Zhang, M., Ye, C.,

Marukawa, S., Takegahara, N., Ishida, I., Sato, T., Habu, S.,

Ji, G., Ma, L., Lian, J., Moorman, J.P., Yao, Z.Q., Wang, J.,

Yoshida, K., Shi, W., and Kikutani, H.

(2002)

Hao, C., Zhang, Y., and Jia, Z. (2017) Interferon α

Requirement for the lymphocyte semaphorin, CD100, in

enhanced CD100/plexin B1/B2 interactions promote nat

the induction of antigen specific T cells and the matura

ural killer cell functions in patients with chronic hepatitis C

tion of dendritic cells, J. Immunol., 169, 1175-1181.

virus infection, Front. Immunol., 8, 1435, doi: 10.3389/

Conrotto, P., Valdembri, D., Corso, S., Serini, G.,

fimmu.2017.01435.

Tamagnone, L., Comoglio, P.M., Bussolino, F., and

20.

Nishide, M., Nojima, S., Ito, D., Takamatsu, H., Koyama, S.,

Giordano, S.

(2005) Sema4D induces angiogenesis

Kang, S., Kimura, T., Morimoto, K., Hosokawa, T.,

through Met recruitment by Plexin B1, Blood, 105,

Hayama, Y., Kinehara, Y., Kato, Y., Nakatani, T.,

4321-4329.

Nakanishi, Y., Tsuda, T., Park, J.H., Hirano, T., Shima, Y.,

Negishi Koga, T., Shinohara, M., Komatsu, N., Bito, H.,

Narazaki, M., Morii, E., and Kumanogoh, A. (2017)

Kodama, T., Friedel, H., and Takayanagi. H. (2011)

Semaphorin 4D inhibits neutrophil activation and is

Suppression of bone formation by osteoclastic expression

involved in the pathogenesis of neutrophil mediated

of semaphorin

4D, Nat. Med.,

17,

1473-1480,

autoimmune vasculitis, Ann. Rheum. Dis., 76, 1440-1448,

doi: 10.1038/nm.2489.

doi: 10.1136/annrheumdis 2016-210706.

10.

Evans, E., Jonason, S., Bussler, H., Torno, S.,

21.

Zhou, H., Kann, M.G., Mallory, E.K., Yang, Y.H.,

Veeraraghavan, J., Reilly, C., Doherty, A., Seils, J., Winter, A.,

Bugshan, A., Binmadi, N.O., and Basile, J.R. (2017)

Mallow, C., Kirk, R., Howell, A., Giralico, S., Scrivens,

Recruitment of Tiam1 to semaphorin 4D activates Rac and

M., Klimatcheva, K., Fisher, L., Bowers, J., Paris, M.,

enhances proliferation, invasion, and metastasis in oral

Smith, S., and Zauderer M. (2015) Antibody blockade of

squamous cell carcinoma, Neoplasia,

19,

65-74,

semaphorin 4D promotes immune infiltration into tumor

doi: 10.1016/j.neo.2016.12.004.

and enhances response to other immunomodulatory thera

22.

Li, B.J., He, Y., Zhang, Y., Guo, Y.H., Zhou, Y., Zhang, P.X.,

pies, Cancer Immunol. Res., 3, 689-701, doi: 10.1158/

Wang, W., Zhao, J.R., Li, J.G., Zuo, W.Z., Fan, C., and

2326 6066.CIR 14 0171.

Jia, Z.S. (2017) Interferon α induced CD100 on naive

11.

Tamagnone, L., Artigiani, S., Chen, H., He, Z., Ming, G.I.,

CD8⁺ T cells enhances antiviral responses to hepatitis C

Song, H., Chedotal, A., Winberg, M.L., Goodman, C.S.,

infection through CD72 signal transduction, J. Int. Med.

Poo, M., Tessier Lavigne, M., and Comoglio, P.M. (1999)

Res., 45, 89-100, doi: 10.1177/0300060516676136.

