БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 2, с. 197 - 207

УДК 577.1

ТИМОХИНОН КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ НЕЙРОПРОТЕКТОР

ПРИ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ

ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

Обзор

Н.К. Исаев^1,2*, Н.С. Четвериков², Е.В. Стельмашук¹,

Е.Е. Генрихс¹, Л.Г. Хаспеков¹*, С.Н. Иллариошкин¹

¹ Научный центр неврологии, 125367 Москва, Россия;

электронная почта: nisaev61@mail.ru, khaspekleon@mail.ru

² Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,

биологический факультет, 119991 Москва, Россия

Поступила в редакцию 16.07.2019

После доработки 12.11.2019

Принята к публикации 28.11.2019

Тимохинон является одним из основных биологически активных компонентов эфирного масла, получаемо

го из семян растения черного тмина (Nigella sativa). По современным данным, это вещество обладает широ

ким спектром фармакологической активности, в том числе, и нейропротекторным действием, которое бы

ло продемонстрировано при экспериментальном моделировании ишемии/реперфузии головного мозга, бо

лезней Альцгеймера и Паркинсона, черепно мозговой травмы. Нейропротекторное действие тимохинона

опосредуется ингибированием перекисного окисления липидов, снижением уровня провоспалительных

цитокинов, поддержанием мембранного потенциала митохондрий, а также предотвращением апоптоза за

счёт ингибирования каспаз 3, 8 и 9. Митохондриально адресованные антиоксиданты, созданные на основе

тимохинона, способны накапливаться в митохондриях и проявлять нейропротекторные свойства в наномо

лярных концентрациях. Имеющиеся в настоящее время данные показывают, что тимохинон является эф

фективным средством для снижения негативных последствий острых и хронических форм церебральной

патологии. Поэтому необходимо более детальное исследование механизмов фармакологического действия

тимохинона и его химических производных. В данной работе описана возможность использования для те

рапии целого ряда нейродегенеративных заболеваний как самого тимохинона, так и создаваемых на его ос

нове препаратов направленного действия.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тимохинон, ишемия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, черепно мозговая

травма, митохондриально адресованные антиоксиданты, нейропротекция.

DOI: 10.31857/S0320972520020049

Тимохинон (TQ; 2 изопропил 5 метил 1,4

торое впервые было синтезировано в 1910 г. пу

бензохинон, рис. 1) является фармакологически

тём окисления тимола (2 изопропил 5 метил

активным хиноном растительного происхожде

фенола) перекисью водорода [3].

ния, который обнаружен в семенах чернушки

Согласно современным представлениям,

посевной или чёрного тмина (Nigella sativa,

TQ и его производным свойственна высокая

Ranunculaceae), где его содержание составляет

фармакологическая активность, направленная

от 30 до 48% [1], а также в ряде растений семей

на терапию заболеваний различных органов и

ства Яснотковые (Lamiaceae), в посконнике ко

систем. В экспериментальных работах послед

ноплёвом (Eupatoriim cannabium, Asteraceae) и

него десятилетия in vitro и in vivo описаны про

можжевельнике обыкновенном (Juniperus com)

тивовоспалительные, антиоксидантные [4], ан

munis, Cupressaceae) [2]. Чёрный тмин использо

тигипертензивные [5], антиастматические [6],

вали в медицинских целях с древних времён и

антидиабетические [7], противоопухолевые [8]

его применение приобретает все большую акту

эффекты TQ. Об этом же свидетельствуют при

альность. В чистом виде TQ представляет собой

веденные в недавних обзорных работах сведе

ярко жёлтое кристаллическое соединение, ко

ния о благоприятных терапевтических эффек

тах соединений на основе TQ при раковых, ин

* Адресат для корреспонденции.

фекционных, сердечно сосудистых, желудоч

197

198

ИСАЕВ и др.

ствуют о том, что TQ обладает широким спект

ром нейромодуляторных и нейропротекторных

свойств [11]. Так, показана его важная роль в

оптимизации процессов обучения и памяти [12,

13]. Обнаружен защитный эффект TQ при эпи

лепсии [14], нейротоксичности этанола [15], а

также воздействии неблагоприятных факторов

внешней среды и различных токсинов. В част

ности, TQ защищал ткань мозга крыс от пов

реждения, вызванного пероральным введением

пищевых консервантов, препятствуя повыше

нию в ней уровней малонового диальдегида

(MDA), TGF β, с реактивного белка, NF κB,

TNF α, IL 1β, каспазы 3, которое сопровожда

лось снижением уровней глутатиона, цитохром

с оксидазы, Nrf2 и IL 10 [16]. Эти данные поз

волили авторам сделать заключение, что защит

Рис. 1. Структурные формулы тимохинона (TQ), митохон

ный эффект TQ обусловлен, прежде всего, его

дриально адресованных антиоксидантов на основе TQ:

антиоксидантными свойствами. В других рабо

10 (6′ толукинонил)децилродамин 19 (SkQTR1), 10 (6′ то

тах при пероральном введении соединений

лукинонил)децилтрифенил фосфоний (SkQT1) и лишен

мышьяка TQ препятствовал снижению в ткани

ного TQ додецилтрифенил фосфония (C12TPP)

коры, мозжечка и ствола мозга крыс активнос

ти Na⁺ K⁺ ATФазы, уровней норадреналина,

но кишечных, респираторных заболеваниях,

допамина, ацетилхолинэстеразы, глутатиона,

сахарном диабете, гиперлипидемии и других

глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы,

патологических состояниях в клинике и при их

супероксиддисмутазы и каталазы, также как и

экспериментальном моделировании [9, 10]. Ав

повышению уровней малонового диальдегида,

торы на основе анализа литературы указывают

нитритов и нитратов, фактора некроза опухоли

на возможные молекулярные механизмы, опос

[17]. Кроме того, TQ ингибировал вызванную

редующие терапевтические эффекты тимохи

токсичностью мышьяка гиперпродукцию ак

нона при онкологических заболеваниях. В част

тивных форм кислорода (АФК) в гиппокампе

ности, приводятся данные о том, что TQ влияет

крыс и восстанавливал сниженный мембран

на экспрессию регуляторов пролиферации

ный потенциал митохондрий, ингибируя инду

и/или активность клеточного цикла, вызывая

цируемое АФК открывание митохондриальной

его торможение, повреждение ДНК и апоптоз

транзитной поры [18]. В культивируемых клет

как зависимый, так и не зависимый от тран

ках линии SHSY 5Y нейробластомы человека,

скрипционного фактора р53 и других проапоп

подвергнутых цитотоксическому действию

тотических факторов, и препятствуя тем самым

мышьяка, TQ препятствовал усилению генера

неконтролируемому росту и репродукции рако

ции АФК, снижал уровни проапоптотического

вых клеток. Отмечается, что связанный с акти

белка BAX, повышал содержание антиапопто

вацией апоптоза антираковый эффект TQ мо

тического белка Bcl2, нормализовал трансмем

жет быть также обусловлен блокадой антиапоп

бранный потенциал [19]. С антиоксидантной

тотических белков и регуляцией каспазного

активностью связывают защитный эффект TQ

каскада. Избирательно блокируя специфичес

при нейротоксическом действии на кору голов

кий фактор роста эндотелия сосудов (VEGF),

ного мозга крыс акриламида, введенного внут

TQ ингибирует тубулогенез (начальную стадию

рибрюшинно [20, 21]. В детальных нейрогисто

ангиогенеза) и, как следствие, тормозит разрас

логических и ультраструктурных исследованиях

тание в опухоли кровеносных сосудов, ограни

показано нейропротекторное действие TQ,

чивая доступ к ней кислорода и питательных ве

опосредуемое его антиапоптотической актив

ществ и препятствуя ее росту и метастазирова

ностью, при повреждении гиппокампа и фрон

нию. Противовоспалительные эффекты TQ мо

тальной коры головного мозга крыс, вызывае

гут быть связаны с его способностью ингибиро

мом хронической ингаляцией толуола. Так, в

вать экспрессию медиаторов воспаления, таких

присутствии TQ иммунореактивность каспазы

как COX 2, iNOS, 5 липоксигеназа, TNF α и ак

3 в цитоплазме нейронов, повышенная под влия

тивацию сигнальных путей транскрипционного

нием толуола, снижалась. Кроме того, TQ пред

фактора NF kB, Akt и ERK. Результаты ряда

отвращал вызванное толуолом увеличение чис

экспериментальных исследований свидетель

ла TUNEL позитивных нейронов [22, 23], то

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

ТИМОХИНОН КАК НЕЙРОПРОТЕКТОР

199

есть предотвращал развитие программирован

занные с гибелью клеток [29]. Кроме того, ЧМТ

ной клеточной гибели.

