БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 11, с. 1516 - 1518

УДК 577.182

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ

РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ

А.Г. Габибов^1,2, О.А. Донцова^1,2,3, А.М. Егоров²*

¹ Институт биоорганической химии имени акад. М.М. Шемякина

и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 Москва, Россия

² Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет,

119991 Москва, Россия; электронная почта: alex.m.egorov@gmail.com

³ Сколковский институт науки и технологии, Центр наук о жизни, 143028 Сколково, Россия

Поступила в редакцию 12.10.2020

После доработки 12.10.2020

Принята к публикации 12.10.2020

В обзорных и экспериментальных статьях этого выпуска журнала «Биохимия» представлены новые направ

ления решения проблемы резистентности и исследования, связанные с поиском новых антимикробных

препаратов с использованием методов молекулярной биологии, генетики и нанотехнологий. Большое раз

нообразие научных подходов, отражающих, как правило, положительные результаты исследований, вселя

ют надежду на успешное преодоление резистентности микроорганизмов к антибиотикам в борьбе с инфек

ционными заболеваниями.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антимикробные препараты, резистентность, рекомбинантные технологии, новые

ингибиторы.

DOI: 10.31857/S0320972520110019

ВВЕДЕНИЕ

лучил название «резистом», а комплекс фермен

тов, участвующих в процессах резистентнос

Возникновение устойчивой резистентности

ти, - «энзистом» [3, 4]. Ферменты выполняют

микроорганизмов к антибиотикам является од

разные функции: являются мишенями антибак

ним из глобальных вызовов ХХI века [1]. Пре

териальных препаратов, модифицируют их

одоление резистентности для эффективной борь

структуру, изменяют клеточные генетические

бы с инфекционными заболеваниями привлека

мишени антибиотиков. Антибиотики, влияю

ет к себе внимание специалистов разных облас

щие на синтез белка и структуру рибосом, явля

тей науки. Резистентность связана с фундамен

ются одной из широко используемых групп ан

тальными проблемами молекулярной биологии

тимикробных препаратов, однако резистент

микроорганизмов. Биохимические процессы,

ность к ним обусловлена ферментативной моди

отвечающие за резистентность к различным ан

фикацией рибосом [5, 6].

тибиотикам, возникли более 2 млрд лет назад и

Для преодоления резистентности рассмат

постоянно эволюционировали. В основе их раз

риваются подходы, которые включают создание

вития находится межвидовая конкуренция, в

различных антимикробных препаратов, новые

результате чего микроорганизмы производят

бактериальные мишени, регуляцию генома, фа

сотни различных классов антибиотиков и выра

ги, антимикробные пептиды и белки. Поиск но

батывают большое количество защитных меха

вых препаратов опирается на использование ме

низмов [2]. Мишенями антибиотиков являются

тодов молекулярной биологии, генетики, нано

различные структуры, начиная от компонентов

технологий. Импульс к поиску новых антимик

клеточной стенки, пептидогликана цитоплазма

робных препаратов связан с детальным изуче

тической мембраны, ферментов генетического

нием микробиома человека и животных, а также

аппарата, рибосомы, синтеза белка, метаболи

с новыми исследованиями биоресурсов почвы и

ческих процессов. Комплекс генов, ответствен

водоёмов [7].

ных за синтез механизмов резистентности, по

В обзорных и экспериментальных статьях

данного номера журнала «Биохимия» нашли от

ражение все перечисленные направления иссле

* Адресат для корреспонденции.

дований.

1516

ПРОБЛЕМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНТИБИОТИКАМ

1517

ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

метилтрансфераз, и их роль в эволюции резис

МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ

тентности.

Бактериофаги являются одним из старых но

Ингибиторы β%лактамаз. Учитывая роль β лак

вых направлений развития подходов в борьбе с

тамных антибиотиков, широко используемых в

мультирезистентными бактериями. Являясь ан

настоящее время, одной из важнейших задач яв

тибактериальными вирусами, фаги представля

ляется сохранение их потенциала. Механизм ре

ют генетический механизм преодоления резис

зистентности β лактамных антибиотиков обус

тентности. В отличие от антибиотиков, имею

ловлен гидролизом лактамного кольца фермен

щих, как правило, широкий спектр действия,

тами β лактамазами. Ингибиторы этих фермен

фаги обнаруживают узкую специфичность к

тов, применяемые совместно с антибиотиками,

различным возбудителям, что влияет на их про

позволяют сохранить антимикробную актив

мышленное производство и применение. В нас

ность β лактамов. В обзоре Егорова с соавт. [8]

тоящее время методы генетической инженерии

подробно рассмотрена структура и механизм

позволяют изменять свойства фагов, расширяя

действия ингибиторов различных поколений и

области их применения. Этим вопросам посвя

перспективы их применения.

