БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 11, с. 1633 - 1675

УДК 577.12

КРАТКИЙ СПРАВОЧНИК ПО НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМ

ИНГИБИТОРАМ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ*

Обзор

С.Е. Дмитриев^1,2,3**, Д.О. Владимиров², К.А. Лашкевич¹

¹ НИИ физико химической биологии имени А.Н. Белозерского,

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, 119234 Москва, Россия;

электронная почта: sergey.dmitriev@belozersky.msu.ru

² Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова,

факультет биоинженерии и биоинформатики, 119234 Москва, Россия

³ Институт молекулярной биологии имени В.А.Энгельгардта РАН, Москва, 119991 Россия

Поступила в редакцию 26.08.2020

После доработки 04.10.2020

Принята к публикации 04.10.2020

Эукариотическая рибосома и аппарат кеп зависимой трансляции являются привлекательными мишенями

для противоопухолевой, антивирусной, противовоспалительной и антипаразитарной терапии. В настоящее

время известен широкий спектр низкомолекулярных ингибиторов, специфично подавляющих биосинтез

белка в клетках эукариот. Большое количество таких веществ обнаруживается среди хорошо изученных ан

тибиотиков, чьё действие направлено на рибосому. Они включают ингибиторы транслокации и пептидил

трансферазного центра, блокаторы рибосомного пептидного туннеля, индукторы ошибок декодирования,

преждевременной терминации и сквозного прочтения стоп кодонов, а также модуляторы связывания ком

понентов трансляционного аппарата с рибосомой. Отдельного внимания заслуживают низкомолекулярные

ингибиторы аминоацил тРНК синтетаз, трансляционных факторов и сигнальных путей, ассоциированных

с трансляцией, в том числе ингибиторы киназы mTOR. Рибосом направленные ингибиторы широко при

меняются для анализа экспрессии генов методом рибосомного профайлинга, при селекции культивируемых

клеток, используются в качестве фунгицидов в сельском хозяйстве и как противогрибковые и антигельминт

ные средства в медицине. С веществами, влияющими на точность распознавания стоп кодона, связаны на

дежды в терапии наследственных заболеваний, вызываемых нонсенс мутациями, и восстановлении функ

ции онкосупрессоров в опухолях. Некоторые ингибиторы биосинтеза белка обнаруживают также свойства

геропротекторов. В данном обзоре мы приводим список как хорошо изученных, так и малоизвестных инги

биторов эукариотической трансляции (не касаясь биосинтеза белка в митохондриях и пластидах), допол

ненный информацией об их непосредственных мишенях и краткой характеристикой механизмов действия.

Мы также представляем обновляемую базу данных, которая на данный момент содержит информацию о 370

ингибиторах. База данных размещена по адресу: http://eupsic.belozersky.msu.ru/.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: низкомолекулярные ингибиторы, рибосомные 40S и 60S субчастицы, 4E BP1, фос

форилирование eIF2α, риботоксический стресс, циклогексимид, харрингтонин, трихотециновые микоток

сины, аминогликозиды, рапамицин.

DOI: 10.31857/S0320972520110093

ВВЕДЕНИЕ

консервативность функционального ядра, эука

риотическая рибосома по своей структуре до

Трансляционный аппарат эукариот имеет

вольно сильно отличается от бактериальной;

несколько особенностей, касающихся как

имея много общего с рибосомой архей, она тем

структуры его компонентов, так и механизмов

не менее содержит целый ряд специфических

трансляционного цикла [1-3]. Несмотря на

элементов: дополнительных сегментов рРНК,

Принятые сокращения: АРСаза - аминоацил тРНК синтетаза; ГАЦ - ГТФаза активирующий центр; ДЦ - деко

дирующий центр; ПТЦ - пептидилтрансферазный центр; РПТ - рибосомный пептидный туннель; 5′ TOP - 5′ концевой

олигопиримидиновый тракт, 5′ terminal oligopyrimidine tract; ISR - интегрированный стрессовый ответ, integrated stress

response.

* Статья на английском языке опубликована в режиме Open Access (открытого доступа) на сайте издательства Springer

(https://link.springer.com/journal/10541), том 85, вып. 11, 2020.

** Адресат для корреспонденции.

1633

1634

ДМИТРИЕВ и др.

эукариот специфичных белков и их участков [2,

мости от своей концентрации, а при воздей

3]. В ходе эволюции эукариоты выработали уни

ствии на живые клетки способны вызывать ри

кальные особенности инициации трансляции,

ботоксический или другие виды стресса, что мо

терминации и рибосомного рециклинга [1,

жет изменять характер ответа на ингибитор со

4-6]. Наиболее яркой особенностью эукариоти

временем.

ческой трансляции является кеп зависимое ри

В данном обзоре мы предприняли попытку

босомное сканирование при инициации транс

составить систематизированный список низко

ляции, которое подразумевает посадку 40S ри

молекулярных ингибиторов эукариотической

босомной субчастицы вблизи 5′ конца мРНК

трансляции, представив их в формате таблиц с

(как правило, содержащего m⁷G кеп) и её нап

минималистичными комментариями (в данной

равленное движение в сторону 3′ конца до об

статье) и в формате обновляемой базы данных

наружения стартового кодона [1, 5].

на сайте НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского

Наличие как консервативных, так и специ

МГУ: http://eupsic.belozersky.msu.ru/. Наиболее

фичных черт обуславливает то, что набор ве

известные или типичные ингибиторы подробно

ществ, подавляющих биосинтез белка в эукарио

описаны в тексте данной статьи и представлены

тической клетке, включает как универсальные

на рисунке. В силу ограниченности места мы не

ингибиторы рибосом (действующие, как прави

рассматриваем здесь ингибиторы трансляции в

ло, на представителей всех царств живого), так и

митохондриях и пластидах, поскольку аппарат

эукариот специфичные блокаторы, направлен

этих органелл относится к бактериальному типу.

ные либо также на рибосому, либо на другие

Мы также не будем рассматривать ингибиторы

компоненты трансляционного аппарата. На ри

белковой природы - вещества типа рицина или

босоме вещества могут связываться с разными

дифтерийного токсина, несмотря на их важ

участками: с пептидилтрансферазным центром

ность и широкую распространённость.

(ПТЦ), Е сайтом, рибосомным пептидным тун

нелем (РПТ) или ГТФаза активирующим цент

ром (ГАЦ) на 60S субчастице; с декодирующим

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ

центром (ДЦ) или другими участками на 40S

РИБОСОМЫ

субчастице; с участками связывания трансляци

онных факторов и так далее [7-9].

Существует несколько типов рибосомных

Помимо мишеней и механизма действия,

ингибиторов, общих для представителей всех

ингибиторы отличаются также по эффекту на

царств живого. Большая их часть направлена на

полисомы, который легко наблюдать в прямом

консервативные стадии элонгационного цикла:

эксперименте. Те из них, которые блокируют

связывание лигандов, транспептидацию и

инициацию, но не блокируют элонгацию, как

транслокацию, их мы и рассмотрим в первую

правило, разбирают полисомы; ингибиторы

очередь (табл. 1). Те из них, которые действуют

элонгации могут как разбирать, так и стабили

на рибосомы всех типов, мы будем называть

зировать полисомы в зависимости от того,

«универсальными ингибиторами». В противном

действуют ли они на «внутренние» рибосомы в

случае речь будет идти об эукариот специфич

полисоме или только на новоинициировавшие

ных блокаторах рибосомы либо об архей и эу

рибосомы (см. ниже). Последний тезис не оче

кариот специфичных

(«АЭ ») ингибиторах.

виден и часто вызывает путаницу, когда некото

Специфичность действия определяется, как

рые вещества, действующие на стадии элонга

правило, тонкими различиями в строении места

ции (например, харрингтонин и лактимидоми

связывания: структурные исследования показы

цин), называют ингибиторами инициации. Ин

вают, что часто достаточно замены одного нук

гибиторы терминации могут вызывать стабили

леотида в рРНК или разницы в единственной

зацию полисом и увеличение в них числа рибо

аминокислотной позиции рибосомного белка,

сом, но если речь идёт об индукторах сквозного

чтобы конфигурация участка не позволяла ин

прочтения стоп кодонов, то влияния на поли

гибитору связаться. Многие из этих веществ бы

сомный профиль обычно не наблюдается. То же

ли идентифицированы ещё в 60-70 е годы

самое можно сказать и об индукторах наруше

прошлого века благодаря усилиям нескольких

ний декодирования, влияющих на правильность

групп авторов, среди которых стоит выделить

синтезируемых полипептидов, но не сказываю

Д. Васкеса, А. Химинеса и С. Пестка. Наш обзор

щихся на полисомном профиле. Индукторы

будет охватывать период с конца 60 х годов, оз

преждевременной терминации (пуромицин) за

накомиться же с более ранними работами и ис

кономерно разбирают полисомы. Картина ус

торией открытия тех ингибиторов, которые бы

ложняется тем, что некоторые ингибиторы про

ли найдены более полувека назад, можно в ста

являют разные механизмы действия в зависи

рых обзорах упомянутых классиков [10-13].

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1635

вортманнин

LY294002

дактолисиб

метионин сульфамид

охратоксин A

самотосилиб

гистидинол

боррелидин

омипалисиб

метионил аденилат

воксталисиб

этионин

фосмидозин

фебрифугин

реверомицин A

таваборол

галофугинон

фураномицин

торин 1, 2

PP242

INK128

Ku0063794

патеамин A

рапамицин

4EGI 1

салубринал

эверолимус

4E1RCat

Sal003

ридафоролимус

сордарин

4E2RCat

темсиролимус

GM193663

бувардин

RA VII

DDD107498

мориниафунгин

арнамиал

рибавирин ?

пурпуромицин

eIFsixty 4

аплидин

дидемнин A, B

тамандарин A, B

MDMP

цитотриенин А

микотриенины I,II

эдеин

нанноцистин А

MK 28

тернатин

CCT020312

элизабатин A

мефлоквин

сильвестрол

рокагламиды

гиппуристанол

гиперицин ?

мефлоквин ?

PF 06446846

BTdCPU

PF 0378503

тетраценомицин X

G418

TC007

дабрафениб

G418

паромомицин

NB124

MK1775

паромомицин

аталурен ?

амлексанокс

анизомицин

бластицидин S

RTC14

дезоксиниваленол

ликорин

нагилактон C

BZ16

веррукарин A

амицетин

агеластатин A

TCP 1109

T 2 токсин

бруцеантин

бактоболин A

гигромицин B ?

нарциклазин

харрингтонин

A201A

ауринтрикарбоновая к та

паромомицин ?

спарсомицин

гомохаррингтонин

пуромицин

пирокатехол фиолетовый

неомицин ?

шоудомицин

гиродазол

мириапорон 3/4

галлеин

апидаецин ?

циклогексимид

криптоплеврин

NSC119889

лактимидомицин

эметин

микаламид А, B

NH125

NSC119893

лиссоклимид

педерин

гигромицин B

филлантозид

амикумацин A

пактамицин

AICAR

A 769622

“991”

Схема трансляционного цикла эукариот и избранных сигнальных каскадов, регулирующих трансляционную активность,

с указанием наиболее широко используемых и хорошо охарактеризованных ингибиторов. Вещества сгруппированы в со

ответствии со стадиями синтеза белка, в которых участвуют их мишени. Стадии обозначены кодами. Инициация транс

ляции: i.1 - связывание eIF2 с Met тРНК_i и образование тройственного комплекса eIF2/Met тРНК_i/GTP (TC); i.2 - взаи

модействие eIF4A и eIF4G; i.3 - взаимодействие eIF4E и eIF4G; i.4 - связывание eIF4E с m⁷G кепом на 5′ конце мРНК;

i.5 - ингибирование хеликазной активности eIF4A при посадке eIF4F на мРНК и последующем рибосомном сканирова

нии; i.6 - узнавание AUG кодона при сканировании; i.7 - взаимодействие eIF5B с 60S субчастицей; i.8 - взаимодействие

eIF6 с 60S субчастицей; i.9 - присоединение 60S субчастицы к 48S преинициаторному комплексу (48S PIC) с образовани

ем 80S инициаторного комплекса (80S IC). Элонгация и сопутствующие реакции: e.1 - аминоацилирование тРНК; e.2 -

диссоциация eEF1A/GDP после доставки аминоацил тРНК (Аа тРНК); e.3 - продвижение полипептида в рибосомном

туннеле; e.4 - декодирование; e.5 - пептидилтрансферазная реакция; e.6 - транслокация; e.7 - диссоциация eEF2/GDP

после транслокации. Терминация: t.1 - узнавание стоп кодона; t.2 - гидролиз пептидил тРНК. Рециклинг: r.1 - диссо

циация 60S субчастицы. Коды модуляторов сигнальных каскадов: s.1-s.3 - активаторы киназ фактора eIF2; s.4 - ингиби

торы фосфатаз фактора eIF2; s.5 - ингибиторы киназы PI3K; s.6 - ингибиторы активного центра киназы mTOR; s.7 - ал

лостерические ингибиторы mTOR в составе комплекса mTORC1. Названия веществ, действующих на ту же стадию, но об

ладающих принципиально иным механизмом действия, выделены рамкой

Рибосом/направленные ингибиторы элонга/

липептида. К таким веществам относятся инги

ции. Подавляющее большинство известных сей

биторы пептидилтрансферазной реакции и

час ингибиторов, мишенью которых является

транслокации, блокаторы пептидного туннеля,

рибосома, действуют на стадии элонгации по

индукторы ошибок декодирования и прежде

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1636

ДМИТРИЕВ и др.

Таблица 1. Низкомолекулярные ингибиторы эукариотической рибосомы

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

Анизомицин/

пирролидин,

А, Э

60S

ПТЦ (А)

стаб.

ингибитор ПТЦ

флагецидин

группа ани

(anisomycin/

зомицина

flagecidin)

Деацетиланизомицин

- // -

60S

ПТЦ (А)

стаб.?

- // -

(deacetylanisomycin)

Пруссин/L 657,398

- // -

60S

ПТЦ (А)?

Э?

- // -

(preussin)

Калонектрин

трихотецин A

60S?

ПТЦ (А)?

стаб./разб.

- // -

(calonectrin)

Неосоланиол

- // -

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

- // - ?

(neosolaniol)

Скирпентриол

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ (A)

стаб.

- // -

(scirpentriol)

Диацетоксискирпе

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ (A)

разб.

- // -

нол/ангидин

(diacetoxyscirpenol/

anguidine)

T 2 токсин

- // -

60S

ПТЦ (A)

разб.

- // -

(T 2 toxin)

HT 2 токсин

- // -

60S

ПТЦ (А)?

Э?

- // - ?

(HT 2 toxin)

- // - ?

T 2 триол (T 2 triol)

- // -

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

Триходермин

- // -

60S

ПТЦ

стаб./разб.

- // -

(trichodermin)

Триходермол

- // -

60S

ПТЦ

стаб.

- // -

(trichodermol)

Диацетилверрукарол

- // -

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

- // - ?

(diacetylverrucarol)

Трихотеколон

- // -

Б, А, Э

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

стаб./разб.

- // - ?

(trichothecolone)

Трихотецин

трихотецин B

60S

ПТЦ (А)?

стаб./разб.

- // -

(trichothecin)

Фузаренон X

- // -

60S

ПТЦ

стаб.

- // -

(fusarenon X)

Вомитоксин/

- // -

60S

ПТЦ (А)

разб.

- // -

дезоксиниваленол

(vomitoxin/

deoxynivalenol)

Ниваленол

- // -

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

разб.

- // - ?

(nivalenol)

Кротоцин (crotocin)

трихотецин C

60S

ПТЦ

Э, Т?

стаб.

- // - ?

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1637

Продолжение таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

Сатратоксин G

трихотецин D

60S

ПТЦ (A)

Э?

разб.

- // - ?

(satratoxin G)

Роридин A (roridin A)

- // -

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

- // - ?

Миротецин A

- // -

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

- // - ?

(myrothecin A)

Веррукарин A/

трихотецин D,

60S

ПТЦ (A)

стаб.

- // -

мукономицин A

мукономи

(verrucarin A/

цин

muconomycin A)

Мукономицин B

- // -

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

стаб.

- // -

(muconomycin B)

Нарциклазин

тетрагетеро

Б, А, Э

60S

ПТЦ (A)

стаб.

- // -

(narciclasine)

циклический

алкалоид

Изонарциклазин

- // -

Б, А, Э

60S?

ПТЦ (A)?

стаб.

- // -

(isonarciclasine)

Ликорин (lycorine)

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ (A)

- // -

Псевдоликорин

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ (A)

- // -

(pseudolycorine)

Гемантамин

- // -

А, Э

60S

ПТЦ (A)

стаб.

- // -

(haemanthamine)

Гемантидин

- // -

А, Э

60S

ПТЦ (A)

(стаб.)

- // -

(haemanthidine)

Булбиспермин/гама

- // -

60S

ПТЦ (A)

(стаб.)

- // -

ин (bulbispermine/

hamayne)

Претацеттин

- // -

60S

ПТЦ (А)

стаб.

- // -

(pretazettine)

Жонквейлин

- // -

Э?

60S?

ПТЦ (А)?

Э?

- // - ?

(jonquailine)

Кринамин

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ (A)

(стаб.)

- // -

(crinamine)

Агеластатин А

гетероцикли

60S

ПТЦ (A)

- // -

(agelastatin A)

ческий алка

лоид

Цефалотаксин

гетероцикли

(Э)

(60S)

ПТЦ (A)?

(Э)

(стаб.)

- // - (слабый)

(cephalotaxine)

ческий алка

лоид, группа

цефалотакси

на

Харрингтонин

– // -

АЭ

60S

ПТЦ (A)

разб.

- // -

(harringtonine)

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1638

ДМИТРИЕВ и др.

Продолжение таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

Гомохаррингтонин/

- // -

А, Э

60S

ПТЦ (A)

разб.

- // -

омацетаксин

мепесукцинат

(homoharringtonine/

omacetaxine

mepesuccinate)

Нагилактон C

дитерпеноид

60S

ПТЦ (A)

разб.

- // -

(nagilactone C)

Нагилактон E

- // -

60S?

ПТЦ (A)?

- // - ?

(nagilactone E)

Бруцеантин

квассиноид

А, Э

60S

ПТЦ (A)

- // -

(bruceantin)

Грандилактон A

- // -

60S?

ПТЦ (A)?

- // -

(grandilactone A)

Грандилактон B

- // -

60S?

ПТЦ (A)?

- // -

(grandilactone B)

Брусатол (brusatol)

- // -

60S?

ПТЦ (A)

Э?

- // - ?

Голакантон

- // -

Э?

60S

ПТЦ

- // -

(holacanthone)

Бакхаринол

- // -

60S?

ПТЦ (A)?

Э?

- // - ?

(baccharinol)

Айлантинон

- // -

60S?

ПТЦ (A)?

Э?

- // - ?

(ailanthinone)

Квассин (quassin)

- // -

Э?

60S?

ПТЦ (A)?

Э?

- // - ?

Спарсомицин

пиримидон,

Б, А, Э

60S

ПТЦ (A, P)

стаб.

- // -

(sparsomycin)

группа спар

сомицина

Дигидрокси

- // -

60S?

ПТЦ

Э?

- // - ?

спарсомицин

(A, P)?

(deshydroxy

sparsomycin)

Октилспарсомицин

- // -

60S?

ПТЦ

Э?

- // - ?

(octylsparsomycin)

(A, P )?

Фенолаланин

- // -

Б, А, Э

60S?

ПТЦ

Э?

- // - ?

спарсомицин

(A, P)?

(phenol alanine

sparsomycin)

MDL 19152

- // -

60S?

ПТЦ

Э?

- // - ?

(A, P)?

MDL 20828

- // -

60S?

ПТЦ

Э?

- // - ?

(A, P)?

Антелмицин/хикизи

нуклеозид,

Б, А, Э

60S

ПТЦ (P)

(стаб.)

- // -

мицин (anthelmycin/

пиримидон

hikizimycin)

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1639

Продолжение таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

Бластицидин S

нуклеозид,

Б, А, Э

60S

ПТЦ (P)

- // -

(blasticidin S)

группа блас

тицидина

Гугеротин

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ

разб.

- // -

(gougerotin)

Багугерамин A,B

- // -

Б, А, Э?

60S?

ПТЦ?

Э?

- // - ?

(bagougeramine A,B)

Амицетин (amicetin)

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ

стаб.

- // -

Бамицетин

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ

- // -

(bamicetin)

Милдиомицин

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ

- // -

(mildiomycin)

Пликацетин

- // -

Б, А, Э

60S?

ПТЦ?

Э?

- // - (слабый)

(plicacetine)

Аргиномицин

- // -

Б, А, Э

60S?

ПТЦ?

Э?

- // - ?

(arginomycin)

Пуромицин

аминоацил

Б, А, Э

60S

разб.

вызывает преждевре

(puromycin)

нуклеозид

менную терминацию

A201A

- // -

Б, А, Э

60S

ингибитор ПТЦ

Бактоболин

изокумарин

Б, А, Э?

60S

ПТЦ (P)

- // -

(bactobolin)

Актиноболин

- // -

Б, А, Э

60S

ПТЦ

- // -

(actinobolin)

Амикумацин A

- // -

Б, А, Э

40S

E сайт

ингибитор

(amicoumacin A)

транслокации

Бацифелацин

- // -

Б, А, Э

И?

(baciphelacin)

Ооспонол (oosponol)

- // -

Б, А, Э?

AHR 1911

тиопсевдомо

Б, А, Э

60S?

ПТЦ?

ингибитор ПТЦ

чевина

Тенуазоновая кисло

пирролин

60S?

ПТЦ (A, P)

стаб.

- // -

та (tenuazonic acid)

Ботромицин A2

циклический

Б, А, Э?

60S?

ПТЦ?

Э?

стаб.?

- // - ?

(bottromycin A2)

пептид

Гризеовиридин

циклодекси

Б, А, Э

60S

ПТЦ

- // - ?

(griseoviridin)

пептид

Циклопиазоновая

эрголиновый

Б, А, Э

60S?

- // - ?

кислота (cyclopiazon

алкалоид

ic acid)

PF 06446846/PF846

Б, А, Э

60S

РПТ

затрудняет продвиже

ние пептида в РПТ

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1640

ДМИТРИЕВ и др.

Продолжение таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

PF 06378503/PF8503

60S?

РПТ?

- // - ?

Тетраценомицин X

ароматичес

Б, А, Э

60S

РПТ

Э?

- // - ?

(tetracenomycin X)

кий полике

тид тетраце

номициново

го ряда

Тетрациклин Col 3

ароматичес

Б, А, Э

40S, 60S

РПТ и др.

Э?

(tetracycline Col 3)

кий полике

тид тетра

циклинового

ряда

Доксициклин

- // -

Б, А, Э

40S, 60S

РПТ и др.

Э?

(doxycycline)

Тигециклин

- // -

Б, А, Э

40S? 60S?

связывание амино

(tigecycline)

ацил тРНК?

Миноциклин

- // -

Б, А, Э

40S? 60S?

Э?

(minocycline)

Доксорубицин

ароматичес

Э?

способствует сквоз

(doxorubicin)

кий полике

ному прочтению

тид антра

стоп кодонов

циклинового

ряда

Циклогексимид/на

глутаримид

60S

E сайт

стаб.

ингибитор трансло

рамицин A/актидион

кации

(cycloheximide/

naramycin A/actidion)

Нарамицин B

- // -

60S?

E сайт?

- // - ?

(naramycin B)

Ацетоксициклогек

- // -

60S

E сайт?

стаб.

- // - ?

симид (acetoxycyclo

heximide)

Стрептимидон

- // -

60S

E сайт?

- // - ?

(streptimidone)

Стрептовитацин A

- // -

60S

E сайт?

Э?

стаб.

- // - ?

(streptovitacin A)

Актифенол

- // -

60S?

E сайт?

Э?

- // - ?

(actiphenol)

Лактимидомицин

- // -

60S

E сайт

разб.

- // -

(lactimidomycin)

Изомиграстатин

- // -

60S?

E сайт?

Э?

- // - ?

(isomigrastatin)

ECA LTM

- // -

60S?

E сайт?

Э?

- // - ?

Стрептоглутаримид Н

– // -

Б, А, Э

60S?

E сайт?

Э?

- // - ?

(streptoglutarimide H)

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1641

Продолжение таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

Лиссоклимид

лабдановый

60S

E сайт

стаб.

- // -

(lissoclimide)

дитерпеноид

стаб.

- // -

Хлоролиссоклимид

- // -

60S

E сайт

(chlorolissoclimide)

Дихлоролиссокли

- // -

60S

E сайт

стаб.?

- // -

мид (dichlorolisso

climide)

Лиссоклимид С45

- // -

60S

E сайт

стаб.

- // - ?

(lissoclimide C45)

Хатерумаимиды

- // -

60S?

E сайт?

стаб.

- // -

A,N,Q (hateru

maimides A,N,Q)

Филлантозид

гликозид

60S

E сайт

разб.

- // -

(phyllanthoside)

S3′ дезацетил

- // -

60S?

E сайт?

- // - ?

филлантозид

(S3′ desacetyl

phyllanthoside)

Педерин (pederine)

поликетид,

E сайт

стаб.

- // -

группа

педерина

Псимберин/

- // -

60S

E сайт

- // -

ирциниастатин А

(psymberin/

irciniastatin A)

Теопедерин B

- // -

А, Э

60S

E сайт

- // -

(theopederin B)

Микаламид B

- // -

Б, А, Э

60S

E сайт

разб.

- // -

(mycalamide B)

Микаламид А

- // -

Б, А, Э

60S

E сайт

- // -

(mycalamide A)

Оннамид А

- // -

А? Э

60S

E сайт

- // -

(onnamide A)

Теданолид

поликетид,

А? Э

60S

E сайт

- // -

(tedanolide)

группа

теданолида

13 дезокситедано

- // -

А, Э

60S

E сайт

- // -

илд/13 DT

(13 deoxytedanolide)

Мириапорон 3/4

- // -

А, Э

eEF2?

(см. табл. 3)

(myriaporone 3/4)

Эметин (emetine)

эметин подоб

40S

E сайт

стаб.

ингибитор трансло

ный пиридо

кации

изохинолино

вый алкалоид

9 БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1642

ДМИТРИЕВ и др.

Продолжение таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

Дегидроэметин

- // -

40S?

E сайт?

Э?

(стаб.)

- // -

(dehydroemetine)

Цефалин (cephaeline)

- // -

40S?

E сайт?

Э?

(стаб.)

- // -

Криптоплеврин

эметин по

40S, 60S?

E сайт

- // -

(cryptopleurine)

добный фе

нантрохино

лизидиновый

алкалоид

Тилокребрин

- // -

Б? Э

40S?

Е сайт?

- // -

(tylocrebrine)

Тубулозин

- // -

40S, 60S?

Е сайт?

- // -

(tubulosine)

Тилофорин

- // -

Б? А, Э

40S

Е сайт?

стаб.

- // -

(tylophorine/

DCB 3500)

DCB 3503

- // -

40S?

Е сайт?

- // -

Rac криптоплеврин

- // -

40S?

Е сайт?

- // -

(Rac cryptopleurin)

YXM 110

- // -

40S?

Е сайт?

- // -

Пактамицин

аминоцикло

Б, А, Э

40S

E сайт

Э (И?)

(разб.)

- // -

(pactamycin)

пентитол,

группа пакта

мицина

Де 6 MSA пактами

- // -

Б, А, Э

40S?

E сайт?

Э (И?)

- // - ?