может вызывать развитие длительных нейро де

Особый интерес для неврологической кли

генеративных процессов, связанных с увеличе

ники представляют нейропротекторные эффек

нием риска возникновения БА [30, 31]. Это, по

ты TQ при моделировании ишемии головного

видимому, обусловлено тем, что при серьезных

мозга, черепно мозговой травмы (ЧМТ), болез

повреждениях головного мозга, как и при БА,

ней Альцгеймера (БА) и Паркинсона (БП), а

снижается концентрация белков GGA1 и

также других форм острой и хронической цереб

GGA3, ответственных за деградацию фермента

ральной патологии [24], в патогенезе которых

β секретазы (BACE1) в лизосомах. В результате

важную роль играют АФК. Следует отметить,

происходит накопление BACE1, которая вместе

что в этом отношении эффективными и перс

с гамма секретазным комплексом расщепляет

пективными соединениями, оказывающими в

белковый предшественник β амилоидного бел

наномолярных концентрациях защитный эф

ка, что приводит к накоплению самого β амило

фект, являются созданные на основе TQ митохо

ида (Aβ) [32]. Логично предположить, что такое

ндриально адресованные антиоксиданты, акку

соединение как TQ, обладающее противовоспа

мулируемые митохондриями [25] (рис. 1).

лительными и антиоксидантными свойствами,

Все выше сказанное определяет перспектив

показанными при моделировании БА (см. ни

ность использования не только самого тимохи

же), может быть использовано и для лечения

нона для терапии ряда заболеваний, но и его

нейродегенерации, вызванной ЧМТ.

применения в качестве основы для разработки

Действительно, с использованием биохими

препаратов направленного действия.

ческих и гистологических методов нейропро

текторные эффекты TQ были показаны на моде

ли открытой односторонней ЧМТ крыс [33]. В

НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА TQ

этих экспериментах через 7 дней после ЧМТ

ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ЧЕРЕПНО4

плотность нейронов в контралатеральных об

МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И ИШЕМИИ

ластях гиппокампа (поля CA1, CA2 3 и CA4), по

ГОЛОВНОГО МОЗГА

сравнению с контрольной группой, значительно

снижалась, тогда как уровень маркера перекис

Черепно мозговая травма вызывает комплекс

ного окисления липидов, малонового диальде

ное повреждение головного мозга и является од

гида в ткани мозга повышался. В то же время TQ

ной из наиболее распространённых причин

в дозе 5 мг/кг, введенный после травматическо

смертности в мире. Считается, что от 64 до 79

го воздействия, предотвращал снижение плот

млн человек ежегодно подвергаются ЧМТ [26].

ности нейронов в гиппокампе, уменьшая при

Проявления последствий ЧМТ зависят от ее тя

этом содержание MDA. Таким образом, одним

жести и могут быть незначительными, умерен

из механизмов защитного действия TQ при

ными или тяжелыми, варьируя от ультраструк

ЧМТ является уменьшение интенсивности

турных повреждений до механического разру

окислительного стресса в нейронах. Правда, в

шения значительных участков головного мозга.

настоящее время это единственная работа, де

Результатом тяжелой травмы может стать

монстрирующая нейропротекторные свойства

смерть, потеря сознания, утрата способности

TQ при ЧМТ. Наряду с этим, показан защитный

адекватно реагировать на окружающую

эффект TQ при моделировании травмы спинно

действительность, тяжелые моторные, речевые

го мозга у крыс [34].

нарушения и психические дисфункции. ЧМТ

Следует отметить, что одним из самых тяже

вызывает в головном мозге комплекс нейроде

лых последствий ЧМТ является нарушение це

структивных биохимических процессов, вклю

ребрального сосудистого русла, что ведет к ло

чая воспаление, увеличение продукции свобод

кальной ишемизации отдельных структур го

ных радикалов, оксида азота, перекисного окис

ловного мозга и вызывает временную дисфунк

ления липидов, повышение уровня внутрикле

цию или необратимое повреждение нервных

точного кальция [27], что, в конечном счете,

клеток в зоне ЧМТ. TQ является эффективным

приводит к неврологическим нарушениям.

средством защиты различных органов от ише

Повышение продукции активных форм кис

мического повреждения [35], к которому голов

лорода митохондриями после ЧМТ является

ной мозг наиболее чувствителен. Острые нару

важнейшим патогенетическим механизмом

шения мозгового кровообращения (инсульты) -

нейродеструкции, приводящим к селективному

вторая, после ишемической болезни сердца, на

перекисному окислению митохондриального

иболее частая причина смертности населения в

кардиолипина [28]. АФК также активируют раз

мире [36]. В Российской Федерации регистри

личные молекулярные сигнальные пути, свя

руется 350-400 случаев инсульта в год на 100

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

200

ИСАЕВ и др.

тыс. населения. По данным Научного центра

анализ показал, что включение TQ в состав

неврологии, двигательные нарушения после ин

PLGA NPs облегчает его доставку к тканям моз

сульта к концу его острого периода наблюдают

га. Полученные данные позволяют считать TQ

ся у 85% выживших пациентов, а к концу перво

PLGA NPs перспективным прототипом созда

го года - у 70%, тогда как речевые нарушения

ния средств лечения церебральной ишемии (и

(афазия) соответственно у 36 и 18% [37]. Основ

других форм церебральной патологии), особен

ными факторами, приводящими к гибели ней

но эффективных при включении TQ в наноно

ронов при ишемии, являются гипоксия и гипо

сители [42, 43].

гликемия, а также связанные с ними окисли

При моделировании спинальной ишемии

тельный стресс, ацидоз и глутаматная цитоток

TQ также препятствовал повышению уровня

сичность [38].

продуктов перекисного окисления липидов в

TQ при моделировании ишемии, как и при

ткани спинного мозга, способствовал нормали

ЧМТ, проявлял выраженные нейропротектор

зации содержания в ней антиоксидантных фер

ные свойства. При транзиторной ишемии пе

ментов (супероксиддисмутазы, глутатионперок

реднего мозга крыс, индуцированной 10 минут

сидазы, каталазы), и, кроме того, снижал актив

ной двусторонней окклюзией обеих общих сон

ность провоспалительных цитокинов (TNF α,

ных артерий с последующей реперфузией, TQ в

IL 1) и защищал мотонейроны от апоптоза [44].

дозе 5 мг/кг вводили животным ежедневно в те

чение 5 дней до ишемического воздействия, а

также во время реперфузии, вплоть до вывода

НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА

животных из эксперимента через 7 дней. Обна

ТИМОХИНОНА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ

ружено, что TQ способствует выживаемости

БОЛЕЗНЕЙ АЛЬЦГЕЙМЕРА

нейронов в поле CA1 гиппокампа, а также сни

И ПАРКИНСОНА

жает уровень MDA и препятствует снижению

уровней глутатиона, каталазы и супероксиддис

Болезнь Альцгеймера - нейродегенеративное

мутазы в ткани мозга [39]. Положительное

заболевание, распространённость которого с

действие TQ было продемонстрировано и при

каждым годом увеличивается. По ориентиро

ишемии головного мозга крыс, вызванной 20

вочным оценкам, в настоящее время в мире от

минутной четырехсосудистой окклюзией сон

БА страдают ~ 26 млн человек, причем уже к

ных артерий. TQ вводили животным непосред

2030 г. прогнозируется увеличение числа боль

ственно до и в последующие 2 дня после ише

ных вдвое, а к 2050 г. - вчетверо [45]. Популяци

мии в концентрации 10 мг/кг, что приводило к

онная частота БА неуклонно растет по мере уве

достоверному снижению уровня MDA по срав

личения возраста, что заставляет отнести ее к

нению с ишемической группой [40].

