БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 10, с. 1411 - 1420

УДК 576.315.42

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ФУНКЦИИ p73,

ПРЕДСТАВИТЕЛЯ СЕМЕЙСТВА БЕЛКОВ p53

Мини обзор

Дж. Мелино

Department of Experimental Medicine, TOR, University of Rome Tor Vergata,

00133 Rome, Italy; E mail: melino@uniroma2.it

Поступила в редакцию 14.08.2020

После доработки 14.08.2020

Принята к публикации 19.08.2020

Спустя 20 лет после обнаружения белка p53 и определения его ключевой роли в прогрессии рака были

идентифицированы еще два члена этого семейства, а именно белки p63 и p73. С тех пор был собран боль"

шой объем информации о каждом из этих генов/белков и их взаимодействиях в клетке. Биологическая

роль p73 была установлена с помощью четырех различных линий нокаутированных мышей: 1) с полностью

удаленным геном TP73; 2) с экзонами, кодирующими изоформы полноразмерного белка TAp73; 3) с экзо"

нами, кодирующими укороченную изоформу DNp73; и совсем недавно - 4) c экзонами, кодирующими

C"концевую изоформу альфа. В этой работе, а также в исследованиях экспрессии генов при раке и огром"

ном числе исследований, проведенных на молекулярном уровне, было выяснено основное участие TP73 в

развитии рака, развитии нервной системы, образовании ресничек и в метаболизме нейронов. В настоящей

работе мы обсуждаем основные результаты этих исследований.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: p53, семейство белков p53, p73, рак, образование ресничек, метаболизм, нейробио"

логия.

DOI: 10.31857/S0320972520100085

ВВЕДЕНИЕ

но, что p53 в физиологических условиях экспрес"

сируется в развивающемся мозге [34] и в процес"

С момента его обнаружения в 1979 г. [1, 2] p53

се нейродегенерации у животных моделей [35],

оказался в центре внимания исследователей био"

что никак не связано с его ролью в гибели клеток.

логии рака, так как стала понятна его роль в ка"

Функция p73 была детально изучена при по"

честве супрессора опухолевого роста [3]. Интерес

мощи четырех различных линий нокаутирован"

еще более возрос, когда были идентифицирова"

ных мышей, полученных для выявления раз"

ны два дополнительных члена этого семейства

личных свойств этого белка в процессе разви"

факторов транскрипции, а именно p63 [4-6] и

тия живого организма. Первоначальный пол"

p73 [7-12]. Все вышеперечисленные факторы

ный нокаут характеризовался наличием серьез"

транскрипции строго контролируют процессы

ных инфекций [36]. Однако этот фенотип не

остановки клеточного цикла и гибели клеток [13,

удалось воспроизвести при последующих нока"

14] и оказывают сильное влияние на прогресси"

утах, возможно, вследствие наличия более ра"

рование рака [15-19]. Как было ранее показано

дикальных делеций, приводящих к возникнове"

во многих работах, p53 кодируется геном TP53,

нию более агрессивных вторичных инфекций и

который в наибольшей степени подвергается му"

изменению микробиома, что само по себе мо"

тациям при любых формах рака человека

жет быть опасно для жизни [37-40]. Помимо

[20-28]. Это служит самым веским обосновани"

полного нокаута [36], приводящего к полному

ем его значительной функции в качестве опухо"

удалению гена TP73, были созданы два специ"

левого супрессора [29, 30]. Тем не менее появля"

фических нокаута, сравнивающих роль двух

ется все больше свидетельств того, что p53 и даже

различных изоформ - TAp73 [11] и DNp73 [41].

в большей мере p73 играют важную роль в нейро"

Наконец был сделан специфический нокаут C"

биологии [31-33]. Действительно, было показа"

концевого участка полноразмерной изоформы

альфа [42], который приводил к физиологичес"

кому присутствию обычного белка, но при этом

Принятые сокращения: PGC"1α - активированный

пролифератором пероксисом рецепторный гамма коакти"

изоформа альфа заменялась на изоформу бета.

ватор 1, NRF - ядерный респираторный фактор 1.

Все 4 нокаута представлены в таблице.

1411

1412

МЕЛИНО

Мыши, нокаутированные по ТР73

лярных признаков [47-50] и его прогностичес"

кими факторами [51-54], также включающими

Линия

Тяжесть

Фенотип

Ссылка

белки ZNF [46-55]. p73 регулирует развитие

центральной нервной системы путем регуляции

Trp73^-/-

тяжелая форма

нейроны,

[36]

процесса самообновления нервных стволовых

инфекции

клеток (NSC - neural stem cells) и дифференци"

TAp73^-/-

тяжелая форма

нейроны, рак,

[11]

ровки нейронов. В связи с тем, что в физиоло"

старение

гических условиях p73 экспрессируется в виде

различных изоформ с использованием различ"

DNp73^-/-

легкая форма

нейроны

[41]

ных промоторов, группой Melino были созданы

специфические нокауты мышей с удалением

Trp73d13/d13

тяжелая форма

нейроны

[42]

изоформы полноразмерного TAp73 и изоформы

DNp73, в которой отсутствует N"концевой

участок [41, 56-58]. В обоих случаях, но более

выражено это в первом случае, было обнаруже"

Здесь мы кратко изложим информацию, по"

но нарушение развития гиппокампа с разруше"

лученную нокаутами, о различных биологичес"

нием или даже утратой нижней пластинки зуб"

ких функциях.