щён аналитический обзор Власова с соавт. [12],

Пептидогликан%распознающие белки. Многие

в котором в полемической форме обсуждается

другие классы антимикробных препаратов нап

использование фагов в медицине.

равлены против мишеней клеточных мембран.

Морские бактерии являются новым источни

К ним относятся пептидогликан распознающие

ком антибактериальных препаратов, из экстрак

белки, рассмотренные в обзоре Бобровского c

тов которых выделены антимикробные метабо

соавт. [9]. Эти белки относятся к компонентам

литы, разнообразные по своему строению, часто

врождённого иммунитета и связываются с пеп

не имеющие аналогов. Их изучению посвящён

тидогликаном бактерий. Авторы предлагают

обзор Стоника с соавт. [13] «Антибиотики из

оригинальную технологию редактирования ге

морских бактерий». Как правило, эти препараты

нома клеток человека, повышающую экспрес

находятся на разных этапах доклинических и

сию генов, кодирующих пептидогликан распоз

клинических исследований.

нающие белки.

Антибиотики нового поколения. Статья Шемя

Пептидные антибиотики лантипептидов.

кина с соавт. [14] посвящена рассмотрению раз

Группа пептидных антибиотиков лантипепти

личных подходов к решению проблемы борьбы с

дов рассмотрена в обзоре Габибова с соавт. [10].

резистентностью бактерий. Рассмотрены мето

До последнего времени использование пептид

ды, основанные на использовании малых неко

ных антибиотиков, кроме ванкомицина, имело

дирующих РНК (sRNA) или CRISPR Cas сис

ограниченное применение из за низкой специ

тем, играющих важную роль в регуляции генети

фичности и нестабильности, а также в связи со

ческих процессов бактерий. В настоящее время

сложностью их производства. В обзоре предла

методы находятся в стадии экспериментальной

гается новый подход к получению большого

разработки и представляются важными для на

разнообразия пептидных антибиотиков с изме

учных исследований. Большое внимание в обзо

нённой генетически кодируемой первичной

ре уделено ингибированию различных клеточ

структурой. Для скрининга пептидов с анти

ных процессов, к которым относятся ингибиро

микробной активностью авторы предлагают

вание β лактамаз, эффлюксных насосов, транс

применять технологию микрофлюидики, позво

мембранного переноса, биоплёнок, процессов

ляющую тестировать биологическую актив

вирулентности, механизмов межклеточных ком

ность.

муникаций. Часть из этих ингибиторов нашла

Метилирование и антибиотики. Одной из ши

практическое применение в медицине, многие

роко распространённых мишеней микроорга

остаются предметом научных исследований.

низмов для антибиотиков являются функцио

Важно отметить, что многие ингибиторы явля

нальные центры рибосом. Механизмом резистент

ются пептидами, что открывает новые возмож

ности к макролидам и другим антибиотикам яв

ности для создания антимикробных препаратов.

ляется метилирование нуклеотидных остатков

Другое направление действия пептидов связано

метилтрансферазами. В обзоре Донцовой с со

со стимуляцией врождённых иммунных реакций

авт. [11] подробно рассмотрены механизмы ме

для разработки противомикробных препаратов.

тилирования нуклеотидных остатков, находя

Ещё одним подходом для разрушения резистент

щихся в различных центрах рибосом, определя

ности являются фаговые препараты эндолизи

ющих резистентность к разным группам анти

ны, разрушающие клеточные стенки бактерий и

биотиков. В обзоре подробно обсуждаются гене

биоплёнки. В настоящее время рекомбинантные

тические механизмы, ответственные за синтез

эндолизины проходят клинические испытания.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1518

ГАБИБОВ и др.

Остро стоит вопрос о создании биосовместимых

ханизмов генетических и ферментативных про

поверхностей трансплантируемых органов.

цессов, ответственных за резистентность. Соз

В обзоре рассмотрены различные подходы к

дание принципиально новых инновационных

созданию наноматериалов с антибактериальны

антибактериальных препаратов базируется на

ми свойствами.

современных достижениях различных отраслей

биологической науки. Хотя многие подходы,

В заключение стоит отметить, что представ

представленные в номере, находятся в состоя

ленные в номере обзоры и экспериментальные

нии научных исследований, полученные экспе

работы показывают основные направления раз

риментальные результаты открывают новые го

вития методов преодоления резистентности и

ризонты для создания эффективных препара

создания новых антибактериальных препаратов.

тов, столь необходимых в борьбе с возбудителя

Эти работы основаны на глубоком изучении ме ми инфекционных болезней.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

URL: https://www.who.int/emergencies/ten threats to

антибиотиков, Биохимия, 85, 1519 1539, doi: 10.31857/

global health in 2019.