заболеваниям, накладывающим на общество в

В одной из работ [1] в модели ишемии/ре

развитых странах тяжелейшую финансовую наг

перфузии у крыс в качестве прототипа нейроп

рузку [46]. Этиология болезни и механизмы па

ротекторного препарата была предложена со

тогенеза изучены недостаточно. В настоящее

держащая TQ интраназальная мукоадгезивная

время предполагается, что основными триггера

наноэмульсия, полученная способом ионного

ми нейродегенеративных процессов при БА яв

гелеобразования, которая оказалась более эф

ляются бета амилоидный пептид и гиперфос

фективной, чем препараты TQ, вводимые внут

форилированный внутриклеточный белок тау,

ривенно. В другой работе [41] при том же мето

накопление которых сопровождается дисбалан

де моделирования ишемии исследованы ней

сом вне и внутриклеточного содержания, и

ропротекторные свойства наночастиц, оптими

распределения ионов цинка и меди, а, возмож

зированных комплексом поли(лактид ко гли

но, и железа [47]. Известно, что Aβ в субмикро

колид)+хитозан (PLGA+chitosan) и нагружен

молярных концентрациях нарушает синапти

ных TQ (TQ PLGA NPs). Интраназальное вве

ческую передачу в глутаматергических синап

дение TQ PLGA NPs крысам, подвергнутым ок

сах, в то время как в микромолярных вызывает

клюзии средней мозговой артерии, препятство

нейродегенерацию по апоптотическому типу

вало увеличению объема ишемического инфарк

[48, 49]. Получены данные, указывающие на ми

та у животных, улучшало их локомоторную ак

тохондриальную токсичность Aβ, связанную, в

тивность и повышало силу хватки лап. Биохи

частности, с усилением продукции АФК [50].

мический анализ выявил значительное сниже

На клеточном уровне для БА характерна по

ние перекисного окисления липидов в ткани

теря нейронов и синаптических связей в коре го

мозга под влиянием TQ PLGA NPs, сопутствую

ловного мозга и определённых субкортикальных

щее повышению уровня глутатиона, каталазы и

областях, что сопровождается накоплением ами

супероксиддисмутазы. Фармакокинетический

лоидных бляшек и нейрофибриллярных клуб

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

ТИМОХИНОН КАК НЕЙРОПРОТЕКТОР

201

ков. У пациентов происходит постепенное ухуд

патогенеза БА на клетках человека, полученных

шение церебральных функций (нарушаются

методами генной инженерии [59]. В экспери

когнитивные способности, снижается память), и

менте использовали холинергические нейроны

в течение 3-9 лет наступает летальный исход. В

человека, дифференцированные из индуциро

настоящий момент не существует лечения, спо

ванных плюрипотентных стволовых клеток

собного прекратить развитие БА, а препараты,

(ИПСК). По данным авторов этой работы, Aβ

применяемые для фармакотерапии (ингибиторы

1-42 вызывал апоптотическую гибель ИПСК,

холинэстеразы, мемантин), лишь сглаживают

которая эффективно предотвращалась TQ. Кро

симптомы и являются, по сути, паллиативной

ме того, TQ блокировал снижение уровня глута

мерой. В связи с этим актуальной задачей оста

тиона и повышение генерации АФК, вызванных

ется поиск веществ, способных влиять на пато

в нейронах обработкой Aβ. Интересно, что TQ

генез БА, важную роль в котором, как указыва

смог уменьшить также синаптические наруше

лось выше, играет окислительный стресс и в раз

ния, развивавшиеся в культурах при их инкуба

витие которого вовлечен Aβ. Показано, что при

ции с Aβ.

БА вызванная Aβ гиперпродукция митохондрия

Несмотря на сильную гидрофобность, зат

ми АФК инициирует каскад процессов, которые

рудняющую применение TQ в экспериментах in

вызывают гибель нейронов [51]. Высокая анти

vivo, его защитные свойства были продемон

оксидантная активность и антивоспалительные

стрированы при моделировании БА у животных.

свойства TQ создали предпосылки для его тести

Так, при индукции спорадической формы БА

рования в качестве потенциального нейропро

путем интрацеребровентрикулярной инъекции

тектора при моделировании БА как in vitro, так и

стрептозотоцина двухнедельное ежедневное

in vivo. Авторы одного из недавних обзоров [52]

внутрижелудочное введение TQ улучшало па

по результатам анализа литературы с использо

мять и когнитивные способности крыс [60]. В

ванием системы CAMARADES (Collaborative

настоящее время показана тесная взаимосвязь

Approach to Meta Analysis and Review of Animal

нейровоспаления с нейродегенеративными про

Data from Experimental Studies) продемонстриро

цессами при БА, причем на ряде моделей нейро

вали высокий терапевтический потенциал, кото

дегенерации обнаружены противовоспалитель

рым обладает TQ благодаря его антиоксидант

ные свойства TQ. В частности, он препятствовал

ным и противовоспалительным свойствам. В

нарушениям способности крыс к обучению и

частности, в экспериментах in vitro было показа

запоминанию при нейровоспалении, индуциро

но, что TQ способен снижать токсичность Aβ в

ванном липополисахаридом. Кроме того, эф

культуре линии недифференцированных клеток

фекты TQ сопровождались снижением уровней

феохромоцитомы (PC 12), ингибируя окисли

провоспалительных цитокинов (TNF α, IL 6) и

тельный стресс и сохраняя нормальную работу

маркеров оксидативного повреждения (моноок

митохондрий путём поддержания физиологи

сид азота, MDA) в гиппокампе [61]. В одной из

ческих уровней матриксных металлопротеиназ и

недавних работ использована модель БА, полу

АФК [53]. Кроме того, TQ защищал клетки ней

ченная в результате инъекции Aβ в гиппокамп

робластомы человека (SH-SY5Y) от токсичнос

крыс, после которой в течение 4 х недель внут

ти Aβ путем воздействия на TNF индуцирован

рибрюшинно вводили TQ в дозах 5 и 10 мг/кг

ный сигнальный каскад, повышая при этом уро

[62]. Выявлен положительный эффект TQ в по

вень глутатиона и снижая продукцию оксида

веденческом тесте пассивного избегания, а так

азота [54]. Положительные результаты были по

же обнаружено снижение интенсивности фор

лучены и в экспериментах на первичных культу

мирования включений Aβ в поле СА1 и повы

рах нейронов коры головного мозга и гиппокам

шение выживаемости пирамидных нейронов

па. Помимо поддержания мембранного потен

гиппокампа.

циала митохондрий и снижения окислительного

Болезнь Паркинсона - еще одно неизлечи

стресса, TQ уменьшал альфа синуклеин инду

мое нейродегенеративное заболевание, для ко

цированное нарушение рециркуляции синапти

торого характерны патологические процессы в

ческих везикул [55, 56]. В культурах клеток зерен

экстрапирамидной моторной системе и прог

мозжечка TQ не только предотвращал апоптоз,

рессирующая гибель дофаминергических ней

вызываемый Aβ за счёт ингибирования каспаз 3,

ронов, прежде всего, в чёрной субстанции (sub)

8 и 9, но и препятствовал агрегации Aβ, а также

stantia nigra). Ключевые роли в развитии этой

способствовал сохранению нормальной морфо

болезни играют агрегация α синуклеина с обра

логии как отдельных клеток, так и нейронной

зованием телец Леви, индукция нейровоспале

сети в целом [57, 58].

ния и окислительный стресс [63, 64]. Характер

В настоящее время показано позитивное

ные для БП симптомы (тремор, гипокинезия,

действие TQ при моделировании механизмов

мышечная ригидность, постуральная неустой

4 БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

202

ИСАЕВ и др.

чивость) возникают при гибели 60-80% нейро

токсичности в культурах нейронов гиппокампа

нов черной субстанции [65]. В настоящее время

крыс и дифференцированных из ИПСК челове

действие препаратов, используемых в терапии

ка. Оказалось, что в обоих типах культур TQ в

БП, приводит лишь к облегчению симптомов. К

концентрации 0,01 мкМ защищает культивируе

этой группе медикаментов относятся леводопа,

мые нейроны от повреждений синапсов α си

агонисты дофаминовых рецепторов и ингибито

нуклеином, повышает уровень синаптофизина

ры моноаминоксидазы Б. Самыми распростра

(индикатора синаптической плотности), препят

ненными моделями нейродегенеративных про

ствует вызванному мутировавшим геном β си

цессов при БП in vivo являются введение живот

нуклеина P123H ингибированию рециркуляции

ным 1 метил 4 фенилпиридиния (MPP+), 6

синаптических пузырьков. Кроме того, исполь

гидроксидофамина или ротенона, а in vitro - об

зуя метод культивирования клеток на мульти

работка клеточных культур дофаминергических

электродных матрицах, авторам удалось пока

нейронов этими соединениями, которые оказы

зать, что TQ способствует поддержанию нор

вают нейродеструктивный эффект, опосредуе

мальной электрической активности нейронной

мый перекисным окислением липидов и пря

сети, которая была нарушена действием α си

мым ингибированием дыхательной цепи мито

нуклеина [56, 59].