цин (de 6 MSA

pactamycin)

Залузанин С

сесквитерпе

- // -

(zaluzanin C)

новый лактон

Гигромицин B

2 DOS ами

Б, А, Э

40S?

ДЦ

Э (Р?)

стаб.

- // -

(hygromycin B)

ногликозид,

неканони

ческий

Генетицин/G418

2 DOS ами

Б, Э

40S, 60S

ДЦ, РПТ

Э, Т

разб.

вызывает ошибки де

(geneticin)

ногликозид,

кодирования, способ

4,6 двузаме

ствует сквозному

щённый

прочтению стоп ко

донов и ингибирует

транслокацию

Гентамицины (gen

- // -

Б, Э

40S, 60S

ДЦ, РПТ

Э, Т

разб.

- // -

tamycins/gentamicins)

Тобрамицин

- // -

Б, Э?

40S, 60S?

ДЦ

Э, Т

разб.?

- // -

(tobramycin)

Амикацин (amikacin)

– // -

Б, Э

40S

ДЦ

Э, Т

разб.

- // -

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1643

Продолжение таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

Нетилмицин

- // -

Б, А, Э?

40S?

ДЦ?

Э?

разб.?

- // -

(netilmicin)

Паромомицин (paro

2 DOS ами

Б, Э

40S, 60S

ДЦ

Э, Т (Р?)

разб.

- // -

momycin)

ногликозид,

4,5 двузаме

щённый

Ливидомицин

- // -

Б, А, Э?

40S?

ДЦ?

- // -

(lividomycin)

Неомицин

- // -

Б, А, (Э)

40S?

ДЦ?

Э, Т (Р?)

- // -

(neomycin)

TC007

- // -

Б, Э

40S, 60S

ДЦ, РПТ

- // -

NB74

- // -

Б? Э

40S

ДЦ

Э, Т

- // -

NB124

- // -

Б? Э

40S

ДЦ?

Э, Т

- // -

NB156

- // -, про

Б? Э

40S

ДЦ

Э, Т

- // -

изводное

NB74

NB157

- // -, про

Б? Э

40S

ДЦ

Э, Т

- // -

изводное

NB124

Неамин (neamine)

2 DOS ами

Б, Э

60S?

ДЦ

Э, Т

разб.?

- // -

ногликозид,

4 монозаме

щённый

Апрамицин

- // -

Б, Э

40S?

ДЦ

- // - ?

(apramycin)

Негамицин

группа нега

Б, А, Э

40S

стаб.

- // -

(negamycin)

мицина

3 эпи дезоксинега

- // -

- // - ?

мицин (3 epi

deoxynegamycin)

TCP 1109

- // -

40S

- // -

Аталурен/PTC124

оксадиазолы

60S?

Т?

- // - ?

(ataluren/PTC124)

Амлексанокс

бензопираны

- // -

(amlexanox)

RTC204

- // -

RTC219

- // -

GJ071

- // -

GJ072

- // -

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1644

ДМИТРИЕВ и др.

Окончание таблицы 1

Класс,

Специ

Взаимодей

Место свя

Стадия

Эффект

Название

группа

фичность

ствующая

зывания^##

трансля

на поли

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)^#

субчастица

ционного

сомы^####

рибосомы

цикла^###

GJ103

- // -

RTC13

группа тиазо

40S?

- // -

лидинона

RTC14

- // -

BZ6

- // -

BZ16

- // -

CDX5 1

фталимид

усиливает сквозное

прочтение стоп кодо

нов, индуцируемое

аминогликозидами

Гиродазол/гиро

А, Э

60S

E сайт

ингибирует высво

лин/RP 49532A

бождение синтезиро

(girodazole/girolline)

ванного пептида

Сангвинамид B

циклический

Б, А, Э

40S, 60S

uS17, uL3,

(sanguinamide B)

пептид

uL30, др.

Даптомицин

циклический

Б, А? Э

40S

eS19

(daptomycin)

липопептид

QL XII 47/QL47

группа QL47

Э?

YKL 04 085

- // -

Э?

Мефлоквин

хинолин

Э*

60S

ГАЦ

нарушает аккомода

(mefloquine)

цию eEF1A, eEF2

Эдеин A (edein A)

Б, А, Э

40S

E сайт

мешает связыванию

или аккомодации

инициаторной Меt

тРНКi в Р сайте

Эдеин B (edein B)

Б, А, Э?

40S?

E сайт?

И?

- // - ?

MDMP

40S? 60S?

разб.

препятствует присое

динению 60S к 48S

инициаторному

комплексу

eIFsixty 4

60S

разб.

нарушает связывание

eIF6 с 60S субчасти

цей

Примечание. Буквенные коды:

^# Б - бактерии, А - археи, Э - эукариоты. (*) обозначает более узкую группу организмов (например, грибы или прос

тейшие).

^## ПТЦ (А) - А сайт ПТЦ, ПТЦ (Р) - Р сайт ПТЦ, остальные сокращения - как в основном тексте.

^### И - инициация, Э - элонгация, Т- терминация, Р - рециклинг.

^#### Стаб. - стабилизирует полисомы, Разб. - разбирает полисомы, Стаб. / Разб. - стабилизирует или разбирает в зависи

мости от концентрации.

Знак «?» обозначает «предположительно» (по аналогии с химически сходным веществом, по аналогии с другими организ

мами либо на основании спорных данных). В скобках - явление, которое менее выражено, чем основное.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1645

временной терминации, а также некоторые дру

для ингибиторов элонгации, поэтому на нём

гие типы ингибиторов с нестандартными меха

стоит остановиться особо. Добавление таких ве

низмами действия.

ществ к клеткам приводит не к стабилизации, а

Ингибиторы пептидилтрансферазного цент

к разборке полисом, поэтому в литературе их

ра. В силу своей консервативности ПТЦ боль

иногда ошибочно причисляют к ингибиторам

шой субчастицы рибосомы является наиболее

инициации [25, 29]. Помимо харрингтонина,

уязвимым местом белоксинтезирующего аппа

подобное влияние на полисомы оказывают,

рата - именно там связывается, пожалуй, наи

например, некоторые из упоминавшихся выше

большее число ингибиторов как у про , так и у

трихотециновых микотоксинов [25]. В послед

эукариот (рисунок, e.5). Эти ингибиторы могут

нем случае это выглядит особенно интригующе:

относиться к разным типам химических соеди

так, Т 2 токсин, веррукарин А, ниваленол и ка

нений и по разному препятствовать работе ри

лонектрин разбирают полисомы, а трихотецин,

босомы.

триходермин и скирпентриол их стабилизируют

Так, некоторые из них мешают посадке или

[19, 30, 31]. Были даже найдены конкретные хи

аккомодации аминоацил тРНК в А сайте. К

мические радикалы, положение которых в опре

этому типу относятся, например классический

делённых позициях по отношению к ядру три

АЭ специфичный ингибитор анизомицин, ко

хотецинового антибиотика определяет тот или

торый связывается в А сайте ПТЦ и дестабили

иной эффект [19, 30, 32]. Впрочем, в случае не

зирует аминоацил тРНК [14-17]. С тем же

которых микотоксинов эффект может зависеть

участком связываются эукариот специфичные

от концентрации: так, диацетоксискирпенол и

трихотециновые микотоксины (производимые

фузаренон Х, которые в норме разбирают поли

паразитическими грибами Т 2 токсин, дезокси

сомы, при увеличении концентрации на два по

ниваленол, веррукарин А и, вероятно, ещё более

рядка начинают их стабилизировать [30, 33].

трёх десятков подобных им соединений, имею

Способность связываться лишь с вакантной ри

щих в своей основе сложный четырёхчленный

босомой и разбирать полисомы присуща и неко

гетероцикл [14, 17-19]); тетрагетероцикличес

торым ингибиторам транслокации - например,

кие растительные алкалоиды нарциклазин, ли

лактимидомицину [34], который будет рассмот

корин и гемантамин [14, 20] и, предположитель

рен в соответствующем разделе, - на его приме

но, их многочисленные производные - изонар

ре мы и рассмотрим предположительный меха

циклазин, псевдоликорин, претацеттин и дру

низм данного явления.

гие [21, 22]; а также харрингтонин [23], широко

А сайт ПТЦ является мишенью и для других

используемый в методике рибосомного профай

соединений, в химическом плане не имеющих

линга [24], и близкий к нему гомохаррингтонин

практически ничего общего с вышеперечислен

[14, 23, 25, 26]. Гомохаррингтонин в форме полу

ными, - веществ природного происхождения -

синтетического препарата омацетаксина мепе

нагилактона С [14, 35] и агеластатина А [36], а

сукцината является одним из очень немногих

также бруцеантина, представителя обширного

трансляционных ингибиторов, получивших

класса квассиноидов, среди которых много по

одобрение как европейского, так и американс

тенциальных антираковых препаратов [26, 37,

кого медико биологических агентств (EMA и

38]. Не исключено, что такой же механизм

FDA), он применяется для лечения хронических

действия имеет нагилактон E, у которого недав

миелолейкозов [27]. Кроме того, он вошёл в

но методами системной биологии была обнару

число перспективных лекарств для антивирус

жена активность ингибитора элонгации [39].

ной терапии при COVID 19 [28].

Аккомодацию аминоацил тРНК в А сайте на

Особенностью харрингтонина и гомохарринг

рушает также универсальный антибиотик

тонина является то, что они могут связаться

А201А, имеющий нуклеозид подобный участок,

лишь с вакантной рибосомой, только что соб

который напоминает ССА конец тРНК [13, 40].

равшейся из субчастиц и приступившей к транс

Некоторые вещества связываются не с А , а с

ляции, и останавливают её сразу (или вскоре)

Р сайтом ПТЦ. Примерами таких соединений

после старта [23]. При этом ранее инициировав

являются универсальные ингибиторы пептидил

шие рибосомы продолжают транслировать, и в

трансферазной реакции: бактоболин А (произ

итоге на мРНК остаётся только одна 80S рибо

водное изокумарина) [41, 42] и бластицидин S

сома в районе начала кодирующей части [25,

из группы нуклеозидных антибиотиков [14, 17,

29]. Это позволяет использовать харрингтонин

43, 44]. Интересно, что в случае бактерий блас

для картирования стартовых кодонов [24].

тицидин S ингибирует не столько элонгацию,

Нужно заметить, что подобное свойство

сколько терминацию трансляции [45], однако в

(неспособность связываться с активно трансли

эукариотической системе его эффект связан всё

рующими полисомами) не является редкостью

же именно с подавлением элонгации [46]. Ма

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1646

ДМИТРИЕВ и др.

лоизученные нуклеозидные антибиотики, похо

тирозин. Позднее толерантность к одним ами

жие на бластицидин, - антелмицин (хикизими

нокислотным остаткам на С конце растущего

цин), гугеротин, амицетин, бамицетин и другие

пептида и чувствительность к другим была вы

[47-49] - также ослабляют связывание амино

явлена для многих классических ингибиторов

ацил тРНК и препятствуют транспептида

ПТЦ, в том числе анизомицина, спарсомицина,

ции [43].

бластицидина S и ряда трихотециновых мико

Ещё один нуклеозидный аналог, также взаи

токсинов [51]. Аналогичное наблюдение было

модействующий с ПТЦ и сложным образом

сделано и для некоторых антибиотиков, блоки

влияющий на связывание и аккомодацию ли

рующих ПТЦ бактериальной рибосомы [53], хо

гандов, - спарсомицин [17, 18]. Структура его

тя в этом случае специфичность касалась ами

комплекса с эукариотической рибосомой пока

нокислотного остатка, предшествующего тому,

недоступна, но есть структурные данные, харак

что находился в P сайте: трансляцию останав

теризующие его взаимодействие с большой суб

ливал преимущественно аланин (и в меньшей

частицей архей [44]. На основании их можно

степени серин и треонин) в положении «-1»

предположить, что антибиотик образует множе

пептидил тРНК. Данное явление меняет предс

ственные контакты с ССА концом тРНК в P

тавления о механизме действия ингибиторов

сайте, одновременно препятствуя связыванию

ПТЦ и требует дальнейшего изучения [54].

аминоацил тРНК.

Ингибиторы, связывающиеся в пептидном

Следует признать, что ввиду недостатка

туннеле. Специфичность по отношению к пос

структурных и функциональных данных зачас

ледовательности синтезируемого пептида осо

тую нельзя сказать однозначно, связан ли меха

бенно ярко проявляется в случае группы инги

низм действия конкретного ингибитора ПТЦ с

биторов, местом связывания которых служит

нарушением связывания или аккомодации ли

РПТ. Для бактериальных рибосом таких веществ

гандов или же с конформационными перест

известно довольно много, их классическим при

ройками в самом ПТЦ, делающими невозмож

мером являются антибиотики макролиды [55,

ным эффективный катализ. Поэтому обычно не

56]. Интересно, что механизм их действия так

принято подразделять ингибиторы этого типа

же, по видимому, связан с угнетением работы

на более узкие подгруппы согласно стадии, на

ПТЦ: связываясь в пептидном туннеле, макро

которой они блокируют элонгационный цикл.

лиды распространяют аллостерическое влияние

Ситуация ещё более усложняется недавно отк

далеко за его пределы, индуцируя конформаци

рывшимся фактом аминокислотной специфич

онные перестройки внутри 50S субчастицы [57].

ности ингибиторов ПТЦ. Например, структур

Хотя с рибосомами архей некоторые макролиды

ные данные говорят о том, что харрингтонин и

связать удаётся, и связывание происходит при

его производные, а также трихотециновые ми

мерно с тем же участком, что и у бактерий

котоксины должны мешать посадке аминоацил

[58-60], ни один из известных на данный мо

тРНК или как минимум аккомодации амино

мент антибиотиков этого типа не способен

ацильного остатка в А сайте [14, 26]; однако

действовать по такому же механизму на эукарио

данные ту принтинга и рибосомного профай

тическую рибосому [56]; известен неканоничес

линга [50-52] говорят о том, что эти вещества

кий макролид 13 дезокситеданолид, который

допускают несколько элонгационных циклов,

связывается с 60S субчастицей [61], но совсем в

прежде чем рибосома остановится на опреде

другом месте (см. ниже). Тем не менее ингиби

лённой позиции, зависящей от аминокислотно

торы, связывающиеся в пептидном туннеле 60S

го остатка на С конце пептидил тРНК, распо

субчастицы, недавно были обнаружены среди

ложенной в Р сайте. Остаётся неясным, как ри

других классов веществ (рисунок, e.3). Здесь

босома может синтезировать фрагмент поли

нельзя не упомянуть о двух необычных ингиби

пептида длиной несколько аминокислот, когда

торах, PF 06446846 и PF 06378503, проявляю

её ПТЦ оккупирован крупной молекулой анти

щих настолько высокую селективность по отно

биотика, и почему одни аминокислоты при этом

шению к аминокислотной последовательности

могут встраиваться, а на других происходит ос

цепи в пептидном туннеле, что при всём много

тановка синтеза. Аминокислотная специфич

образии человеческих белков они блокируют

ность ингибиторов ПТЦ была впервые задоку

лишь синтез буквально нескольких из них [62,

ментирована в 2013 году для харрингтонина

63]. Структурное исследование комплекса PF

[50]: методом ту принтинга было показано, что

06446846 с рибосомой [64] показало локализа

он предпочтительно останавливает транслирую

цию места связывания в пептидном туннеле и

щую рибосому, когда последней аминокисло

арест транслирующей рибосомы в одном из пре

той, присоединённой к пептидил тРНК и нахо

транслокационных состояний. Совсем недавно

дящейся в P сайте, является лизин, аргинин или

был обнаружен и ещё один тип ингибиторов,

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1647

блокирующих белковый синтез в клетках эука

шийся ранее харрингтонин, и его тоже исполь

риот путём взаимодействия с пептидным тунне

зуют в рибосомном профайлинге для картиро

лем, - ароматические поликетиды: связывание

вания стартовых кодонов [82]. По видимому,

тетраценомицина Х с РПТ рибосомы человека

неспособность лактимидомицина эффективно

было показано структурными методами, подт

вытеснять тРНК из Е сайта связана именно с

верждено в in vitro системе и на культивируемых

медленной аккомодацией его крупного боково

клетках человека [65], а тетрациклинов Col 3 и

го радикала [14]. Возможно, эта же причина

доксициклина - определено биохимически [66].

объясняет и другие случаи, когда ингибиторы

Есть также указания и на активность в эукарио

элонгации, успешно взаимодействующие с ва

тической системе некоторых других тетрацик

кантными субчастицами, неактивны по отно

линов: тигециклина [67, 68] и миноциклина [69,

шению к уже транслирующим рибосомам в по

70]; последний может использоваться для лече

лисоме.

ния аутоиммунных расстройств, нейропатий и

Практически с тем же местом на 60S субчас

вирусных инфекций, а также выступает потен

тице, что и глутаримидные антибиотики, связы

циальным геропротектором. В обоих случаях

ваются лиссоклимиды (в частности, хлоролис

места связывания с эукариотической рибосо

соклимид и С45), получаемые из морских мол

мой остаются неизвестными. При этом класси

люсков, - по механизму действия они, вероят

ческий тетрациклин Tet, широко применяемый

но, аналогичны глутаримидам, на которые нем

в медицине как антибактериальный препарат,

ного похожи структурно [83-85]. Это же место

не блокирует трансляцию в эукариотической

является мишенью и для другого ингибитора

системе, а с бактериальной рибосомой связыва

трансляции, имеющего совершенно иную хи

ется совсем в другом месте, чем тетраценоми

мическую структуру, - филлантозида [14]. Точ

цин X, доксициклин и Col 3 [7].

ный механизм его действия неясен [35], однако,

Ингибиторы транслокации. Вещества, кото

скорее всего, он ингибирует именно транслока

рые блокируют рибосому на стадии транслока

цию. Его уникальной особенностью является

ции, представляют существенную долю ингиби

то, что при связывании он, по видимому, обра

торов эукариотической рибосомы (рису

зует ковалентную связь с Е сайтом рибосомы,

нок, e.6). Здесь речь также может идти о нес

вызывая её необратимое повреждение. Здесь же

кольких механизмах. Классический эукариот

связываются, по видимому, ингибиторы из об

специфичный ингибитор циклогексимид (он же

ширного класса поликетидов - например, педе

актидион или нарамицин А) препятствует

рины, вырабатываемые симбионтами некото

транслокации, оккупируя Е сайт 60S субчасти

рых ядовитых жуков и морских беспозвоноч

цы и, по видимому, мешая перемещению туда

ных: педерин, теопедерин А, оннамид А, мика

деацилированной тРНК из P сайта [14, 17, 25,

ламиды псимберин и другие [17, 86, 87], хотя на

71-75] - хотя в литературе обсуждался также и

дёжные структурные данные были получены

другой механизм действия [34, 76]. Циклогекси

только для одного представителя этой группы

мид широко используется для определения вре

веществ, микаламида А [60]. Все они также яв

мени полужизни белков, для стабилизации по

ляются ингибиторами транслокации [17, 87, 88].

лисом при анализе полисомных профилей в гра

Другие представители поликетидов - своеоб

диенте сахарозы, а также при анализе генной

разные макролиды теданолид и 13 дезокситеда

экспрессии методами рибосомного профайлин

нолид - также блокируют транслокацию путём

га и аффинного выделения транслирующих ри

связывания с тем же участком в Е сайте на боль

босом (TRAP) [77]. Он принадлежит к группе

шой субчастице, что и педерины [61, 89], а вот

веществ, называемых глутаримидами, среди ко

действие близких им по структуре мириапоро

торых есть и другие ингибиторы биосинтеза

нов [90], хотя также происходит на стадии элон

белка, изученные гораздо хуже (например,

гации [91], но опосредуется, как ни странно, не

стрептимидон, актифенол, ацетоциклогекси

прямым связыванием с рибосомой, а фосфори

мид, стрептовитацин и изомиграстатин)

лированием фактора элонгации eEF2 [92].

[78-80]. К этой же группе относится лактимидо

Эукариот специфичные ингибиторы эметин

мицин [34, 81], который связывается с тем же

и родственный ему криптоплеврин, а также

местом в Е сайте, но имеет дополнительное

универсальные антибиотики амикумацин А и

лактонное кольцо, затрудняющее аккомодацию

пактамицин взаимодействуют с одним и тем же

его молекулы [14]. В отличие от циклогексими

местом на рибосоме - оно тоже находится в

да, лактимидомицин не способен связываться с

районе связывания тРНК в Е сайте, однако в

активно транслирующими рибосомами, поэто

данном случае речь идёт о малой субчастице [14,

му его добавление к клеткам приводит к разбор

93-97]. Отсутствие структурных данных по их

ке полисом [34]. В этом он похож на упоминав

комплексам с эукариотической рибосомой в

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1648

ДМИТРИЕВ и др.

присутствии лигандов затрудняет понимание

аналогичную активность [73, 106]. Другие ами

механизма их действия, но он явно отличается

ногликозиды, несмотря на связывание в этом же

от такового для глутаримидов. О способности

участке, имеют иной механизм действия (опи

эметина и криптоплеврина ингибировать транс

санный ниже), однако в высоких концентраци

локацию известно ещё с 70 х годов [17, 25, 98].

ях некоторые из них также вызывают трансло

Химически сходные с ними цефалин, тилофо

кационный блок. Этот феномен хорошо задоку

рин, тилокребрин, тубулозин, DCB 3503 и

ментирован для бактериальных рибосом [107,

YXM 110 также являются известными ингиби

108] и может быть связан как с заякориванием

торами транслокации и связываются, по види

тРНК в А сайте при связывании в «классичес

мому, с тем же участком 40S субчастицы [95-97,

ком» месте посадки аминогликозидов в спирали

99-101]. Эметин уже больше века используется

h44, так и со связыванием в альтернативных

в медицине как антипротозойное (в частности,

участках - в спирали H69 большой субчастицы

антиамёбное и противомалярийное) и антигель

или в других местах [109, 110]. В эукариотичес

минтное средство, а недавно он вошёл в список

кой системе блок транслокации удаётся отсле

перспективных препаратов для борьбы с коро

дить методом ту принтинга только при очень

навирусной инфекцией, вызываемой SARS

высоких концентрациях паромомицина и

CoV 2 [28].

G418 [51].

Амикумацин А, действующий на ту же ста

В данном разделе можно было бы упомянуть

дию рибосомного цикла, имеет перспективы в

также вещества, блокирующие транслокацию

борьбе с онкологическими заболеваниями [93].

путём нарушения работы фактора элонгации

На бактериальных комплексах было показано,

eEF2 (например, сордарин), однако поскольку

что этот ингибитор, взаимодействуя одновре

местом их связывания не является непосред

менно с мРНК и рРНК [102], препятствует пере

ственно рибосома, они будут рассмотрены в от

мещению рибосом при транслокации. Поэтому

дельном разделе.

для эукариот, где движение транскрипта в

Вещества, вызывающие ошибки декодирова

мРНК канале важно не только при элонгации,

ния. Отдельный класс ингибиторов - вещества,

но и на стадии сканирования 5′ нетранслируе

которые уменьшают точность работы рибосо

мой области, можно было бы ожидать угнетения

мы, вызывая ошибки при встраивании амино

инициации трансляции, однако функциональ

кислот (рисунок, e.4). Классическим примером

ные тесты показали, что это не так: амикумацин

этого типа является обширный класс аминогли

А является типичным ингибитором элонга

козидных антибиотиков [111]. Их основное мес

ции [93].

то связывания на эукариотической рибосоме -

Не до конца понятным механизмом

спираль h44 в ДЦ малой субчастицы [14, 110].

действия на эукариотическую рибосому облада

Это связывание вызывает стабилизацию той

ет взаимодействующий с тем же участком пакта

конформации, которую рибосома должна при

мицин [14, 18, 25]: долгое время существовала

нимать лишь при наличии «правильной» амино

неопределённость в том, действует ли он на

ацил тРНК в А сайте [7]. В результате реакция

инициацию или на элонгацию (см. обсуждение

транспептидации может произойти, даже если

в [7, 103]). В конце концов, в случае бактериаль

там находится не соответствующая кодону

ной рибосомы было показано, что пактамицин

тРНК, и в растущий полипептид встраивается

ингибирует транслокацию [104], и наши данные

неверная аминокислота. Аминогликозиды так

свидетельствуют об аналогичном механизме в

же индуцируют сквозное прочтение стоп кодо

эукариотической системе [51]. Кстати, другой

нов, что придаёт им потенциал для терапии за

антибиотик, связывающийся примерно с тем же

болеваний, вызываемых нонсенс мутациями

районом малой субчастицы, эдеин

[14],

(см. ниже).

действительно ингибирует инициацию, и о нём

Наиболее высокую активность против рибо

будет рассказано в соответствующем разделе.

сом эукариотического типа демонстрируют

Иным механизмом подавления транслока

аминогликозиды с 4,6 или 4,5 двузамещённым

ции обладает атипичный аминогликозид гигро

2 дезоксистрептаминовым (2 DOS) кольцом:

мицин В. Структурные данные по его связыва

прежде всего - генетицин (G418, широко при

нию с эукариотической рибосомой отсутствуют,

меняющийся для генетической селекции при

но в случае бактерий он связывается с малой

культивировании эукариотических клеток) и

субчастицей в районе декодирующего центра

менее активные паромомицин, ливидомицины,

(ДЦ) в спирали h44 и вызывает конформацион

гентамицины и амикацин [112-117]. Высокую

ные изменения, которые препятствуют переме

активность имеют также менее токсичные ана

щению мРНК и тРНК между А и Р сайтами

логи G418 и паромомицина - NB50, NB54,

[103, 105]. В эукариотических системах он имеет

NB74, NB84, NB124, NB156, NB157 и другие

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1649

[118, 119], а также новый перспективный ами

эукариот же на данный момент известен лишь

ногликозид TC007 [110, 120]. Сходное химичес

один ингибитор с предположительно таким же

кое устройство аминогликозидов иногда приво

механизмом действия - это противомалярий

дит к путанице (как это случилось с гентамици

ный препарат мефлоквин (рисунок, e.2). Он

ном B1 [121]). Тем не менее большинство других

связывается с рибосомным белком uL13 и участ

известных антибиотиков этого типа, по види

ком ES13 28S рРНК в непосредственной близос

мому, бактериоспецифичны, что определяется

ти от ГАЦ [130]. Хотя это место не идентично

особенностями в структуре спирали h44 ДЦ эу

участку связывания ортосомицинов и тиопеп

кариот [14, 110, 122, 123]. Однако это не делает

тидов, скорее всего, он действует аналогичным

их безопасными для эукариотической клетки,

образом.

поскольку они могут подавлять белковый син

ГАЦ является мишенью для ингибиторов

тез в митохондрии и вызывать серьёзные побоч

ещё одного типа - растительных, грибных и

ные эффекты (в первую очередь нефро и ото

бактериальных токсинов, именуемых «рибосом

токсичность), что ограничивает их использова

инактивирующими белками» и «риботоксина

ние в медицине в качестве антибактериальных

ми», которые апуринизируют или расщепляют

препаратов [124, 125]. Как было сказано выше,

конкретные положения в сарцин рициновой

при повышенных концентрациях некоторые

петле 28S рРНК [131, 132]. Однако поскольку

аминогликозиды становятся ингибиторами

это высокомолекулярные ингибиторы, их рас

транслокации.

смотрение выходит за рамки данного обзора.