чатой извилины (DG - dentate gyrus), которое

наблюдалось вместе с нарушением структуры

участков CA1 и CA3 [36]. TAp73 транскрибиру"

TAp73 ЯВЛЯЕТСЯ ОПУХОЛЕВЫМ

ет гены метаболизма и нервной системы, вклю"

СУПРЕССОРОМ

чая Sox2, Sox3, TRIM32 и Notch [59]. Кроме то"

го, TAp73 оказывает воздействие на постмито"

На рис. 1 показано участие p73 в ответе

тические нейроны, модулируя экспрессию ре"

клетки на повреждения ДНК (DDR, DNA

цептора нейротрофина р75 (p75NTR - neu"

Damage Response), т.е. в процессе, который идет

rotrophin receptor p75), влияющего на рост аксо"

параллельно и полностью независимо от актив"

нов и ветвление дендритов [60], а также участ"

ности p53. Действительно, вслед за ответом на

вующего в экспрессии синаптических белков,

повреждения ДНК происходит активация белка

таких как синаптотагмин"1 (synaptotagmin"1) и

p73 в результате фосфорилирования по остатку

синтаксин"1А (syntaxin"1A) через микроРНК

Tyr99 белком c"Abl, и активированный р73

miR"34a [61, 62]. Эти данные ясно демонстри"

участвует в регуляции процесса остановки кле"

руют ключевое участие p73 в процессе развития

точного цикла и апоптоза [43]. Кроме того, уди"

мозга через специфические механизмы тран"

вительное сходство в структуре гена и амино"

скрипции [63].

кислотной последовательности между p53 и p73

Совсем недавно группой Melino [42] была

указывает на то, что белок р73 аналогично p53

создана четвертая модель нокаутированной мы"

может обладать активностью опухолевого суп"

ши с удаленным экзоном 13, который имеет

рессора. Однако это предположение нельзя бы"

значение для образования типичного структур"

ло проверить на полностью нокаутированных

ного мотива, называемого домен SAM (Sterile

мышах [36], поскольку у этих мышей продол"

alpha"motif), присутствующего в физиологичес"

жительность жизни была чрезвычайно корот"

ких условиях в полноразмерном белке p73 (изо"

кой. В то же время при специфическом нокауте

форма альфа). Этот C"концевой участок отсут"

TAp73 оказалось возможным продемонстриро"

ствует в других изоформах, таких как изоформа

вать роль TAp73 в качестве опухолевого супрес"

бета. Следовательно, с помощью этой новой

сора [11]. С тех пор во многих работах была ус"

линии мышей оказалось возможным продемон"

тановлена роль p73 и нарушение его регуляции

стрировать роль C"концевого участка, который

при прогрессировании рака.

действительно отличает эти две изоформы.

Мышь Trp73D13^-/- заменяет, по сути, изоформу

альфа на изоформу бета, действительно являясь

РОЛЬ БЕЛКА р73 В НЕЙРОНАХ

минимальной пертурбацией.

Замена изоформы альфа на изоформу бета

Первым признаком связи p73 с нейробиоло"

оказывает значительное влияние на развитие

гией было обнаружение локализации его гена

мозга, вызывая нарушение развития гиппокам"

на участке хромосомы 1p36, который обычно

па, как показано на рис. 2. Интересно, что мыши

отсутствует при нейробластоме [44]. Эта форма

с этим фенотипом оказались чрезвычайно похо"

рака отличается специфическими изменениями

жи на ранее описанных мышей, нокаутирован"

в геноме [45, 46], интеграцией особых молеку"

ных по Trp73. Кроме того, у мышей линии

БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020

БЕЛОК p73 СЕМЕЙСТВА р53

1413

Рис. 1. Взаимодействующие партнеры и транскрипционные мишени белка p73. p73 может быть активирован при повреж"

дении ДНК как часть общего ответа клетки на повреждения ДНК (DNA Damage Response), протекающего параллельно и

независимо от белка р53 (левая часть). р73 также может быть индуцирован другими токсическими или физиологически"

ми сигналами, которые до сих пор полностью не изучены. Белок p73 способен физически взаимодействовать с несколь"

кими белковыми комплексами, подвергаясь последующим посттрансляционным модификациям, регулирующим его де"

градацию и также его транскрипционные мишени (зеленый). Его взаимодействующие партнеры, а также его транскрип"

ционные мишени ответственны за эффекторную функцию p73, как показано на рисунке. HTS - high throughput screen,

высокопроизводительный скрининг; EMT - epithelial mesenchymal transition, эпителиально"мезенхимный переход.

(С цветными вариантами рис. 1-3 можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/

journal/biokhsm/)

Trp73d13/d13 в развивающемся мозге наблюда"

p73 имеет решающее значение для образова

ется постепенное снижение количества клеток

ния ресничек. Неожиданным образом было ус"

Кахаля-Ретциуса (CR - Cajal-Retzius) [42, 64]

тановлено, что p73 необходим для образования

(рис. 2, b). Следовательно, нарушение развития

мультицилиарных клеток (MCC - multiciliate

гиппокампа, которое наблюдалось при предыду"

cell). Поскольку эти клетки очень важны для

щих нокаутах, является прямым следствием ис"

физиологии мозга и дыхательных путей и для

чезновения клеток Кахаля-Ретциуса, которые в

обеспечения направленного движения жидкос"

физиологических условиях управляют развити"

тей по поверхности их эпителия, а также для

ем архитектуры мозга во время эмбрионального

транспорта половых клеток в репродуктивном

развития (подробности см. в исходной работе

тракте, роль р73 становится чрезвычайно важ"

Amelio et al. [42]). Специфичность действия бел"

ной. Этот фенотип может объяснить некоторые

ка p73 при развитии гиппокампа представляет

из признаков, описанных при первом полном

огромный интерес, учитывая важное значение

нокауте p73 [36], - гидроцефалию, бесплодие и

гиппокампа в нейропатологии [65, 66].

хронические инфекции дыхательных путей.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020

1414

МЕЛИНО

Рис. 2. Нарушение развития гиппокампа у мышей, дефицитных по Trp73. Удаление целого белка p73 (мыши Trp73^-/-),

TAp73 (мыши TA73^-/-) или его C"концевого участка (мыши Trp73d13/d13; показано на рисунке) приводит к возникно"

вению очень сходного фенотипа, характеризующегося недостаточным развитием нижней лопатки зубчатой пластинки.