хондрий [66].

В экспериментах in vivo TQ также обнаружил

Используя подобную модель in vitro, было

эффекты, способные улучшить течение БП.

показано, что TQ в концентрациях 0,01-10 мкМ

При моделировании БП на мышах с использо

предотвращает (MPP+) индуцированную ги

ванием 1 метил 4 фенил 1,2,3,6 тетрагидропи

бель мезенцефалических дофаминергических

ридина (MPTP), который вызывает развитие

нейронов, уменьшая высвобождение лактатде

окислительного стресса и нейровоспаления в

гидрогеназы и способствуя поддержанию мемб

головном мозге, показано, что TQ восстанавли

ранного потенциала митохондрий. В то же вре

вает активность антиоксидантных ферментов,

мя происходит активация процесса аутофагии,

препятствует истощению глутатиона, ингибиру

что способствует снижению апоптотической ги

ет перекисное окисление липидов и снижает

бели клеток [67]. Аутофагия является естествен

уровень провоспалительных цитокинов [72]. В

ным механизмом клетки, который устраняет не

ротенон индуцированной модели БП TQ предо

нужные или поврежденные органеллы и моле

твращал моторные нарушения, а также измене

кулы. Этот процесс может индуцироваться

ния содержания белков Parkin и Drp1, падение

окислительным или токсическим стрессом. На

уровня дофамина в дофаминергических облас

рушение механизма аутофагии может привести

тях черной субстанции и полосатом теле мозга

к развитию нейродегенеративных заболеваний.

крыс [73]. Положительные данные о нейропро

Например, при БА в отростках нейронов наблю

текторном действии TQ были получены и при

дается нарушение аутофагии. Следует отметить,

введении в стриатум 6 гидроксидофамина, при

что в настоящее время данные о влиянии TQ на

водящем к потере нейронов и нарушению пове

аутофагию несколько противоречивы. В работе,

дения животных [74].

выполненной на клетках линий 786 O и ACHN

Таким образом, можно заключить, что TQ

[68], показано индуцирующее аутофагию

обладает высоким нейропротекторным потен

действие TQ, тогда как на глиобластоме проде

циалом и может быть в перспективе использо

монстрировано ингибирование аутофагии под

ван для разработки прототипов терапевтических

влиянием TQ [69]. Однако в этих исследованиях

средств, направленных на снижение риска фа

использовали довольно высокие (более 40 мкМ)

тального развития БА и других дегенеративных

концентрации TQ, которые, по нашим данным,

заболеваний центральной нервной системы.

могут быть токсичны и для нейронов [70], тогда

как нейропротекторное действие TQ проявляет

ся в концентрациях 1 мкМ и ниже [57, 67],

МИТОХОНДРИАЛЬНО4АДРЕСОВАННЫЕ

именно тогда наиболее вероятно ожидать акти

АНТИОКСИДАНТЫ НА ОСНОВЕ

вации аутофагии при действии TQ.

ТИМОХИНОНА

Защитное действие TQ было продемонстри

ровано и при моделировании болезни Паркин

Как было показано выше, нейропротектор

сона с помощью ротенона. В этой модельной

ное действие TQ обусловлено, прежде всего, его

системе TQ (0,01-1 мкМ) предотвращал гибель

антиоксидантными свойствами. В то же время

первичных дофаминергических нейронов [71].

недостатком препарата является отсутствие

Особенно интересные результаты были получе

направленного действия и высокая гидрофоб

ны при исследовании эффектов TQ в условиях

ность. Известно, что митохондрии являются од

α синуклеин индуцированной синаптической

ними из главных компартментов генерации сво

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

ТИМОХИНОН КАК НЕЙРОПРОТЕКТОР

203

бодных радикалов в клетке и единственными

нейропротекторов другими органами и инакти

внутриклеточными органеллами, матрикс кото

вированием апоптотических ферментов. Напри

рых отрицательно заряжен. В связи с этим были

мер, через 24 ч после введения SkQR1 в голов

созданы митохондриально адресованные анти

ном мозге было обнаружено повышение уровня

оксиданты, способные электрофоретически

эритропоэтина и фосфорилированной глико

транспортироваться в митохондрии и накапли

генсинтазы киназы 3b (GSK 3b) [79]. Особенно

ваться в их матриксе [75]. Основой для создания

переспективно то, что содержащие TQ митохон

этих соединений явились результаты исследова

дриально адресованные соединения показали

ний, выполненных в 1960 х-начале 1970 х гг.

высокую нейропротекторную активность на

группой В.П. Скулачева и Е.А. Либермана и по

различных моделях церебральной патологии, та

казавших, что липофильные ионы с делокали

ких как ишемия, ЧМТ, БА [80-83].

зованным зарядом, экранированным объемис

При моделировании фокальной открытой

тыми заместителями, свободно проникают в

односторонней ЧМТ зоны сенсомоторной коры

митохондрии и субмитохондриальные частицы

крысы установлено, что внутрибрюшинные

под действием электрического поля внутренней

инъекции наномолярных концентраций SkQT1

митохондриальной мембраны [76].

или SkQTR1 значительно снижают неврологи

Таким образом, SkQ благодаря своей липо

ческий дефицит, вызванный травмой. Кроме то

фильности хорошо проникает через липидный

го, однократное внутрибрюшинное введение

бислой, а наличие положительного заряда в мо

SkQT1 крысам предотвращало вызываемое Aβ

лекуле этого вещества приводит к его движению

ингибирование длительной потенциации в сре

по электрическому потенциалу, накоплению и

зах гиппокампа этих животных [80]. В настоящее

удерживанию в митохондриях за счет наличия

время считается, что длительная потенциация

отрицательного заряда в их матриксе. SkQ1 так

синаптической передачи в гиппокампе является

располагается в мембране митохондрий, что ос

моделью синаптических изменений, лежащих в

таток пластохинона находится точно около C9

основе формирования обучения и памяти. Ана

или C13 кардиолипина, который наиболее под

лог SkQT1 без антиоксидантной части молеку

вержен действию активных форм кислорода. Та

лы, C12TPP, был неэффективен в таких экспери

ким образом, он может быстро и эффективно

ментах [80]. Механизм вызываемого Aβ ингиби

нейтрализовать пероксильный радикал кардио

рования длительной потенциации в срезах гип

липина [77]. В качестве антиоксидантной части

покампа может быть связан с гиперпродукцией

молекулы в синтезированных митохондриаль

митохондриальных АФК, индуцируемой Aβ [84].

но адресованных антиоксидантах были исполь

Митохондриально адресованные антиоксидан

зованы производные пластохинона и TQ, а в ка

ты, содержащие TQ, оказывали нейропротектор

честве транспортной - проникающий катион

ный эффект и при моделировании у крыс цереб

тетрафенилфосфоний или родамин 19. TQ -

ральной ишемии, полученной путем окклюзии

производное пластохинона с одним метильным

средней мозговой артерии. Показано, что при

заместителем в ароматическом кольце. Наи

введении животным SkQT1 или SkQTR1 сразу

большей антиоксидантной активностью в ряду

после реперфузии снижается неврологический

митохондриально направленных антиоксидан

дефицит и отек головного мозга [81].

тов обладают соединения с тимохиноном: 10

Таким образом, митохондриально адресо

(6′ толукинонил) децилродамин 19 (SkQTR1)

ванные антиоксиданты, созданные на основе

или смеси 10 (6′ толукинонил) и 10 (5′ толу

TQ, являются новой формой нейропротекторов,

кинонил)децилтрифенил фосфония в пропор

действие которых направлено на определенные

ции 1,4:1 (SkQT1) [25] (рис. 1). Антиоксидантная

органеллы клетки, а их защитный эффект, пока

активность осуществляется прямой нейтрализа

занный на различных моделях нейродегенера

цией АФК за счет окисления TQ. Установлено,

ции, подтверждает участие митохондриальных

что тимохиноновый SkQ проявляет выражен

АФК в механизмах патологических процессов

ную антиоксидантную активность, снижая про

при ЧМТ, ишемии головного мозга, БА и БП.