Прочие механизмы нарушения элонгации. Уни

Кроме того, работу трансляционных ГТФаз,

кальным механизмом действия обладает уни

связывающихся с ГАЦ, нарушают также вещест

версальный антибиотик пуромицин: он являет

ва, взаимодействующие непосредственно с са

ся молекулярным миметиком аминоацилиро

мими этими белками; их мы рассмотрим в од

ванного CCA конца тРНК и, попадая в А сайт,

ном из следующих разделов обзора.

вызывает преждевременную бесфакторную тер

Рибосом/направленные ингибиторы инициа/

минацию синтеза полипептида [7, 11]. Его

ции трансляции. Необычный механизм действия

действие настолько хорошо изучено, что реаген

имеет универсальный ингибитор эдеин (рису

ты на основе пуромицина с добавленными к не

нок, i.6) [18]. Он связывается с 40S субчастицей

му флуорофорами и биотином широко приме

в районе Е сайта [14], однако, в отличие от опи

няются в современных методах визуализации и

санных выше пактамицина, эметина и подоб

количественного анализа новосинтезируемых

ных им ингибиторов транслокации, препятству

белков, таких как PUNCH P, SUnSET, Puro

ет узнаванию стартового кодона при сканирова

PLA, RiboLace и RPM, а также используются в

нии [133, 134]. Скорее всего, эдеин мешает свя

мРНК дисплее [126]. Обработка клеток пуро

зыванию или аккомодации инициаторной Met

мицином в сочетании с циклогексимидом при

тРНК_i в Р сайте, как это было показано для бак

водит к накоплению рибосом на стартовых ко

терий [7]. Считается, что в адекватных концент

донах, что позволяет идентифицировать их ме

рациях он не мешает элонгации, и поэтому его

тодом рибосомного профайлинга [127]. С дру

можно применять для анализа механизма ини

гой стороны, эффекты от сочетания разных ан

циации трансляции, хотя иногда эта точка зре

тибиотиков с пуромицином зависят от соотно

ния оспаривается [135]. Использование эдеина

шения их концентраций и не всегда предсказуе

при изучении инициации трансляции затрудня

мы, что может приводить к артефактам [128,

ет то, что в норме он не проникает в клетки мле

129]. Частично сходную с пуромицином струк

копитающих [136].

туру имеет упоминавшийся выше антибиотик

Вещество, сокращённо именуемое MDMP,

А201А [13, 40], однако он не может являться ак

действует на завершающую стадию инициации

цептором пептидной связи и лишь ингибирует

трансляции - присоединение 60S субчастицы

пептидилтрансферазную реакцию.

(рисунок, i.9), не препятствуя другим этапам

Среди ингибиторов бактериальной трансля

трансляционного цикла [137-140]. Мишенью

ции есть целый класс антибиотиков, связываю

для него является, по видимому, сама рибосома

щихся с большой субчастицей рибосомы в цент

[141], однако детали его связывания и ингиби

ре посадки трансляционных ГТФаз, называе

рующего действия пока остаются загадкой.

мом ГТФаза активирующим центром (ГАЦ), и

Не исключено, что на этапе eIF5B опосре

нарушающих работу этих факторов. Примерами

дованного присоединения 60S субчастицы мо

таких веществ являются ортосомицины и тио

жет действовать и рассмотренный в одном из

пептиды (эвернимицин, тиострептон, микро

предыдущих разделов мефлоквин, поскольку

кокцин и другие), они нарушают аккомодацию

место его связывания с рибосомой предполага

трансляционных факторов на рибосоме [7]. Для

ет, что вещество может препятствовать связыва

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1650

ДМИТРИЕВ и др.

нию не только элонгационных факторов, но и

важных генах, а многие случаи рака - с возник

этого фактора инициации (рисунок, i.7). По

новением преждевременных стоп кодонов в ге

крайней мере, функционально сходные с ним

нах супрессорах [148, 149]. Нонсенс супрессор

тиопептиды ингибируют связывание IF2 (орто

ная терапия направлена на повышение частоты

лога eIF5B) на аналогичном этапе инициации

аберрантного встраивания аминокислоты вмес

трансляции у бактерий [7, 8].

то гидролиза пептидил тРНК на стоп кодоне

Совсем недавно в направленном скрининге

[150, 151]. Эффективные и нетоксичные индук

была идентифицирована группа веществ, пре

торы сквозного прочтения могли бы быть вост

пятствующих взаимодействию 60S субчастицы с

ребованы для лечения сразу многих наслед

фактором инициации eIF6 (рисунок, i.8) -

ственных и онкологических заболеваний.

eIFsixty 1 (клофазимин), eIFsixty 4 и eIFsixty 6,

Хорошо охарактеризованными ингибитора

второй из которых оказывал наиболее действен

ми этого класса являются уже рассмотренные

ный эффект на трансляцию и рост клеток [142].

выше аминогликозиды (в частности, G418, па

Фактор eIF6 участвует в подготовке новосинте

ромомицин и гентамицин X2): вызываемое ими

зированных рибосом, поступивших из ядра, к

снижение точности декодирования приводит

вступлению в первый трансляционный раунд,

заодно и к пониженной частоте узнавания стоп

но также, вероятно, может принимать участие и

кодонов [110, 111, 113, 115, 152]. Некоторые

в трансляционных событиях [143]. К сожале

аминогликозиды (например, G418), будучи взя

нию, из за отсутствия структурных данных

тыми в определённых концентрациях, могут ин

нельзя сделать вывод о том, является ли ми

дуцировать сквозное прочтение, не приводя к

шенью этих веществ 60S субчастица или же сам

серьёзному снижению общей точности белково

фактор.

го синтеза и сильным изменениям в экспрессии

Рибосомные ингибиторы, влияющие на терми/

генов [113, 115, 117]. Много усилий направлено

нацию. Потенциальную роль в терапии наслед

на разработку синтетических производных ами

ственных и онкологических заболеваний, свя

ногликозидов, повышающих частоту сквозного

занных с нонсенс мутациями в важных генах

прочтения, но обладающих невысокой токсич

или онкосупрессорах, играют вещества, влияю

ностью. Примером такого вещества является

щие на терминацию трансляции. Однако специ

NB124 [114, 119].

фичных ингибиторов этой стадии с хорошо оха

Тем не менее полностью избежать побочных

рактеризованным механизмом действия извест

эффектов при применении аминогликозидов всё

но очень немного (рисунок, t.2). Описанный

же не удаётся: долговременная терапия связана с

выше пептидилтрансферазный ингибитор блас

рисками нефро и ототоксичности

[111,

тицидин S, с некоторой специфичностью бло

153-155]. Поэтому большие усилия направлены

кирующий терминацию в бактериях [45], в эука

на поиск индукторов сквозного прочтения не

риотической системе всё таки воздействует в

аминогликозидной природы. Наиболее извест

первую очередь на стадию элонгации [46]. Дру

ным таким веществом является аталурен

гой антибиотик, апидаецин (продуцируемый

(PTC124), на который возлагались большие на

насекомыми антимикробный пептид), связыва

дежды в терапии муковисцидоза и других наслед

ется с бактериальной рибосомой в начале пеп

ственных заболеваний, вызываемых нонсенс

тидного туннеля и останавливает её перед стоп

мутациями [156]. К сожалению, клинические

кодоном [144], однако про его активность в эу

испытания не дали желаемого эффекта [157,

кариотической системе пока ничего не извест

158]. Более того, его активность в качестве ин

но. Существуют данные о специфичном влия

дуктора сквозного прочтения была подвергнута

нии на терминацию антиракового агента гиро

сомнению, поскольку выяснилось, что вещество

дазола (он же гиролин или RP 49532A), который

влияет также на стабильность репортерного бел

взаимодействует с 60S субчастицей в районе Е

ка [159]. Помимо аталурена, известен ещё целый

сайта и препятствует высвобождению пептида в

ряд природных и синтетических индукторов

экспериментах in vitro [89, 145, 146]. Высокая

сквозного прочтения неаминогликозидной при

токсичность помешала использовать его в каче

роды с неизвестным пока механизмом действия -

стве лекарства [147], и дальнейшее изучение

GJ071, GJ072, RTC13, RTC14, BZ16, амлекса

этого ингибитора не проводилось.

нокс и другие, найденные в высокопроизводи

Гораздо больше известно веществ, которые

тельных биохимических скринингах [150, 160].

действуют не собственно на освобождение пеп

Аналогичное действие, вероятно, может вызы

тида, а на предыдущую стадию - узнавание

вать вещество TCP 1109 [161, 162] - производ

стоп кодона, индуцируя его сквозное прочтение

ное антибактериального дипептида негамицина;

(рисунок, t.1). Более 10% наследственных забо

последний связывается с бактериальной 30S суб

леваний связаны с наличием нонсенс мутаций в

частицей неподалёку от ДЦ и вызывает ошибки

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1651

декодирования, нарушение элонгации и терми

связывание может происходить как в растворе,

нации (см. [163] и ссылки в ней). Эффект нон

так и на рибосоме во время трансляционного

сенс супрессии в эукариотической системе был

цикла - в этом случае вещества могут контакти

показан также для доксорубицина [152].

ровать одновременно и с фактором, и с рибо

Крайне любопытная находка, сделанная от

сомными компонентами, однако мы всё же ре

носительно недавно, состоит в том, что некото

шили рассматривать их отдельно.

рые вещества усиливают действие аминоглико

Ингибиторы элонгационных факторов. Боль

зидов на терминацию. Так, фталимидное произ

шая группа химически разнородных веществ,

водное CDX5 1, а также уже упоминавшееся ве

выделяемых, как правило, из морских организ

щество мефлоквин (и ряд других производных

мов (как бактерий, так и эукариот), атакует фак

хинина) на два порядка повышают эффектив

тор элонгации eEF1A [172, 173]. Они связыва

ность сквозного прочтения, индуцируемого

ются с определённым местом на поверхности

G418 [164, 165]. Это позволяет добиваться дос

белка, модулируя динамику его конформацион

таточного количества полноразмерного продук

ных изменений, в результате чего eEF1A лиша

та при низких концентрациях аминогликозида,

ется способности диссоциировать с рибосомы

которые не вызывают серьёзных побочных эф

после гидролиза GTP (рисунок, e.2) и блокирует

фектов.

элонгацию. Непонятно, почему этот этап ока

Ингибиторы рибосомного рециклинга. Пос

зался особенно уязвимым для ингибиторов, но

ледняя стадия трансляционного цикла - рибо

один и тот же механизм действия имеют мало

сомный рециклинг, связанный с высвобождени

похожие циклические депсипептиды из группы

ем рибосом после гидролиза полипептида на

дидемнинов [174] (например, дидемнины А, В,

стоп кодоне [166]. Факторы рибосомного ре

С и М [175, 176], аплидин/плитидепсин [177],

циклинга и механизмы, лежащие в его основе,

тамандарины А и В [178]), ансамицины (цитот

различаются у бактерий и эукариот [167], а ве

риенин А [179] и сходные с ним триеномицины,

ществ, которые бы специфично действовали на

хинотриериксины и ансатриенины А и B, по

эту стадию, пока обнаружено не было. Тем не

другому называемые микотриенинами I и II

менее в случае бактерий влияние на рециклинг

[173, 180]), а также циклический пептид терна

оказывают, в частности, аминогликозиды [168],

тин [173]. Более сложное устройство, но такой

причём структурные основы этого эффекта

же механизм действия имеет и ещё одно макро

[109] подразумевают возможность подобных

циклическое соединение, нанноцистин A [181].

воздействий и на эукариотическую рибосому.

Все эти вещества являются, по сути, эукариот

Действительно, было показано [169, 170], что

направленными функциональными аналогами

паромомицин, неомицин и гигромицин препят

антибактериального антибиотика кирромици

ствуют диссоциации дрожжевых рибосом после

на, который стабилизирует комплекс амино

терминации (рисунок, r.1). Аналогичный эф

ацил тРНК с EF1α на рибосоме [7].

фект оказывают и ингибиторы транслокации -

Отдельная группа ингибиторов проделывает

циклогексимид и лактимидомицин [169, 170].

аналогичный трюк с другим элонгационным

Кроме того, некоторый эффект на диссоциацию

фактором, транслоказой eEF2 (рисунок, e.7).

субчастиц у дрожжей, как и у бактерий, могут

Классическим примером является фунгицид

иметь вещества, нарушающие цикл работы

сордарин и его многочисленные аналоги (мори

транслоказы eEF2, описанные в следующем

ниафунгин, GM193663, GR135402 и азасорда

разделе [169, 171]. Это вызывает некоторое

рины), действующие на eEF2 некоторых грибов,

удивление, поскольку сейчас считается, что

но безопасные для человеческих клеток

участие транслоказы - это специфика бактери

[182-185]. Связываясь с eEF2 [186, 187], они

ального, а не эукариотического типа рибосом

препятствуют его диссоциации с рибосомы и та

ного рециклинга [167]. Нельзя исключать, что

ким образом замораживают элонгационный

некоторые из этих наблюдений связаны со спе

комплекс в состоянии незавершённой трансло

цифической системой, использованной автора

кации [188]. Принцип действия сордаринов на

ми для изучения рециклинга в дрожжах [169].

поминает механизм работы известного проти

вобактериального антибиотика фузидовой кис

лоты, хотя в деталях взаимодействия с фактором

ИНГИБИТОРЫ ТРАНСЛЯЦИОННЫХ

есть различия [188]. Сама фузидовая кислота в

ФАКТОРОВ

эукариотической системе, по видимому, неспо

собна влиять на транслокацию, хотя может

В данном разделе мы опишем ингибиторы,

иметь некие неспецифичные эффекты [189].

мишенью и местом связывания которых явля

Интересно, что для функционирования сор

ются трансляционные факторы (табл. 2). Это

дарина нужна уникальная АЭ специфичная мо

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1652

ДМИТРИЕВ и др.

Таблица 2. Ингибиторы трансляционных факторов и АРСаз

Класс,

Специ

Стадия

Название

группа

фичность

Мишень

трансля

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)

ционного

цикла

Галлин (gallin)

ксантен

Б? А?, Э

40S? тРНК?

И(Э)

ингибитор связывания мРНК и

мРНК?

тРНК с рибосомой

Ауринтрикарбоновая

трифенилметан

Б, А, Э

40S? тРНК?

И(Э)

ингибитор формирования комп

кислота (aurintricarboxylic

мРНК?

лекса eIF2-GTP-Met тРНК_i

acid)

(и связывания мРНК и тРНК

с рибосомой)

Пирокатехиновый

- // -

Б? А?, Э

40S? тРНК?

И(Э)

- // -

фиолетовый

мРНК? 60S?

(pyrochatechol violet)

Галлеин (gallein)

ксантен, аналог

Э?

40S? тРНК?

И?

- // -

флуоресцеина /

мРНК?

галлина

NSC119893

- // -

Э?

eIF2-GTP-

И*

- // -

Met тРНК_i?

NSC119889

- // -

Э?

eIF2-GTP-

И*

- // -

Met тРНК_i?

Шоудомицин

аналог уридина

Б, А, Э

eIF2, eEF2?

И, Э

- // -, ингибитор eEF2?

(showdomycin)

Дидемнин B (didemnin B)

циклический

eEF1A

удерживает eEF1A в комплексе

пептид

с Аа тРНК на рибосоме после

гидролиза GTP

Аплидин/плитидипсин/

- // -

eEF1A

- // -

дегидродидемнин B (apli

dine/plitidipsin/dehydro

didemnin B)

Нанноцистин А

- // -

eEF1A

- // -

(nannocystin A)

Цитотриенин А

- // -

eEF1A

- // -

(cytotrienin A)

Тамандарин A, B

- // -

eEF1A

- // -

(tamandarin A,B)

Ансатриенин A/

циклический

eEF1A

- // -

микотриенин I

пептид,

(ansatrienin A/

ансамицин

mycotrienin I)

Ансатриенин B/

- // -

eEF1A?

Э?

- // -

микотриенин II

(ansatrienin B/

mycotrienin II)

Триеномицин A

- // -

eEF1A?

- // -

(trienomycin A)

Моноеномицин

- // -

eEF1A?

Э?

- // - ?

(monoenomycin)

Триеномицины J L

– // -

eEF1A?

Э?

- // - ?

(trienomycins J L)

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1653

Продолжение таблицы 2

Класс,

Специ

Стадия

Название

группа

фичность

Мишень

трансля

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)

ционного

цикла

Триериксин (trierixin)

- // -

eEF1A?

- // -

Хинотриериксин

- // -

eEF1A?

- // -

(quinotrierixin)

Тернатин (ternatin)

дитерпеновый

eEF1A

- // -

алкалоид

Тозилфенилаланилхлоро

хлорметил

Б, А, Э?

eEF1A?

- // -

метан (tosylpheny

кетон

lalanylchloromethane)

Бувардин (bouvardin)

циклический

eEF2

блокирует диссоциацию eEF2 с

пептид, группа

рибосомы

бувардина

SVC112

- // -

eEF2?

- // - ?

RA VII

- // -

eEF2?

- // -?

DDD107498

производное

Э*

eEF2

- // -

хинолина

Сордарин (sordarin)

циклический

Э*

eEF2

- // -

дитерпеновый

гликозид, груп

па сордарина

GM193663

- // -

Э*

eEF2

- // -

GR135402

- // -

Э*

eEF2

- // -

Мориниафунгин

- // -

Э*

eEF2

- // -

(moriniafungin)

Дигидроармиллилоселли

поликетид

eEF2

- // -

нат/DAO

сесквитерпен

(dihydroarmillylorsellinate)

Арнамиал (arnamial)

- // -

eEF2

- // -

Фузидовая кислота

стероид

Б, А, (Э)

(eEF2)

ингибитор транслокации?

(fusidic acid)

(вероятно, неспецифично)

Аллолауринтерол

сесквитерпен

eIF4A

ингибирует ATPазную активность

(allolaurinterol)

eIF4A

Элизабатин A

- // -

eIF4A

- // -

(elisabatin A)

Сильвестрол (silvestrol)

флаваглин

eIF4A

ингибирует хеликазную актив

ность eIF4A

Патеамин A (pateamine A)

макродиолид

eIF4A

нарушает связывание eIF4A с

eIF4G

Гиппуристанол

стероид

eIF4A

аллостерический ингибитор

(hippuristanol)

eIF4A

Рокагламиды

флаваглин

eIF4A

ингибирует хеликазную активность

(rocaglamides)

eIF4A и связывание eIF4F с мРНК

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1654

ДМИТРИЕВ и др.

Продолжение таблицы 2

Класс,

Специ

Стадия

Название

группа

фичность

Мишень

трансля

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)

ционного

цикла

Рибавирин (ribavirin)

аналог m⁷G

eIF4E?

возможно, в некоторых условиях

может конкурировать с m⁷G ке

пом за связывание eIF4E?

4EGI 1

eIF4E-eIF4G

связывается с eIF4E, препятствуя

взаимодействию с eIF4G

4E1RCat

eIF4E-eIF4G

- // -

4E2RCat

eIF4E-eIF4G

- // -

Гефироновая кислота

поликетид

(eIF2)

связывается с eIF2 и влияет на

(gephyronic acid)

его активность?

CM16

бета карболин

eIF1AX, eIF3

ингибирует eIF1AX и eIF3?

Охратоксин A

изокумарин

Б, А, Э

Phe тРНК

ингибитор Phe тРНК синтетазы

(ochratoxin A)

синтетаза

Боррелидин (borrelidin)

поликетид

Б, А, Э

Thr тРНК

ингибитор Thr тРНК синтетазы

синтетаза

Реверомицин А

- // -

Ile тРНК

ингибитор Ile тРНК синтетазы

(reveromycin A)

синтетаза

Спирофунгин А

- // -

Ile тРНК

- // -

(spirofungin A)

синтетаза

Фураномицин

аналог Ile

Б? А? Э

Ile тРНК

- // -

(furanomycin)

синтетаза

Метионин сульфамид

аналог Met

Б, А, Э

Met тРНК

ингибитор Met тРНК синтетазы

(methionine sulfamide)

синтетаза

Метионил аденилат

- // -

Б, А, Э

Met тРНК

- // -

(methionyl adenylate)

синтетаза

Метионин гидроксамат 20

- // -

Б, А, Э

Met тРНК

- // -

(methionine hydroxamate 20)

синтетаза

Этионин (ethionine)

- // -

Б, А, Э

Met тРНК

И, Э

- // -

синтетаза

Таваборол

оксаборол

Leu тРНК

ингибитор Leu тРНК синтетазы

(AN2690, tavaborole)

синтетаза

Гистидинол (histidinol)

аналог His

Б, А, Э

His тРНК

ингибитор His тРНК синтетазы

синтетаза

и биосинтеза His

Фосмидозин

нуклеозидный

Pro тРНК

ингибитор Pro тРНК синтетазы

(phosmidosine)

амидофосфит

синтетаза?

Фебрифугин (febrifugine)

хиназолиноно

Pro тРНК

- // -

вый алкалоид

синтетаза

Галофугинон

хиназолиноно

Pro тРНК

- // -

(halofuginone)

вый алкалоид,

синтетаза

аналог фебри

фугина

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1655

Окончание таблицы 2

Класс,

Специ

Стадия

Название

группа

фичность

Мишень

трансля

Механизм действия

веществ

(Б, А, Э)

ционного

цикла

Пурпуромицин

поликетид

Б, А, Э

тРНК

связывает любые тРНК, препят

(purpuromycin)

ствуя их аминоацилированию

GC7

аналог сперми

Б, А, Э

DHPS/eIF5A

ингибитор синтеза гипузина, не

дина

обходимого для работы eIF5A

Семапимод/CNI1493

анилид

- // -

(semapimod)

Дезоксиспергуалин/

- // -

гусперимус (deoxysper

gualin/gusperimus)

DHSI 15

- // -

Циклопирокс/лопрокс

производное

DOHH/eIF5A

ингибитор синтеза гипузина, не

(ciclopirox/loprox)

пиридона

обходимого для работы eIF5A

(хелатор железа)

Деферипрон (deferiprone)

- // -

Мимозин (mimosine)

– // -

- // -

Примечание. Буквенные коды и обозначения - как в табл. 1.

дификация eEF2 - дифтамид [190]. Эта же ами

рии, все так или иначе направлены на наруше

нокислота является мишенью для большой

ние взаимодействия факторов элонгации с ри

группы бактериальных белковых токсинов

босомой [130].

(дифтерийного и других), которые инактивиру

Мишенью для ингибиторов может служить

ют eEF2 путём ADF рибозилирования дифта

также ещё один фактор элонгации (ранее оши

мида, однако поскольку белковые ингибиторы

бочно считавшийся фактором инициации) -

не являются предметом данного обзора, заинте

eIF5A, точнее, уникальная модификация одного

ресованному читателю можно порекомендовать

из его аминокислотных остатков, гипузина, не

ознакомиться с другими обзорами на эту те

обходимая для его работы [196]. Вещества, бло

му [191].

кирующие разные стадии превращения консер

Вопрос о наличии аналога сордарина, кото

вативного остатка лизина eIF5A в гипузин, при

рый бы действовал на клетки млекопитающих,

водят к накоплению в клетке неактивного фак

пока остаётся открытым. Скорее всего, такой

тора. К таким ингибиторам относятся GC7, се

механизм действия можно приписать противо

мапимод (CNI1493), дезоксиспергуалин (гуспе

опухолевому препарату, циклическому пептиду

римус), DHSI15, а также циклопирокс, дефе

бувардину и его производным: RA VII, SVC112

рипрон и мимозин (см. обзор в [196]). Однако

и другим [192, 193]. Ранее сообщалось, что похо

эти вещества не являются высокоспецифичны

жим образом может действовать пурпуромицин

ми: некоторые из них влияют на работу других

[194], однако впоследствии оказалось, что его

ферментов, участвующих в метаболизме и

эффекты связаны с ингибированием аминоаци

транспорте полиаминов или других молекул, а

лирования (см. ниже). Зато недавно был открыт

последние три и вовсе являются хелаторами же

нетоксичный для клеток человека противомаля

леза. Кстати, для мимозина ранее в качестве

рийный препарат DDD107498, мишенью кото

вторичной мишени был идентифицирован и

рого является eEF2 малярийного плазмодия

другой трансляционный фактор - eIF3: это ве

[195]. Интересно, что в его состав входит хино

щество приводит к специфичному снижению

линовый гетероцикл, как и в состав вышеопи

экспрессии гена одной из его субъединиц, eIF3a

санного противомалярийного препарата меф

[197].

локвина. Не исключено, что вещества наподо

Ингибиторы инициаторных факторов. В отли

бие хинина, применяемые для лечения маля

чие от относительно консервативных элонгаци

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1656

ДМИТРИЕВ и др.

онных факторов, многие компоненты инициа

зали значимой ингибирующей активности

торного аппарата эукариот появились в эволю

(Лашкевич, Дмитриев, персональное сообще

ции с возникновением сканирования и являют

ние).

ся эукариот специфичными. В первую очередь

Взаимодействие eIF4E с m⁷G кепом на 5′

это относится к факторам инициации группы

конце мРНК также очень важно. В работе

eIF4, которые помогают мРНК связаться с ри

Kentsis et al. [209] было заявлено, что это взаи

босомой и участвуют в сканировании [1]. Не

модействие можно нарушить конкурентным ин

большой кеп связывающий белок eIF4E «заяко

гибитором (рисунок, i.4) - противовирусным

ривает» трёхсубъединичный комплекс eIF4F,

препаратом рибавирином (и его трифосфорили

компонентом которого он является, на m⁷G ке

рованной формой), напоминающим по своей

пированном 5′ конце клеточных мРНК, а его

структуре m⁷G кеп. Однако это утверждение

партнёр, мРНК связывающий фактор eIF4G,

было оспорено сразу двумя группами [210, 211],

выполняет роль платформы для посадки на

хотя авторы оригинальной работы остались при

мРНК ATP зависимой РНК хеликазы eIF4A и

своём мнении [212]. Позднее было также пока

служит «мостиком» между мРНК и факторами,

зано влияние рибавирина на сигнальный путь

входящими в состав рибосомного 43S преини

Akt [213], которое, возможно, и объясняет его

циаторного комплекса [1].

эффекты.

В направленном высокопроизводительном

Благодаря работам группы Pelletier et al. был

скрининге [198] было найдено вещество 4EGI 1,

открыт целый ряд новых ингибиторов, ми

которое связывается с белком eIF4E и аллосте

шенью которых является другой компонент

рически нарушает его ассоциацию с eIF4G (ри

комплекса eIF4F - РНК хеликаза eIF4A [214,

сунок, i.3), одновременно усиливая его взаимо

215]. Так, стероид гиппуристанол связывается и

действие с ингибитором 4Е ВР1 [199, 200]. Тем

аллостерически ингибирует eIF4A (рису

самым 4EGI 1 подавляет кеп зависимую транс

нок, i.5) [216], а патеамин А препятствует её

ляцию мРНК, не влияя на работу транскриптов,

взаимодействию с eIF4G (рисунок, i.2), усили

использующих неканонические механизмы

вая связывание eIF4A с мРНК [217, 218]. Нес

инициации трансляции (например, вирусных

колько хуже охарактеризован механизм

мРНК с участками внутреннего связывания ри

действия рокаглатов, в том числе Roc A, силь

босомы (IRES элементами) или клеточных

вестрола и других веществ из группы флавагли

мРНК с кеп независимыми трансляционными

нов, также приводящих к нарушению работы

энхансерами (CITE элементами) [201]). В дру

eIF4A (рисунок, i.5) [219-221]. С помощью ри

гом скрининге были идентифицированы ещё

босомного профайлинга было показано, что

два вещества с аналогичным механизмом

некоторые из них имеют специфичность к нук

действия, 4E1RCat [202] и 4E2RCat [203], пос

леотидной последовательности 5′ нетрансли

леднее из которых показало мощную противо

руемой области, на которой происходит оста

вирусную активность, подавляя развитие коро

новка сканирования из за угнетения функции

навирусов.

eIF4A (см. обсуждение в [221]), а последнее ис

Есть предположение, что сходным образом

следование выявило двойное действие этих ин

могут действовать некоторые сердечные глико

гибиторов: на стадию посадки фактора eIF4F и

зиды - например, уабаин [204]. Интересно, что

инициаторного комплекса на 5′ кеп, а также на

транскрипционный паттерн клеток, обработан

последующее рибосомное сканирование [221].