а -Искаженный гиппокамп новорожденных мышей Trp73d13/d13, окрашенный гематоксилином и эозином (единица

деления шкалы - 500 μm). b -Результаты секвенирования РНК единичной клетки из зубчатой пластинки мышей. Крас"

ным показана экспрессия или p73, или рилина, которая, по"видимому, строго ограничена клетками Кахаля-Ретциуса.

С подробностями можно ознакомиться в статье Amelio et al. [42], а также в статье Hochgerner et al. [64]

Впервые роль TAp73, как главного транскрип"

выявлению необычных и неожиданных функ"

ционного интегратора процесса образования

ций p73. Эти мыши подвергались преждевре"

ресничек, функция которого располагается в

менному старению уже в возрасте 10-12 мес. У

цепи событий ранее любого уже известного ге"

них наблюдались такие классические внешние

на, была установлена в лаборатории Ute Moll

проявления старения, как деминерализация

[32, 67]. TAp73 контролирует на уровне тран"

костей, кифоз, катаракта и истончение кожи,

скрипции образование ресничек (цилий)

высокий уровень карбонилированных белков,

(Kif27, Intu, NPHP4, Traf3ip1, Dzip1l и др.) и их

указывающий на повышение количества ак"

подвижность (Dnah3, Dnahc11, Drc1 и др.).

тивных форм кислорода (ROS - reactive oxygen

Кроме того, описанная позднее метаболическая

species), которые очень актуальны в онкологии

функция TAp73 также ассоциирована с физио"

и нейробиологии [69-71]. В отдельных органах

логией ресничек. Интересно, что если изофор"

были также обнаружены повышенные уровни

ма альфа необходима для нейрогенеза гиппо"

маркеров старения (beta"gal, p19, p16). По"ви"

кампа [42], то для цилиогенеза она не требуется

димому, молекулярный механизм, лежащий в

[68], что подтверждают лежащие в их основе

основе этих изменений, состоит в том, что бе"

различные молекулярные механизмы.

лок р73 прямо регулирует на уровне тран"

Метаболическая функция p73. Изучение но"

скрипции белок"мишень, а именно Cox4i1

каутированных мышей TAp73 [11] привело к

[72].

БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020

БЕЛОК p73 СЕМЕЙСТВА р53

1415

Некоторые типы клеток, в том числе нейро"

лирование [79]. Этот процесс, идущий при

ны, удовлетворяют свои потребности в энергии

прогрессировании рака в обратном направле"

с помощью окислительного фосфорилирова"

нии, включает в себя снижение экспрессии гек"

ния (OXPHOS - oxidative phosphorylation). В хо"

сокиназы (HK2 - hexokinase) и лактатдегидро"

де этого процесса одна молекула глюкозы мета"

геназы (LDHA - lactate dehydrogenase), а также

болизируется с образованием 30-32 молекул

переключение с процесса сплайсинга пируват"

АТФ, что отличает этот путь от менее эффек"

киназы 2 (PKM2 - pyruvate kinase 2) на сплай"

тивного процесса гликолиза, в ходе которого

синг PKM1, которое означает процесс пере"

образуются лишь 2 молекулы АТФ. Следова"

ключения с NPC к нейрону. Более того, диффе"

тельно, окислительное фосфорилирование,

ренцировка нейронов ассоциируется с повы"

протекающее в митохондриях в присутствии O₂,

шенным биогенезом митохондрий, включая

играет важную роль в нескольких процессах, от

TFAM, ERRγ и PGC"1α. По мере увеличения

барьера на пути развития рака до нейрогенеза,

массы нейронов также увеличивается масса ми"

ремоделирования цитоскелета, разрастания ак"

тохондрий. Следовательно, усиленный биоге"

сонов, дендритов и регуляции синаптической

нез митохондрий способствует пролиферации

активности [73]. Важнейшим регулятором био"

клеток, включая рост аксонов и образование

генеза митохондрий является белок NRF1

отростков нейронов [79]. Глутамин является

(ядерный респираторный фактор 1, nuclear res"

альтернативной аминокислотой, которая необ"

piratory factor 1), который, в свою очередь, акти"

ходима для регуляции клеточного метаболизма.

вируется под действием белка PGC"1α (активи"

Он превращается в глутаминовую кислоту, да"

рованный пролифератором пероксисом рецеп"

лее в α"кетоглутаровую кислоту и затем окисля"

торный гамма коактиватор 1, peroxisome prolif"

ется в цикле трикарбоновых кислот (TCA - tri"

erator"activated receptor gamma coactivator

1).

carboxylic acid) с конечным образованием АТФ.

Нижележащий каскад метаболических реакций

Конечная дифференцировка нейронов также

белка NRF1 включает в себя экспрессию мито"

ассоциируется с повышенным обменом глута"

хондриальных белков, таких как митохондри"

мина, приводя к повышенной продукции ней"

альный фактор транскрипции А (TFAM - mito"

ромедиаторов, таких как глутаминовая кислота

chondrial transcription factor A) и цитохром с.

и гамма"аминомасляная кислота, и к повыше"

При этом PGC"1α регулирует развитие и гоме"

нию активности цикла трикарбоновых кислот

остаз синапсиса как в клетках развивающегося

[79]. Кроме того, по крайней мере в опухолевых

гиппокампа, так и в гиппокампе взрослых осо"

клетках p73 контролирует метаболизм серина

бей [74].

[80], а также глутаминолиз [81] и метаболизм

Некоторые онкогены и опухолевые супрес"

ROS на уровне трансляции [82]. На рис. 3 сум"

соры способны тонко регулировать активность

мированы данные о влиянии р73 на метаболизм

митохондриальных белков. Вероятно, p73 так"

клеток. Активность этих метаболических путей

же вносит свой вклад в эту регуляцию независи"

строго регулируется, чтобы гарантировать оп"

мо от рецептора эстрогенов ERRα (oestrogen"

тимальное снабжение клетки ресурсами, соот"

related receptor alfa), ядерных респираторных

ветствующими функционированию клеток как

факторов NRF1 и NRF2 и фактора транскрип"

при раке, так и при дифференцировке нейро"

ции YY1 (yin yang 1). Удаление NRF2 вызывает

нов.