дукцию перекиси водорода в митохондриях, а

также предотвращая прооксидантно индуциро

Многомерные каскады повреждения нейро

ванный окислительный стресс, фрагментацию

нов при нейродегенеративных процессах пред

митохондрий и апоптоз, тем самым повышая

лагают много потенциальных целей для тера

жизнеспособность клеток [78]. Однако следует

певтических вмешательств, что подразумевает

отметить, что нейропротекторное действие ми

множество точек, на которые могут воздейство

тохондриально адресованных антиоксидантов

вать нейропротекторы. Одним из таких веществ,

может осуществляться не только прямым, но и

которое можно использовать в мультивалентной

косвенным способом, посредством выделения

терапевтической стратегии, является тимохинон

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

204

ИСАЕВ и др.

Вместе с тем, следует признать, что работы,

направленные на исследование защитного по

тенциала как тимохинона, так и модификаций

его молекулы, в настоящее время пока немно

гочисленны. Тем не менее, результаты этих ис

следований показывают, что тимохинон явля

ется эффективным и перспективным нейро

протекторным средством при повреждениях,

вызванных травмой и ишемией, а также при

патологических процессах, характерных для

болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В

дальнейшем необходимо не только более де

Рис. 2. Потенциальные цели в многомерных каскадах пов

реждения нейронов при нейродегенеративных процессах

тальное исследование механизмов защитного

для терапевтического вмешательства тимохинона.

действия тимохинона и его химических произ

С цветным вариантом рис. 2 можно ознакомиться в элект

водных, но и оценка стабильности оказанного

ронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/

терапевтического эффекта, так как нейродеге

journal/biokhsm/

неративные процессы в головном мозге чело

века могут развиваться довольно длительное

(рис. 2). Это заключение подтверждают предс

время.

тавленные в настоящее время данные, что ней

ропротекторное действие тимохинона опосредо

вано его способностью предотвращать развитие

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

окислительного стресса, а также поддерживать

сутствии конфликта интересов.

мембранный потенциал митохондрий, активи

Соблюдение этических норм. В настоящей ра

ровать процесс аутофагии, понижать уровень

боте отсутствуют исследования, в которых ис

провоспалительных цитокинов и в итоге предуп

пользовали людей или животных в качестве объ

реждать апоптотическую гибель клеток.

ектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ahmad, N., Ahmad, R., Alam, M.A., Samim, M., Iqbal, Z.,

8. Kaseb, A.O., Chinnakannu, K., Chen, D., Sivanandam, A.,

and Ahmad, F.J. (2016) Quantification and evaluation of

Tejwani, S., Menon, M., Dou, Q.P., and Reddy, G.P. (2007)

thymoquinone loaded mucoadhesive nanoemulsion for

Androgen receptor and E2F 1 targeted thymoquinone ther

treatment of cerebral ischemia, Int. J. Biol. Macromol., 88,

apy for hormone refractory prostate cancer, Cancer Res., 67,

320-332, doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.03.019.

7782-7788, doi: 10.1158/ 0008 5472.CAN 07 1483.

Goyal, S.N., Prajapati, C.P., Gore, P.R., Patil, C.R.,

9. Darakhshan, S., Bidmeshki Pour, A., Hosseinzadeh

Mahajan, U.B., Sharma, C., Talla, S.P., and Ojha, S.K. (2017)

Colagar, A., and Sisakhtnezhad, S. (2015) Thymoquinone

Therapeutic potential and pharmaceutical development of

and its therapeutic potentials, Pharmacol. Res., 95,

thymoquinone: a multitargeted molecule of natural origin,

138-158, doi: 10.1016/j.phrs.2015.03.011.

Front. Pharmacol., 8, 656, doi: 10.3389/fphar.2017.00656.

10. Gholamnezhad, Z., Havakhah, S., and Boskabady, M.H.

Myers, A.L., Zhang, Y.P., Kramer, M.A., Bornmann, W.G.,

(2016) Preclinical and clinical effects of Nigella sativa

Kaseb, A., Yang, P., and Tran, H.T. (2012) A practical syn

and its constituent, thymoquinone: a review,

thesis and X ray crystallographic analysis of dithymo

J. Ethnopharmacol., 190, 372-386, doi: 10.1016/j.jep.

quinone, a photodimer of thymoquinone, Lett. Org. Chem.,

2016.06.061.

9, 762-766, doi: 10.2174/157017812803901890.

11. Farkhondeh, T., Samarghandian, S., Shahri, A.M.P., and

Ragheb, A., Attia, A., Eldin, W.S., Elbarbry, F., Gazarin, S.,

Samini, F. (2018) The neuroprotective effects of thymo

and Shoker, A. (2009) The protective effect of thymoquinone,

quinone: a review, Dose Response, 16, doi: 10.1177/

an anti oxidant and anti inflammatory agent, against renal

1559325818761455.

injury: a review, Saudi J. Kidney Dis. Transpl., 20 741-752.

12. Beheshti, F., Hosseini, M., Vafaee, F., Shafei, M.N., and

Jaarin, K., Foong, W.D., Yeoh, M.H., Kamarul, Z.Y.,

Soukhtanloo, M. (2015) Feeding of Nigella sativa during

Qodriyah, H.M., Azman, A., Zuhair, J.S., Juliana, A.H.,

neonatal and juvenile growth improves learning and mem

and Kamisah, Y. (2015) Mechanisms of the antihyperten

ory of rats, J. Tradit. Complement. Med., 6, 146-152,

sive effects of Nigella sativa oil in L NAME induced

doi: 10.1016/j.jtcme.2014.11.039.

hypertensive rats, Clinics (Sao Paulo), 70, 751-757,

13. Sahak, M.K., Kabir, N., Abbas, G., Draman, S.,

doi: 10.6061/clinics/2015(11)07.

Hashim, N.H., and Hasan Adli, D.S. (2016) The role of

Keyhanmanesh, R., Boskabady, M.H., Khamneh, S., and

Nigella sativa and its active constituents in learning and

Doostar, Y. (2010) Effect of thymoquinone on the lung

memory, Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2016,

pathology and cytokine levels of ovalbumin sensitized

6075679, doi: 10.1155/2016/6075679.

guinea pigs, Pharmacol. Rep., 62, 910-916.

14. Shao, Y.Y., Li, B., Huang, Y.M., Luo, Q., Xie, Y.M., and

Bamosa, A.O., Kaatabi, H., Lebdaa, F.M., Elq, A.M., and

Chen, Y.H. (2017) Thymoquinone attenuates brain injury

Al Sultanb, A. (2010) Effect of Nigella sativa seeds on the

via an anti oxidative pathway in a status epilepticus rat

glycemic control of patients with type 2 diabetes mellitus,

model, Transl. Neurosci., 8,

9-14, doi: 10.1515/tnsci

Indian J. Physiol. Pharmacol., 54, 344-354.

2017 0003.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

ТИМОХИНОН КАК НЕЙРОПРОТЕКТОР

205

15.

Ullah, I., Ullah, N., Naseer, M.I., Lee, H.Y., and

29.

Niizuma, K., Yoshioka, H., Chen, H., Kim, G.S.,

Kim, M.O. (2012) Neuroprotection with metformin and

Jung, J.E., Katsu, M., Okami, N., and Chan, P.H. (2010)

thymoquinone against ethanol induced apoptotic neu

Mitochondrial and apoptotic neuronal death signaling

rodegeneration in prenatal rat cortical neurons, BMC

pathways in cerebral ischemia, Biochim. Biophys. Acta,

Neurosci., 13, 11, doi: 10.1186/1471 2202 13 11.

1802, 92-99, doi: 10.1016/j.bbadis.2009. 09.002.

16.

Hamdan, A.M., Al Gayyar, M.M., Shams, M.E.E.,

30.

Gupta, R., and Sen, N. (2016) Traumatic brain injury: a

Alshaman, U.S., Prabahar, K., Bagalagel, A., Diri, R.,

risk factor for neurodegenerative diseases, Rev. Neurosci.,

Noor, A.O., and Almasri, D. (2019) Thymoquinone thera

27, 93-100, doi: 10.1515/revneuro 2015 0017.

py remediates elevated brain tissue inflammatory mediators

31.

Shively, S., Scher, A.I., Perl, D.P., and Diaz Arrastia, R.

induced by chronic administration of food preservatives,

(2012) Dementia resulting from traumatic brain injury:

Sci. Rep., 9, 7026, doi: 10.1038/s41598 019 43568 x.

what is the pathology? Arch. Neurol., 69, 1245-1251,

17.