ных кардиогликозидами, сильно напоминает

Для некоторых из этих ингибиторов eIF4A по

картину, вызываемую классическими ингибито

лучены и охарактеризованы многочисленные

рами элонгации (циклогексимидом, анизоми

производные с целью их использования в про

цином, эметином и др.) [205], и в работе Perne

тивоопухолевой терапии [221, 222]. Недавно

et al. [206] было показано угнетение белкового

был проведён ещё один скрининг, в котором

синтеза этими веществами. Однако, скорее все

были выявлены два новых высокоспецифич

го, речь здесь идёт всё же о вторичных или вре

ных ATP конкурентных ингибитора eIF4A -

менных эффектах, поскольку сходство тран

элизабатин А и аллолауринтерол [223]. Извест

скрипционных паттернов, ярко выраженное на

ны и другие ингибиторы трансляционных

6 м часу обработки, к 24 часам исчезает [205].

РНК хеликаз (не только eIF4A, но и DDX3) -

Возможно, они ингибируют сигнальный путь

например, вещества нуклеозидной природы,

PI3K/Akt/mTOR [207], о котором речь пойдёт

такие как гиперицин, однако они действуют

ниже, или фактор eIF4A [208]. Однако в опытах

менее специфично [214].

по прямому влиянию на трансляцию репортер

Универсальными ингибиторами, действую

ных мРНК в бесклеточной системе из клеток

щими преимущественно на инициацию транс

млекопитающих сердечные гликозиды не пока

ляции и широко использовавшимися на заре

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1657

изучения механизмов биосинтеза белка, являют

ИНГИБИТОРЫ АМИНОАЦИЛ/тРНК/

ся ауринтрикарбоновая кислота (АТА) и сходные

СИНТЕТАЗ

с ней трифенилметановые и ксантеновые краси

тели: галлин, пирокатехиновый фиолетовый и

Помимо рибосом и фактор направленных

ряд других [18, 224, 225]. Однако специфичность

ингибиторов, высокоспецифичное влияние на

действия этих соединений вызывает вопросы,

биосинтез белка могут оказывать вещества, бло

поскольку в зависимости от концентрации они

кирующие вспомогательные компоненты

могут ингибировать разные стадии белкового

трансляционной машинерии - в первую оче

синтеза (см. обсуждение в [10]). АТА и подобные

редь ингибиторы аминоацил тРНК синтетаз

ей соединения, по всей вероятности, являются

(АРСаз), примеры которых также приведены в

умеренно специфичными разобщителями РНК

табл. 2 и на рисунке, e.1. Сульфамиды, гидрок

белковых контактов [226, 227], и их действие на

саматы и прочие производные аминокислот и

фактор опосредованное и бесфакторное связы

пептидов, а также эфиры и гидроксаматы ами

вание тРНК с рибосомой in vitro [228] вызвано

ноацил аденилатов ингибируют синтез соответ

нарушением этих взаимодействий (рисунок, i.1).

ствующих аминоацил тРНК. Например, L ме

Кроме того, использование данных веществ зат

тионинол, метионилсульфамид, L метионил

рудняет то, что они не проникают в клетки мле

гидроксамат и разные варианты метионил аде

копитающих [229]. По этой причине в наши дни

нилатов специфично подавляют синтез Met

они почти не используются для изучения эука

тРНК [234, 235], а 6 фтортриптофан, антаго

риотической трансляции.

нист Trp, ингибирует реакцию активации Trp

Тем не менее в 2004 году при поиске новых

при синтезе аминоациладенилата [236]. Работ, в

трансляционных ингибиторов было обнаружено

которых описаны такие производные, сущест

несколько похожих соединений (производных

вует великое множество [10], и их число быстро

галлеина и флуоресцеина), которые показали

растёт благодаря современным методам компь

интересное мРНК специфичное воздействие на

ютерного дизайна веществ [237-239]. В редких

трансляцию репортерных транскриптов [230].

случаях аналоги аминокислот (например, этио

Их добавление в бесклеточную систему подав

нин - S этиловый аналог метионина) не только

ляло кеп зависимую трансляцию, но почти не

ингибируют АРСазы, но и могут встраиваться в

сказывалось на трансляции, направляемой

белки, быстро приводя к пагубным для клетки

IRES элементом вируса гепатита С (HCV). Этот

последствиям [240].

IRES, помимо прочих своих особенностей, из

Большинство вышеописанных веществ яв

вестен тем, что в определённых условиях спосо

ляются универсальными ингибиторами биосин

бен обеспечивать eIF2 независимую инициа

теза белка и обладают свойством свободно про

цию трансляции [231, 232]. Более подробное

никать в клетки эукариот, однако из за сходства

изучение веществ NSC 119889 и NSC 119893

с аминокислотами они могут влиять и на другие

(последнее из которых оказалось способно про

процессы, а их эффективные концентрации

никать в культивируемые клетки млекопитаю

обычно находятся в относительно высоком

щих) показало, что они препятствуют связыва

(миллимолярном) диапазоне. Большей аффин

нию инициаторной Met тРНК_i с eIF2 (рису

ностью к мишеням обладают высокоспецифич

нок, i.1) и тем самым блокируют образование

ные ингибиторы АРСаз, вырабатываемые неко

43S преинициаторного комплекса [232], обяза

торыми организмами. Так, боррелидин, произ

тельного интермедиата канонической инициа

водимый некоторыми морскими бактериями,

ции трансляции.

является высокоспецифичным ингибитором

Некоторые другие трансляционные факторы

треонил тРНК синтетазы [241], охратоксин А

(например, eIF1AX и eIF3 [197, 233]) также бы

из плесневых грибов поражает фенилаланил

ли идентифицированы в качестве мишеней для

тРНК синтетазу [242], фебрифугин и галофуги

низкомолекулярных ингибиторов, но пока эта

нон ингибируют пролиловую [243, 244], а тава

тема недостаточно изучена. Кроме того, фак

борол - лейциловую АРСазы [245]. Спирофун

тор опосредованные функции можно заблоки

гин А [246] и реверомицин А [247, 248] действу

ровать также негидролизуемыми аналогами ри

ют на изолейцил тРНК синтетазу, причём пос

бонуклеозидтрифосфатов (инициацию, элонга

ледний в некоторых тестах показывает специ

цию и терминацию трансляции - аналогами

фичность по отношению к определённому типу

GTP (например, GMPPNP или GMPPCP), а

клеток [249]. Немного особняком стоит необыч

инициацию и рециклинг - ещё и аналогами

ный ингибитор пурпуромицин, способный свя

ATP). Однако эти ингибиторы, разумеется, не

зываться с любой тРНК и препятствовать её

являются специфичными и, кроме того, как

аминоацилированию; при этом на связывание

правило, не проникают в клетку [229].

аминоацилированных тРНК с факторами элон

10 БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1658

ДМИТРИЕВ и др.

гации, рибосомой и другими трансляционными

[260], а его отдельные компоненты тесно связа

компонентами он никак не влияет [250].

ны с продолжительностью жизни [261]. К мише

Многие ингибиторы АРСаз имеют важное

ням mTOR также относятся киназы S6K1/2,

медицинское значение, поскольку обладают

фосфорилирующие рибосомный белок eS6

иммуносупрессорным эффектом, применяются

(RPS6), фактор инициации трансляции eIF4B,

в антимикробной, противоопухолевой и анти

белок PDCD4 (ингибитор eIF4A), а также -

паразитарной терапии [239, 251]. Их действие на

опосредованно - eEF2 [253, 254]. Всё это делает

клетку обычно опосредовано не только угнете

mTOR привлекательной мишенью для новых

нием белкового синтеза, но и запуском особого

клинически значимых ингибиторов [259]. На

типа стрессового ответа [252], вызываемого на

данный момент таких ингибиторов найдено уже

коплением в цитоплазме деацилированных

довольно много (наиболее известные из них

тРНК и столкновениями транслирующих рибо

приведены в табл. 3). Их можно разделить на два

сом (см. ниже).

типа: прямые ATP конкурентные ингибиторы

активного центра киназы mTOR (рисунок, s.6) и

аллостерические, действующие опосредованно

ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ,

через белок FKBP12 (рисунок, s.7) - компонент

СВЯЗАННЫХ С РЕГУЛЯЦИЕЙ

киназного комплекса mTORC1 (мишенями это

ТРАНСЛЯЦИИ

го комплекса как раз и являются вышеперечис

ленные трансляционные факторы). К первому

Как и любой другой сложный процесс в

типу относятся такие широко используемые ин

клетке, биосинтез белка тонко регулируется на

гибиторы, как торин 1, торин 2, INK128, AZD

разных уровнях. В частности, у эукариот суще

8055, OSI 027, WYE 132, Ku0063794, PP242 и

ствует несколько сигнальных каскадов, закан

другие [255, 262], ко второму - природный мак

чивающихся специализированными фермента

ролид рапамицин (сиролимус) и его синтетичес

ми, модифицирующими трансляционные ком

кие аналоги, именуемые «рапалогами», - эверо

поненты [253, 254]. Эти сигнальные каскады

лимус, темсиролимус и ридафоролимус [255,

могли бы стать темой для отдельного обзора, по

259]. Рапалоги давно и успешно применяются

этому мы не будем останавливаться на них под

для иммуносупрессии при пересадке органов, а

робно - однако было бы неправильно не упомя

также в противораковой терапии. В последнее

нуть хотя бы некоторые из наиболее важных ми

время всё больше внимания уделяется ингибито

шеней - компонентов таких каскадов - и нап

рам mTOR как перспективным геропротекто

равленных на них ингибиторов (табл. 3 и рису

рам, поскольку на многих животных моделях

нок).

была показана их способность увеличивать про

Ингибиторы киназы mTOR и сигнального кас/

должительность жизни [261].

када PI3K/Akt/mTOR. Крайне важным сигналь

Некоторые вещества, хорошо зарекомендо

ным путём является регуляторный каскад

вавшие себя в качестве ингибиторов кеп зави

PI3K/Akt/mTOR, интегрирующий сигналы от

симой трансляции, направлены не на саму ки

инсулина, ряда ростовых факторов и информа

назу mTOR, а на вышерасположенные компо

цию о доступности аминокислот [255, 256]. Одна

ненты каскада PI3K/Akt/mTOR (рисунок, s.5). С

из непосредственных мишеней киназы mTOR -

продвижением вверх по каскаду, разумеется,

уже упоминавшийся белок ингибитор 4E BP1,

увеличивается и спектр воздействия данных ве

который при фосфорилировании становится не

ществ, а специфичность эффектов уменьшает

активным и не мешает кеп связывающему фак

ся. Тем не менее довольно часто для подавления

тору eIF4E выполнять свою функцию [256]. Но

кеп зависимой трансляции используют ингиби

если mTOR инактивирована, 4E BP1 вытесняет

торы PI3K

- например, вортманин или

eIF4G из комплекса с eIF4E, в результате транс

LY294002, тем более что киназные домены PI3K

ляция в клетке в целом становится гораздо менее

и mTOR относятся к одному семейству и часто

интенсивной, а особый класс мРНК, содержа

подвержены действию одних и тех же ингибито

щих на 5′ конце олигопиримидиновый тракт (5′

ров [263]. В проведённом недавно поиске ве

TOP), и вовсе почти перестаёт транслироваться

ществ, направленных на избирательное подав

[201, 255]. 5′ TOP мРНК кодируют в основном

ление трансляции 5′ TOP мРНК [264], в число

компоненты трансляционного аппарата (рибо

наилучших вошли ингибиторы каждого из ком

сомные белки, факторы трансляции и так далее)

понентов каскада, а также, весьма неожиданно,

[257, 258], поэтому их трансляция особенно важ

киназы GCN2, о которой будет сказано ниже.

на для активно делящейся и метаболизирующей

Возможно, что с той или иной специфичностью

клетки - например, раковой [259]. Активность

ингибиторами пути PI3K/Akt/mTOR являются

этого пути также сильно меняется с возрастом

также сердечные гликозиды [207].

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1659

Тем не менее нужно помнить, что у киназы

цифичных для eIF2 комплексов фосфатазы PP1.

mTOR насчитывается не один десяток мише

Так, салубринал (и его водорастворимое произ

ней, многие из которых не имеют никакого от

водное Sal003) инактивирует стресс индуцируе

ношения к трансляции. Поэтому о высокоточ

мый комплекс GADD34/PP1 и конститутивно

ном влиянии её ингибиторов на белковый син

активный комплекс CReP/PP1 (рисунок, s.4),

тез речь идти не может. То же самое можно ска

вызывая угнетение биосинтеза белка в клетке

зать и о киназах MAPK каскадов (Ras/ERK/

[273, 274]. Сообщалось также о фосфорилирова

RSK и p38MAPK/Mnk1/2), частично пересека

нии eIF2 при обработке клеток окадаиковой

ющихся с путём PI3K/Akt/mTOR [253, 254]; хо

кислотой, ингибитором фосфатазы PP2A [275],

тя их мишенями служат в том числе eIF4E,

однако этот эффект, возможно, носит неспеци

eIF4B, eEF2 и другие общие факторы трансля

фичный характер, поскольку eIF2α считается

ции, однозначного мнения о том, как они влия

мишенью PP1, а не PP2A [276]. Тем не менее обе

ют на биосинтез белка в целом, пока нет, а их

фосфатазы играют большую роль в регуляции

воздействие на клетку носит широкий характер.

трансляционных факторов [277], поэтому они

Модуляторы фосфорилирования eIF2. Куда

представляют собой важные мишени для низко

более специфичное действие имеют киназы

молекулярных веществ.

фактора инициации eIF2, которых у млекопита

Что касается ингибиторов, а не активаторов

ющих насчитывается четыре: GCN2, HRI,

четырёх киназ eIF2, которые также известны в

PERK и PKR [265, 266]. eIF2 доставляет иници

большом количестве, то в обычных условиях

аторную Met тРНК_i в P сайт 40S субчастицы и

они, как правило, слабо влияют на эффектив

обеспечивает сканирование [5], он является

ность синтеза белка в клетке, но способны пре

ключевым фактором, необходимым всем эука

пятствовать падению уровня трансляции при со

риотическим мРНК за исключением тех редчай

ответствующем стрессе. Поскольку временный

ших случаев, когда стартовый кодон мРНК ока

трансляционный блок является важной частью

зывается в P сайте рибосомы без сканирования

антистрессового ответа на многие воздействия,

[267]. Фосфорилирование α субъединицы eIF2

его нарушение зачастую имеет пагубные послед

нарушает его диссоциацию из комплекса с

ствия для стрессированной клетки. Однако рас

eIF2B фактором обмена GDP на GTP, в резуль

смотрение этих специфических эффектов, име

тате eIF2 выводится из игры. До недавних пор

ющих значение для антивирусной терапии, при

считалось, что для каждой из упомянутых киназ

лечении неврологических расстройств и в онко

фактор eIF2 - единственная мишень; сейчас из

логии для усиления действия хемиотерапевти

вестно, что это не совсем так [265, 268], однако

ческих препаратов выходит за рамки данного об

нет никаких сомнений в том, что основное их

зора; интересующимся этой темой можно поре

назначение - именно регуляция трансляции.

комендовать обзор Joshi et al. [268].

Поэтому вещества, модулирующие работу этих

Тем не менее одно вещество с очень любо

киназ, нельзя не рассмотреть в данном разделе.

пытным механизмом действия хотелось бы упо

BTdCPU и другие производные N,N′ диа

мянуть. Речь о малой молекуле транс ISRIB

рилмочевины являются специфическими акти

[278], которая способна связываться с eIF2B и

ваторами киназы HRI (рисунок, s.2) и рассмат

до определённых пределов поддерживать

риваются как перспективные антираковые пре

GDP/GTP обменивающую активность по отно

параты [269]. CCT020312 и MK 28 - фармако

шению к eIF2 при его фосфорилировании [279].

логические активаторы PERK (рисунок, s.1) с

Поскольку усиление трансляции в нейронах го

потенциалом применения в лечении нейропа

ловного мозга может положительно влиять на

тий [270, 271]. Вопрос о специфичных активато

консолидацию кратковременной памяти в дол

рах киназы GCN2 (рисунок, s.3) пока недоста

говременную, ISRIB способен улучшать память

точно изучен, однако в недавнем скрининге бы

и когнитивные способности животных [278].

ли определены два кандидата - низкомолеку

Говоря об ингибирующем эффекте фосфори

лярные вещества дабрафениб и MK1775 [264].

лирования eIF2, нельзя не упомянуть несколько

Интересно, что их действие на клетку приводит

веществ, которые очень часто используются для

к подавлению трансляции 5′ TOP мРНК и на

его опосредованной индукции. К таким вещест

поминает таким образом действие ингибиторов

вам относятся туникамицин (ингибитор глико

mTOR. Механизм этого не был установлен, од

зилирования белков, вызывающий стресс эн

нако в более раннем исследовании была показа

доплазматического ретикулума), тапсигаргин

на связь GCN2 и 5′ TOP мРНК, опосредованная

(индуктор высвобождения ионов Ca²⁺ из внут

белками TIA 1/TIAR [272].

риклеточных депо) и дитиотреитол (нарушаю

Резко повысить уровень фосфорилирования

щий тиольный обмен, что запускает стрессовый

eIF2 можно также путём нарушения работы спе

каскад ответа на несвернутые белки, известный

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

10*

1660

ДМИТРИЕВ и др.

Таблица 3. Ингибиторы основных сигнальных путей, регулирующих биосинтез белка в клетках эукариот

Стадия

Название

Класс, группа

Мишень

трансля

Механизм действия

веществ

ционного

цикла

Рапамицин (rapamycin)

макролид, группа ра

mTORС1

И (Э)

аллостерический ингибитор mTOR;

памицина

(FKBP12)

активация 4E BP1 и подавление

кеп зависимой трансляции, в пер

вую очередь 5′ TOP мРНК

Эверолимус (everolimus)

макролид, группа ра

mTORС1

И (Э)

- // -

памицина (рапалог)

(FKBP12)

Темсиролимус (temsirolimus)

- // -

mTORС1

И (Э)

- // -

(FKBP12)

Ридафоролимус (ridaforolimus)

- // -

mTORС1

И (Э)

- // -

(FKBP12)

Торин 1 (torin 1)

пиридинонехинолин

mTOR

И (Э)

ATP конкурентный ингибитор

mTOR; активация 4E BP1 и подав

ление кеп зависимой трансляции, в

первую очередь 5′ TOP мРНК

Торин 2 (torin 2)

- // -

mTOR

И (Э)

- // -

Торкиниб/PP242 (torkinib)

пиразолопиримидин

mTOR

И (Э)

- // -

Сапанисертиб/MLN0128/

бензоксазол

mTOR

И (Э)

- // -

INK128/TAK 228 (sapanisertib)

Вистусертиб/AZD2014

фенилпиридин, груп

mTOR

И (Э)

- // -

(vistusertib)

па вистусертиба

AZD8055

- // -

mTOR

И (Э)

- // -

Дактолисиб/NVP BEZ235

фенилхинолин

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

(dactolisib)

Воксталисиб/SAR245409/XL765

пиразолилпиридин

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

(voxtalisib)

Самотосилиб/LY3023414

имидазохинолин

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

(samotosilib)

Омипалисиб/GSK2126458

хинолин

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

(omipalisib)

Вортманин (wortmannin)

стероид

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

LY294002

производное морфо

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

лина

Бимиралисиб/PQR309

пиридинамин

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

(bimiralisib)

Гедатолисиб/PKI 587/

бензоидпиперидин

PI3K/mTOR

И (Э)

- // -

PF 05212384 (gedatolisib)

Адавосертиб/МК1775

пиперазин

GCN2?

активатор GCN2? приводит к подав

(adavosertib)

лению трансляции 5′ TOP мРНК

Дабрафениб (dabrafenib)

сульфанилид

GCN2?

- // -

BTdCPU

HRI

активатор HRI, приводит к фосфо

N,N′ диарилмочевина

рилированию и инактивации eIF2

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1661

Окончание таблицы 3

Стадия

Название

Класс, группа

Мишень

трансля

Механизм действия

веществ

ционного

цикла

CCT020312

хинолин

PERK

активатор PERK, приводит к фос

форилированию и инактивации eIF2

MK 28

метиламипентанамид

PERK

- // -

Салубринал (salubrinal)

хинолин, группа

GADD34/

ингибитор eIF2 специфичных

салубринала

PP1?,

комплексов фосфатазы PP1

CReP/PP1?

(GADD34/PP1, CReP/PP1), приво

дит к инактивации eIF2

Sal003

- // -

GADD34/

- // -

PP1?,

CReP/PP1?

Окадаиковая кислота

поликетиное произ

PP2A

ингибитор фосфатазы PP2A, при

(okadaic acid)

водное С₃₈ жирной

водит к фосфорилированию и

кислоты

инактивации eIF2

ISRIB

циклогексилацемид

eIF2B

модулятор активности eIF2B, пре

пятствует подавлению трансляции

Мириапорон 3/4 (myriaporone 3/4)

поликетид, аналог те

eEF2K?

индуцирует фосфорилирование и

данолида (см. табл. 1)

инактивацию eEF2

Нелфинавир/вирацепт/1UN

eEF2K?

- // -

(nelfinavir/viracept)

NH125

иодид метилимидазо

eEF2K?

- // -

лия

A 484954

пиримидин 6 карбок

eEF2K

ингибитор eEF2K, препятствует по

самид

давлению трансляции

Примечание. Буквенные коды и обозначения - как в табл. 1.

как UPR) - эти вещества вызывают опосредо

Индукторы фосфорилирования eEF2. Инги

ванную активацию PERK. Широко используют

бирующему фосфорилированию подвержен

ся арсенит натрия (также, по видимому,

также фактор элонгации eEF2. Его активность

действующий через SH группы некоторых бел

регулируют, вероятно, несколько киназ, но ос

ков, но более избирательно, что приводит к ак

новной является специализированная киназа

тивации HRI); неспецифичные окислители типа

eEF2K. Будучи мишенью S6K и mTOR, она на

перекиси водорода (вероятно, тоже посредством

ходится под негативным контролем каскада

HRI); длинная двухцепочечная РНК (активатор

PI3K/Akt/mTOR: eEF2K активируется, а eEF2

PKR); некоторые из уже упоминавшихся анало

частично теряет активность, когда этот путь по

гов аминокислот - ингибиторов АРСаз (активи

давлен [253]. Ингибиторы eEF2K не оказывают

рующие GCN2). Фосфорилирование eIF2 также

заметного воздействия на клетки [280], в то вре

индуцируют блокаторы дыхательной цепи мито

мя как активаторы могут существенно снижать

хондрий, гликолиза или ATP синтазы (миксоти

эффективность трансляции (рисунок, s.8). Нап

азол, 2 дезоксиглюкоза, олигомицин) и прочие

ример, поликетид мириапорон 3/4, напоминаю

ингибиторы энергетики и метаболизма. Однако

щий описанные выше рибосомные ингибиторы

мы не станем их подробно рассматривать, пос

теданолид и 13 дезокситеданолид [90], индуци

кольку их действие неспецифично, а ингибиро

рует фосфорилирование eEF2 [92] и таким обра

вание трансляции является лишь одной из вет

зом негативно воздействует на трансляцию [91].

вей многопланового интегрированного стрессо

Такой же эффект имеют антивирусный препарат

вого ответа (ISR), который клетка разворачивает

нелфинавир [281] и вещество NH125 (ранее

при подобных воздействиях [265, 266].

ошибочно считавшееся ингибитором eEF2K),

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1662

ДМИТРИЕВ и др.

хотя в последнем случае связь эффекта с кина

пактамицин) были начисто лишены такой спо

зой не так очевидна [269, 282]. Модуляторы ки

собности [287-290]. Дальнейшие исследования

назы eEF2K привлекают всё большее внимание

показали, что иногда даже химически близкие

исследователей в связи с её ролью в развитии

вещества, имеющие одинаковый механизм

депрессии, эпилепсии и нейродегенеративных

действия, могут принципиально отличаться по

заболеваний [283].

этому параметру. Например, близкое производ

В контексте фосфорилирования eEF2 стоит

ное того же анизомицина, диацетиланизоми

упомянуть ещё одну киназу, активно вовлечён

цин, не вызывает активации стрессового каскада

ную в регуляцию биосинтеза белка, - AMPK.

[288], а разные представители трихотециновых

Она является сенсором дефицита энергии в клет

микотоксинов, различающиеся лишь боковыми

ке и при активации способствует снижению ско

радикалами, сильно разнятся по этому парамет

рости элонгации путём передачи сигнала на

ру [288, 291, 292], хотя все они, как было описа

eEF2K и фосфорилирования eEF2 [253]. Сущест

но выше, относятся к ингибиторам ПТЦ. Теопе

вует множество низкомолекулярных веществ, ак

дерин, оннамид А и 13 дезокситеданолид связы

тивирующих AMPK (рисунок, s.9) как опосредо

ваются с другим местом на рибосоме и ингиби

ванно, путём истощения ATP (например, 2 де

руют транслокацию, однако активируют рибо

зоксиглюкоза, олигомицин и антидиабетичес

токсический стресс, аналогичный анизомици

кий препарат метформин), так и напрямую

новому [86, 293]. Циклогексимид же является

(A 769622, бензимидазоловое производное «991»

относительно слабым индуктором стресса [287,

и, наверное, самый известный активатор АМРК -

294], в то время как другой глутаримид, лакти

AICAR, используемый недобросовестными

мидомицин, вызывает сильную активацию

спортсменами в качестве допинга [284]). Все эти

p38MAPK [294]. Риботоксический стресс вызы

вещества индуцируют фосфорилирование eEF2,

вает и упоминавшийся выше цитотриенин А, хо

снижая эффективность трансляции [285]. Ко

тя его мишень - фактор eEF1A [295], а также не

нечно, как и в случае с каскадом PI3K/Akt/mTOR

которые аминогликозиды, известная ототоксич

(с которым у этого пути есть «пересекающиеся

ность которых может быть связана, в том числе,

мишени»), действие активаторов AMPK на клет

именно с индукцией этого стресса [296].

ку носит широкий характер и не ограничивается

До недавнего времени механизм запуска ри

подавлением трансляции [254].

