БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 4, с. 494 - 506

УДК 577.214

ТРАНСЛЕЗИОННЫЙ СИНТЕЗ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ*

Обзор

Е.С. Шилкин¹, Е.О. Болдинова¹, А.Д. Столяренко¹, Р.И. Гончарова²,

Р.Н. Чупров)Неточин³, Р.Ф. Хайруллин⁴, М.П. Смаль²**, А.В. Макарова¹**

¹ Институт молекулярной генетики Российской академии наук,

123182 Москва, Россия; электронная почта: amakarova"img@yandex.ru

² Институт генетики и цитологии НАН Беларуси, 220072 Минск,

Республика Беларусь; электронная почта: m.smal@igc.by

³ Московский физико"технический институт (национальный исследовательский университет),

141701 Долгопрудный, Московская область, Россия

⁴ Казанский (Приволжский) федеральный университет, 420008 Казань, Россия

Поступила в редакцию 04.12.2019

После доработки 20.02.2020

Принята к публикации 20.02.2020

В клетках млекопитающих под влиянием эндогенных и экзогенных факторов постоянно образуются десят

ки тысяч повреждений ДНК. Основным механизмом защиты клеток от повреждений, избежавших удале

ния системами репарации, является транслезионный синтез ДНК. ДНК полимеразы йота (Pol ι), эта

(Pol η), каппа (Pol κ) и зета (Pol ζ) эффективно включают нуклеотиды напротив повреждений, но обладают

низкой точностью синтеза и являются источником мутаций в геномной ДНК. Нарушения в работе этих

ДНК полимераз повышают риск развития онкологических заболеваний.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: транслезионный синтез ДНК, повреждения ДНК, мутагенез, канцерогенез.

DOI: 10.31857/S032097252004003X

Одним из основных факторов запуска кан

ную структуру молекулы, но часть повреждений

церогенного перерождения клеток являются со

избегает репарации. Такие повреждения могут

матические мутации в генах онкосупрессорах и

приводить к гибели клеток в результате блоки

онкогенах. Источниками мутагенеза являются

рования репликации и остановки клеточного

дезаминирование 5 метилцитозина и цитозина,

цикла, а также обладают мутагенными свой

ошибки репарации и репликации. Сбои в рабо

ствами (многие типы поврежденных оснований

те ферментов репарации и репликации приво

образуют водородные связи с основаниями,

дят к ускоренному накоплению соматических

некомплементарными первичной неповреж

мутаций [1].

денной последовательности) [2]. Некоторые

Источником мутаций при репликации явля

повреждения обладают одновременно высоки

ются не только ошибки копирования непов

ми мутагенными и цитотоксическими свой

режденной ДНК, но и ошибки, вызванные

ствами (например, апуриновые/апиримидино

спонтанными и индуцированными поврежде

вые сайты (АП сайты)).

ниями. ДНК постоянно подвергается повреж

Для защиты клеток от нерепарированных

дениям, возникающим под действием разнооб

повреждений может запускаться альтернатив

разных физических и химических факторов.

ный механизм - транслезионный синтез ДНК

Системы репарации эффективно удаляют пов

или «синтез через повреждение», при котором

реждения ДНК, восстанавливая первоначаль

становится возможным синтез ДНК на повреж

денных матрицах. Ключевую роль в этом про

Принятые сокращения: ДНКП - ДНК полимераза; цессе у млекопитающих играют специализиро

СГМ - соматический гипермутагенез; ЭРО - эксцизион

ванные транслезионные* ДНК полимеразы

ная репарация оснований; ММР - мисмэтч репарация.

* Приложение к статье на английском языке опубликова

* Транслезионные ДНКП - это ДНКП, основной функци

но на сайте журнала «Biochemistry» (Moscow) и на сайте из

ей которых в клетке принято считать синтез ДНК в по

дательства Springer (https://link.springer.com/journal/10541),

врежденных участках, и демонстрирующие высокую эф

том 85, вып. 4, 2020.

фективность включения нуклеотидов напротив повреж

** Адресат для корреспонденции.

денных оснований ДНК in vitro и in vivo.

494

ТРАНСЛЕЗИОННЫЙ СИНТЕЗ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

495

(ДНКП): ДНКП зета (Pol ζ) B семейства и

единичный комплекс, состоящий из ДНКП и

ДНКП iota (Pol ι), eta (Pol η), kappa (Pol κ) и

регуляторных белков.