ингибирование образования NSC из SGZ, а

также ингибирование дифференцировки ней"

ронов и гена предрасположенности к психичес"

ВЫВОДЫ

ким заболеваниям Cacna1c (psychiatric suscepti"

bility gene). Его отсутствие также способствует

Очевидно, что четыре модели нокаута сыг"

устойчивости митохондрий нейронов к окисли"

рали решающую роль в выяснении физиологи"

тельному стрессу [75, 76]. Собственно говоря,

ческой роли p73 и молекулярных механизмов

TAp73 прямо регулирует транскрипцию субъ"

его действия. Результаты этих исследований

единицы 4 цитохром с"оксидазы (cox4i1), мито"

способствуют включению данного белка в и без

хондриального белка, входящего в комплекс IV,

того сложную белковую сеть при прогрессиро"

имеющего важное значение для снабжения

вании рака [83-85]. В другой биохимической

энергией как опухолевых клеток, так и нейро"

работе, не описанной нами здесь, была иденти"

нов [72].

фицирована убиквитинлигаза E3, ответствен"

Для развития нейронов и их дифференци"

ная за деградацию белка р73 [86], которая была

ровки необходимы значительные изменения

охарактеризована с помощью высокопроизво"

метаболизма клеток [77, 78]: переключение аэ"

дительного скрининга [87] и установлены её

робного гликолиза на окислительное фосфори"

ингибиторы [88]. Данные, полученные in vivo,

БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020

1416

МЕЛИНО

Рис. 3. Влияние р73 на метаболизм клетки. Упрощенная схема основных транскрипционных мишеней белка p73, ассо"

циированных с регуляцией метаболизма. Показаны основные мишени (Coxi1, G6PD, GLS2, биосинтез серина; см. текст

настоящей статьи)

подтверждают важное значение гена, кодирую"

(грант № #PGR00961) to GM & Eleonora Candi.

щего р73, не только в процессе прогрессирова"

Работа также была поддержана Regione Lazio

ния рака, но также в регуляции метаболизма,

through LazioInnova Progetto Gruppo di Ricerca

развитии ресничек и нейронов.

(грант № 85"2017"14986).

Благодарности. Я благодарен доктору Карло

Джанини за его конструктивные предложения.

Финансирование. Эта работа была поддержа"

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсут"

на Associazione Italiana per la Ricerca contro il

ствии конфликта интересов.

Cancro (AIRC) (грант IG#20473; 2018"2022),

Соблюдение этических норм. Настоящая

совместной программой сотрудничества Ми"

статья не содержит описания выполненных ав"

нистерства здравоохранения Италии и MAECI

тором исследований с участием людей или ис"

и Министерства науки и технологий КНР пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Linzer, D. I. H., and Levine, A. J. (1979) Characterization

Finlay, C. A., Hinds, P. W., and Levine, A. J. (1989) The p53

of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40

proto"oncogene can act as a suppressor of transformation,

transformed cells and uninfected embryonal carcinoma

Cell, 57, 1083"1093, doi: 10.1016/0092"8674(89)90045"7.

cells, Cell, 17, 43"52, doi: 10.1016/0092"8674(79)90293"9.

Candi, E., Cipollone, R., Rivetti di Val Cervo, P.,

Lane, D. P., and Crawford, L. V. (1979) T antigen is bound

Gonfloni, S., Melino, G., and Knight, R. (2008) p63 in

to a host protein in SY40"transformed cells, Nature, 278,

epithelial development, Cell. Mol. Life Sci.,

65, 3126"

261"263, doi: 10.1038/278261a0.

3133, doi: 10.1007/s00018"008"8119"x.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020

БЕЛОК p73 СЕМЕЙСТВА р53

1417

Candi, E., Terrinoni, A., Rufini, A., Chikh, A., Lena, A. M.,

19.

Contadini, C., Monteonofrio, L., Virdia, I., Prodosmo, A.,

Suzuki, Y., Sayan, B. S., Knight, R. A., and Melino, G.

Valente, D., Chessa, L., Musio, A., Fava, L. L., Rinaldo, C.,

(2006) p63 is upstream of IKK alpha in epidermal devel"

di Rocco, G., and Soddu, S. (2019) p53 mitotic centro"

opment, J. Cell Sci., 119, 4617"4622, doi: 10.1242/

some localization preserves centrosome integrity and

jcs.03265.

works as sensor for the mitotic surveillance pathway, Cell

Shalom"Feuerstein, R., Lena, A. M., Zhou, H., de La

Death Dis., 10, 850, doi: 10.1038/s41419"019"2076"1.

Forest Divonne, S., van Bokhoven, H., Candi, E.,

20.

Mantovani, F., Collavin, L., and del Sal, G.

(2019)

Melino, G., and Aberdam, D. (2011) ΔNp63 is an ecto"

Mutant p53 as a guardian of the cancer cell, Cell Death

dermal gatekeeper of epidermal morphogenesis, Cell

Differ., 26, 199"212, doi: 10.1038/s41418"018"0246"9.

Death Differ., 18, 887"896, doi: 10.1038/cdd.2010.159.

21.

Parrales, A., Thoenen, E., Iwakuma, T. (2018) The inter"

Sullivan, K. D., Galbraith, M. D., Andrysik, Z., and

play between mutant p53 and the mevalonate pathway, Cell

Espinosa, J. M. (2018) Mechanisms of transcriptional reg"

Death Differ., 25, 460"470, doi: 10.1038/s41418"017"

ulation by p53, Cell Death Differ.,

25,

133"143,

0026"y.

doi: 10.1038/cdd.2017.174.

22.

Sorrentino, G., Mantovani, F., and del Sal, G. (2018) The

Levrero, M., de Laurenzi, V., Costanzo, A., Gong, J.,

stiff RhoAd from mevalonate to mutant p53, Cell Death

Melino, G., and Wang, J. Y. (1999) Structure, function

Differ., 25, 645"647, doi: 10.1038/s41418"018"0091"x.

and regulation of p63 and p73, Cell Death Differ., 6, doi:

23.