ботоксического стресса представлял загадку, хо

тя промежуточные компоненты каскада - кина

зы JNK и p38MAPK - были идентифицированы

РИБОТОКСИЧЕСКИЙ СТРЕСС И ДРУГИЕ

ещё в первой работе по этой теме [287], а позд

ВИДЫ СТРЕССОВЫХ ОТВЕТОВ,

нее кандидатами в посредники или первичные

СВЯЗАННЫХ С ТРАНСЛЯЦИЕЙ

индукторы назывались киназы PKR и HCK

[287-290]. Недавно исследователи обратили

Говоря об эффектах трансляционных инги

внимание на то, что некоторые ингибиторы

биторов, невозможно не коснуться явлений,

элонгации, запускающие риботоксический

происходящих в эукариотической клетке в ответ

стрессовый ответ, перестают быть индукторами

на полную или частичную остановку белкового

при увеличении концентрации [67]. Это навело

синтеза. В клетках эукариот существует несколь

на мысль, что в основе данного явления лежит

ко специальных механизмов, связанных с отсле

активация специфических сигнальных каскадов

живанием общего состояния биосинтеза белка:

двумя или тремя столкнувшимися рибосомами:

доступности аминокислот, нарушений ко

в условиях, когда элонгация частично блокиру

трансляционного фолдинга, адресации продук

ется каким либо антибиотиком, такие случаи

тов и так далее, а также с контролем качества

резко учащаются, что приводит к запуску гене

трансляции отдельных транскриптов каждой ри

рализованного клеточного ответа, в то время

босомой [6, 286]. В конце прошлого века стало

как при одновременной остановке всех рибосом

известно, что под действием анизомицина и не

такие столкновения становятся невозможны.

которых других ингибиторов элонгации в клетке

Данная гипотеза блестяще подтвердилась в не

запускается особый вид клеточного ответа, кото

давнем исследовании, проведённом группой

рый был назван риботоксическим стрессом

Green [67]. Авторам удалось показать, что детек

[287]. Интересно, что при одной и той же степе

ция столкнувшихся рибосом лежит в основе за

ни подавления синтеза одни ингибиторы (ани

пуска трёх разных молекулярных механизмов,

зомицин, дезоксиниваленол) вызывали резкую

ранее казавшихся независимыми. В случае еди

активацию сигнального пути JNK/p38MAPK,

ничных событий сталкивания срабатывают ме

что приводило к разрезанию рРНК и уходу клет

ханизмы рибосомного контроля качества, RQC

ки в апоптоз, в то время как другие (например,

[6, 286], разбирающие конкретный «застряв

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1663

ший» элонгационный рибосомный комплекс

ускоренное развитие технологий высокопроиз

без последствий для клетки в целом; если таких

водительного скрининга [303], а также машин

событий больше (что наблюдается, например

ного обучения [304] и компьютерного модели

при недостатке аминокислот), то связывающие

рования в сочетании с современными методами

ся со столкнувшимися рибосомами белки

структурного анализа и химического синтеза

GCN1, GCN20 и MAP3K киназа ZAK активи

[84, 237-239] позволяет надеяться на быстрый

руют киназу GCN2, и та фосфорилирует eIF2

прогресс в разработке новых производных с усо

(см. выше); при резко возрастающем числе та

вершенствованными терапевтическими свой

ких событий (например, при обработке антибио

ствами. Будет набирать обороты и поиск новых

тиком или облучении ультрафиолетом) связав

ингибиторов методами системной биологии -

шаяся с рибосомами ZAK активирует сигналь

например, путём анализа клеточных транскрип

ный каскад JNK/p38MAPK, включая риботок

ционных паттернов, характеризующих воздей

сический стрессовый ответ [67, 294]. Действи

ствия новых или ранее известных веществ [39,

тельно, давно известно, что риботоксический

205]. Большие перспективы, на наш взгляд,

стресс можно частично подавить низкомолеку

имеет также разработка комбинированной тера

лярными ингибиторами DHP 2, сорафенибом и

пии с использованием ингибиторов разного ти

нилотинибом, мишенью которых является ZAK

па [164, 165]. Помимо прикладного использова

[297-299]. Это открытие, вероятно, поможет

ния, благодаря разнообразным принципам ра

также объяснить недавнее наблюдение, что ре

боты эти ингибиторы могут также широко при

акция клетки на ингибиторы АРСаз (см. выше)

меняться в фундаментальных исследованиях

принципиально отличается от изменений, вы

для изучения регуляции биосинтеза белка в раз

зываемых простым аминокислотным голодани

ных условиях [4, 16, 24, 82, 127, 134, 267, 305].

ем [252]: ведь доступность аминокислот «вычис

В данном обзоре мы попытались упомянуть

ляется» каскадом взаимодействий с участием

основные типы низкомолекулярных ингибито

киназы mTOR [300] и развивается по одному

ров эукариотической трансляции. Однако ко

сценарию (см. выше), в то время как ответ на де

личество известных на данный момент веществ

ацилированную тРНК и участившиеся столкно

с подобной активностью, даже если рассматри

вения рибосом использует другие сигнальные

вать лишь ингибиторы с хорошо охарактеризо

пути, включая активацию GCN2 и/или каскада

ванным механизмом действия, составляет нес

стрессовых MAPK киназ.

колько сотен, поэтому рассмотреть их все в

рамках одной статьи не представляется возмож

ным. Кроме того, этот список постоянно по

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

полняется новыми веществами. Поэтому нами

была разработана обновляемая база данных

Биосинтез белка - один из главных метабо

низкомолекулярных ингибиторов биосинтеза

лических процессов, жизненно необходимый

белка - «EuPSIC» (от англ. Eukaryotic Protein

для поддержания всех функций организма. В

Synthesis Inhibiting Compounds»). В ней содер

активно пролиферирующих клетках на него рас

жатся дополнительные поля, облегчающие ма

ходуется существенная часть энергии, а наруше

шинную обработку данных, такие как номера

ние трансляции приводит к неизбежной оста

PubChem и ссылки на литературные источники

новке деления и клеточной смерти. Неудиви

в PubMed. База данных размещена по адресу

тельно, что биосинтез белка является «ахилле

http://eupsic.belozersky.msu.ru/.

совой пятой» опухолевых клеток и активно

размножающихся в клетке вирусов [136, 203,

259, 301, 302]. Разработка методов специфично

Финансирование. Работа выполнена при фи

го воздействия на биосинтез белка с помощью

нансовой поддержке Российского научного

низкомолекулярных ингибиторов имеет боль

фонда (грант № 18 14 00291).

шое значение для борьбы с раком, в иммуносуп

Благодарности. Авторы благодарят Максима

рессорной терапии, лечении наследственных,

Лашкевича за помощь в подготовке таблиц и ад

вирусных и грибковых заболеваний, в невроло

министрацию компьютерного сервера НИИ ФХБ

гии, паразитологии и гериатрии, в решении за

МГУ за помощь в размещении базы данных.

дач продления жизни, а также в сельском хозяй

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

стве, ветеринарии и других областях [8, 27, 132,

сутствии конфликта интересов.

148, 151, 155, 214, 259, 261, 301, 302]. Тем не ме

Соблюдение этических норм. Настоящая

нее в медицине их использование пока ограни

статья не содержит описания каких либо иссле

чено из за побочных эффектов, вызываемых

дований с участием людей или животных в каче

цитотоксичностью этих препаратов. Однако

стве объектов.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1664

ДМИТРИЕВ и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Pelletier, J., and Sonenberg, N. (2019) The organizing

18.

Fresno, M., Carrasco, L., and Vazquez, D.

(1976)

principles of eukaryotic ribosome recruitment, Annu. Rev.

Initiation of the polypeptide chain by reticulocyte cell free

Biochem., 88, 307 335, doi: 10.1146/annurev biochem

systems. Survey of different inhibitors of translation, Eur. J.

013118 111042.

Biochem., 68, 355 364, doi: 10.1111/j.1432 1033.1976.

Yusupova, G., and Yusupov, M. (2014) High resolution

tb10822.x.

structure of the eukaryotic 80S ribosome, Annu. Rev.

19.

Cundliffe, E., Cannon, M., and Davies, J.

(1974)

Biochem., 83, 467 486, doi: 10.1146/annurev biochem

Mechanism of inhibition of eukaryotic protein synthesis by

060713 035445.

trichothecene fungal toxins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 71,

Weisser, M., and Ban, N. (2019) Extensions, extra factors,

30 34, doi: 10.1073/pnas.71.1.30.

and extreme complexity: ribosomal structures provide

20.

Pellegrino, S., Meyer, M., Zorbas, C., Bouchta, S. A.,

insights into eukaryotic translation, Cold Spring Harb.

Saraf, K., Pelly, S. C., Yusupova, G., Evidente, A.,

Perspect. Biol., 11, a032367, doi: 10.1101/cshperspect.

Mathieu, V., Kornienko, A., Lafontaine, D. L. J., and

a032367.

Yusupov, M. (2018) The amaryllidaceae alkaloid haeman

Andreev, D. E., O’Connor, P. B., Loughran, G., Dmitriev,

thamine binds the eukaryotic ribosome to repress cancer

S. E., Baranov, P. V., and Shatsky, I. N. (2017) Insights into

cell growth, Structure, 26, 416 425 e414, doi: 10.1016/j.str.

the mechanisms of eukaryotic translation gained with ribo

2018.01.009.

some profiling, Nucleic acids Res.,

45,

513526,

21.

Baez, A., and Vazquez, D. (1978) Binding of [3H]narcicla

doi: 10.1093/nar/gkw1190.

sine to eukaryotic ribosomes. A study on a structure activ

Hinnebusch, A. G. (2017) Structural insights into the

ity relationship, Biochim. Biophys. Acta, 518, 95 103,

mechanism of scanning and start codon recognition in

doi: 10.1016/0005 2787(78)90119 3.

eukaryotic translation initiation, Trends Biochem. Sci., 42,

22.

Jimenez, A., Santos, A., Alonso, G., and Vazquez, D.

589 611, doi: 10.1016/j.tibs.2017.03.004.

(1976) Inhibitors of protein synthesis in eukarytic cells.

Schuller, A. P., and Green, R. (2018) Roadblocks and res

Comparative effects of some amaryllidaceae alkaloids,

olutions in eukaryotic translation, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.,

Biochim. Biophys. Acta, 425, 342 348, doi: 10.1016/0005

19, 526 541, doi: 10.1038/s41580 018 0011 4.

2787(76)90261 6.

Wilson, D. N. (2009) The A Z of bacterial translation

23.

Fresno, M., Jimenez, A., and Vazquez, D.

(1977)

inhibitors, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 44, 393 433,

Inhibition of translation in eukaryotic systems by harring

doi: 10.3109/10409230903307311.

tonine, Eur. J. Biochem., 72, 323 330, doi: 10.1111/j.1432

Lin, J., Zhou, D., Steitz, T. A., Polikanov, Y. S., and

1033.1977.tb11256.x.

Gagnon, M. G. (2018) Ribosome targeting antibiotics:

24.

Ingolia, N. T., Lareau, L. F., and Weissman, J. S. (2011)

modes of action, mechanisms of resistance, and implica

Ribosome profiling of mouse embryonic stem cells reveals

tions for drug design, Annu. Rev. Biochem., 87, 451 478,

the complexity and dynamics of mammalian proteomes,

doi: 10.1146/annurev biochem 062917 011942.

Cell, 147, 789 802, doi: 10.1016/j.cell.2011.10.002.

Yusupova, G., and Yusupov, M. (2017) Crystal structure of

25.

Tscherne, J. S., and Pestka, S. (1975) Inhibition of protein

eukaryotic ribosome and its complexes with inhibitors,

synthesis in intact HeLa cells, Antimicrob. Agents

Philos. Trans. R. Soc. London B Biol. Sci., 372, 20160184,

Chemother., 8, 479 487, doi: 10.1128/aac.8.4.479.

doi: 10.1098/rstb.2016.0184.

26.

Gurel, G., Blaha, G., Moore, P. B., and Steitz, T. A. (2009)

10.

Vazquez, D. (1979) Inhibitors of protein biosynthesis, Mol.

U2504 determines the species specificity of the A site cleft

Biol. Biochem. Biophys., 30, 1 312, doi: 10.1007/978 3

antibiotics: the structures of tiamulin, homoharringtonine,

642 81309 2.

and bruceantin bound to the ribosome, J. Mol. Biol., 389,

11.

Pestka, S. (1971) Inhibitors of ribosome functions, Annu.

146 156, doi: 10.1016/j.jmb.2009.04.005.

Rev. Microbiol., 25, 487 562, doi: 10.1146/annurev.mi.25.

27.

Winer, E. S., and DeAngelo, D. J. (2018) A review of

100171.002415.

omacetaxine: a chronic myeloid leukemia treatment resur

12.

Pestka, S. (1974) The use of inhibitors in studies on protein

rected, Oncol. Ther., 6, 9 20, doi: 10.1007/s40487 018

synthesis, Methods Enzymol., 30, 261 282, doi: 10.1016/

0058 6.

0076 6879(74)30030 4.

28.

Wang, Z., and Yang, L. (2020) Turning the tide: natural

13.

Jiménez, A., and Vázquez, D. (1983) Novel Inhibitors of

products and natural product inspired chemicals as poten

Translation in Eukaryotic Systems, in Modes and

tial counters to SARS CoV 2 infection, Front. Pharmacol.,

Mechanisms of Microbial Growth Inhibitors (Hahn, F. E.

11, 1013, doi: 10.3389/fphar.2020.01013.

ed.), Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp.

29.

Huang, M. T. (1975) Harringtonine, an inhibitor of initia

248 254.

tion of protein biosynthesis, Mol. Pharmacol., 11, 511

14.

Garreau de Loubresse, N., Prokhorova, I., Holtkamp, W.,

519.

Rodnina, M. V., Yusupova, G., and Yusupov, M. (2014)

30.

Carter, C. J., and Cannon, M. (1977) Structural require

Structural basis for the inhibition of the eukaryotic ribo

ments for the inhibitory action of

12,13 epoxytri

some, Nature, 513, 517 522, doi: 10.1038/nature13737.

chothecenes on protein synthesis

in eukaryotes,

15.

Barbacid, M., and Vazquez, D. (1974) (3H)anisomycin

Biochem. J., 166, 399 409, doi: 10.1042/bj1660399.

binding to eukaryotic ribosomes, J. Mol. Biol., 84, 603 623,

31.

Cannon, M., Jimenez, A., and Vazquez, D.

(1976)

doi: 10.1016/0022 2836(74)90119 3.

Competition between trichodermin and several other

16.

Wu, C. C., Zinshteyn, B., Wehner, K. A., and Green, R.

sesquiterpene antibiotics for binding to their receptor

(2019) High resolution ribosome profiling defines discrete

site(s) on eukaryotic ribosomes, Biochem. J., 160, 137 145,

ribosome elongation states and translational regulation

doi: 10.1042/bj1600137.

during cellular stress, Mol. Cell, 73, 959970 e955,

32.

Ehrlich, K. C., and Daigle, K. W. (1987) Protein synthesis

doi: 10.1016/j.molcel.2018.12.009.

inhibition by 8 oxo 12,13 epoxytrichothecenes, Biochim.

17.

Barbacid, M., Fresno, M., and Vazquez, D.

(1975)

Biophys. Acta,

923,

206213, doi:

10.1016/0304

Inhibitors of polypeptide elongation on yeast polysomes,

4165(87)90005 5.

J. Antibiot. (Tokyo), 28, 453 462, doi: 10.7164/antibiotics.

33.

Carter, C. J., and Cannon, M. (1978) Inhibition of eukary

28.453.

otic ribosomal function by the sesquiterpenoid antibiotic

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1665

fusarenon X, Eur. J. Biochem., 84, 103 111, doi: 10.1111/

48.

Sikorski, M. M., Cerna, J., Rychlik, I., and Legocki, A. B.

j.1432 1033.1978.tb12146.x.

(1977) Peptidyl transferase activity in wheat germ ribo

34.

Schneider Poetsch, T., Ju, J., Eyler, D. E., Dang, Y., Bhat, S.,

somes. Effect of some antibiotics, Biochim. Biophys. Acta,

Merrick, W. C., Green, R., Shen, B., and Liu, J. O. (2010)

475, 123 130, doi: 10.1016/0005 2787(77)90346 x.

Inhibition of eukaryotic translation elongation by cyclo

49.

Leviev, I. G., Rodriguez Fonseca, C., Phan, H., Garrett,

heximide and lactimidomycin, Nat. Chem. Biol., 6, 209

R. A., Heilek, G., Noller, H. F., and Mankin, A. S. (1994)

217, doi: 10.1038/nchembio.304.

A conserved secondary structural motif in 23S rRNA

35.

Chan, J., Khan, S. N., Harvey, I., Merrick, W., and

defines the site of interaction of amicetin, a universal

Pelletier, J. (2004) Eukaryotic protein synthesis inhibitors

inhibitor of peptide bond formation, EMBO J., 13, 1682

identified by comparison of cytotoxicity profiles, RNA, 10,

1686.

528 543, doi: 10.1261/rna.5200204.

50.

Dmitriev, S. E., Akulich, K. A., Andreev, D. E., Terenin, I.

36.

McClary, B., Zinshteyn, B., Meyer, M., Jouanneau, M.,

M., and Shatsky, I. N. (2013) The peculiar mode of trans

Pellegrino, S., Yusupova, G., Schuller, A., Reyes, J. C. P.,

lation elongation inhibition by antitumor drug harring

Lu, J., Guo, Z., Ayinde, S., Luo, C., Dang, Y., Romo, D.,

tonin, FEBS J., 280, 51 51.

Yusupov, M., Green, R., and Liu, J. O. (2017) Inhibition of

51.

Akulich, K. A., Sinitcyn, P. G., Lomakin, I. B., Andreev,

eukaryotic translation by the antitumor natural product

D. E., Terenin, I. M., Smirnova, V. V., Mironov, A. A.,

agelastatin A, Cell Chem. Biol., 24, 605613 e605,

Shatsky, I. N., and Dmitriev, S. E. (2017) Peptidyl trans

doi: 10.1016/j.chembiol.2017.04.006.

ferase inhibitors arrest the ribosome at specific amino acid

37.

Cuendet, M., and Pezzuto, J. M. (2004) Antitumor activi

codons: insights from an integrated approach, FEBS J.,

ty of bruceantin: an old drug with new promise, J. Nat.

284, 296 296, doi: 10.1111/febs.14174.

Prod., 67, 269 272, doi: 10.1021/np030304+.

52.

Michel, A. M., Andreev, D. E., and Baranov, P. V. (2014)

38.

Fresno, M., Gonzales, A., Vazquez, D., and Jimenez, A.

Computational approach for calculating the probability of

(1978) Bruceantin, a novel inhibitor of peptide bond for

eukaryotic translation initiation from ribo seq data that

mation, Biochim. Biophys. Acta,

518,

104112,

takes into account leaky scanning, BMC Bioinform., 15,

doi: 10.1016/0005 2787(78)90120 x.

380, doi: 10.1186/s12859 014 0380 4.

39.

Zhang, L. L., Guo, J., Jiang, X. M., Chen, X. P., Wang, Y. T.,

53.

Marks, J., Kannan, K., Roncase, E. J., Klepacki, D., Kefi, A.,

Li, A., Lin, L. G., Li, H., and Lu, J. J. (2020) Identifica

Orelle, C., Vazquez Laslop, N., and Mankin, A. S. (2016)

tion of nagilactone E as a protein synthesis inhibitor with

Context specific inhibition of translation by ribosomal

anticancer activity, Acta pharmacol. Sin., 41, 698 705,

antibiotics targeting the peptidyl transferase center, Proc.

doi: 10.1038/s41401 019 0332 7.

Natl. Acad. Sci. USA, 113, 12150 12155, doi: 10.1073/

40.

Polikanov, Y. S., Starosta, A. L., Juette, M. F., Altman, R. B.,

pnas.1613055113.

Terry, D. S., Lu, W., Burnett, B. J., Dinos, G., Reynolds,

54.

Vazquez Laslop, N., and Mankin, A. S. (2018) Context

K. A., Blanchard, S. C., Steitz, T. A., and Wilson, D. N.

specific action of ribosomal antibiotics, Ann. Rev.

(2015) Distinct tRNA accommodation intermediates

Microbiol., 72, 185207, doi: 10.1146/annurev micro

observed on the ribosome with the antibiotics hygromycin

090817 062329.

A and A201A, Mol. Cell, 58, 832 844, doi: 10.1016/j.mol

55.

Kannan, K., Kanabar, P., Schryer, D., Florin, T., Oh, E.,

cel.2015.04.014.

Bahroos, N., Tenson, T., Weissman, J. S., and Mankin, A. S.

41.

Amunts, A., Fiedorczuk, K., Truong, T. T., Chandler, J.,

(2014) The general mode of translation inhibition by

Greenberg, E. P., and Ramakrishnan, V. (2015) Bactobolin

macrolide antibiotics, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111,

A binds to a site on the 70S ribosome distinct from previ

15958 15963, doi: 10.1073/pnas.1417334111.

ously seen antibiotics, J. Mol. Biol., 427, 753755,

56.

Mankin, A. S. (2008) Macrolide myths, Curr. Opin.

doi: 10.1016/j.jmb.2014.12.018.

Microbiol., 11, 414421, doi: 10.1016/j.mib.2008.08.

42.

Hori, M., Suzukake, K., Ishikawa, C., Asakura, H., and

003.

Umezawa, H. (1981) Biochemical studies on bactobolin in

57.

Vazquez Laslop, N., Thum, C., and Mankin, A. S. (2008)

relation to actinobolin, J. Antibiot. (Tokyo), 34, 465 468,

Molecular mechanism of drug dependent ribosome

doi: 10.7164/antibiotics.34.465.

stalling, Mol. Cell, 30, 190202, doi: 10.1016/j.mol

43.

Cerna, J., Rychlik, I., and Lichtenthaler, F. W. (1973) The

cel.2008.02.026.

effect of the aminoacyl 4 aminohexosyl cytosine group of

58.

Tu, D., Blaha, G., Moore, P. B., and Steitz, T. A. (2005)

antibiotics on ribosomal peptidyl transferase, FEBS Lett.,

Structures of MLSBK antibiotics bound to mutated large

30, 147 150, doi: 10.1016/0014 5793(73)80639 8.

ribosomal subunits provide a structural explanation for

44.

Hansen, J. L., Moore, P. B., and Steitz, T. A. (2003)

resistance, Cell,

121,

257270, doi:

10.1016/j.cell.

Structures of five antibiotics bound at the peptidyl trans

2005.02.005.

ferase center of the large ribosomal subunit, J. Mol. Biol.,

59.

Hansen, J. L., Ippolito, J. A., Ban, N., Nissen, P., Moore, P. B.,

330, 1061 1075, doi: 10.1016/s0022 2836(03)00668 5.

and Steitz, T. A. (2002) The structures of four macrolide

45.

Svidritskiy, E., Ling, C., Ermolenko, D. N., and

antibiotics bound to the large ribosomal subunit, Mol. Cell,

Korostelev, A. A. (2013) Blasticidin S inhibits translation

10, 117 128, doi: 10.1016/s1097 2765(02)00570 1.

by trapping deformed tRNA on the ribosome, Proc. Natl.

60.

Gurel, G., Blaha, G., Steitz, T. A., and Moore, P. B. (2009)

Acad. Sci. USA, 110, 12283 12288, doi: 10.1073/pnas.

Structures of triacetyloleandomycin and mycalamide A

1304922110.

bind to the large ribosomal subunit of Haloarcula maris

46.

Lashkevich, K. A., Shlyk, V. I., Kushchenko, A. S.,

mortui, Antimicrob. Agents Chemother., 53, 5010 5014,

Gladyshev, V. N., Alkalaeva, E. Z., and Dmitriev, S. E.

doi: 10.1128/AAC.00817 09.

(2020) CTELS: a cell free system for the analysis of trans

61.

Nishimura, S., Matsunaga, S., Yoshida, M., Hirota, H.,

lation termination rate, Biomolecules,

10,

911,

Yokoyama, S., and Fusetani, N. (2005) 13 Deoxyteda

doi: 10.3390/biom10060911.

nolide, a marine sponge derived antitumor macrolide,

47.

Gonzalez, A., Vazquez, D., and Jimenez, A.

(1979)

binds to the 60S large ribosomal subunit, Bioorg. Med.

Inhibition of translation in bacterial and eukaryotic sys

Chem., 13, 449 454, doi: 10.1016/j.bmc.2004.10.012.

tems by the antibiotic anthelmycin (hikizimycin), Biochim.

62.

Lintner, N. G., McClure, K. F., Petersen, D., Londregan,

Biophys. Acta,

561,

403409, doi:

10.1016/0005

A. T., Piotrowski, D. W., Wei, L., Xiao, J., Bolt, M., Loria,

2787(79)90148 5.

P. M., Maguire, B., Geoghegan, K. F., Huang, A., Rolph, T.,

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1666

ДМИТРИЕВ и др.

Liras, S., Doudna, J. A., Dullea, R. G., and Cate, J. H.

ribosomal pretranslocation complex, Mol. Cell, 44, 214

(2017) Selective stalling of human translation through

224, doi: 10.1016/j.molcel.2011.07.040.

small molecule engagement of the ribosome nascent

75.

Myasnikov, A. G., Kundhavai Natchiar, S., Nebout, M.,

chain, PLoS Biol., 15, e2001882, doi: 10.1371/journal.

Hazemann, I., Imbert, V., Khatter, H., Peyron, J. F., and

pbio.2001882.

Klaholz, B. P. (2016) Structure function insights reveal the

63.

Liaud, N., Horlbeck, M. A., Gilbert, L. A., Gjoni, K.,

human ribosome as a cancer target for antibiotics, Nat.

Weissman, J. S., and Cate, J. H. D. (2019) Cellular

Commun., 7, 12856, doi: 10.1038/ncomms12856.

response to small molecules that selectively stall protein

76.

Pestova, T. V., and Hellen, C. U. (2003) Translation elon

synthesis by the ribosome, PLoS Genet., 15, e1008057,

gation after assembly of ribosomes on the Cricket paralysis

doi: 10.1371/journal.pgen.1008057.

virus internal ribosomal entry site without initiation factors

64.

Li, W., Ward, F. R., McClure, K. F., Chang, S. T.,

or initiator tRNA, Gen. Dev.,

17,

181186,

Montabana, E., Liras, S., Dullea, R. G., and Cate, J. H. D.

doi: 10.1101/gad.1040803.

(2019) Structural basis for selective stalling of human ribo

77.

Iwasaki, S., and Ingolia, N. T. (2017) The growing toolbox

some nascent chain complexes by a drug like molecule,

for protein synthesis studies, Trends Biochem. Sci., 42, 612

Nat. Struct. Mol. Biol., 26, 501 509, doi: 10.1038/s41594

624, doi: 10.1016/j.tibs.2017.05.004.

019 0236 8.

78.

Park, Y., Koga, Y., Su, C., Waterbury, A. L., Johnny, C. L.,

65.

Osterman, I. A., Wieland, M., Maviza, T. P., Lashkevich,

and Liau, B. B. (2019) Versatile synthetic route to cyclo

K. A., Lukianov, D. A., Komarova, E. S., Zakalyukina, Y.

heximide and analogues that potently inhibit translation

V., Buschauer, R., Shiriaev, D. I., Leyn, S. A., Zlamal, J. E.,

elongation, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 58, 5387 5391,

Biryukov, M. V., Skvortsov, D. A., Tashlitsky, V. N.,

doi: 10.1002/anie.201901386.

Polshakov, V. I., Cheng, J., Polikanov, Y. S., Bogdanov, A. A.,

79.

Landsman, D., Srikantha, T., and Bustin, M. (1988) Single

Osterman, A. L., Dmitriev, S. E., Beckmann, R.,

copy gene for the chicken non histone chromosomal pro

Dontsova, O. A., Wilson, D. N., and Sergiev, P. V. (2020)

tein HMG 17, J. Biol. Chem., 263, 3917 3923.

Tetracenomycin X inhibits translation by binding within

80.

Zhang, D., Yi, W., Ge, H., Zhang, Z., and Wu, B. (2019)

the ribosomal exit tunnel, Nat. Chem. Biol., 16, 1071 1077,

Bioactive streptoglutarimides A J from the marine derived

doi: 10.1038/s41589 020 0578 x.