Kassab, R.B., and El Hennamy, R.E. (2017) The role of

doi: 10.1001/archneurol.2011.3747.

thymoquinone as a potent antioxidant in ameliorating the

32.

Walker, K.R., Kang, E.L., Whalen, M.J., Shen, Y., and

neurotoxic effect of sodium arsenate in female rat, Egypt J.

Tesco, G. (2012). Depletion of GGA1 and GGA3 mediates

Basic Apl. Neurosci., 4, 160-167, doi: 10.1016/j.ejbas.2017.

post injury elevation of BACE1, J. Neurosci.,

32,

07.002.

10423-10437, doi: 10.1523/JNEUROSCI.5491 11.2012.

18.

Firdaus, F., Zafeer, M.F., Waseem, M., Ullah, R., Ahmad, M.,

33.

Gülşen, İ., Ak, H., Çölçimen, N., Alp, H.H., Akyol, M.E.,

and Afzal, M. (2018) Thymoquinone alleviates arsenic

Demir, İ., Atalay, T., Balahroğlu, R., and Rağbetli, M.Ç.

induced hippocampal toxicity and mitochondrial dysfunction

(2016) Neuroprotective effects of thymoquinone on the hip

by modulating mPTP in Wistar rats, Biomed. Pharmacother.,

pocampus in a rat model of traumatic brain injury, World

102, 1152-1160, doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.159.

Neurosurg., 86, 243-249, doi: 10.1016/j.wneu.2015.09.052.

19.

Firdaus, F., Zafeer, M.F., Anis, E., Ahmad, F.,

34.

Üstün, N., Aras, M., Ozgur, T., Bayraktar, H.S., Sefil, F.,

Hossain, M.M., Ali, A., and Afzal, M. (2019) Evaluation

Ozden, R., and Yagiz, A.E. (2014) Thymoquinone attenu

of phyto medicinal efficacy of thymoquinone against

ates trauma induced spinal cord damage in an animal

arsenic induced mitochondrial dysfunction and cytotoxic

model, Ulus. Travma Acil. Cerrahi Derg., 20, 328-332,

ity in SH SY5Y cells, Phytomedicine, 54, 224-230,

doi: 10.5505/tjtes.2014.05021.

doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.197.

35.

Oskouei, Z., Akaberi, M., and Hosseinzadeh, H. (2018) A

20.

Mehri, S., Shahi, M., Razavi, B.M., Hassani, F.V., and

glance at black cumin (Nigella sativa) and its active con

Hosseinzadeh, H. (2014) Neuroprotective effect of thymo

stituent, thymoquinone, in ischemia: a review, Iran. J.

quinone in acrylamide induced neurotoxicity in Wistar

Basic. Med. Sci., 21, 1200-1209, doi: 10.22038/ijbms.

rats, Iran. J. Basic Med. Sci., 17, 1007-1011.

2018.31703.7630.

21.

Tabeshpour, J., Mehri, S., Abnous, K., and Hosseinzadeh, H.

36.

Donnan, G.A., Fisher, M., Macleod, M., and Davis, S.M.

(2019) Neuroprotective effects of thymoquinone in acry

(2008) Stroke, Lancet, 371, 1612-1623, doi: 10.1016/

lamide induced peripheral nervous system toxicity through

S0140 6736(08)60694 7.

MAPKinase and apoptosis pathways in rat, Neurochem.

37.

Корчагин В.И., Миронов К.О., Дрибноходова О.П.,

Res., 44, 1101-1112, doi: 10.1007/s11064 019 02741 4.

Максимова М.Ю., Иллариошкин С.Н., Танашян М.М.,

22.

Kanter, M. (2008) Nigella sativa and derived thymo

Платонов, А.Е., Шипулин Г.А., Раскуражев А.А., Пи

quinone prevents hippocampal neurodegeneration after

радов М.А. (2016) Роль генетических факторов в фор

chronic toluene exposure in rats, Neurochem. Res., 33,

мировании индивидуальной предрасположенности к

579-588, doi: 10.1007/s11064 007 9481 z.

ишемическому инсульту, Анналы клин. эксп. невроло)

23.

Kanter, M. (2011) Protective effects of thymoquinone on

гии, 10, 65-75.

the neuronal injury in frontal cortex after chronic toluene

38.

Стельмашук Е.В. (2012) Механизмы повреждения и за)

exposure, J. Mol. Hist., 42, 39-46, doi: 10.1007/s10735

щита нейронов головного мозга при экспериментальном

010 9305 3.

моделировании ишемии. Диc. докт. биол. наук, ГУ НИИ

24.

Samarghandian, S., Farkhondeh, T., and Samini, F. (2018)

морфологии человека РАМН, Моcква.

A review on possible therapeutic effect of Nigella sativa and

39.

Al Majed, A.A., Al Omar, F.A., and Nagi, M.N. (2006)

thymoquinone in neurodegenerative diseases, CNS Neurol.

Neuroprotective effects of thymoquinone against transient

Disord. Drug. Targets,

17,

412-420, doi:

10.2174/

forebrain ischemia in the rat hippocampus, Eur. J.

1871527317666180702101455.

Pharmacol., 543, 40-47, doi: 10.1016/j.ejphar.2006.05.046.

25.

Severina, I.I., Severin, F.F., Korshunova, G.A.,

40.

Hosseinzadeh, H., Parvardeh, S., Asl, M.N., Sadeghnia, H.R.,

Sumbatyan, N.V., Ilyasova, T.M., Simonyan, R.A.,

and Ziaee, T. (2007) Effect of thymoquinone and Nigella

Rogov, A.G., Trendeleva, T.A., Zvyagilskaya, R.A., Dugina, V.B.,

sativa seeds oil on lipid peroxidation level during global

Domnina, L.V., Fetisova, E.K., Lyamzaev, K.G.,

cerebral ischemia reperfusion injury in rat hippocampus,

Vyssokikh, M.Y., Chernyak, B.V., Skulachev, M.V.,

Phytomedicine, 14, 621-627, doi: 10.1016/j.phymed.2006.

Skulachev, V.P., and Sadovnichii, V.A. (2013) In search of

12.005.

novel highly active mitochondria targeted antioxidants:

41.

Xiao, X.Y., Zhu, Y.X., Bu, J.Y., Li, G.W., Zhou, J.H., and

thymoquinone and its cationic derivatives, FEBS Lett.,

Zhou, S.P. (2016) Evaluation of neuroprotective effect of

587, 2018-2024, doi: 10.1016/j.febslet.2013.04.043.

thymoquinone nanoformulation in the rodent cerebral

26.

Dewan, M.C., Rattani, A., Gupta, S., Baticulon, R.E.,

ischemia reperfusion model, Biomed. Res. Int., 2016,

Hung, Y.C., Punchak, M., Agrawal, A., Adeleye, A.O.,

2571060, doi: 10.1155/2016/2571060.

Shrime, M.G., Rubiano, A.M., Rosenfeld, J.V., and

42.

Ramachandran, S., and Thangarajan, S.

(2018)

Park, K.B. (2017) Estimating the global incidence of trau

Thymoquinone loaded solid lipid nanoparticles counter

matic brain injury, J. Neurosurg., 1, 1-18, doi: 10.3171/

acts 3 nitropropionic acid induced motor impairments and

2017.10.JNS17352.

neuroinflammation in rat model of Huntington’s disease,

27.

Juurlink, B.H., and Paterson, P.G. (1998) Review of oxida

Metab. Brain Dis., 33, 1459-1470, doi: 10.1007/s11011

tive stress in brain and spinal cord injury: suggestions for

018 0252 0.

pharmacological and nutritional management strategies, J.

43.

Jakaria, M., Cho, D.Y., Ezazul Haque, M., Karthivashan, G.,

Spinal Cord Med., 21, 309-334.

Kim, I.S., Ganesan, P., and Choi, D.K.

(2018)

28.

Pointer, C.B., and Klegeris, A. (2017) Cardiolipin in central

Neuropharmacological potential and delivery prospects of

nervous system physiology and pathology, Cell. Mol.

thymoquinone for neurological disorders, Oxid. Med. Cell.

Neurobiol., 37, 1161-1172, doi: 10.1007/s10571 016 0458 9.

Longev., 2018, 1209801, doi: 10.1155/2018/1209801.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

206

ИСАЕВ и др.

44.