S0320972520110020.

Terekhov, S. S., Smirnov, I. V., Malakhova, M. V.,

9. Бобровский П. А., Мороз В. Д., Лавренов В. Н., Ману

Samoilov, A. E., Manolov, A. I., et al. (2018) Ultrahigh

вера В. А., Лазарев В. Н. (2020) Ингибирование хлами

throughput functional profiling of microbiota communi

дийной инфекции путем CRISPR/CAS9 SAM опосре

ties, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 9551 9556.

дованного усиления экспрессии генов пептидогликан

Egorov, A. M., Ulyashova, M. M., and Rubtsova, M. Y.

распознающих белков человека в клетках линии HELA,

(2018) Bacterial enzymes and antibiotic resistance, Acta

Биохимия, 85, 1540 1549, doi: 10.31857/S0320972520110032.

Naturae, 10, 33 48.

10. Пипия С. О., Терехов С. С., Мокрушина Ю. А., Кнор

Terekhov, S. S., Mokrushina, Y. A., Nazarov, A. S., Zlobin, A.,

ре В. Д., Смирнов И. В., Габибов Г. А. (2020) Исполь

Zalevsky, A., et al. (2020) A kinase bioscavenger provides

зование расширенного химического пространства

antibiotic resistance by extremely tight substrate binding,

лантибиотиков для создания искусственного биораз

Sci. Adv., 6, eaaz9861.

нообразия генетически кодируемых антибиотиков,

Tereshchenkov, A. G., Dobosz Bartoszek, M., Osterman,

Биохимия, 85, 1550 1568, doi: 10.31857/S0320972520110044.

I. A., Marks, J., Sergeeva, V. A., et al. (2018) Binding and

11. Остерман И. А., Донцова О. А., Сергиев П. В. (2020)

action of amino acid analogues of chloramphenicol upon

Метилирование рРНК и устойчивость к антибиотикам,

the bacterial ribosome, J. Mol. Biol., 430, 842852,

Биохимия, 85, 1569 1586, doi: 10.31857/S0320972520110056.

doi: 10.1016/j.jmb.2018.01.016.

Власов В. В., Тикунова Н. В., Морозова В. В. (2020)

Osterman, I. A., Wieland, M., Maviza, T. P., Lashkevich,

Бакториофаги как терапевтические препараты: что

K. A., Lukianov, D. A., et al. (2020) Tetracenomycin X

сдерживает их применение в медицине, Биохимия, 85,

inhibits translation by binding within the ribosomal exit

1587 1600, doi: 10.31857/S0320972520110068.

tunnel, Nat. Chem. Biol., 16, 1071 1077.

13. Стоник В. А., Макарьева Т. Н., Шубина Л. К. (2020)

Terekhov, S. S., Smirnov, I. V., Stepanova, A. V., Bobik, T. V.,

Антибиотики из морских бактерий, Биохимия, 85,

Mokrushina, Y. A., et al. (2017) Microfluidic droplet

1601 1614, doi: 10.31857/S032097252011007X.

platform for ultrahigh throughput single cell screening

14. Шемякин И. Г., Фирстова В. В., Фурсова Н. К., Абаев

of biodiversity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114, 2550

И. В., Филиппович С. Ю., Игнатов С. Г., Дятлов И. А.

2555.

(2020) Новые возможности в борьбе с патогенными

Егоров А. М., Уляшова М. М., Рубцова М. Ю. (2020)

микроорганизмами, Биохимия,

85,

16151632,

Ингибиторы β лактамаз. Новая жизнь β лактамных

doi: 10.31857/S0320972520110081.

OVERCOMING ANTIBIOTIC RESISTANCE IN MICROORGANISMS:

MOLECULAR MECHANISMS

A. G. Gabibov^1,2, O. A. Dontsova^1,2,3, and A. M. Egorov²*

¹ Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, 117997 Moscow, Russia

² Faculty of Chemistry, Lomonosov Moscow State University, 119991 Moscow, Russia; E>mail: alex.m.egorov@gmail.com

³ Center of Life Sciences, Skolkovo Institute of Science and Technology, 143028 Skolkovo, Russia

Received October 12, 2020

Revised October 12, 2020

Accepted October 12, 2020

This issue of the Biochemistry (Moscow) journal presents reviews and experimental articles on the new strategies for

solving the problem of antibiotic resistance and on the search for novel antimicrobial preparations using the methods

of molecular biology, genetics, and nanotechnology. A wide variety of scientific approaches and successful (as a rule)

research results give hope for overcoming microbial antibiotic resistance in the fight against infectious diseases.

Keywords: antimicrobial drugs, resistance, recombinant technologies, new inhibitors

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020