Streptomyces sp. ZZ741, J. Nat. Prod., 82, 2800 2808,

66.

Mortison, J. D., Schenone, M., Myers, J. A., Zhang, Z.,

doi: 10.1021/acs.jnatprod.9b00481.

Chen, L., Ciarlo, C., Comer, E., Natchiar, S. K., Carr, S. A.,

81.

Sugawara, K., Nishiyama, Y., Toda, S., Komiyama, N.,

Klaholz, B. P., and Myers, A. G. (2018) Tetracyclines mod

Hatori, M., Moriyama, T., Sawada, Y., Kamei, H.,

ify translation by targeting key human rRNA substructures,

Konishi, M., and Oki, T. (1992) Lactimidomycin, a new

Cell Chem. Biol., 25, 1506 1518 e1513, doi: 10.1016/

glutarimide group antibiotic. Production, isolation, struc

j.chembiol.2018.09.010.

ture and biological activity, J. Antibiot. (Tokyo), 45, 1433

67.

Wu, C. C., Peterson, A., Zinshteyn, B., Regot, S., and

1441, doi: 10.7164/antibiotics.45.1433.

Green, R. (2020) Ribosome collisions trigger general stress

82.

Lee, S., Liu, B., Lee, S., Huang, S. X., Shen, B., and Qian,

responses to regulate cell fate, Cell, 182, 404 416 e414,

S. B. (2012) Global mapping of translation initiation sites

doi: 10.1016/j.cell.2020.06.006.

in mammalian cells at single nucleotide resolution, Proc.

68.

Jenner, L., Starosta, A. L., Terry, D. S., Mikolajka, A.,

Natl. Acad. Sci. USA, 109, E2424 2432, doi: 10.1073/

Filonava, L., Yusupov, M., Blanchard, S. C., Wilson, D. N.,

pnas.1207846109.

and Yusupova, G. (2013) Structural basis for potent

83.

Pellegrino, S., Meyer, M., Konst, Z. A., Holm, M., Voora,

inhibitory activity of the antibiotic tigecycline during pro

V. K., Kashinskaya, D., Zanette, C., Mobley, D. L.,

tein synthesis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 3812 3816,

Yusupova, G., Vanderwal, C. D., Blanchard, S. C., and

doi: 10.1073/pnas.1216691110.

Yusupov, M. (2019) Understanding the role of intermolec

69.

Solis, G. M., Kardakaris, R., Valentine, E. R., Bar Peled, L.,

ular interactions between lissoclimides and the eukaryotic

Chen, A. L., Blewett, M. M., McCormick, M. A.,

ribosome, Nucleic Acids Res.,

47,

32233232,

Williamson, J. R., Kennedy, B., Cravatt, B. F., and

doi: 10.1093/nar/gkz053.

Petrascheck, M.

(2018) Translation attenuation by

84.

Konst, Z. A., Szklarski, A. R., Pellegrino, S., Michalak, S. E.,

minocycline enhances longevity and proteostasis in old

Meyer, M., Zanette, C., Cencic, R., Nam, S., Voora, V. K.,

post stress responsive organisms, eLife, 7, doi: 10.7554/

Horne, D. A., Pelletier, J., Mobley, D. L., Yusupova, G.,

eLife.40314.

Yusupov, M., and Vanderwal, C. D. (2017) Synthesis facil

70.

Garrido Mesa, N., Zarzuelo, A., and Galvez, J. (2013)

itates an understanding of the structural basis for transla

Minocycline: far beyond an antibiotic, Br. J. Pharmacol.,

tion inhibition by the lissoclimides, Nat. Chem., 9, 1140

169, 337 352, doi: 10.1111/bph.12139.

1149, doi: 10.1038/nchem.2800.

71.

Obrig, T. G., Culp, W. J., McKeehan, W. L., and Hardesty, B.

85.

Robert, F., Gao, H. Q., Donia, M., Merrick, W. C.,

(1971) The mechanism by which cycloheximide and relat

Hamann, M. T., and Pelletier, J. (2006) Chlorolis

ed glutarimide antibiotics inhibit peptide synthesis on

soclimides: new inhibitors of eukaryotic protein synthesis,

reticulocyte ribosomes, J. Biol. Chem., 246, 174 181.

RNA, 12, 717 725, doi: 10.1261/rna.2346806.

72.

Klinge, S., Voigts Hoffmann, F., Leibundgut, M.,

86.

Lee, K. H., Nishimura, S., Matsunaga, S., Fusetani, N.,

Arpagaus, S., and Ban, N. (2011) Crystal structure of the

Horinouchi, S., and Yoshida, M. (2005) Inhibition of pro

eukaryotic 60S ribosomal subunit in complex with initia

tein synthesis and activation of stress activated protein

tion factor 6, Science, 334, 941 948, doi: 10.1126/science.

kinases by onnamide A and theopederin B, antitumor

1211204.

marine natural products, Cancer Sci., 96, 357364,

73.

Dmitriev, S. E., Pisarev, A. V., Rubtsova, M. P., Dunaevsky,

doi: 10.1111/j.1349 7006.2005.00055.x.

Y. E., and Shatsky, I. N. (2003) Conversion of 48S transla

87.

Brega, A., Falaschi, A., De Carli, L., and Pavan, M. (1968)

tion preinitiation complexes into 80S initiation complexes

Studies on the mechanism of action of pederine, J. Cell

as revealed by toeprinting, FEBS Lett., 533, 99 104,

Biol., 36, 485 496, doi: 10.1083/jcb.36.3.485.

doi: 10.1016/s0014 5793(02)03776 6.

88.

Jacobs Lorena, M., Brega, A., and Baglioni, C. (1971) Inhi

74.

Budkevich, T., Giesebrecht, J., Altman, R. B., Munro, J. B.,

bition of protein synthesis in reticulocytes by antibiotics. V.

Mielke, T., Nierhaus, K. H., Blanchard, S. C., and Spahn,

Mechanism of action of pederine, an inhibitor of initiation

C. M. (2011) Structure and dynamics of the mammalian

and elongation, Biochim. Biophys. Acta, 240, 263 272.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1667

89. Schroeder, S. J., Blaha, G., Tirado Rives, J., Steitz, T. A.,

stabilizing mRNA interaction with the ribosome, Mol. Cell,

and Moore, P. B. (2007) The structures of antibiotics

56, 531 540, doi: 10.1016/j.molcel.2014.09.020.

bound to the E site region of the 50 S ribosomal subunit of

103. Brodersen, D. E., Clemons, W. M., Jr., Carter, A. P.,

Haloarcula marismortui: 13 deoxytedanolide and giroda

Morgan Warren, R. J., Wimberly, B. T., and

zole, J. Mol. Biol., 367, 1471 1479, doi: 10.1016/j.jmb.

Ramakrishnan, V. (2000) The structural basis for the action

2007.01.081.

of the antibiotics tetracycline, pactamycin, and

90. Taylor, R. E. (2008) Tedanolide and the evolution of

hygromycin B on the 30S ribosomal subunit, Cell, 103,

polyketide inhibitors of eukaryotic protein synthesis, Nat.

1143 1154, doi: 10.1016/s0092 8674(00)00216 6.

Prod. Rep., 25, 854 861, doi: 10.1039/b805700c.

104. Dinos, G., Wilson, D. N., Teraoka, Y., Szaflarski, W.,

91. Hines, J., Roy, M., Cheng, H., Agapakis, C. M., Taylor, R.,

Fucini, P., Kalpaxis, D., and Nierhaus, K. H. (2004)

and Crews, C. M. (2006) Myriaporone 3/4 structure—

Dissecting the ribosomal inhibition mechanisms of edeine

activity relationship studies define a pharmacophore tar

and pactamycin: the universally conserved residues G693

geting eukaryotic protein synthesis, Mol. Biosyst., 2, 371

and C795 regulate P site RNA binding, Mol. Cell, 13, 113

379, doi: 10.1039/b602936a.

124, doi: 10.1016/s1097 2765(04)00002 4.

92. Muthukumar, Y., Roy, M., Raja, A., Taylor, R. E., and

105. Borovinskaya, M. A., Shoji, S., Fredrick, K., and Cate, J. H.

Sasse, F. (2013) The marine polyketide myriaporone 3/4

(2008) Structural basis for hygromycin B inhibition of pro

stalls translation by targeting the elongation phase,

tein biosynthesis, RNA, 14, 1590 1599, doi: 10.1261/

Chembiochem, 14, 260 264, doi: 10.1002/cbic.201200522.

rna.1076908.

93. Prokhorova, I. V., Akulich, K. A., Makeeva, D. S.,

106. Gonzalez, A., Jimenez, A., Vazquez, D., Davies, J. E., and

Osterman, I. A., Skvortsov, D. A., Sergiev, P. V., Dontsova,

Schindler, D. (1978) Studies on the mode of action of

O. A., Yusupova, G., Yusupov, M. M., and Dmitriev, S. E.

hygromycin B, an inhibitor of translocation in eukaryotes,

(2016) Amicoumacin A induces cancer cell death by tar

Biochim. Biophys. Acta, 521, 459 469, doi: 10.1016/0005

geting the eukaryotic ribosome, Sci. Rep., 6, 27720,

2787(78)90287 3.

doi: 10.1038/srep27720.

107. Misumi, M., Nishimura, T., Komai, T., and Tanaka, N.

94. Wong, W., Bai, X. C., Brown, A., Fernandez, I. S.,

(1978) Interaction of kanamycin and related antibiotics

Hanssen, E., Condron, M., Tan, Y. H., Baum, J., and

with the large subunit of ribosomes and the inhibition of

Scheres, S. H.

(2014) Cryo EM structure of the

translocation, Biochem. Biophys. Res. Commun., 84, 358

Plasmodium falciparum 80S ribosome bound to the anti

365, doi: 10.1016/0006 291x(78)90178 x.

protozoan drug emetine, eLife,

3, doi:

10.7554/

108. Cabanas, M. J., Vazquez, D., and Modolell, J. (1978)

eLife.03080.

Inhibition of ribosomal translocation by aminoglycoside

95. Chang, S., and Wasmuth, J. J. (1983) Construction and

antibiotics, Biochem. Biophys. Res. Commun., 83, 991 997,

characterization of Chinese hamster cell EmtA EmtB dou

doi: 10.1016/0006 291x(78)91493 6.

ble mutants, Mol. Cell. Biol.,

761772,

109. Borovinskaya, M. A., Pai, R. D., Zhang, W., Schuwirth, B. S.,

doi: 10.1128/mcb.3.5.761.

Holton, J. M., Hirokawa, G., Kaji, H., Kaji, A., and Cate,

96. Grant, P., Sanchez, L., and Jimenez, A.

(1974)

J. H. (2007) Structural basis for aminoglycoside inhibition

Cryptopleurine resistance: genetic locus for a 40S riboso

of bacterial ribosome recycling, Nat. Struct. Mol. Biol., 14,

mal component in Saccharomyces cerevisiae, J. Bacteriol.,

727 732, doi: 10.1038/nsmb1271.

120, 1308 1314, doi: 10.1128/JB.120.3.1308 1314.1974.

110. Prokhorova, I., Altman, R. B., Djumagulov, M., Shrestha,

97. Gupta, R. S., and Siminovitch, L. (1977) Mutants of CHO

J. P., Urzhumtsev, A., Ferguson, A., Chang, C. T., Yusupov, M.,

cells resistant to the protein synthesis inhibitors, crypto

Blanchard, S. C., and Yusupova, G. (2017) Aminoglyco

pleurine and tylocrebrine: genetic and biochemical evi

side interactions and impacts on the eukaryotic ribosome,

dence for common site of action of emetine, crypto

Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

114, E10899 E10908,

pleurine, tylocrebine, and tubulosine, Biochemistry, 16,

doi: 10.1073/pnas.1715501114.

3209 3214, doi: 10.1021/bi00633a026.

111.

Krause, K. M., Serio, A. W., Kane, T. R., and Connolly, L. E.

98. Bucher, K., and Skogerson, L. (1976) Cryptopleurine—an

(2016) Aminoglycosides: an overview, Cold Spring Harb.

inhibitor of translocation, Biochemistry, 15, 4755 4759,

Perspect. Med., 6, doi: 10.1101/cshperspect.a027029.

doi: 10.1021/bi00667a001.

112. Wilhelm, J. M., Pettitt, S. E., and Jessop, J. J. (1978)

99. Carrasco, L., Jimenez, A., and Vazquez, D. (1976) Specific

Aminoglycoside antibiotics and eukaryotic protein synthe

inhibition of translocation by tubulosine in eukaryotic

sis: structure—function relationships in the stimulation of

polysomes, Eur. J. Biochem., 64, 1 5, doi: 10.1111/j.1432

misreading with a wheat embryo system, Biochemistry, 17,

1033.1976.tb10268.x.

1143 1149, doi: 10.1021/bi00600a001.

100. Wang, Y., Wong, H. C., Gullen, E. A., Lam, W., Yang, X.,

113. Howard, M., Frizzell, R. A., and Bedwell, D. M. (1996)

Shi, Q., Lee, K. H., and Cheng, Y. C.

(2012)

Aminoglycoside antibiotics restore CFTR function by

Cryptopleurine analogs with modification of e ring exhibit

overcoming premature stop mutations, Nat. Med., 2, 467

different mechanism to rac cryptopleurine and

469, doi: 10.1038/nm0496 467.

tylophorine, PloS One, 7, e51138, doi: 10.1371/journal.

114. Kandasamy, J., Atia Glikin, D., Shulman, E., Shapira, K.,

pone.0051138.

Shavit, M., Belakhov, V., and Baasov, T. (2012) Increased

101. Donaldson, G. R., Atkinson, M. R., and Murray, A. W.

selectivity toward cytoplasmic versus mitochondrial ribo

(1968) Inhibition of protein synthesis in Ehrlich ascites

some confers improved efficiency of synthetic aminoglyco

tumour cells by the phenanthrene alkaloids tylophorine,

sides in fixing damaged genes: a strategy for treatment of

tylocrebrine and cryptopleurine, Biochem. Biophys. Res.

genetic diseases caused by nonsense mutations, J. Med.

Commun., 31, 104 109, doi: 10.1016/0006 291x(68)90037

Chem., 55, 10630 10643, doi: 10.1021/jm3012992.

115. Wangen, J. R., and Green, R. (2020) Stop codon context

102. Polikanov, Y. S., Osterman, I. A., Szal, T., Tashlitsky, V. N.,

influences genome wide stimulation of termination codon

Serebryakova, M. V., Kusochek, P., Bulkley, D.,

readthrough by aminoglycosides, eLife, 9, doi: 10.7554/

Malanicheva, I. A., Efimenko, T. A., Efremenkova, O. V.,

eLife.52611.

Konevega, A. L., Shaw, K. J., Bogdanov, A. A., Rodnina,

116. Kuang, L., Hashimoto, K., Huang, E. J., Gentry, M. S.,

M. V., Dontsova, O. A., Mankin, A. S., Steitz, T. A., and

and Zhu, H. (2020) Frontotemporal dementia non

Sergiev, P. V. (2014) Amicoumacin a inhibits translation by

sense mutation of progranulin rescued by aminoglycosides,

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1668

ДМИТРИЕВ и др.

Hum. Mol. Genet., 29, 624634, doi: 10.1093/hmg/

131. Shi, W. W., Mak, A. N., Wong, K. B., and Shaw, P. C.

ddz280.

(2016) Structures and ribosomal interaction of ribosome

117. Sabbavarapu, N. M., Shavit, M., Degani, Y., Smolkin, B.,

inactivating

proteins,

Molecules,

21,

1588,

Belakhov, V., and Baasov, T. (2016) Design of novel amino

doi: 10.3390/molecules21111588.

glycoside derivatives with enhanced suppression of dis

132. Olombrada, M., Lazaro Gorines, R., Lopez Rodriguez, J. C.,

eases causing nonsense mutations, ACS Med. Chem. Lett.,

Martinez Del Pozo, A., Onaderra, M., Maestro Lopez,

7, 418 423, doi: 10.1021/acsmedchemlett.6b00006.

M., Lacadena, J., Gavilanes, J. G., and Garcia Ortega, L.

118. Shalev, M., and Baasov, T. (2014) When proteins start to

(2017) Fungal ribotoxins: a review of potential biotechno

make sense: fine tuning aminoglycosides for PTC suppres

logical applications, Toxins,

71, doi:

10.3390/

sion therapy, Medchemcomm., 5, 1092 1105, doi: 10.1039/

toxins9020071.

C4MD00081A.

133. Kozak, M., and Shatkin, A. J. (1978) Migration of 40 S

119. Bidou, L., Bugaud, O., Belakhov, V., Baasov, T., and Namy, O.

ribosomal subunits on messenger RNA in the presence of

(2017) Characterization of new generation aminoglyco

edeine, J. Biol. Chem., 253, 6568 6577.

side promoting premature termination codon readthrough

134. Vassilenko, K. S., Alekhina, O. M., Dmitriev, S. E.,

in cancer cells, RNA Biol., 14, 378 388, doi: 10.1080/

Shatsky, I. N., and Spirin, A. S. (2011) Unidirectional con

15476286.2017.1285480.

stant rate motion of the ribosomal scanning particle during

120. Mattis, V. B., Rai, R., Wang, J., Chang, C. W., Coady, T.,

eukaryotic translation initiation, Nucleic Acids Res., 39,

and Lorson, C. L. (2006) Novel aminoglycosides increase

5555 5567, doi: 10.1093/nar/gkr147.

SMN levels in spinal muscular atrophy fibroblasts, Hum.

135. Kozak, M. (2007) Some thoughts about translational regu

Genet., 120, 589 601, doi: 10.1007/s00439 006 0245 7.

lation: forward and backward glances, J. Cell. Biochem.,

121. Baradaran Heravi, A., Niesser, J., Balgi, A. D., Choi, K.,

102, 280 290, doi: 10.1002/jcb.21464.

Zimmerman, C., South, A. P., Anderson, H. J., Strynadka,

136. Contreras, A., and Carrasco, L. (1979) Selective inhibition

N. C., Bally, M. B., and Roberge, M. (2017) Gentamicin

of protein synthesis in virus infected mammalian cells,

B1 is a minor gentamicin component with major nonsense

J. Virol., 29, 114 122, doi: 10.1128/JVI.29.1.114 122.

mutation suppression activity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

1979.

114, 3479 3484, doi: 10.1073/pnas.1620982114.

137. Baxter, R., Knell, V. C., Somerville, H. J., Swain, H. M.,

122. Fan Minogue, H., and Bedwell, D. M. (2008) Eukaryotic

and Weeks, D. P. (1973) Effect of MDMP on protein syn

ribosomal RNA determinants of aminoglycoside resistance

thesis in wheat and bacteria, Nat. New Biol., 243, 139 142,

and their role in translational fidelity, RNA, 14, 148 157,

doi: 10.1038/newbio243139a0.

doi: 10.1261/rna.805208.

138. Mokas, S., Mills, J. R., Garreau, C., Fournier, M. J.,

123. Recht, M. I., Douthwaite, S., and Puglisi, J. D. (1999)

Robert, F., Arya, P., Kaufman, R. J., Pelletier, J., and

Basis for prokaryotic specificity of action of aminoglyco

Mazroui, R. (2009) Uncoupling stress granule assembly

side antibiotics, EMBO J., 18, 3133 3138, doi: 10.1093/

and translation initiation inhibition, Mol. Biol. Cell, 20,

emboj/18.11.3133.

2673 2683, doi: 10.1091/mbc.E08 10 1061.

124. Wargo, K. A., and Edwards, J. D. (2014) Aminoglycoside

139. Weeks, D. P., and Baxter, R. (1972) Specific inhibition of

induced nephrotoxicity, J. Pharm. Pract., 27, 573 577,

peptide chain initiation by 2 (4 methyl 2,6 dinitroanili

doi: 10.1177/0897190014546836.

no) N methylpropionamide, Biochemistry, 11, 3060 3064,

125. Nguyen, T., and Jeyakumar, A. (2019) Genetic susceptibil

doi: 10.1021/bi00766a018.

ity to aminoglycoside ototoxicity, Int. J. Pediatr.

140. Baxter, R., and McGowan, J. E. (1976) MDMP action:

Otorhinolaryngol., 120, 15 19, doi: 10.1016/j.ijporl.2019.

degradative effects on polyribosomes from wheat roots and

02.002.

the inhibition of protein initiation, J. Exp. Bot., 27, 525

126. Aviner, R. (2020) The science of puromycin: from studies

531, doi: 10.1093/jxb/27.3.525.

of ribosome function to applications in biotechnology,

141. Gritz, L. R., Mitlin, J. A., Cannon, M., Littlewood, B.,

Comput. Struct. Biotechnol. J.,

18,

10741083,

Carter, C. J., and Davies, J. E. (1982) Ribosome structure,

doi: 10.1016/j.csbj.2020.04.014.

maturation of ribosomal RNA and drug sensitivity in tem

127. Fritsch, C., Herrmann, A., Nothnagel, M., Szafranski, K.,

perature sensitive mutants of Saccharomyces cerevisiae,

Huse, K., Schumann, F., Schreiber, S., Platzer, M.,

Mol. Gen. Genet., 188, 384 391, doi: 10.1007/BF00330038.

Krawczak, M., Hampe, J., and Brosch, M.

(2012)

142. Pesce, E., Miluzio, A., Turcano, L., Minici, C., Cirino, D.,

Genome wide search for novel human uORFs and

Calamita, P., Manfrini, N., Oliveto, S., Ricciardi, S.,

N terminal protein extensions using ribosomal footprint

Grifantini, R., Degano, M., Bresciani, A., and Biffo, S.

ing, Genome Res., 22, 2208 2218, doi: 10.1101/gr.139568.

(2020) Discovery and preliminary characterization of

112.

translational modulators that impair the binding of eIF6 to

128. Hobson, B. D., Kong, L., Hartwick, E. W., Gonzalez Jr.,

60S ribosomal subunits, Cells,

9, doi:

10.3390/

R. L., and Sims, P. A., (2020) Elongation inhibitors do not

cells9010172.

prevent the release of puromycylated nascent polypeptide

143. Brina, D., Miluzio, A., Ricciardi, S., and Biffo, S. (2015)

chains from ribosomes, Elife, 9, e60048, doi: 10.7554/

eIF6 anti association activity is required for ribosome bio

eLife.60048.

genesis, translational control and tumor progression,

129. Enam, S. U., Zinshteyn, B., Goldman, D. H., Cassani,

Biochim. Biophys. Acta, 1849, 830 835, doi: 10.1016/j.bbagrm.

M., Livingston, N. M., Seydoux, G., and Green, R. (2020)

2014.09.010.

Puromycin reactivity does not accurately localize transla

144. Florin, T., Maracci, C., Graf, M., Karki, P., Klepacki, D.,

tion at the subcellular level, Elife, 9, e60303, doi: 10.7554/

Berninghausen, O., Beckmann, R., Vazquez Laslop, N.,

eLife.60303.

Wilson, D. N., Rodnina, M. V., and Mankin, A. S. (2017)

130. Wong, W., Bai, X. C., Sleebs, B. E., Triglia, T., Brown, A.,

An antimicrobial peptide that inhibits translation by trap

Thompson, J. K., Jackson, K. E., Hanssen, E., Marapana,

ping release factors on the ribosome, Nat. Struct. Mol. Biol.,

D. S., Fernandez, I. S., Ralph, S. A., Cowman, A. F.,

24, 752 757, doi: 10.1038/nsmb.3439.

Scheres, S. H. W., and Baum, J. (2017) Mefloquine targets

145. Colson, G., Rabault, B., Lavelle, F., and Zerial, A. (1992)

the Plasmodium falciparum 80S ribosome to inhibit protein

Mode of action of the antitumor compound girodazole

synthesis, Nat. Microbiol., 2, 17031, doi: 10.1038/nmicrobiol.

(RP 49532A, NSC 627434), Biochem. Pharmacol., 43,

2017.31.

1717 1723, doi: 10.1016/0006 2952(92)90701 j.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1669

146. Lavelle, F., Zerial, A., Fizames, C., Rabault, B., and

Natl. Acad. Sci. USA, 106, 3585 3590, doi: 10.1073/pnas.

Curaudeau, A. (1991) Antitumor activity and mechanism

0813345106.

of action of the marine compound girodazole, Invest. New

160. Altamura, E., Borgatti, M., Finotti, A., Gasparello, J.,

Drugs, 9, 233 244, doi: 10.1007/bf00176976.

Gambari, R., Spinelli, M., Castaldo, R., and Altamura, N.

147. Catimel, G., Coquard, R., Guastalla, J. P., Merrouche, Y.,

(2016) Chemical induced read through at premature ter

Le Bail, N., Alakl, M. K., Dumortier, A., Foy, M., and

mination codons determined by a rapid dual fluorescence

Clavel, M. (1995) Phase I study of RP 49532A, a new pro

system based on S. cerevisiae, PloS One, 11, e0154260,

tein synthesis inhibitor, in patients with advanced refracto

doi: 10.1371/journal.pone.0154260.

ry solid tumors, Cancer chemother. Pharmacol., 35, 246

161. Hamada, K., Omura, N., Taguchi, A., Baradaran Heravi, A.,

248, doi: 10.1007/BF00686555.

Kotake, M., Arai, M., Takayama, K., Taniguchi, A.,

148. Bordeira Carrico, R., Pego, A. P., Santos, M., and

Roberge, M., and Hayashi, Y. (2019) New negamycin

Oliveira, C. (2012) Cancer syndromes and therapy by stop

based potent readthrough derivative effective against TGA

codon readthrough, Trends Mol. Med., 18, 667678,

type nonsense mutations, ACS Med. Chem. Lett., 10, 1450

doi: 10.1016/j.molmed.2012.09.004.

1456, doi: 10.1021/acsmedchemlett.9b00273.

149. Mort, M., Ivanov, D., Cooper, D. N., and Chuzhanova, N. A.

162. Arakawa, M., Shiozuka, M., Nakayama, Y., Hara, T.,

(2008) A meta analysis of nonsense mutations causing

Hamada, M., Kondo, S., Ikeda, D., Takahashi, Y., Sawa, R.,

human genetic disease, Hum. Mut., 29, 10371047,

Nonomura, Y., Sheykholeslami, K., Kondo, K., Kaga, K.,

doi: 10.1002/humu.20763.

Kitamura, T., Suzuki Miyagoe, Y., Takeda, S., and

150. Keeling, K. M., Xue, X., Gunn, G., and Bedwell, D. M.

Matsuda, R. (2003) Negamycin restores dystrophin

(2014) Therapeutics based on stop codon readthrough,

expression in skeletal and cardiac muscles of mdx mice,

Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.,

15,

371394,

J. Biochem., 134, 751 758, doi: 10.1093/jb/mvg203.

doi: 10.1146/annurev genom 091212 153527.

163. Olivier, N. B., Altman, R. B., Noeske, J., Basarab, G. S.,

151. Lee, H. L., and Dougherty, J. P. (2012) Pharmaceutical

Code, E., Ferguson, A. D., Gao, N., Huang, J., Juette, M. F.,

therapies to recode nonsense mutations in inherited dis

Livchak, S., Miller, M. D., Prince, D. B., Cate, J. H.,

eases, Pharmacol. Ther., 136, 227 266, doi: 10.1016/

Buurman, E. T., and Blanchard, S. C. (2014) Negamycin

j.pharmthera.2012.07.007.

induces translational stalling and miscoding by binding to

152. Ng, M. Y., Zhang, H., Weil, A., Singh, V., Jamiolkowski, R.,

the small subunit head domain of the Escherichia coli ribo

Baradaran Heravi, A., Roberge, M., Jacobson, A.,

some, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 16274 16279,

Friesen, W., Welch, E., Goldman, Y. E., and Cooperman,

doi: 10.1073/pnas.1414401111.