REV1 Y семейства

[2-5]. Транслезионные

Согласно двухполимеразной модели, одна из

ДНКП обладают активным центром, нетребова

ДНКП Y семейства — йота (Pol ι), эта (Pol η) или

тельным к структуре матрицы, и эффективно

каппа (Pol κ) — включает нуклеотиды напротив

включают нуклеотиды напротив повреждений,

поврежденного участка, тогда как ДНКП зета

преодолевая блок репликации [5, 6]. Во многих

(Pol ζ) продолжает синтез после поврежденного

случаях транслезионные ДНКП включают нук

участка [4]. Pol ι, Pol η и Pol κ - это односубъеди

леотиды, преимущественно комплементарные

ничные ферменты, обладающие очень низкой

поврежденным основаниям. Такой синтез явля

точностью синтеза на неповрежденных ДНК

ется достаточно точным и вносит существенный

матрицах (10^-1-10^-4) и низкой процессивностью

вклад в снижение мутаций, индуцированных

[10-12]. Эти ферменты являются ДНКП «ин

факторами, повреждающими ДНК.

сертерами» (ДНКП «инсертер» - ДНКП, кото

Тем не менее вследствие «толерантности»

рая ограничивается включением только одного

активного центра, отсутствия 3′ 5′ экзонуклеаз

или нескольких нуклеотидов напротив повреж

ной корректирующей активности и использова

денного участка). Pol ι, Pol η и Pol κ характеризу

ния неканонических взаимодействий при вклю

ются разными биохимическими свойствами, от

чении нуклеотидов точность синтеза ДНК у

личаются по эффективности и спектру включе

транслезионных ДНКП является низкой [5, 6].

ния нуклеотидов напротив разных повреждений

Такая низкая точность неприемлема при синте

и точности копирования ДНК. Несмотря на то,

зе неповрежденной ДНК. Активность высоко

что разные транслезионные ДНКП специализи

ошибочных ДНКП и их доступ к репликативной

руются на разных типах повреждений, они час

вилке жестко регулируются в клетке, а наруше

тично дублируют функции друг друга [2].

ние их работы (увеличение и снижение катали

Поскольку ДНКП Y семейства не всегда мо

тической активности, а также нарушения досту

гут осуществить удлинение праймера после

па к репликативной вилке) может являться при

включения нуклеотида напротив поврежденно

чиной ускоренного накопления мутаций и раз

го основания, дальнейший синтез, в том числе

вития онкологических заболеваний. В настоя

от неспаренных, свободных концов праймеров,

щем обзоре рассмотрены основные функции

обеспечивает ДНКП «экстендер» Pol ζ (ДНКП

Pol ζ, Pol ι, Pol η, Pol κ и REV1 и их возможная

«экстендер» - ДНКП, которая продолжает син

роль в канцерогенезе и защите от развития он

тез после повреждения) [4]. Pol ζ состоит из не

кологических заболеваний.

скольких субъединиц: каталитической REV3 и

регуляторных REV7 (в форме димера), POLD2

(p50) и POLD3 (p66) (рис. 1) [13-16]. Y ДНКП

ФУНКЦИИ ДНКП В КЛЕТКЕ

REV1 обладает слабой ДНК полимеразной ак

тивностью и включает dCMP напротив некото

ДНКП человека относятся к нескольким се

рых повреждений in vitro, но основная функция

мействам и характеризуются большим разнооб

REV1 - регуляция активности и координация

разием, различаясь по биохимическим свой

работы ДНКП при сборке транслесомы [3, 4].

ствам, точности копирования ДНК и функци

REV1 участвует в белок-белковых взаимодей

ям. Репликативные ДНКП B семейства дельта

ствиях одновременно с Pol ζ, ДНКП Y семей

(Pol δ), эпсилон (Pol ε) и альфа (Pol α) осущест

ства и фактором процессивности PCNA [3, 4].

вляют синтез геномной ДНК с высокой точ

Кроме репликации в поврежденных участках

ностью, что достигается за счет высокой селек

ДНК транслезионные ДНКП могут выполнять

тивности работы активного центра и наличия

и другие функции в клетке. Pol κ осуществляет

3′ 5′ корректирующей экзонуклеазной актив

репаративный синтез ДНК в ходе эксцизионной

ности (в случае Pol δ и Pol ε) [7, 8]. Частота оши

репарации поврежденных нуклеотидов [17].

бок Pol δ и Pol ε при репликации (in vivo и in vitro)

Pol ι и REV1 обладают дополнительной дезокси

составляет всего 10^-5-10^-7 [8].

рибофосфатлиазной (дРФ лиазной) актив

Репликативные ДНКП наталкиваются на

ностью и, возможно, в ряде случаев Pol ι и REV1

повреждения ДНК, что часто приводит к оста

могут замещать Pol β в ходе синтеза ДНК при

новке репликации и запускает каскад событий,

эксцизионной репарации оснований (ЭРО) [18,

приводящий к моноубиквитинилированию

19]. Pol η и REV1 вовлечены в соматический ги

фактора процессивности PCNA по остатку

пермутагенез (СГМ) генов иммуноглобулинов в

Lys164 и переключению синтеза на транслези

В лимфоцитах [20-22].