Kim, M. P., and Lozano, G. (2018) Mutant p53 partners

10.1038/SJ.CDD.4400624.

in crime, Cell Death Differ., 25, 161"168, doi: 10.1038/

De Laurenzi, V., and Melino, G. (2000) Evolution of

cdd.2017.185.

functions within the p53/p63/p73 family, Ann. N. Y. Acad.

24.

Bailey, J. M., Hendley, A. M., Lafaro, K. J., Pruski, M. A.,

Sci.,

926,

90"100, doi:

10.1111/j.1749"6632.2000.

Jones, N. C., et al. (2016) p53 mutations cooperate with

tb05602.x.

oncogenic Kras to promote adenocarcinoma from pancre"

10.

Candi, E., Agostini, M., Melino, G., and Bernassola, F.

atic ductal cells, Oncogene, 35, 4282"4288, doi: 10.1038/

(2014) How the TP53 family proteins TP63 and TP73

onc.2015.441.

contribute to tumorigenesis: regulators and effectors,

25.

Pitolli, C., Wang, Y., Mancini, M., Shi, Y., Melino, G.,

Hum. Mut., 35, 702"714, doi: 10.1002/humu.22523.

and Amelio, I. (2019) Do mutations turn p53 into an

11.

Tomasini, R., Tsuchihara, K., Wilhelm, M., Fujitani, M.,

oncogene? Int. J. Mol. Sci.,

20, doi:

10.3390/

Rufini, A., Cheung, C. C., Khan, F., Itie"Youten, A.,

ijms20246241.

Wakeham, A., Tsao, M."S., Iovanna, J. L., Squire, J.,

26.

Amelio, I., and Melino, G. (2015) The p53 family and the

Jurisica, I., Kaplan, D., Melino, G., Jurisicova, A., and

hypoxia"inducible factors (HIFs): determinants of cancer

Mak, T. W. (2008) TAp73 knockout shows genomic insta"

progression, Trends Biochem. Sci.,

40,

425"434,

bility with infertility and tumor suppressor functions,

doi: 10.1016/j.tibs.2015.04.007.

Genes Dev., 22, 2677"2691, doi: 10.1101/gad.1695308.

27.

Amelio, I., Mancini, M., Petrova, V., Cairns, R. A.,

12.

Tomasini, R., Tsuchihara, K., Tsuda, C., Lau, S. K.,

Vikhreva, P., et al. (2018) p53 mutants cooperate with

Wilhelm, M., Rufini, A., Tsao, M., Iovanna, J. L.,

HIF"1 in transcriptional regulation of extracellular matrix

Jurisicova, A., Melino, G., and Mak, T. W. (2009) TAp73

components to promote tumor progression, Proc. Natl.

regulates the spindle assembly checkpoint by modulating

Acad. Sci. USA, 115, E10869"E10878, doi: 10.1073/pnas.

BubR1 activity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 797"802,

1808314115.

doi: 10.1073/pnas.0812096106.

28.

Amelio, I. (2019) How mutant p53 empowers Foxh1 fos"

13.

Galluzzi, L., Vitale, I., Aaronson, S. A., Abrams, J. M.,

tering leukaemogenesis? Cell Death Dis.,

108,

Adam, D., et al. (2018) Molecular mechanisms of cell

doi: 10.1038/s41420"019"0191"5.

death: recommendations of the nomenclature committee

29.

Kaiser, A. M., and Attardi, L. D. (2018) Deconstructing

on cell death, Cell Death Differ.,

25,

486"541,

networks of p53"mediated tumor suppression in vivo, Cell

doi: 10.1038/s41418"017"0012"4.

Death Differ., 25, 93"103, doi: 10.1038/cdd.2017.171.

14.

Melino, G., Knight, R. A., and Nicotera, P. (2005) How

30.

Amelio, I., Inoue, S., Markert, E. K., Levine, A. J.,

many ways to die? How many different models of cell

Knight, R. A., Mak, T. W., and Melino, G. (2015) TAp73

death? Cell Death Differ., 12 Suppl. 2, 1457"1462,

opposes tumor angiogenesis by promoting hypoxia"

doi: 10.1038/sj.cdd.4401781.

inducible factor 1α degradation, Proc. Natl. Acad. Sci.

15.

Engeland, K. (2018) Cell cycle arrest through indirect

USA, 112, 226"231, doi: 10.1073/pnas.1410609111.

transcriptional repression by P53: I have a DREAM, Cell

31.

Jacobs, W. B., Kaplan, D. R., and Miller, F. D. (2006) The

Death Differ., 25, 114"132, doi: 10.1038/cdd.2017.172.

p53 family in nervous system development and disease, J.

16.

Wu, D., and Prives, C. (2018) Relevance of the p53"

Neurochem.,

97,

1571"1584, doi:

10.1111/j.1471"

MDM2 axis to aging, Cell Death Differ., 25, 169"179,

4159.2006.03980.x.

doi: 10.1038/cdd.2017.187.

32.

Nemajerova, A., Amelio, I., Gebel, J., Dötsch, V.,

17.

Xu, R., Garcia"Barros, M., Wen, S., Li, F., Lin, C."L.,

Melino, G., and Moll, U. M. (2018) Non"oncogenic roles

Hannun, Y. A., Obeid, L. M., and Mao, C. (2018) Tumor

of TAp73: from multiciliogenesis to metabolism, Cell

suppressor p53 links ceramide metabolism to DNA dam"

Death Differ., 25, 144"153, doi: 10.1038/cdd.2017.178.

age response through alkaline ceramidase 2, Cell Death

33.

Billon, N., Terrinoni, A., Jolicoeur, C., McCarthy, A.,

Differ., 25, 841"856, doi: 10.1038/s41418"017"0018"y.

Richardson, W. D., Melino, G., and Raff, M. (2004)

18.

Min, S., Kim, K., Kim, S."G., Cho, H., and Lee, Y.