B. S. (2018) New in vitro assay measuring direct interaction

164. Ferguson, M. W., Gerak, C. A. N., Chow, C. C. T.,

of nonsense suppressors with the eukaryotic protein syn

Rastelli, E. J., Elmore, K. E., Stahl, F., Hosseini

thesis machinery, ACS Med. Chem. Lett., 9, 1285 1291,

Farahabadi, S., Baradaran Heravi, A., Coltart, D. M., and

doi: 10.1021/acsmedchemlett.8b00472.

Roberge, M. (2019) The antimalarial drug mefloquine

153. Floquet, C., Rousset, J. P., and Bidou, L.

(2011)

enhances TP53 premature termination codon readthrough

Readthrough of premature termination codons in the ade

by aminoglycoside G418, PloS One, 14, e0216423,

nomatous polyposis coli gene restores its biological activity

doi: 10.1371/journal.pone.0216423.

in human cancer cells, PloS One, 6, e24125, doi: 10.1371/

165. Baradaran Heravi, A., Balgi, A. D., Zimmerman, C.,

journal.pone.0024125.

Choi, K., Shidmoossavee, F. S., Tan, J. S., Bergeaud, C.,

154. Prayle, A., and Smyth, A. R. (2010) Aminoglycoside use in

Krause, A., Flibotte, S., Shimizu, Y., Anderson, H. J.,

cystic fibrosis: therapeutic strategies and toxicity, Curr.

Mouly, V., Jan, E., Pfeifer, T., Jaquith, J. B., and Roberge, M.

Opin. Pulm. Med., 16, 604610, doi: 10.1097/MCP.

(2016) Novel small molecules potentiate premature termi

0b013e32833eebfd.

nation codon readthrough by aminoglycosides, Nucleic

155. Zingman, L. V., Park, S., Olson, T. M., Alekseev, A. E., and

Acids Res., 44, 6583 6598, doi: 10.1093/nar/gkw638.

Terzic, A. (2007) Aminoglycoside induced translational

166. Nurenberg Goloub, E., and Tampe, R. (2019) Ribosome

read through in disease: overcoming nonsense mutations

recycling in mRNA translation, quality control, and homeo

by pharmacogenetic therapy, Clin. Pharmacol. Ther., 81,

stasis, Biol. Chem., 401, 47 61, doi: 10.1515/hsz 2019

99 103, doi: 10.1038/sj.clpt.6100012.

0279.

156. Lentini, L., Melfi, R., Di Leonardo, A., Spinello, A.,

167. Buskirk, A. R., and Green, R. (2017) Ribosome pausing,

Barone, G., Pace, A., Palumbo Piccionello, A., and Pibiri, I.

arrest and rescue in bacteria and eukaryotes, Philos. Trans.

(2014) Toward a rationale for the PTC124 (Ataluren) pro

R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 372, 20160183, doi: 10.1098/

moted readthrough of premature stop codons: a computa

rstb.2016.0183.

tional approach and GFP reporter cell based assay, Mol.

168. Hirokawa, G., Kiel, M. C., Muto, A., Selmer, M., Raj, V. S.,

Pharm., 11, 653 664, doi: 10.1021/mp400230s.

Liljas, A., Igarashi, K., Kaji, H., and Kaji, A. (2002) Post

157. Konstan, M. W., VanDevanter, D. R., Rowe, S. M.,

termination complex disassembly by ribosome recycling

Wilschanski, M., Kerem, E., Sermet Gaudelus, I.,

factor, a functional tRNA mimic, EMBO J., 21, 2272

DiMango, E., Melotti, P., McIntosh, J., and De Boeck, K.

2281, doi: 10.1093/emboj/21.9.2272.

(2020) Efficacy and safety of ataluren in patients with non

169. Kurata, S., Shen, B., Liu, J. O., Takeuchi, N., Kaji, A., and

sense mutation cystic fibrosis not receiving chronic

Kaji, H. (2013) Possible steps of complete disassembly of

inhaled aminoglycosides: The international, randomized,

post termination complex by yeast eEF3 deduced from

double blind, placebo controlled Ataluren Confirmatory

inhibition by translocation inhibitors, Nucleic Acids Res.,

Trial in Cystic Fibrosis (ACT CF), J. Cyst. Fibros., 19, 595

41, 264 276, doi: 10.1093/nar/gks958.

601, doi: 10.1016/j.jcf.2020. 01.007.

170. Kurata, S., Nielsen, K. H., Mitchell, S. F., Lorsch, J. R.,

158. Zainal Abidin, N., Haq, I. J., Gardner, A. I., and Brodlie, M.

Kaji, A., and Kaji, H. (2010) Ribosome recycling step in

(2017) Ataluren in cystic fibrosis: development, clinical

yeast cytoplasmic protein synthesis is catalyzed by eEF3

studies and where are we now? Exp. Opin. Pharmacother.,

and ATP, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 10854 10859,

18, 1363 1371, doi: 10.1080/14656566.2017.1359255.

doi: 10.1073/pnas.1006247107.

159. Auld, D. S., Thorne, N., Maguire, W. F., and Inglese, J.

171. Borg, A., Pavlov, M., and Ehrenberg, M.

(2016)

(2009) Mechanism of PTC124 activity in cell based

Mechanism of fusidic acid inhibition of RRF and EF G

luciferase assays of nonsense codon suppression, Proc.

dependent splitting of the bacterial post termination ribo

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1670

ДМИТРИЕВ и др.

some, Nucleic Acids Res., 44, 3264 3275, doi: 10.1093/

derivative produced by Morinia pestalozzioides, Bioorg.

nar/gkw178.

Med. Chem., 14, 560 566, doi: 10.1016/j.bmc.2005.08.

172. Sanchez Murcia, P. A., Cortes Cabrera, A., and Gago, F.

046.

(2017) Structural rationale for the cross resistance of

185. Herreros, E., Almela, M. J., Lozano, S., Gomez de las

tumor cells bearing the A399V variant of elongation factor

Heras, F., and Gargallo Viola, D. (2001) Antifungal activ

eEF1A1 to the structurally unrelated didemnin B, ternatin,

ities and cytotoxicity studies of six new azasordarins,

nannocystin A and ansatrienin B, J. Comput. Aided Mol.

Antimicrob. Agents Chemother.,

45,

31323139,

Des., 31, 915 928, doi: 10.1007/s10822 017 0066 x.

doi: 10.1128/AAC.45.11.3132 3139.2001.

173. Carelli, J. D., Sethofer, S. G., Smith, G. A., Miller, H. R.,

186. Jorgensen, R., Ortiz, P. A., Carr Schmid, A., Nissen, P.,

Simard, J. L., Merrick, W. C., Jain, R. K., Ross, N. T., and

Kinzy, T. G., and Andersen, G. R. (2003) Two crystal struc

Taunton, J. (2015) Ternatin and improved synthetic vari

tures demonstrate large conformational changes in the

ants kill cancer cells by targeting the elongation factor 1A

eukaryotic ribosomal translocase, Nat. Struct. Biol., 10,

ternary complex, eLife, 4, doi: 10.7554/eLife.10222.

379 385, doi: 10.1038/nsb923.

174. Lee, J., Currano, J. N., Carroll, P. J., and Joullie, M. M.

187. Soe, R., Mosley, R. T., Justice, M., Nielsen Kahn, J.,

(2012) Didemnins, tamandarins and related natural prod

Shastry, M., Merrill, A. R., and Andersen, G. R. (2007)

ucts, Nat. Prod. Rep.,

29,

404424, doi:

10.1039/

Sordarin derivatives induce a novel conformation of the

c2np00065b.

yeast ribosome translocation factor eEF2, J. Biol. Chem.,

175. SirDeshpande, B. V., and Toogood, P. L.

(1995)

282, 657 666, doi: 10.1074/jbc.M607830200.

Mechanism of protein synthesis inhibition by didemnin B

188. Spahn, C. M., Gomez Lorenzo, M. G., Grassucci, R. A.,

in vitro, Biochemistry, 34, 91779184, doi: 10.1021/

Jorgensen, R., Andersen, G. R., Beckmann, R., Penczek,

bi00028a030.

P. A., Ballesta, J. P., and Frank, J. (2004) Domain move

176. Shao, S., Murray, J., Brown, A., Taunton, J.,

ments of elongation factor eEF2 and the eukaryotic 80S

Ramakrishnan, V., and Hegde, R. S. (2016) Decoding

ribosome facilitate tRNA translocation, EMBO J., 23,

mammalian ribosome mRNA states by translational

1008 1019, doi: 10.1038/sj.emboj.7600102.

GTPase complexes, Cell,

167,

12291240 e1215,

189. Malkin, M., and Lipmann, F. (1969) Fusidic acid: inhibi

doi: 10.1016/j.cell.2016.10.046.

tion of factor T2 in reticulocyte protein synthesis, Science,

177. Losada, A., Munoz Alonso, M. J., Garcia, C., Sanchez

164, 71 72, doi: 10.1126/science.164.3875.71.

Murcia, P. A., Martinez Leal, J. F., Dominguez, J. M.,

190. Botet, J., Rodriguez Mateos, M., Ballesta, J. P., Revuelta,

Lillo, M. P., Gago, F., and Galmarini, C. M. (2016)

J. L., and Remacha, M. (2008) A chemical genomic screen

Translation elongation factor eEF1A2 is a novel anticancer

in Saccharomyces cerevisiae reveals a role for diphthami

target for the marine natural product plitidepsin, Sci. Rep.,

dation of translation elongation factor 2 in inhibition of

6, 35100, doi: 10.1038/srep35100.

protein synthesis by sordarin, Antimicrob. Agents

178. Adrio, J., Cuevas, C., Manzanares, I., and Joullie, M. M.

Chemother., 52, 1623 1629, doi: 10.1128/AAC.01603 07.

(2007) Total synthesis and biological evaluation of taman

191. Yates, S. P., Jorgensen, R., Andersen, G. R., and Merrill,

darin B analogues, J. Org. Chem.,

72,

51295138,

A. R. (2006) Stealth and mimicry by deadly bacterial tox

doi: 10.1021/jo070412r.

ins, Trends Biochem. Sci., 31, 123 133, doi: 10.1016/

179. Lindqvist, L., Robert, F., Merrick, W., Kakeya, H., Fraser,

j.tibs.2005.12.007.

C., Osada, H., and Pelletier, J. (2010) Inhibition of trans

192. Stickel, S. A., Gomes, N. P., Frederick, B., Raben, D., and

lation by cytotrienin A—a member of the ansamycin fami

Su, T. T. (2015) Bouvardin is a radiation modulator with a

ly, RNA, 16, 2404 2413, doi: 10.1261/rna.2307710.

novel mechanism of action, Radiat. Res., 184, 392 403,

180. Yamada, Y., Tashiro, E., Taketani, S., Imoto, M., and

doi: 10.1667/RR14068.1.

Kataoka, T. (2011) Mycotrienin II, a translation inhibitor

193. Zalacain, M., Zaera, E., Vazquez, D., and Jimenez, A.

that prevents ICAM 1 expression induced by pro inflam

(1982) The mode of action of the antitumor drug bou

matory cytokines, J. Antibiot. (Tokyo), 64, 361366,

vardin, an inhibitor of protein synthesis in eukaryotic cells,

doi: 10.1038/ja.2011.23.

FEBS Lett.,

148,

9597, doi:

10.1016/0014

181. Krastel, P., Roggo, S., Schirle, M., Ross, N. T., Perruccio, F.,

5793(82)81250 7.

Aspesi, P., Jr., Aust, T., Buntin, K., Estoppey, D., Liechty, B.,

194. Rambelli, F., Brigotti, M., Zamboni, M., Denaro, M.,

Mapa, F., Memmert, K., Miller, H., Pan, X., Riedl, R.,

Montanaro, L., and Sperti, S. (1989) Effect of the antibi

Thibaut, C., Thomas, J., Wagner, T., Weber, E., Xie, X.,

otic purpuromycin on cell free protein synthesizing sys

Schmitt, E. K., and Hoepfner, D. (2015) Nannocystin A:

tems, Biochem. J., 259, 307 310, doi: 10.1042/bj2590307.

an Elongation Factor 1 Inhibitor from Myxobacteria with

195. Baragana, B., Hallyburton, I., Lee, M. C., Norcross, N.

Differential Anti Cancer Properties, Angew. Chem. Int. Ed.

R., Grimaldi, R., et al. (2015) A novel multiple stage anti

Engl., 54, 10149 10154, doi: 10.1002/anie.201505069.

malarial agent that inhibits protein synthesis, Nature, 522,

182. Justice, M. C., Hsu, M. J., Tse, B., Ku, T., Balkovec, J.,

315 320, doi: 10.1038/nature14451.

Schmatz, D., and Nielsen, J. (1998) Elongation factor 2 as

196. Turpaev, K. T. (2018) Translation factor eIF5A, modifica

a novel target for selective inhibition of fungal protein syn

tion with hypusine and role in regulation of gene expres

thesis, J. Biol. Chem., 273, 3148 3151, doi: 10.1074/jbc.

sion. eIF5A as a target for pharmacological interventions,

273.6.3148.

Biochemistry (Moscow),

83,

863873, doi:

10.1134/

183. Dominguez, J. M., Kelly, V. A., Kinsman, O. S., Marriott,

S0006297918080011.

M. S., Gomez de las Heras, F., and Martin, J. J. (1998)

197. Dong, Z., and Zhang, J. T. (2003) EIF3 p170, a mediator

Sordarins: a new class of antifungals with selective inhibi

of mimosine effect on protein synthesis and cell cycle pro

tion of the protein synthesis elongation cycle in yeasts,

gression,

Mol.

Biol.

Cell,

14,

39423951,

Antimicrob. Agents Chemother.,

42,

22742278,

doi: 10.1091/mbc.e02 12 0784.

doi: 10.1128/AAC.42.9.2274.

198. Moerke, N. J., Aktas, H., Chen, H., Cantel, S., Reibarkh,

184. Basilio, A., Justice, M., Harris, G., Bills, G., Collado, J.,

M. Y., Fahmy, A., Gross, J. D., Degterev, A., Yuan, J.,

de la Cruz, M., Diez, M. T., Hernandez, P., Liberator, P.,

Chorev, M., Halperin, J. A., and Wagner, G. (2007) Small

Nielsen kahn, J., Pelaez, F., Platas, G., Schmatz, D.,

molecule inhibition of the interaction between the transla

Shastry, M., Tormo, J. R., Andersen, G. R., and Vicente, F.

tion initiation factors eIF4E and eIF4G, Cell, 128, 257

(2006) The discovery of moriniafungin, a novel sordarin

267, doi: 10.1016/j.cell.2006.11.046.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1671

199. Sekiyama, N., Arthanari, H., Papadopoulos, E.,

The antiviral drug ribavirin does not mimic the 7 methyl

Rodriguez Mias, R. A., Wagner, G., and Leger Abraham, M.

guanosine moiety of the mRNA cap structure in vitro,

(2015) Molecular mechanism of the dual activity of

RNA, 11, 1505 1513, doi: 10.1261/rna.2132505.

4EGI 1: dissociating eIF4G from eIF4E but stabilizing the

211. Yan, Y., Svitkin, Y., Lee, J. M., Bisaillon, M., and Pelletier, J.

binding of unphosphorylated 4E BP1, Proc. Natl. Acad.

(2005) Ribavirin is not a functional mimic of the 7 methyl

Sci. USA,

112, E4036 E4045, doi:

10.1073/pnas.

guanosine mRNA cap, RNA,

11,

12381244,

1512118112.

doi: 10.1261/rna.2930805.

200. Papadopoulos, E., Jenni, S., Kabha, E., Takrouri, K. J., Yi, T.,

212. Kentsis, A., Volpon, L., Topisirovic, I., Soll, C. E.,

Salvi, N., Luna, R. E., Gavathiotis, E., Mahalingam, P.,

Culjkovic, B., Shao, L., and Borden, K. L. (2005) Further

Arthanari, H., Rodriguez Mias, R., Yefidoff Freedman, R.,

evidence that ribavirin interacts with eIF4E, RNA, 11,

Aktas, B. H., Chorev, M., Halperin, J. A., and Wagner, G.

1762 1766, doi: 10.1261/rna.2238705.

(2014) Structure of the eukaryotic translation initiation

213. Tan, K., Culjkovic, B., Amri, A., and Borden, K. L. (2008)

factor eIF4E in complex with 4EGI 1 reveals an allo

Ribavirin targets eIF4E dependent Akt survival signaling,

steric mechanism for dissociating eIF4G, Proc. Natl. Acad.

Biochem. Biophys. Res. Commun.,

375,

341345,

Sci. USA,

111, E3187 3195, doi:

10.1073/pnas.

doi: 10.1016/j.bbrc.2008.07.163.

1410250111.

214. Chu, J., and Pelletier, J. (2015) Targeting the eIF4A RNA

201. Shatsky, I. N., Dmitriev, S. E., Andreev, D. E., and

helicase as an anti neoplastic approach, Biochim. Biophys.

Terenin, I. M. (2014) Transcriptome wide studies uncover

Acta, 1849, 781 791, doi: 10.1016/j.bbagrm.2014.09.006.

the diversity of modes of mRNA recruitment to eukaryotic

215. Naineni, S. K., Itoua Maiga, R., Cencic, R., Putnam, A. A.,

ribosomes, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 49, 164 177,

Amador, L. A., Rodriguez, A. D., Jankowsky, E., and

doi: 10.3109/10409238.2014.887051.

Pelletier, J. (2020) A comparative study of small molecules

202. Cencic, R., Hall, D. R., Robert, F., Du, Y., Min, J., Li, L.,

targeting eIF4A, RNA,

26,

541549, doi:

10.1261/

Qui, M., Lewis, I., Kurtkaya, S., Dingledine, R., Fu, H.,

rna.072884.119.

Kozakov, D., Vajda, S., and Pelletier, J. (2011) Reversing

216. Cencic, R., and Pelletier, J. (2016) Hippuristanol - a

chemoresistance by small molecule inhibition of the trans

potent steroid inhibitor of eukaryotic initiation factor 4A,

lation initiation complex eIF4F, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

Translation, 4, e1137381, doi: 10.1080/21690731.2015.

108, 1046 1051, doi: 10.1073/pnas.1011477108.

1137381.

203. Cencic, R., Desforges, M., Hall, D. R., Kozakov, D., Du, Y.,

217. Bordeleau, M. E., Matthews, J., Wojnar, J. M., Lindqvist, L.,

Min, J., Dingledine, R., Fu, H., Vajda, S., Talbot, P. J., and

Novac, O., Jankowsky, E., Sonenberg, N., Northcote, P.,

Pelletier, J. (2011) Blocking eIF4E eIF4G interaction as a

Teesdale Spittle, P., and Pelletier, J. (2005) Stimulation of

strategy to impair coronavirus replication, J. Virol., 85,

mammalian translation initiation factor eIF4A activity by a

6381 6389, doi: 10.1128/JVI.00078 11.

small molecule inhibitor of eukaryotic translation, Proc.

204. Cao, J., He, L., Lin, G., Hu, C., Dong, R., Zhang, J.,

Natl. Acad. Sci. USA, 102, 10460 10465, doi: 10.1073/

Zhu, H., Hu, Y., Wagner, C. R., He, Q., and Yang, B.

pnas.0504249102.

(2014) Cap dependent translation initiation factor, eIF4E,

218. Low, W. K., Dang, Y., Schneider Poetsch, T., Shi, Z.,

is the target for Ouabain mediated inhibition of HIF

Choi, N. S., Merrick, W. C., Romo, D., and Liu, J. O.

1alpha, Biochem. Pharmacol., 89, 20 30, doi: 10.1016/

(2005) Inhibition of eukaryotic translation initiation by the

j.bcp.2013.12.002.

marine natural product pateamine A, Mol. Cell, 20, 709

205. Huang, C. T., Hsieh, C. H., Oyang, Y. J., Huang, H. C.,

722, doi: 10.1016/j.molcel.2005.10.008.

and Juan, H. F. (2018) A large scale gene expression inten

219. Iwasaki, S., Iwasaki, W., Takahashi, M., Sakamoto, A.,

sity based similarity metric ford repositioning, iScience, 7,

Watanabe, C., Shichino, Y., Floor, S. N., Fujiwara, K.,

40 52, doi: 10.1016/j.isci.2018.08.017.

Mito, M., Dodo, K., Sodeoka, M., Imataka, H., Honma, T.,

206. Perne, A., Muellner, M. K., Steinrueck, M., Craig

Fukuzawa, K., Ito, T., and Ingolia, N. T. (2019) The

Mueller, N., Mayerhofer, J., Schwarzinger, I., Sloane, M.,

Translation inhibitor rocaglamide targets a bimolecular

Uras, I. Z., Hoermann, G., Nijman, S. M., and

cavity between eIF4A and polypurine RNA, Mol. Cell, 73,

Mayerhofer, M. (2009) Cardiac glycosides induce cell

738 748 e739, doi: 10.1016/j.molcel.2018.11.026.

death in human cells by inhibiting general protein synthe

220. Cencic, R., Carrier, M., Galicia Vazquez, G., Bordeleau,

sis, PloS One, 4, e8292, doi: 10.1371/journal.pone.

M. E., Sukarieh, R., Bourdeau, A., Brem, B., Teodoro, J. G.,

0008292.

Greger, H., Tremblay, M. L., Porco, J. A., Jr., and Pelletier, J.

207. Hossan, M. S., Chan, Z. Y., Collins, H. M., Shipton, F. N.,

(2009) Antitumor activity and mechanism of action of the

Butler, M. S., Rahmatullah, M., Lee, J. B., Gershkovich, P.,

cyclopenta[b]benzofuran, silvestrol, PloS One, 4, e5223,

Kagan, L., Khoo, T. J., Wiart, C., and Bradshaw, T. D.

doi: 10.1371/journal.pone.0005223.

(2019) Cardiac glycoside cerberin exerts anticancer activi

221. Chu, J., Zhang, W., Cencic, R., O’Connor, P. B. F.,

ty through PI3K/AKT/mTOR signal transduction inhibi

Robert, F., Devine, W. G., Selznick, A., Henkel, T.,

tion, Cancer Lett., 453, 5773, doi: 10.1016/j.canlet.

Merrick, W. C., Brown, L. E., Baranov, P. V., Porco, J. A.,

2019.03.034.

Jr., and Pelletier, J. (2020) Rocaglates induce gain of func

208. Howard, C. M., Estrada, M., Terrero, D., Tiwari, A. K.,

tion alterations to eIF4A and eIF4F, Cell Rep., 30, 2481

and Raman, D. (2020) Identification of cardiac glycosides

2488 e2485, doi: 10.1016/j.celrep.2020.02.002.

as novel inhibitors of eIF4A1 mediated translation in

222. Low, W. K., Li, J., Zhu, M., Kommaraju, S. S., Shah

triple negative breast cancer cells, Cancers,

12,

Mittal, J., Hull, K., Liu, J. O., and Romo, D. (2014)

doi: 10.3390/cancers12082169.

Second generation derivatives of the eukaryotic translation

209. Kentsis, A., Topisirovic, I., Culjkovic, B., Shao, L., and

initiation inhibitor pateamine A targeting eIF4A as poten

Borden, K. L. (2004) Ribavirin suppresses eIF4E mediat

tial anticancer agents, Bioorg. Med. Chem., 22, 116 125,

ed oncogenic transformation by physical mimicry of the 7

doi: 10.1016/j.bmc.2013.11.046.

methyl guanosine mRNA cap, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

223. Tillotson, J., Kedzior, M., Guimaraes, L., Ross, A. B.,

101, 18105 18110, doi: 10.1073/pnas.0406927102.

Peters, T. L., Ambrose, A. J., Schmidlin, C. J., Zhang, D. D.,

210. Westman, B., Beeren, L., Grudzien, E., Stepinski, J.,

Costa Lotufo, L. V., Rodriguez, A. D., Schatz, J. H., and

Worch, R., Zuberek, J., Jemielity, J., Stolarski, R.,

Chapman, E. (2017) ATP competitive, marine derived

Darzynkiewicz, E., Rhoads, R. E., and Preiss, T. (2005)

natural products that target the DEAD box helicase,

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1672

ДМИТРИЕВ и др.

eIF4A, Bioorg. Med. Chem. Lett.,

27,

40824085,

238. Lux, M. C., Standke, L. C., and Tan, D. S. (2019)

doi: 10.1016/j.bmcl.2017.07.045.

Targeting adenylate forming enzymes with designed sul

224. Stewart, M. L., Grollman, A. P., and Huang, M. T. (1971)

fonyladenosine inhibitors, J. Antibiot. (Tokyo), 72, 325

Aurintricarboxylic acid: inhibitor of initiation of protein

349, doi: 10.1038/s41429 019 0171 2.

synthesis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

68,

97101,

239. Francklyn, C. S., and Mullen, P. (2019) Progress and chal

doi: 10.1073/pnas.68.1.97.

lenges in aminoacyl tRNA synthetase based therapeutics,

225. Huang, M. T., and Grollman, A. P. (1973) Pyrocatechol

J. Biol. Chem.,

294,

53655385, doi:

10.1074/jbc.

violet: an inhibitor of initiation of protein synthesis,

REV118.002956.

Biochem. Biophys. Res. Commun.,

53,

10491059,

240. Alix, J. H. (1982) Molecular aspects of the in vivo and in

doi: 10.1016/0006 291x(73)90571 8.

vitro effects of ethionine, an analog of methionine,

226. Gonzalez, R. G., Blackburn, B. J., and Schleich, T. (1979)

Microbiol. Rev., 46, 281 295.

Fractionation and structural elucidation of the active com

241. Fang, P., Yu, X., Jeong, S. J., Mirando, A., Chen, K.,

ponents of aurintricarboxylic acid, a potent inhibitor of

Chen, X., Kim, S., Francklyn, C. S., and Guo, M. (2015)

protein nucleic acid interactions, Biochim. Biophys. Acta,

Structural basis for full spectrum inhibition of translation

562, 534 545, doi: 10.1016/0005 2787(79)90116 3.

al functions on a tRNA synthetase, Nat. Commun., 6, 6402,

227. Liao, L. L., Horwitz, S. B., Huang, M. T., Grollman, A. P.,

doi: 10.1038/ncomms7402.

Steward, D., and Martin, J. (1975) Triphenylmethane dyes

242. el Khoury, A., and Atoui, A. (2010) Ochratoxin a: general

as inhibitors of reverse transcriptase, ribonucleic acid poly

overview and actual molecular status, Toxins, 2, 461 493,

merase, and protein synthesis. Structure activity relation

doi: 10.3390/toxins2040461.

ships, J. Med. Chem.,

18,

117120, doi:

10.1021/

243. Keller, T. L., Zocco, D., Sundrud, M. S., Hendrick, M.,

jm00235a029.

Edenius, M., Yum, J., Kim, Y. J., Lee, H. K., Cortese, J. F.,

228. Leader, D. P. (1972) Aurintricarboxylic acid inhibition of

Wirth, D. F., Dignam, J. D., Rao, A., Yeo, C. Y.,

the binding of phenylalanyl tRNAa to rat liver ribosomal

Mazitschek, R., and Whitman, M. (2012) Halofuginone

subunits, FEBS Lett., 22, 245 248, doi: 10.1016/0014

and other febrifugine derivatives inhibit prolyl tRNA syn

5793(72)80055 3.

thetase, Nat. Chem. Biol., 8, 311 317, doi: 10.1038/nchembio.