онные ДНКП [5, 9]. Для эффективной работы

Нарушение работы транслезионных ДНКП

ДНКП формируют транслесому — мультисубъ

в организме является фактором повышенного

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

496

ШИЛКИН и др.

REV1

Рис. 1. Модель транслезионного синтеза ДНК. Переключение ДНКП и сборка транслесомы в участке ДНК с повреждени

ем инициируется убиквитинилированием PCNA. Показаны основные белки и белок-белковые взаимодействия трансле

сомы человека: 1) регуляторные субъединицы POLD2/POLD3 являются общими для Pol δ и Pol ζ; 2) REV1 одновременно

взаимодействует с убиквитинилированным PCNA, REV7 димером Pol ζ, а также ДНКП Y семейства или POLD3 Pol ζ (С

конец REV1 и RIR мотив в Y ДНКП и POLD3); 3) POLD3 Pol ζ взаимодействует с PCNA, REV7, а также REV1 или ДНКП

Y семейства. Альтернативное связывание REV1 RIR мотивов Y ДНКП и POLD3 может играть роль в переключении

ДНКП «инсертера» и ДНКП «экстендера». На рисунке не показаны взаимодействия ДНКП Y семейства с PCNA [3, 4].

С цветным вариантом рисунка можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/

journal/biokhsm/

риска канцерогенного перерождения клеток.

Pol η

Опухолеобразование может быть ассоциирова

но с падением уровня экспрессии и нарушением

Основная функция Pol η в клетке состоит в

функций транслезионных ДНКП, а повышен

эффективной и точной репликации через фо

ная активность транслезионных ДНКП в опухо

топродукты (тимин тиминовые (Т Т) циклобу

лях может сопровождаться хромосомной неста

тановые димеры) и защите клеток от ультрафио

бильностью и высокой смертностью пациентов

летового излучения [23]. Кроме Т Т димеров

из за повышенной устойчивости опухолевых

Pol η эффективно включает нуклеотиды напро

клеток к препаратам химиотерапии.

тив АП сайтов, 8 oxo G, тимидин гликоля [2],

Нарушение функции с развитием наследуе

внутринитевых цисплатиновых сшивок [14, 27].

мых заболеваний у человека и мыши четко

Потеря активности Pol η приводит у человека к

прослеживается для Pol η и Pol ζ [23-25]. Мута

развитию варианта пигментной ксеродермы

ции и аминокислотные полиморфизмы других

(XP V фенотип) — синдрома с аутосомально ре

транслезионных ДНКП обнаруживаются как у

цессивным наследованием, который характери

здоровых людей, так и в образцах пациентов с

зуется фотодерматозами и очень высокой часто

разными онкологическими заболеваниями

той образования опухолей кожи [23]. У мышей

(Table S1 Приложения). Для некоторых поли

потеря двух аллелей Polh вызывает плоскокле

морфизмов продемонстрирована ассоциация с

точные карциномы кожи, индуцированные УФ,

высоким риском развития онкологических за

в 100% случаев, у гетерозиготных особей опухо

болеваний и негативным прогнозом, что позво

ли развиваются ~ в 30% случаев [28].

ляет рассматривать их в качестве потенциаль

У пациентов с XP V фенотипом описаны му

ных прогностических маркеров.

тации и аминокислотные полиморфизмы, зат

Массовое секвенирование геномов позволи

рагивающие как каталитический кор (каталити

ло выявить наиболее часто встречаемые паттер

ческий кор — содержащий активный центр ка

ны мутаций (мутационные подписи) в опухолях

талитически активный фермент, лишенный С

[26]. Ряд таких паттернов мутаций был связан с

концевой регуляторной области), так и С кон

измененной активностью или нарушением

цевую область Pol η, участвующую в белок-бел

функций определенных ДНКП.

ковых взаимодействиях (Table S2 Приложения).

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

ТРАНСЛЕЗИОННЫЙ СИНТЕЗ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

497

В среднем, мутации гена POLH повышают веро

дукты гуанина) [30, 31]. Включение нуклеотидов

ятность образования опухолей кожи в 1000 раз, а

напротив повреждений, нарушающих образова

возраст появления опухолей составляет 20-30

ние уотсон-криковских взаимодействий, воз

лет. В большинстве случаев у пациентов однов

можно благодаря использованию Pol ι хугстинов

ременно образуются множественные меланомы,

ских взаимодействий [32, 33] (рис. 2).