Gökce, E.C., Kahveci, R., Gökce, A., Cemil, B., Aksoy, N.,

Neurobiol., 33, 1159-1169, doi: 10.1007/s10571 013

Sargon, M.F., K sa, Ü., Erdoğan, B., Güvenç, Y., Alagöz, F.,

9982 z.

and Kahveci, O. (2016) Neuroprotective effects of thymo

58.

Ismail, N., Ismail, M., Shahid, I., and Latiff, L.A. (2013)

quinone against spinal cord ischemia reperfusion injury by

Anti aggregation effects of thymoquinone against

attenuation of inflammation, oxidative stress, and apopto

Alzheimer’s β amyloid in vitro, J. Med. Plants Res., 7,

sis, J. Neurosurg. Spine, 24, 949-959, doi: 10.3171/2015.

2280-2288, doi: 10.5897/JMPR10.852.

10.SPINE15612.

59.

Alhibshi, A.H., Odawara, A., and Suzuki, I.

(2019)

45.

Иллариошкин С.Н., Власенко А.Г., Федотова Е.Ю.

Neuroprotective efficacy of thymoquinone against amyloid

(2013) Современные возможности идентификации

beta induced neurotoxicity in human induced pluripotent

латентной стадии нейродегенеративного процесса,

stem cell derived cholinergic neurons, Biochem. Biophys.

Анналы клин. эксп. неврологии, 7, 39-50.

Rep., 17, 122-126, doi: 10. 1016/j.bbrep.2018.12.005.

46.

Bonin Guillaume, S., Zekry, D., Giacobini, E., Gold, G.,

60.

Dalli, T., Beker, M., Terzioglu Usak, S., Akbas, F., and

and Michel, J.P. (2005) The economical impact of demen

Elibol, B. (2018) Thymoquinone activates MAPK pathway

tia, Presse Med., 34, 35-41.

in hippocampus of streptozotocin treated rat model,

47.

Стельмашук Е.В., Исаев Н.К., Генрихс Е.Е., Амельки

Biomed. Pharmacother., 99, 391-401, doi: 10.1016/j.biopha.

на Г.А., Хаспеков Л.Г., Скребицкий В.Г., Иллариошкин С.Н.

2018.01.047.

(2014) Роль ионов цинка и меди в механизмах патоге

61.

Bargi, R., Asgharzadeh, F., Beheshti, F., Hosseini, M.,

неза болезней Альцгеймера и Паркинсона, Биохимия,

Sadeghnia, H.R., and Khazaei, M. (2017) The effects of

79, 501-508, doi: 10.1134/S0006297914050022.

thymoquinone on hippocampal cytokine level, brain

48.

Selkoe, D.J. (2002) Alzheimer’s disease is a synaptic fail

oxidative stress status and memory deficits induced by

ure, Science, 298, 789-791, doi: 10.1126/science.1074069.

lipopolysaccharide in rats, Cytokine,

96,

173-184,

49.

Kimura, M., Akasofu, S., Ogura, H., and Sawada, K.

doi: 10.1016/j.cyto.2017.04.015.

(2005) Protective effect of donepezil against Abeta(1 40)

62.

Poorgholam, P., Yaghmaei, P., and Hajebrahimi, Z. (2018)

neurotoxicity in rat septal neurons, Brain Res., 1047,

Thymoquinone recovers learning function in a rat model of

72-84, doi: 10.1016/j.brainres.2005.04.014.

Alzheimer’s disease, Avicenna J. Phytomed., 8, 188-197,

50.

Капай Н.А., Исаев Н.К., Стельмашук Е.В., Попова О.В.,

doi: 10.22038/ajp.2018.21828.1820.

Зоров Д.Б., Скребицкий В.Г., Скулачев В.П. (2011)

63.

Mosley, R.L., Benner, E.J., Kadiu, I., Thomas, M.,

Митохондриально адресованное производное плас

Boska, M.D., Hasan, K., Laurie, C., and Gendelman, H.E.

тохинона, антиоксидант SKQR1, введенный in vivo,

(2006) Neuroinflammation, oxidative stress and the patho

предотвращает нарушение длительной потенциации,

genesis of Parkinson’s disease, Clin. Neurosci. Res., 6,

вызванное β амилоидом в срезах гиппокампа, Биохи)

261-281, doi: 10.1016/j.cnr.2006.09.006.

мия, 76, 1695-1699, doi: 10.1134/S0006297911120108.

64.

Venda, L.L., Cragg, S.J., Buchman, V.L., and Wade

51.

Skulachev, V.P., Isaev, N.K., Kapay, N.A., Popova, O.V.,

Martins, R. (2010) α Synuclein and dopamine at the

Stelmashook, E.V., Lyamzaev, K.G., Scharonova, I.N.,

crossroads of Parkinson’s disease, Trends Neurosci., 33,

Zorov, D.B., and Skrebitsky, V.G. (2014) Mitochondria

559-568, doi: 10.1016/j.tins.2010.09.004.

targeted antioxidants and Alzheimer’s disease, in Aging.

65.

Davie, C.A. (2008) A review of Parkinson’s disease, British

Oxidative Stress and Dietary Antioxidants. (V. R. Preedy,

Med. Bull., 86, 109-127, doi: 10.1093/bmb/ldn013.

ed.) Academic Press, N.Y., pp. 195-201, doi: 10.1016/

66.

Хаспеков Л.Г. (2018) Клеточные модели заболеваний

B978 0 12 405933 7.00019 6.

нервной системы, Анналы клин. эксп. неврологии, 12,

52.

Cascella, M., Bimonte, S., Barbieri, A., Del Vecchio, V.,

70-78, doi: 10.25692/ACEN.2018.5.9.

Muzio, M.R., Vitale, A., Benincasa, G., Ferriello, A.B.,

67.

Radad, K.S., Al Shraim, M.M., Moustafa, M.F., and

Azzariti, A., Arra, C., and Cuomo, A. (2018) Dissecting

Rausch, W.D. (2015) Neuroprotective role of thymo

the potential roles of Nigella sativa and its constituent thy

quinone against 1 methyl 4 phenylpyridinium induced

moquinone on the prevention and on the progression of

dopaminergic cell death in primary mesencephalic cell cul

Alzheimer’s disease, Front. Aging Neurosci.,

10,16,

ture, Neurosciences (Riyadh), 20, 10-16.

doi: 10.3389/fnagi.2018.00016.

68.

Zhang, Y., Fan, Y., Huang, S., Wang, G., Han, R., Lei, F.,

53.

Khan, A., Vaibhav, K., Javed, H., Khan, M.M., Tabassum, R.,

Luo, A., Jing, X., Zhao, L., Gu, S., and Zhao, X. (2018)

Ahmed, M.E., Srivastava, P., Khuwaja, G., Islam, F.,

Thymoquinone inhibits the metastasis of renal cell cancer cells

Siddiqui, M.S., and Shafi, M.M. (2012) Attenuation of Aβ

by inducing autophagy via AMPK/mTOR signaling pathway,

induced neurotoxicity by thymoquinone via inhibition of

Cancer Sci., 109, 3865-3873, doi: 10.1111/cas.13808.

mitochondrial dysfunction and oxidative stress, Mol. Cell.

69.

Racoma, I.O., Meisen, W.H., Wang, Q.E., Kaur, B., and

Biochem., 369, 55-65, doi: 10.1007/s11010 012 1557 7.

Wani, A.A. (2013) Thymoquinone inhibits autophagy and

54.

Kennedy, K., Tucci, M.A., and Benghuzzi, H.A. (2014)

induces cathepsin mediated, caspase independent cell

Comparison of potential preventive therapeutic agents

death in glioblastoma cells, PLoS One, 8, e72882,

green tea, thymoquinone, and dilinoleoylphosphatidyl

doi: 10.1371/journal.pone.0072882.

choline on human neuroblastoma cells, Biomed. Sci.

70.

Stelmashook, E.V., Chetverikov, N.S., Golyshev, S.A.,

Instrum., 50, 132-139.

Genrikhs, E.E., and Isaev, N.K. (2020) Thymoquinone

55.

Alhebshi, A.H., Gotoh, M., and Suzuki, I.

(2013)

induces mitochondrial impairment and death of cerebellar

Thymoquinone protects cultured rat primary neurons

granule neurons, Biochemistry (Moscow), 85, 239-247,

against amyloid β induced neurotoxicity, Biochem.

doi: 10.31857/S0320972520020074.