Roles for p53 and p73 during oligodendrocyte develop"

(2018) Chromatin"remodeling factor, RSF1, controls

ment, Development, 131, 1211"1220, doi: 10.1242/dev.

p53"mediated transcription in apoptosis upon DNA

01035.

strand breaks, Cell Death Dis., 9, 1079, doi: 10.1038/

34.

Rogel, A., Popliker, M., Webb, C. G., and Oren, M.

s41419"018"1128"2.

(1985) p53 cellular tumor antigen: analysis of MRNA lev"

7 БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020

1418

МЕЛИНО

els in normal adult tissues, embryos, and tumors, Mol.

48.

Polewko"Klim, A., Lesiński, W., Mnich, K., Piliszek, R.,

Cell. Boil., 5, 2851"2855, doi: 10.1128/mcb.5.10.2851.

and Rudnicki, W. R. (2018) Integration of multiple types

35.

Hooper, C., Meimaridou, E., Tavassoli, M., Melino, G.,

of genetic markers for neuroblastoma may contribute to

Lovestone, S., and Killick, R. (2007) p53 is upregulated in

improved prediction of the overall survival, Biol. Direct,

Alzheimer’s disease and induces tau phosphorylation in

13, 17, doi: 10.1186/s13062"018"0222"9.

HEK293a cells, Neurosci. Lett., 418, 34"37, doi: 10.1016/

49.

Han, Y., Ye, X., Cheng, J., Zhang, S., Feng, W., Han, Z.,

j.neulet.2007.03.026.

Zhang, J., and Huang, K. (2019) Integrative analysis based

36.

Yang, A., Walker, N., Bronson, R., Kaghad, M.,

on survival associated co"expression gene modules for pre"

Oosterwegel, M., Bonnin, J., Vagner, C., Bonnet, H.,

dicting neuroblastoma patients’ survival time, Biol. Direct,

Dikkes, P., Sharpe, A., McKeon, F., and Caput, D. (2000)

14, 4, doi: 10.1186/S13062"018"0229"2.

p73"deficient mice have neurological, pheromonal and

50.

Francescatto, M., Chierici, M., Rezvan Dezfooli, S.,

inflammatory defects but lack spontaneous tumours,

Zandonà, A., Jurman, G., and Furlanello, C. (2018)

Nature, 404, 99"103, doi: 10.1038/35003607.

Multi"omics integration for neuroblastoma clinical end"

37.

Kawulok, J., Kawulok, M., and Deorovicz, S. (2019)

point prediction, Biol. Direct, 13, 5, doi: 10.1186/s13062"

Environmental metagenome classification for construct"

018"0207"8.

ing a microbiome fingerprint, Biol. Direct, 14, 20,

51.

Hidalgo, M. R., Amadoz, A., Çubuk, C., Carbonell"

doi: 10.1186/S13062"019"0251"Z.

Caballero, J., and Dopazo, J. (2018) Models of cell signal"

38.

Ryan, F. J. (2019) Application of machine learning tech"

ing uncover molecular mechanisms of high"risk neuro"

niques for creating urban microbial fingerprints, Biol.

blastoma and predict disease outcome, Biol. Direct, 13, 16,

Direct, 14, 13, doi: 10.1186/s13062"019"0245"x.

doi: 10.1186/s13062"018"0219"4.

39.

Zhu, C., Miller, M., Lusskin, N., Mahlich, Y., Wang, Y.,

52.

Baali, I., Acar, D. A. E., Aderinwale, T. W., HafezQorani, S.,

Zeng, Z., and Bromberg, Y. (2019) Fingerprinting cities:

and Kazan, H. (2018) Predicting clinical outcomes in

differentiating subway microbiome functionality, Biol.

neuroblastoma with genomic data integration, Biol. Direct,

Direct, 14, 19, doi: 10.1186/s13062"019"0252"y.

13, 20, doi: 10.1186/s13062"018"0223"8.

40.

Walker, A. R., Grimes, T. L., Datta, S., and Datta, S.

53.

Tranchevent, L."C., Nazarov, P. V., Kaoma, T., Schmartz,

(2018) Unraveling bacterial fingerprints of city subways

G. P., Muller, A., Kim, S."Y., Rajapakse, J. C., and

from microbiome 16S gene profiles, Biol. Direct, 13, 10,

Azuaje, F. (2018) Predicting clinical outcome of neuro"

doi: 10.1186/s13062"018"0215"8.

blastoma patients using an integrative network"based

41.

Wilhelm, M. T., Rufini, A., Wetzel, M. K., Tsuchihara, K.,

approach, Biol. Direct, 13, 12, doi: 10.1186/s13062"018"

Inoue, S., et al. (2010) Isoform"specific p73 knockout

0214"9.

mice reveal a novel role for delta Np73 in the DNA dam"

54.

Grimes, T., Walker, A. R., Datta, S., and Datta, S. (2018)

age response pathway, Genes Dev.,

24,

549"560,

Predicting survival times for neuroblastoma patients using

doi: 10.1101/gad.1873910.

RNA"seq expression profiles, Biol. Direct,

13,

11,

42.

Amelio, I., Panatta, E., Niklison"Chirou, M. V., Steinert,

doi: 10.1186/s13062"018"0213"x.

J. R., Agostini, M., Morone, N., Knight, R. A., and

55.

Cassandri, M., Smirnov, A., Novelli, F., Pitolli, C.,

Melino, G. (2020) The C terminus of p73 is essential for

Agostini, M., Malewicz, M., Melino, G., and Raschellà, G.

hippocampal development, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

(2017) Zinc"finger proteins in health and disease, Cell

117, 15694"15701, doi: 10.1073/pnas.2000917117.

Death Discov., 3, 17071, doi: 10.1038/cddiscovery.2017.71.

43.

Gong, J. G., Costanzo, A., Yang, H. Q., Melino, G.,

56.