Plexins are a large family of receptors for transmembrane,

23.

Jiang, X., Bjorkstrom, N.K., and Melum, E. (2017) Intact

secreted, and GPI anchored semaphorins in vertebrates,

CD100 CD72 Interaction necessary for TCR induced T

Cell, 99, 71-80.

cell proliferation, Front. Immunol., 8, 765, doi: 10.3389/

12.

Chabbert de Ponnat, I., Marie Cardine, A., Pasterkamp,

fimmu.2017.00765.

J., Schiavon, V., Tamagnone, L., Thomasset, N.,

24.

Correa Rocha, R., Lopez Abente, J., Gutierrez, C.,

Bensussan, A., and Boumsell, L. (2005) Soluble CD100

Perez Fernandez, V.A., Prieto Sanchez, A., Moreno

functions on human monocytes and immature dendritic

Guillen, S., Munoz Fernandez, M.A., and Pion, M.

cells require plexin C1 and plexin B1, respectively, Int.

(2018) CD72/CD100 and PD 1/PD L1 markers are

Immunol., 17, 439-447.

increased on T and B cells in HIV 1⁺ viremic individuals,

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019

1266

КУКЛИНА

and CD72/CD100 axis is correlated with T cell exhaus

phosphatase, CD45, Cell Signal.,

22,

339-348,

tion, PLoS One, 13, e0203419, doi: 10.1371/journal.pone.

doi: 10.1016/j.cellsig.2009.10.003.

0203419.

33. Simeoni, L. (2017) Lck activation: puzzling the pieces

25. Eriksson, E., Jeffrey, M., Emily H., Batista, D, Holditch, J.,

together, Oncotarget, 8, 102761-102762, doi: 10.18632/

Keh, E., Norris, J., Keating, M., Deeks, G., Hunt, P.,

oncotarget.22309.

Martin, N., Rosenberg, G., Hecht, M., and Nixon, D.

34. Palacios, E.H., and Weiss, A. (2004) Function of the Src

(2012)

Expansion of CD8⁺ T cells lacking

family kinases, Lck and Fyn, in T cell development and

Sema4D/CD100 during HIV 1 infection identifies a subset

activation, Oncogene, 23, 7990-8000.

of T cells with decreased functional capacity, Blood, 119,

35. Xu, Y., Harder, K.W., Huntington, N.D., Hibbs, M.L., and

745-755, doi: 10.1182/blood 2010 12 324848.

Tarlinton, D.M. (2005) Lyn tyrosine kinase: accentuating

26. Liu, B., Ma, Y., Zhang, Y., Zhang, C., Yi, J., Zhuang, R.,

the positive and the negative, Immunity, 22, 9-18.

Yu, H., Yang, A., Zhang, Y., and Jin, B. (2015) CD8low

36. Irie Sasaki, J., Sasaki, T., Matsumoto, W., Opavsky, A.,

CD100^- T cells identify a novel CD8 T cell subset associat

Cheng, M., Welstead, G., Griffiths, E., Krawczyk, C.,

ed with viral control during human Hantaan virus infection,

Richardson, C.D., Aitken, K., Iscove, N., Koretzky, G.,

J. Virol., 89, 11834-11844, doi: 10.1128/JVI.01610 15.

Johnson, P., Liu, P., Rothstein, D.M., and Penninger, J.M.

27. He, Y., Guo, Y., Zhou, Y., Zhang, Y., Fan, C., Ji, G.,

(2001) CD45 is a JAK phosphatase and negatively regulates

Wang, Y., Ma, Z., Lian, J., Hao, C., Yao, Q., and Jia, Z.

cytokine receptor signaling, Nature, 409, 349-354.

(2014) CD100 up regulation induced by interferon α on B

37. Shi, W., Kumanogoh, A., Watanabe, C., Uchida, J., Wang, X.,

cells is related to hepatitis C virus infection, PLoS One, 9,

Yasui, T., Yukawa, K., Ikawa, M., Okabe, M., Parnes, J.R.,

e113338, doi: 10.1371/journal.pone.0113338.