Biophys. Res. Commun., 433, 362-367, doi: 10.1016/j.bbrc.

71.

Radad, K., Moldzio, R., Taha, M., and Rausch, W.D.

2012.11.139.

(2009) Thymoquinone protects dopaminergic neurons

56.

Alhebshi, A.H., Odawara, A., Gotoh, M., and Suzuki, I.

against MPP⁺ and rotenone, Phytother. Res., 23, 696-700,

(2014) Thymoquinone protects cultured hippocampal and

doi: 10.1002/ptr.2708.

human induced pluripotent stem cells derived neurons

72.

Ardah, M.T., Merghani, M.M., and Haque, M.E. (2019)

against α synuclein induced synapse damage, Neurosci.

Thymoquinone prevents neurodegeneration against MPTP

Lett., 570, 126-131, doi: 10.1016/j.neulet.2013.09.049.

in vivo and modulates α synuclein aggregation in vitro,

57.

Ismail, N., Ismail, M., Mazlan, M., Latiff, L.A., Imam, M.U.,

Neurochem. Int., 128, 115-126, doi: 10.1016/j.neuint.

Iqbal, S., Azmi, N.H., Ghafar, S.A., and Chan, K.W.

2019.04.014.

(2013) Thymoquinone prevents β amyloid neurotoxicity

73.

Ebrahimi, S.S., Oryan, S., Izadpanah, E., and

in primary cultured cerebellar granule neurons, Cell. Mol.

Hassanzadeh, K. (2017) Thymoquinone exerts neuropro

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020

ТИМОХИНОН КАК НЕЙРОПРОТЕКТОР

207

tective effect in animal model of Parkinson’s disease,

Skulachev, V.P., and Zorov, D.B. (2012) The mitochon

Toxicol. Lett.,

276,

108-114, doi:

10.1016/j.toxlet.

dria targeted antioxidants and remote kidney precondi

2017.05.018.

tioning ameliorate brain damage through kidney to brain

74.

Sedaghat, R., Roghani, M., and Khalili, M.

(2014)

cross talk, PLoS One, 7, 12, e51553, doi: 10.1371/journal.

Neuroprotective effect of thymoquinone, the nigella sativa

pone.0051553.

bioactive compound, in 6 hydroxydopamine induced

80. Genrikhs, E.E., Stelmashook, E.V., Popova, O.V.,

hemi parkinsonian rat model, Iran. J. Pharm. Res., 13,

Kapay, N.A., Korshunova, G.A., Sumbatyan, N.V.,

227-234.

Skrebitsky, V.G., Skulachev, V.P., and Isaev, N.K. (2015)

75.

Коршунова Г.А., Шишкина А.В., Скулачев М.В.

Mitochondria targeted antioxidant SkQT1 decreases trau

(2017) Дизайн, синтез и некоторые аспекты биологи

ma induced neurological deficit in rat and prevents amy

ческой активности митохондриально направленных

loid β induced impairment of long term potentiation in

антиоксидантов, Биохимия, 82, 998-1017, doi: 10.1134/

rat hippocampal slices, J. Drug Target., 23, 347-352,

S0006297917070021.

doi: 10.3109/1061186X.2014.997736.

76.

Liberman, E.A., Topaly, V.P., Tsofina, L.M., Jasaitis, A.A.,

81. Silachev, D.N., Plotnikov, E.Y., Zorova, L.D., Pevzner, I.B.,

and Skulachev, V.P. (1969) Mechanism of coupling of

Sumbatyan, N.V., Korshunova, G.A., Gulyaev, M.V.,

oxidative phosphorylation and the membrane potential of

Pirogov, Y.A., Skulachev, V.P., and Zorov, D.B. (2015)

mitochondria, Nature, 222, 1076-1078, doi: 10.1038/

Neuroprotective effects of mitochondria targeted plasto

2221076a0.

quinone and thymoquinone in a rat model of brain

77.

Skulachev, V.P., Antonenko, Y.N., Cherepanov, D.A.,

ischemia/reperfusion injury, Molecules, 20, 14487-14503,

Chernyak, B.V., Izyumov, D.S., Khailova, L.S., Klishin, S.S.,

doi: 10.3390/molecules200814487.

Korshunova, G.A., Lyamzaev, K.G., Pletjushkina, O.Y.,

82. Isaev, N.K., Stelmashook, E.V., Genrikhs, E.E.,

Roginsky, V.A., Rokitskaya, T.I., Severin, F.F., Severina, I.I.,

Korshunova, G.A., Sumbatyan, N.V., Kapkaeva, M.R., and

Simonyan, R.A., Skulachev, M.V., Sumbatyan, N.V.,

Skulachev, V.P. (2016) Neuroprotective properties of mito

Sukhanova, E.I., Tashlitsky, V.N., Trendeleva, T.A.,

chondria targeted antioxidants of the SkQ type, Rev.

Vyssokikh, M.Y., and Zvyagilskaya, R.A. (2010) Prevention

Neurosci., 27, 849-855, doi: 10.1515/revneuro 2016 0036.

of cardiolipin oxidation and fatty acid cycling as two

83. Stelmashook, E.V., Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., and

antioxidant mechanisms of cationic derivatives of plasto

Novikova, S.V. (2019) Mitochondria targeted antioxidants

quinone (SkQs), Biochim. Biophys. Acta, 1797, 878-889,

as potential therapy for the treatment of traumatic brain

doi: 10.1016/j.bbabio.2010.03.015.

injury, Antioxidants (Basel), 8, 5,124, doi: 10.3390/

78.

Goleva, T.N., Rogov, A.G., Korshunova, G.A.,

antiox8050124.

Trendeleva, T.A., Mamaev, D.V., Aliverdieva, D.A., and

84. Ma, T., Hoeffer, C.A., Wong, H., Massaad, C.A., Zhou, P.,

Zvyagilskaya, R.A. (2019) SkQThy, a novel and promising

Iadecola, C., Murphy, M.P., Pautler, R.G., and Klann, E.

mitochondria targeted antioxidant, Mitochondrion, 49,

(2011) Amyloid β induced impairments in hippocampal

206-216, doi: 10.1016/j.mito.2019.09.001.

synaptic plasticity are rescued by decreasing mitochondrial

79.

Silachev, D.N., Isaev, N.K., Pevzner, I.B., Zorova, L.D.,

superoxide, J. Neurosci., 31, 5589-5595, doi: 10.1523/

Stelmashook, E.V., Novikova, S.V., Plotnikov, E.Y.,

JNEUROSCI.6566 10.2011.

THYMOQUINONE AS A POTENTIAL NEUROPROTECTIVE DRUG

IN ACUTE AND CHRONIC FORMS OF CEREBRAL PATHOLOGY

Review

N. K. Isaev^1,2*, N. S. Chetverikov², E. V. Stelmashook¹,

E. E. Genriks¹, L. G. Khaspekov¹*, and S. N. Illarioshkin¹

¹ Research Center of Neurology, 125367 Moscow, Russia; E)mail: nisaev61@mail.ru, khaspekleon@mail.ru

² Lomonosov Moscow State University, Faculty of Biology, 119991 Moscow, Russia

Received July 16, 2019

Revised November 12, 2019

Accepted November 28, 2019

Thymoquinone (TQ) is one of the main biologically active components of the essential oil derived from the black

cumin plant (Nigella sativa) seeds. According to modern data, TQ has a wide range of pharmacological activity,

including neuroprotective action, which was demonstrated in experimental modeling of brain ischemia/reperfusion,

Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, traumatic brain injury. Neuroprotective effect of TQ is mediated by the inhibi

tion of lipid peroxidation, reduction of proinflammatory cytokines’ level, maintenance of membrane potential of

mitochondria, as well as prevention of apoptosis by inhibiting caspases 3, 8, and 9. Mitochondria targeted antioxi

dants, derived on the basis of TQ, can accumulate in mitochondria and exhibit neuroprotective properties in nanomo

lar concentrations. Currently available data show that TQ effectively reduces negative effects of acute and chronic

forms of cerebral pathology. Therefore, a more detailed study of the mechanisms of pharmacological action of thy

moquinone and its chemical derivatives is necessary. Here, we have identified and formulated the prospects of using

TQ itself and TQ based compounds for therapy of a number of neurodegenerative diseases.

Keywords: thymoquinone, brain ischemia, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, traumatic brain injury, mito

chondria targeted antioxidants, neuroprotection

БИОХИМИЯ том 85 вып. 2 2020