Niklison"Chirou, M. V., Killick, R., Knight, R. A.,

Kaelin, W. G., Levrero, M., and Wang, J. Y. (1999) The

Nicotera, P., Melino, G., and Agostini, M. (2016) How

tyrosine kinase C"Abl regulates p73 in apoptotic response

does p73 cause neuronal defects? Mol. Neurobiol., 53,

to cisplatin"induced DNA damage, Nature, 399, 806"809,

4509"4520, doi: 10.1007/s12035"015"9381"1.

doi: 10.1038/21690.

57.

Killick, R., Niklison"Chirou, M., Tomasini, R., Bano, D.,

44.

Kaghad, M., Bonnet, H., Yang, A., Creancier, L., Biscan,

Rufini, A., et al. (2011) p73: a multifunctional protein in

J. C., et al. (1997) Monoallelically expressed gene related

neurobiology, Mol. Neurobiol., 43, 139"146, doi: 10.1007/

to p53 at 1p36, a region frequently deleted in neuroblas"

s12035"011"8172"6.

toma and other human cancers, Cell, 90, 809"819,

58.

Sayan, B. S., Yang, A. L., Conforti, F., Tucci, P., Piro, M.

doi: 10.1016/s0092"8674(00)80540"1.

C., Browne, G. J., Agostini, M., Bernardini, S., Knight,

45.

Suo, C., Deng, W., Vu, T. N., Li, M., Shi, L., and

R. A., Mak, T. W., and Melino, G. (2010) Differential

Pawitan, Y. (2018) Accumulation of potential driver genes

control of TAp73 and DeltaNp73 protein stability by the

with genomic alterations predicts survival of high"risk

ring finger ubiquitin ligase PIR2, Proc. Natl. Acad. Sci.

neuroblastoma patients, Biol. Direct, 13, 14, doi: 10.1186/

USA, 107, 12877"12882, doi: 10.1073/pnas.0911828107.

s13062"018"0218"5.

59.

Amelio, I., Cutruzzolá, F., Antonov, A., Agostini, M., and

46.

Pieraccioli, M., Nicolai, S., Pitolli, C., Agostini, M.,

Melino, G. (2014) Serine and glycine metabolism in can"

Antonov, A., Malewicz, M., Knight, R. A., Raschellà, G.,

cer, Trends Biochem. Sci., 39, 191"198, doi: 10.1016/j.tibs.

and Melino, G. (2018) ZNF281 inhibits neuronal differ"

2014.02.004.

entiation and is a prognostic marker for neuroblastoma,

60.

Niklison"Chirou, M. V., Steinert, J. R., Agostini, M.,

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 7356"7361, doi: 10.1073/

Knight, R. A., Dinsdale, D., Cattaneo, A., Mak, T. W., and

pnas.1801435115.

Melino, G. (2013) TAp73 knockout mice show morpholog"

47.

Han, Y., Ye, X., Wang, C., Liu, Y., Zhang, S., Feng, W.,

ical and functional nervous system defects associated with

Huang, K., and Zhang, J. (2019) Integration of molecular

loss of p75 neurotrophin receptor, Proc. Natl. Acad. Sci.

features with clinical information for predicting outcomes

USA, 110, 18952"18957, doi: 10.1073/pnas.1221172110.

for neuroblastoma patients, Biol. Direct,

14,

16,

61.

Agostini, M., Tucci, P., Steinert, J. R., Shalom"

doi: 10.1186/s13062"019"0244"y.

Feuerstein, R., Rouleau, M., et al. (2011) MicroRNA"34a

БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020

БЕЛОК p73 СЕМЕЙСТВА р53

1419

regulates neurite outgrowth, spinal morphology, and func"

Downregulation of the psychiatric susceptibility gene

tion, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 21099"21104,

Cacna1c promotes mitochondrial resilience to oxidative

doi: 10.1073/pnas.1112063108.

stress in neuronal cells, Cell Death Discov., 4, 54,

62.

Agostini, M., Tucci, P., Killick, R., Candi, E., Sayan, B. S.,

doi: 10.1038/s41420"018"0061"6.

et al. (2011) Neuronal differentiation by TAp73 is mediat"

76.

Galkin, A. (2019) Brain ischemia/reperfusion injury and

ed by microRNA"34a regulation of synaptic protein tar"

mitochondrial complex I damage, Biochemistry (Moscow),

gets, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 21093"21098,

84, 1411"1423, doi: 10.1134/S0006297919110154.

doi: 10.1073/pnas.1112061109.

77.

Wanet, A., Arnould, T., Najimi, M., and Renard, P. (2015)

63.

Fuertes"Alvarez, S., Maeso"Alonso, L., Villoch"

Connecting mitochondria, metabolism, and stem cell fate,

Fernandez, J., Wildung, M., Martin"Lopez, M., et al.

Stem Cells Dev.,

24,

1957"1971, doi:

10.1089/scd.

(2018) p73 regulates ependymal planar cell polarity by

2015.0117.

modulating actin and microtubule cytoskeleton, Cell

78.

Khacho, M., and Slack, R. S. (2017) Mitochondrial activ"

Death Dis., 9, 1183, doi: 10.1038/s41419"018"1205"6.

ity in the regulation of stem cell self"renewal and differen"

64.

Hochgerner, H., Zeisel, A., Lönnerberg, P., and

tiation, Curr. Opin. Cell Biol., 49, 1"8, doi: 10.1016/

Linnarsson, S. (2018) Conserved properties of dentate

j.ceb.2017.11.003.

gyrus neurogenesis across postnatal development revealed

79.

Agostini, M., Romeo, F., Inoue, S., Niklison"Chirou, M. V.,

by single"cell RNA sequencing, Nat. Neurosci., 21, 290"

Elia, A. J., Dinsdale, D., Morone, N., Knight, R. A.,

299, doi: 10.1038/s41593"017"0056"2.

Mak, T. W., and Melino, G. (2016) Metabolic reprogram"

65.

Gulyaeva, N. V. (2019) Biochemical mechanisms and

ming during neuronal differentiation, Cell Death Differ.,

translational relevance of Hippocampal vulnerability to

23, 1502"1514, doi: 10.1038/cdd.2016.36.

distant focal brain injury: the price of stress response,

80.