Yoshida, K., and Kikutani, H. (2000) The class IV sema

28. Elhabazi, A., Lang, V., Herold, C., Freeman, G.J.,

phorin CD100 plays nonredundant roles in the immune

Bensussan, A., Boumsell, L., and Bismuth, G. (1997) The

system: defective B and T cell activation in CD100 defi

human semaphorin like leukocyte cell surface molecule

cient mice, Immunity, 13, 633-642.

CD100 associates with a serine kinase activity, J. Biol.

38. Куклина Е.М., Некрасова И.В., Валиева Ю.В. (2017)

Chem., 272, 23515 23520.

Участие семафорина SEMA4D в Т зависимой актива

29. Herold, C., Elhabazi, A., Bismuth, G., Bensussan, A., and

ции В лимфоцитов, Бюллетень экспериментальной био

Boumsell, L. (1996) CD100 is associated with CD45 at the

логии и медицины, 163, 444-447.

surface of human T lymphocytes. Role in T cell homotyp

39. Krzywinska, E., Cornillon, A., Allende Vega, N., Vo, D.N.,

ic adhesion, J. Immunol., 157, 5262-5268.

Rene, C., Lu, Z.Y., Pasero, C., Olive, D., Fegueux, N.,

30. Billard, C., Delaire, S., Raffoux, E., Bensussan, A., and

Ceballos, P., Hicheri, Y., Sobecki, M., Rossi, J.F., Cartron, G.,

Boumsell, L. (2000) Switch in the protein tyrosine phos

and Villalba, M. (2016) CD45 isoform profile identifies

phatase associated with human CD100 semaphorin at ter

natural killer (NK) subsets with differential activity, PLoS

minal B cell differentiation stage, Blood, 95, 965-972.

One, 11, e0150434, doi: 10.1371/journal.pone.0150434.

31. Stover, D.R., and Walsh, K.A. (1994) Protein tyrosine

40. Yu, C., Yu, H.S., Sun, K.H., Hsieh, S.C., and Tsai, C.Y.

phosphatase activity of CD45 is activated by sequential

(2002) Anti CD45 isoform antibodies enhance phagocyto

phosphorylation by two kinases, Mol. Cell. Biol., 14,

sis and gene expression of IL 8 and TNF alpha in human

5523-5532.

neutrophils by differential suppression on protein tyrosine

32. Saunders, A.E., and Johnson, P. (2010) Modulation of

phosphorylation and p56lck tyrosine kinase, Clin. Exp.

immune cell signalling by the leukocyte common tyrosine

Immunol., 129, 78-85.

RECEPTOR FUNCTIONS OF SEMAPHORIN 4D

E. M. Kuklina

Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Perm Federal Research Center,

Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 614081 Perm, Russia; E/mail: ibis_07@mail.ru

Received April 4, 2019

Revised May 15, 2019

Accepted June 1, 2019

Semaphorin 4D (Sema4D) is a multifunctional protein widely expressed in an organism that plays an important role

in the control of many physiological and pathological processes, including immunoregulation, neurogenesis, angio

genesis, and tumor progression. It was first described almost 30 years ago and has been actively studied since then.

However, with rare exceptions, all studies of the Sema4D activity proceed from the assumption that semaphorin is a

ligand that acts through specific receptors (CD72 and plexins) and that the main targets of Sema4D in different tis

sues are cells that carry these receptors on the membrane. This review analyzes the data indicating the presence of an

alternative mechanism for the regulatory activity of Sema4D that involves the functioning of membrane semaphorin

as a receptor ensuring the outside in signaling. Cell signaling pathways mediated by the membrane Sema4D and their

contribution to the Sema4D dependent regulation of cell functions are discussed.

Keywords: membrane Sema4D, T lymphocytes, B lymphocytes, NK cells, neutrophils, tumor cells

БИОХИМИЯ том 84 вып. 9 2019