229. Contreras, A., Vazquez, D., and Carrasco, L.

(1978)

790.

Inhibition, by selected antibiotics, of protein synthesis in

244. Sundrud, M. S., Koralov, S. B., Feuerer, M., Calado, D. P.,

cells growing in tissue cultures, J. Antibiot. (Tokyo), 31,

Kozhaya, A. E., Rhule Smith, A., Lefebvre, R. E.,

598 602, doi: 10.7164/antibiotics.31.598.

Unutmaz, D., Mazitschek, R., Waldner, H., Whitman, M.,

230. Novac, O., Guenier, A. S., and Pelletier, J.

(2004)

Keller, T., and Rao, A. (2009) Halofuginone inhibits TH17

Inhibitors of protein synthesis identified by a high through

cell differentiation by activating the amino acid starvation

put multiplexed translation screen, Nucleic Acids Res., 32,

response, Science, 324, 1334 1338, doi: 10.1126/science.

902 915, doi: 10.1093/nar/gkh235.

1172638.

231. Terenin, I. M., Dmitriev, S. E., Andreev, D. E., and

245. Sarkar, J., Mao, W., Lincecum, T. L., Jr., Alley, M. R., and

Shatsky, I. N. (2008) Eukaryotic translation initiation

Martinis, S. A. (2011) Characterization of benzoxaborole

machinery can operate in a bacterial like mode without

based antifungal resistance mutations demonstrates that

eIF2, Nat. Struct. Mol. Biol., 15, 836 841, doi: 10.1038/

editing depends on electrostatic stabilization of the leucyl

nsmb.1445.

tRNA synthetase editing cap, FEBS Lett., 585, 2986 2991,

232. Robert, F., Kapp, L. D., Khan, S. N., Acker, M. G.,

doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.010.

Kolitz, S., Kazemi, S., Kaufman, R. J., Merrick, W. C.,

246. Marjanovic, J., and Kozmin, S. A. (2007) Spirofungin A:

Koromilas, A. E., Lorsch, J. R., and Pelletier, J. (2006)

stereoselective synthesis and inhibition of isoleucyl tRNA

Initiation of protein synthesis by hepatitis C virus is refrac

synthetase, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 46, 8854 8857,

tory to reduced eIF2.GTP.Met tRNA(i)(Met) ternary

doi: 10.1002/anie.200702440.

complex availability, Mol. Biol. Cell, 17, 46324644,

247. Shimizu, T., Usui, T., Machida, K., Furuya, K., Osada, H.,

doi: 10.1091/mbc.e06 06 0478.

and Nakata, T.

(2002) Chemical modification of

233. Carvalho, A., Chu, J., Meinguet, C., Kiss, R.,

reveromycin A and its biological activities, Bioorg. Med.

Vandenbussche, G., Masereel, B., Wouters, J., Kornienko, A.,

Chem. Lett.,

12,

33633366, doi:

10.1016/s0960

Pelletier, J., and Mathieu, V. (2017) A harmine derived

894x(02)00782 5.

beta carboline displays anti cancer effects in vitro by tar

248. Miyamoto, Y., Machida, K., Mizunuma, M., Emoto, Y.,

geting protein synthesis, Eur. J. Pharmacol., 805, 25 35,

Sato, N., Miyahara, K., Hirata, D., Usui, T., Takahashi, H.,

doi: 10.1016/j.ejphar.2017.03.034.

Osada, H., and Miyakawa, T. (2002) Identification of

234. Lee, J., Kang, S. U., Kang, M. K., Chun, M. W., Jo, Y. J.,

Saccharomyces cerevisiae isoleucyl tRNA synthetase as a

Kwak, J. H., and Kim, S. (1999) Methionyl adenylate ana

target of the G1 specific inhibitor Reveromycin A, J. Biol.

logues as inhibitors of methionyl tRNA synthetase, Bioorg.

Chem., 277, 28810 28814, doi: 10.1074/jbc.M203827200.

Med. Chem. Lett., 9, 1365 1370, doi: 10.1016/s0960

249. Woo, J. T., Kawatani, M., Kato, M., Shinki, T., Yonezawa, T.,

894x(99)00206 1.

Kanoh, N., Nakagawa, H., Takami, M., Lee, K. H., Stern,

235. Lee, J., Kang, M. K., Chun, M. W., Jo, Y. J., Kwak, J. H.,

P. H., Nagai, K., and Osada, H. (2006) Reveromycin A, an

and Kim, S. (1998) Methionine analogues as inhibitors of

agent for osteoporosis, inhibits bone resorption by inducing

methionyl tRNA synthetase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8,

apoptosis specifically in osteoclasts, Proc. Natl. Acad. Sci.

3511 3514, doi: 10.1016/s0960 894x(98)00642 8.

USA, 103, 4729 4734, doi: 10.1073/pnas.0505663103.

236. Nevinsky, G. A., Favorova, O. O., Lavrik, O. I., Petrova, T.

250. Kirillov, S., Vitali, L. A., Goldstein, B. P., Monti, F.,

D., Kochkina, L. L., and Savchenko, T. I.

(1974)

Semenkov, Y., Makhno, V., Ripa, S., Pon, C. L., and

Fluorinated tryptophans as substrates and inhibitors of the

Gualerzi, C. O. (1997) Purpuromycin: an antibiotic

ATP—(32P)PPi exchange reaction catalysed by trypto

inhibiting tRNA aminoacylation, RNA, 3, 905 913.

phanyl tRNA synthetase, FEBS Lett., 43, 135138,

251. Van de Vijver, P., Ostrowski, T., Sproat, B., Goebels, J.,

doi: 10.1016/0014 5793(74)80985 3.

Rutgeerts, O., Van Aerschot, A., Waer, M., and Herdewijn, P.

237. Zhao, Y., Meng, Q., Bai, L., and Zhou, H. (2014) In silico

(2008) Aminoacyl tRNA synthetase inhibitors as potent

discovery of aminoacyl tRNA synthetase inhibitors, Int. J.

and synergistic immunosuppressants, J. Med. Chem., 51,

Mol. Sci., 15, 1358 1373, doi: 10.3390/ijms15011358.

3020 3029, doi: 10.1021/jm8000746.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1673

252. Kim, Y., Sundrud, M. S., Zhou, C., Edenius, M., Zocco, D.,

S. E. (2016) Four translation initiation pathways employed

Powers, K., Zhang, M., Mazitschek, R., Rao, A., Yeo, C. Y.,

by the leaderless mRNA in eukaryotes, Sci. Rep., 6, 37905,

Noss, E. H., Brenner, M. B., Whitman, M., and Keller, T. L.

doi: 10.1038/srep37905.

(2020) Aminoacyl tRNA synthetase inhibition activates a

268. Joshi, M., Kulkarni, A., and Pal, J. K. (2013) Small mole

pathway that branches from the canonical amino acid

cule modulators of eukaryotic initiation factor 2alpha

response in mammalian cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

kinases, the key regulators of protein synthesis, Biochimie,

117, 8900 8911, doi: 10.1073/pnas.1913788117.

95, 1980 1990, doi: 10.1016/j.biochi.2013.07.030.

253. Proud, C. G.

(2019) Phosphorylation and Signal

269. Chen, T., Ozel, D., Qiao, Y., Harbinski, F., Chen, L.,

Transduction Pathways in Translational Control, Cold

Denoyelle, S., He, X., Zvereva, N., Supko, J. G., Chorev, M.,

Spring Harb. Perspect. Biol., 11, a033050, doi: 10.1101/

Halperin, J. A., and Aktas, B. H. (2011) Chemical genetics

cshperspect.a033050.

identify eIF2alpha kinase heme regulated inhibitor as an

254. Roux, P. P., and Topisirovic, I. (2012) Regulation of

anticancer target, Nat. Chem. Biol.,

610616,

mRNA translation by signaling pathways, Cold Spring

doi: 10.1038/nchembio.613.

Harb. Perspect. Biol., 4, a012252, doi: 10.1101/cshperspect.

270. Ganz, J., Shacham, T., Kramer, M., Shenkman, M., Eiger, H.,

a012252.

Weinberg, N., Iancovici, O., Roy, S., Simhaev, L.,

255. Thoreen, C. C. (2017) The molecular basis of mTORC1

Da’adoosh, B., Engel, H., Perets, N., Barhum, Y.,

regulated translation, Biochem. Soc. Trans., 45, 213 221,

Portnoy, M., Offen, D., and Lederkremer, G. Z. (2020) A

doi: 10.1042/BST20160072.

novel specific PERK activator reduces toxicity and extends

256. Siddiqui, N., and Sonenberg, N. (2015) Signalling to

survival in Huntington’s disease models, Sci. Rep., 10,

eIF4E in cancer, Biochemical Soc. Trans., 43, 763 772,

6875, doi: 10.1038/s41598 020 63899 4.

doi: 10.1042/BST20150126.

271. Stockwell, S. R., Platt, G., Barrie, S. E., Zoumpoulidou, G.,

257. Andreev, D. E., Dmitriev, S. E., Loughran, G., Terenin, I. M.,

Te Poele, R. H., Aherne, G. W., Wilson, S. C., Sheldrake, P.,

Baranov, P. V., and Shatsky, I. N. (2018) Translation con

McDonald, E., Venet, M., Soudy, C., Elustondo, F.,

trol of mRNAs encoding mammalian translation initiation

Rigoreau, L., Blagg, J., Workman, P., Garrett, M. D., and

factors, Gene, 651, 174 182, doi: 10.1016/j.gene.2018.

Mittnacht, S. (2012) Mechanism based screen for G1/S

02.013.

checkpoint activators identifies a selective activator of

258. Cockman, E., Anderson, P., and Ivanov, P. (2020) TOP

EIF2AK3/PERK signalling, PloS One,

7, e28568,

mRNPs: molecular mechanisms and principles of regula

doi: 10.1371/journal.pone.0028568.

tion, Biomolecules, 10, doi: 10.3390/biom10070969.

272. Damgaard, C. K., and Lykke Andersen, J.

(2011)

259. Hua, H., Kong, Q., Zhang, H., Wang, J., Luo, T., and

Translational coregulation of 5’TOP mRNAs by TIA 1 and

Jiang, Y. (2019) Targeting mTOR for cancer therapy,

TIAR, Genes Dev., 25, 2057 2068, doi: 10.1101/gad.

J. Hematol. Oncol., 12, 71, doi: 10.1186/s13045 019 0754 1.

17355911.

260. Anisimova, A. S., Meerson, M. B., Gerashchenko, M. V.,

273. Costa Mattioli, M., Gobert, D., Stern, E., Gamache, K.,

Kulakovskiy, I. V., Dmitriev, S. E., and Gladyshev, V. N.

Colina, R., Cuello, C., Sossin, W., Kaufman, R., Pelletier, J.,

(2020) Multifaceted deregulation of gene expression and

Rosenblum, K., Krnjevic, K., Lacaille, J. C., Nader, K.,

protein synthesis with age, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117,

and Sonenberg, N. (2007) eIF2alpha phosphorylation

15581 15590, doi: 10.1073/pnas.2001788117.

bidirectionally regulates the switch from short to long

261. Anisimova, A. S., Alexandrov, A. I., Makarova, N. E.,

term synaptic plasticity and memory, Cell, 129, 195 206,

Gladyshev, V. N., and Dmitriev, S. E. (2018) Protein syn

doi: 10.1016/j.cell.2007.01.050.

thesis and quality control in aging, Aging, 10, 4269 4288,

274. Boyce, M., Bryant, K. F., Jousse, C., Long, K., Harding,

doi: 10.18632/aging.101721.

H. P., Scheuner, D., Kaufman, R. J., Ma, D., Coen, D. M.,

262. Schenone, S., Brullo, C., Musumeci, F., Radi, M., and

Ron, D., and Yuan, J. (2005) A selective inhibitor of

Botta, M. (2011) ATP competitive inhibitors of mTOR: an

eIF2alpha dephosphorylation protects cells from ER stress,

update, Curr. Med. Chem.,

18,

29953014,

Science, 307, 935 939, doi: 10.1126/science.1101902.

doi: 10.2174/092986711796391651.

275. Kim, S. M., Yoon, S. Y., Choi, J. E., Park, J. S., Choi, J. M.,

263. Brunn, G. J., Williams, J., Sabers, C., Wiederrecht, G.,

Nguyen, T., and Kim, D. H. (2010) Activation of eukary

Lawrence, J. C., Jr., and Abraham, R. T. (1996) Direct

otic initiation factor 2 alpha kinases in okadaic acid treat

inhibition of the signaling functions of the mammalian tar

ed neurons, Neuroscience, 169, 1831 1839, doi: 10.1016/

get of rapamycin by the phosphoinositide 3 kinase

j.neuroscience.2010.06.016.

inhibitors, wortmannin and LY294002, EMBO J., 15,

276. Wakula, P., Beullens, M., van Eynde, A., Ceulemans, H.,

5256 5267.

Stalmans, W., and Bollen, M. (2006) The translation initi

264. Li, B. B., Qian, C., Gameiro, P. A., Liu, C. C., Jiang, T.,

ation factor eIF2beta is an interactor of protein phos

Roberts, T. M., Struhl, K., and Zhao, J. J. (2018) Targeted

phatase 1, Biochem. J., 400, 377383, doi: 10.1042/

profiling of RNA translation reveals mTOR 4EBP1/2

BJ20060758.

independent translation regulation of mRNAs encoding

277. Kolupaeva, V. (2019) Serine threonine protein phos

ribosomal proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115,

phatases: Lost in translation, Biochim. Biophys. Acta, Mol.

E9325 E9332, doi: 10.1073/pnas.1805782115.

Cell Res., 1866, 83 89, doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.08.006.

265. Donnelly, N., Gorman, A. M., Gupta, S., and Samali, A.

278. Sidrauski, C., Acosta Alvear, D., Khoutorsky, A.,

(2013) The eIF2alpha kinases: their structures and func

Vedantham, P., Hearn, B. R., Li, H., Gamache, K.,

tions, Cell.

Mol. Life Sci.,

70,

34933511,

Gallagher, C. M., Ang, K. K., Wilson, C., Okreglak, V.,

doi: 10.1007/s00018 012 1252 6.

Ashkenazi, A., Hann, B., Nader, K., Arkin, M. R., Renslo,

266. Wek, R. C. (2018) Role of eIF2alpha kinases in transla

A. R., Sonenberg, N., and Walter, P. (2013) Pharmacolog

tional control and adaptation to cellular stress, Cold Spring

ical brake release of mRNA translation enhances cognitive

Harb. Perspect. Biol.,

10, doi:

10.1101/cshperspect.

memory, eLife, 2, e00498, doi: 10.7554/eLife.00498.

a032870.

279. Rabouw, H. H., Langereis, M. A., Anand, A. A., Visser, L. J.,

267. Akulich, K. A., Andreev, D. E., Terenin, I. M., Smirnova,

de Groot, R. J., Walter, P., and van Kuppeveld, F. J. M.

V. V., Anisimova, A. S., Makeeva, D. S., Arkhipova, V. I.,

(2019) Small molecule ISRIB suppresses the integrated stress

Stolboushkina, E. A., Garber, M. B., Prokofjeva, M. M.,

response within a defined window of activation, Proc. Natl.

Spirin, P. V., Prassolov, V. S., Shatsky, I. N., and Dmitriev,

Acad. Sci. USA, 116, 2097 2102, doi: 10.1073/pnas.1815767116.

11 БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

1674

ДМИТРИЕВ и др.

280. Chen, Z., Gopalakrishnan, S. M., Bui, M. H., Soni, N. B.,

stress activated protein kinases by 13 deoxytedanolide, an

Warrior, U., Johnson, E. F., Donnelly, J. B., and Glaser, K. B.

antitumor marine macrolide, Biosci. Biotechnol. Biochem.,

(2011)

1 Benzyl 3 cetyl 2 methylimidazolium iodide

70, 161 171, doi: 10.1271/bbb.70.161.

(NH125) induces phosphorylation of eukaryotic elonga

294. Vind, A. C., Snieckute, G., Blasius, M., Tiedje, C., Krogh, N.,

tion factor 2 (eEF2): a cautionary note on the anticancer

Bekker Jensen, D. B., Andersen, K. L., Nordgaard, C.,

mechanism of an eEF2 kinase inhibitor, J. Biol. Chem.,

Tollenaere, M. A. X., Lund, A. H., Olsen, J. V., Nielsen, H.,

286, 43951 43958, doi: 10.1074/jbc.M111.301291.

and Bekker Jensen, S. (2020) ZAKalpha recognizes stalled

281. De Gassart, A., Demaria, O., Panes, R., Zaffalon, L.,

ribosomes through partially redundant sensor domains,

Ryazanov, A. G., Gilliet, M., and Martinon, F. (2016)

Mol. Cell, 78, 700713 e707, doi: 10.1016/j.molcel.

Pharmacological eEF2K activation promotes cell death

2020.03.021.

and inhibits cancer progression, EMBO Rep., 17, 1471

295. Yamada, Y., Taketani, S., Osada, H., and Kataoka, T.

1484, doi: 10.15252/embr.201642194.

(2011) Cytotrienin A, a translation inhibitor that induces

282. Devkota, A. K., Tavares, C. D., Warthaka, M., Abramczyk, O.,

ectodomain shedding of TNF receptor 1 via activation of

Marshall, K. D., Kaoud, T. S., Gorgulu, K., Ozpolat, B.,

ERK and p38 MAP kinase, Eur. J. Pharmacol., 667, 113

and Dalby, K. N. (2012) Investigating the kinetic mecha

119, doi: 10.1016/j.ejphar.2011.05.072.

nism of inhibition of elongation factor 2 kinase by NH125:

296. Francis, S. P., Katz, J., Fanning, K. D., Harris, K. A.,

evidence of a common in vitro artifact, Biochemistry, 51,

Nicholas, B. D., Lacy, M., Pagana, J., Agris, P. F., and

2100 2112, doi: 10.1021/bi201787p.

Shin, J. B. (2013) A novel role of cytosolic protein synthe

283. Beretta, S., Gritti, L., Verpelli, C., and Sala, C. (2020)

sis inhibition in aminoglycoside ototoxicity, J. Neurosci.,

Eukaryotic elongation factor 2 kinase a pharmacological

33, 3079 3093, doi: 10.1523/JNEUROSCI.3430 12.2013.

target to regulate protein translation dysfunction in neuro

297. Jandhyala, D. M., Ahluwalia, A., Obrig, T., and Thorpe, C. M.

logical diseases, Neuroscience, 445, 42 49, doi: 10.1016/

(2008) ZAK: a MAP3Kinase that transduces Shiga toxin

j.neuroscience.2020.02.015.

and ricin induced proinflammatory cytokine expression,

284. Niederberger, E., King, T. S., Russe, O. Q., and

Cell. Microbiol., 10, 14681477, doi: 10.1111/j.1462

Geisslinger, G. (2015) Activation of AMPK and its impact

5822.2008.01139.x.

on exercise capacity, Sports Med.,

45,

14971509,

298. Wang, X., Mader, M. M., Toth, J. E., Yu, X., Jin, N.,

doi: 10.1007/s40279 015 0366 z.

Campbell, R. M., Smallwood, J. K., Christe, M. E.,

285. Johanns, M., Pyr Dit Ruys, S., Houddane, A.,

Chatterjee, A., Goodson, T., Jr., Vlahos, C. J., Matter, W. F.,

Vertommen, D., Herinckx, G., Hue, L., Proud, C. G., and

and Bloem, L. J. (2005) Complete inhibition of anisomycin

Rider, M. H. (2017) Direct and indirect activation of

and UV radiation but not cytokine induced JNK and p38

eukaryotic elongation factor 2 kinase by AMP activated

activation by an aryl substituted dihydropyrrolopyrazole

protein

kinase,

Cell.

Signal.,

36,

212221,

quinoline and mixed lineage kinase 7 small interfering

doi: 10.1016/j.cellsig.2017.05.010.

RNA, J. Biol. Chem., 280, 19298 19305, doi: 10.1074/

286. Sitron, C. S., and Brandman, O. (2020) Detection and

jbc.M413059200.

degradation of stalled nascent chains via ribosome associ

299. Sauter, K. A., Magun, E. A., Iordanov, M. S., and Magun,

ated quality control, Annu. Rev. Biochem., 89, 417 442,

B. E. (2010) ZAK is required for doxorubicin, a novel

doi: 10.1146/annurev biochem 013118 110729.

ribotoxic stressor, to induce SAPK activation and apopto

287. Iordanov, M. S., Pribnow, D., Magun, J. L., Dinh, T. H.,

sis in HaCaT cells, Cancer Biol. Ther., 10, 258 266,

Pearson, J. A., Chen, S. L., and Magun, B. E. (1997)

doi: 10.4161/cbt.10.3.12367.

Ribotoxic stress response: activation of the stress activated

300. Wolfson, R. L., and Sabatini, D. M. (2017) The dawn of

protein kinase JNK1 by inhibitors of the peptidyl trans

the age of amino acid sensors for the mTORC1 pathway,

ferase reaction and by sequence specific RNA damage to

Cell Metab., 26, 301 309, doi 10.1016/j.cmet.2017.07.001.

the alpha sarcin/ricin loop in the 28S rRNA, Mol. Cell.

301. Bhat, M., Robichaud, N., Hulea, L., Sonenberg, N.,

Biol., 17, 3373 3381, doi: 10.1128/mcb.17.6.3373.

Pelletier, J., and Topisirovic, I. (2015) Targeting the trans

288. Shifrin, V. I., and Anderson, P. (1999) Trichothecene

lation machinery in cancer, Nat. rev. Drug Discov., 14, 261

mycotoxins trigger a ribotoxic stress response that activates

278, doi: 10.1038/nrd4505.

c Jun N terminal kinase and p38 mitogen activated pro

302. Gilles, A., Frechin, L., Natchiar, K., Biondani, G.,

tein kinase and induces apoptosis, J. Biol. Chem., 274,

Loeffelholz, O. V., Holvec, S., Malaval, J. L., Winum, J. Y.,

13985 13992, doi: 10.1074/jbc.274.20.13985.

Klaholz, B. P., and Peyron, J. F. (2020) Targeting the

289. He, K., Zhou, H. R., and Pestka, J. J. (2012) Targets and

human 80S ribosome in cancer: from structure to function

intracellular signaling mechanisms for deoxynivalenol

and drug design for innovative adjuvant therapeutic strate

induced ribosomal RNA cleavage, Toxicol. Sci., 127, 382

gies, Cells, 9, 629, doi: 10.3390/cells9030629.

390, doi: 10.1093/toxsci/kfs134.

303. Osterman, I. A., Bogdanov, A. A., Dontsova, O. A.,

290. He, K., Zhou, H. R., and Pestka, J. J. (2012) Mechanisms for

and Sergiev, P. V. (2016) Techniques for screening

ribotoxin induced ribosomal RNA cleavage, Toxicol. Appl.

translation inhibitors, Antibiotics, 5, 22, doi: 10.3390/

Pharmacol., 265, 10 18, doi: 10.1016/j.taap.2012.09.017.

antibiotics5030022.

291. Yang, G. H., Jarvis, B. B., Chung, Y. J., and Pestka, J. J.

304. Ivanenkov, Y. A., Zhavoronkov, A., Yamidanov, R. S.,

(2000) Apoptosis induction by the satratoxins and other tri

Osterman, I. A., Sergiev, P. V., Aladinskiy, V. A.,

chothecene mycotoxins: relationship to ERK, p38 MAPK,

Aladinskaya, A. V., Terentiev, V. A., Veselov, M. S., Ayginin,

and SAPK/JNK activation, Toxicol. Appl. Pharmacol., 164,

A. A., Kartsev, V. G., Skvortsov, D. A., Chemeris, A. V.,

149 160, doi: 10.1006/taap.1999.8888.

Baimiev, A. K., Sofronova, A. A., Malyshev, A. S., Filkov,

292. Li, M., and Pestka, J. J. (2008) Comparative induction of

G. I., Bezrukov, D. S., Zagribelnyy, B. A., Putin, E. O., et

28S ribosomal RNA cleavage by ricin and the tri

al. (2019) Identification of novel antibacterials using

chothecenes deoxynivalenol and T 2 toxin in the

machine learning techniques, Front. Pharmacol., 10, 913,

macrophage, Toxicol. Sci., 105, 67 78, doi: 10.1093/toxsci/

doi: 10.3389/fphar.2019.00913.

kfn111.

305. Blanchard, S. C., Cooperman, B. S., and Wilson, D. N.

293. Lee, K. H., Nishimura, S., Matsunaga, S., Fusetani, N.,

(2010) Probing translation with small molecule inhibitors,

Ichijo, H., Horinouchi, S., and Yoshida, M.

(2006)

Chem. Biol., 17, 633 645, doi: 10.1016/j.chembiol.2010.

Induction of a ribotoxic stress response that stimulates

06.003.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

ИНГИБИТОРЫ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ ТРАНСЛЯЦИИ

1675

A QUICK GUIDE TO SMALL/MOLECULE INHIBITORS

OF EUKARYOTIC PROTEIN SYNTHESIS*

Review

S. E. Dmitriev^1,2,3**, D. O. Vladimirov², and K. A. Lashkevich¹

¹ Belozersky Institute of Physico Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University,

119234 Moscow, Russia; E mail: sergey.dmitriev@belozersky.msu.ru

² Faculty of Bioengineering and Bioinformatics, Lomonosov Moscow State University, 119234 Moscow, Russia

³ Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, 119991 Moscow, Russia

Received August 26, 2020

Revised October 04, 2020

Accepted October 04, 2020

The eukaryotic ribosome and cap dependent translation machinery are attractive targets for antitumor, antiviral, anti

inflammatory, and antiparasitic therapies. A wide range of small molecule drugs specifically inhibiting protein biosyn

thesis in eukaryotic cells is currently known. A large number of such compounds are found among the well studied

ribosome targeting antibiotics, which include drugs inhibiting translocation, blocking the peptidyltransferase center

or the ribosomal peptide tunnel, inducing miscoding, premature termination and stop codon readthrough, or modu

lating ribosomal binding of translation machinery components. Small molecule inhibitors of aminoacyl tRNA syn

thetases, translation factors, and translation associated signaling pathways, including mTOR kinase, are also in focus.

Ribosome targeting inhibitors are widely used in gene expression analysis by ribosome profiling, in cell culture tech

niques, as fungicides in agriculture, as anthelmintic and antifungal agents in medicine. Substances that affect the

accuracy of stop codon recognition are promising drugs for nonsense suppression therapy of hereditary diseases and

for restoring the function of tumor suppressors in cancer cells. Some translation inhibitors have geroprotective prop

erties. In this review, we present a list of both well studied and less well known inhibitors of eukaryotic protein syn

thesis (with the exception of translation in mitochondria and plastids), supplemented by information on their direct

targets and a brief description of their mechanisms of action. We also present a continuously updated database, cur

rently containing information on 370 compounds inhibiting eukaryotic protein synthesis: http://eupsic.belozersky.

msu.ru/.

Keywords: small molecular drugs, 40S and 60S ribosomal subunits, 4E BP1, eIF2 phosphorylation, ribotoxic stress,

cycloheximide, harringtonine, trichothecene mycotoxins, aminoglycosides, rapamycin

БИОХИМИЯ том 85 вып. 11 2020

11*