Amelio, I., Markert, E. K., Rufini, A., Antonov, A. V.,

Biochemistry (Moscow), 84, 1306"1328, doi: 10.1134/

Sayan, B. S., Tucci, P., Agostini, M., Mineo, T. C.,

S0006297919110087.

Levine, A. J., and Melino, G. (2014) p73 regulates serine

66.

Rogaev, E. I. (2018) Different pathways to neurodegenera"

biosynthesis in cancer, Oncogene,

33,

5039"5046,

tion, Biochemistry (Moscow), 83, 1007"1008, doi: 10.1134/

doi: 10.1038/onc.2013.456.

S0006297918090018.

81.

Niklison"Chirou, M. V., Erngren, I., Engskog, M.,

67.

Nemajerova, A., Kramer, D., Siller, S. S., Herr, C.,

Haglöf, J., Picard, D., Remke, M., et al. (2017) TAp73 is

Shomroni, O., et al. (2016) TAp73 is a central transcrip"

a marker of glutamine addiction in medulloblastoma,

tional regulator of airway multiciliogenesis, Genes Dev.,

Genes Dev., 31, 1738"1753, doi: 10.1101/gad.302349.117.

30, 1300"1312, doi: 10.1101/gad.279836.116.

82.

Marini, A., Rotblat, B., Sbarrato, T., Niklison"Chirou, M. V.,

68.

Buckley, N., Panatta, E., Morone, N., Noguchi, M.,

Knight, J. R. P., et al. (2018) TAp73 contributes to the

Scorrano, L., Knight, R. A., Amelio, I., and Melino, G.

oxidative stress response by regulating protein synthesis,

(2020) p73 C"terminus is dispensable for multiciliogene"

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 6219"6224, doi: 10.1073/

sis, Cell Cycle, 19, 1833"1845, doi: 10.1080/15384101.

pnas.1718531115.

2020.1783055.

83.

Zavyalova, M. V., Denisov, E. V., Tashireva, L. A.,

69.

Kalinina, E. V., Ivanova"Radkevich, V. I., and Chernov,

Savelieva, O. E., Kaigorodova, E. V., Krakhmal, N. V.,

N. N. (2019) Role of microRNAs in the regulation of

and Perelmuter, V. M. (2019) Intravasation as a key step in

redox"dependent processes, Biochemistry (Moscow), 84,

cancer metastasis, Biochemistry (Moscow), 84, 762"772,

1233"1246, doi: 10.1134/S0006297919110026.

doi: 10.1134/S0006297919070071.

70.

Korshunov, D. A., Kondakova, I. V., and Shashova, E. E.

84.

Zamyatnin, A. A. (2019) Thematic issue: immuno"oncol"

(2019) Modern perspective on metabolic reprogramming

ogy and immunotherapy, Biochemistry (Moscow), 84, 693"

in malignant neoplasms, Biochemistry (Moscow), 84, 1129"

694, doi: 10.1134/S0006297919070010.

1142, doi: 10.1134/S000629791910002X.

85.

Sverdlov, E. D., and Chernov, I. P. (2019) Cancer stem

71.

Kobliakov, V. A. (2019) The mechanisms of regulation of

complex, not a cancer stem cell, is the driver of cancer

aerobic clycolysis (Warburg effect) by oncoproteins in car"

evolution, Biochemistry (Moscow),

84,

1028"1039,

cinogenesis, Biochemistry (Moscow), 84, 1117"1128,

doi: 10.1134/S0006297919090050.

doi: 10.1134/S0006297919100018.

86.

Rossi, M., de Laurenzi, V., Munarriz, E., Green, D. R.,

72.

Rufini, A., Niklison"Chirou, M. V., Inoue, S., Tomasini, R.,

Liu, Y."C., Vousden, K. H., Cesareni, G., and Melino, G.

Harris, I. S., et al. (2012) TAp73 depletion accelerates

(2005) The ubiquitin"protein ligase itch regulates p73 sta"

aging through metabolic dysregulation, Genes Dev., 26,

bility, EMBO J., 24, 836"848, doi: 10.1038/sj.emboj.

2009"2014, doi: 10.1101/gad.197640.112.

7600444.

73.

Garrido"Maraver, J., Celardo, I., Costa, A. C.,

87.

Rossi, M., Rotblat, B., Ansell, K., Amelio, I., Caraglia, M.,

Lehamann, S., Loh, S. H. Y., and Martins, L. M. (2019)

Misso, G., Bernassola, F., Cavasotto, C. N., Knight, R. A.,

Enhancing folic acid metabolism suppresses defects asso"

Ciechanover, A., and Melino, G. (2014) High throughput

ciated with loss of Drosophila mitofusin, Cell Death Dis.,

screening for inhibitors of the HECT ubiquitin E3 ligase

10, doi: 10.1038/S41419"019"1496"2.

ITCH identifies antidepressant drugs as regulators of

74.

Cheng, A., Wan, R., Yang, J."L., Kamimura, N., Son, T. G.,

autophagy, Cell Death Dis., 5, e1203"e1203, doi: 10.1038/

Ouyang, X., Luo, Y., Okun, E., and Mattson, M. P. (2012)

cddis.2014.113.

Involvement of PGC"1α in the formation and mainte"

88.

Rossi, M., Munarriz, E. R., Bartesaghi, S., Milanese, M.,

nance of neuronal dendritic spines, Nat. Commun., 3,

Dinsdale, D., et al. (2009) Desmethylclomipramine

1250, doi: 10.1038/ncomms2238.

induces the accumulation of autophagy markers by block"

75.

Michels, S., Ganjam, G. K., Martins, H., Schratt, G. M.,

ing autophagic flux, J. Cell Sci.,

122,

3330"3339,

Wöhr, M., Schwarting, R. K. W., and Culmsee, C. (2018)

doi: 10.1242/jcs.048181.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 10 2020