базальноклеточные и плоскоклеточные карци

Pol ι является ДНКП с очень низкой точ

номы кожи (до нескольких десятков). Иногда

ностью синтеза на неповрежденной ДНК. Нео

заболевание сопровождается актиническим ке

бычная особенность Pol ι - преимущественное

ратозом и множественными атипичными неву

включение dGMP напротив тимина, урацила и

сами; в литературе были описаны единичные

его производных [12, 34, 35]. Включение dGMP

случаи опухолей глаз, трихобластомы, нейро

напротив тимина матричной ДНК стабилизиру

фибромы, кератоакантомы и иммунные дефек

ется уникальной водородной связью, которая

ты (Table S2 Приложения).

образуется непосредственно между N² атомом

Предполагается, что кроме защитной функ

dGTP и Gln59 в активном центре Pol ι [33, 36].

ции Pol η может способствовать накоплению

Pol ι является также одной из немногих ДНКП,

мутационных изменений генома клеток, приво

которая включает напротив АП сайтов преиму

дящих к возникновению злокачественных опу

щественно не dAMP, а dGMP [2, 30, 35]. Эти

холей. Pol η участвует в СГМ генов иммуногло

свойства могут играть роль в снижении мутаген

булинов в А Т парах [21, 22]. Мутации, харак

ного потенциала дезаминированных остатков

терные для Pol η, были обнаружены не только в

цитозина и его окисленных производных и 5 ме

В лимфоцитах, но и во многих типах опухолей

тилцитозина (5 me C) (при AID/APOBEC ин

разной локализации и предполагается, что не

дуцированном мутагенезе и спонтанном дезами

мишенный мутагенез геномной ДНК, обуслов

нировании 5 me C CpG островков) [35]. Однов

ленный Pol η, может быть связан с канцерогене

ременно дезаминированные и окисленные ос

зом [29].

татки цитозина составляют большую часть пи

римидиновых повреждений в геномной ДНК,

поэтому можно ожидать, что включение dGМP

Pol ι

напротив неканонических пиримидинов в ходе

транслезионного синтеза будет преимуществен

Pol ι эффективно включает нуклеотиды c раз

но антимутагенным. Однако роль Pol ι в сниже

ной точностью напротив целого ряда поврежде

нии мутагенного потенциала дезаминированных

ний ДНК, вызванных эндогенными и экзоген

остатков цитозина не подтверждена in vivo, и ме

ными факторами: АП сайтов, урацила и его про

ханизмы распознавания этих остатков не ясны.

изводных, 8 oxo G, N3 me A, O⁶ me G, круп

Падение уровня экспрессии и/или актив

ных аддуктов пуриновых оснований, блокирую

ности Pol ι связано с развитием ряда онкологи

щих образование уотсон-криковских взаимо

ческих заболеваний. У мышей ген Polι находит

действий (например, 1,N⁶ этеноаденин и N² ад

ся в локусе PAR2. Данный участок генома важен

Уотсон криковские

Хугстиновские

взаимодействия

Рис. 2. Пример образования Хугстиновских взаимодействий в активном центре Pol ι.

С цветным вариантом рисунка можно ознакомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/

journal/biokhsm/

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

498

ШИЛКИН и др.

для защиты от химически индуцированного ра

этеноаденин), но основной «мишенью» Pol κ

ка легких [37-39]. Нокаут, а также альтернатив

считаются экспонированные в малую бороздку

ный сплайсинг, мутации и полиморфизмы гена

ДНК модификации нуклеотидов, прежде всего,

Polι, снижающие активность фермента, связаны

крупные N² аддукты гуанина, образующиеся

с высоким риском развития аденом и аденокар

под действием химических канцерогенов

цином легких, индуцированных уретаном и ди

[55-59]. Pol κ снижает мутагенный потенциал

этилнитрозамином [37-39]. Защитное действие

распространенного канцерогена бенз[а]пирена,

Pol ι продемонстрировано и при развитии опу

который содержится в жареных и копченых

холей кожи, индуцированных ультрафиолетом

продуктах, табачном дыме, продуктах горения

(в отсутствие Pol ι образуются преимущественно

автомобильного топлива [60, 61]. Благодаря от

мезенхимальные опухоли кожи) [40, 41].

крытому активному центру Pol κ с очень высо

Повышенный риск развития рака легких у

кой эффективностью и точностью включает

человека ассоциирован с гетерозиготным и го

напротив BPDE N² dG аддуктов, образующих

мозиготным носительством варианта гена POLI,

ся под влиянием бенз[а]пирена, dCMP, тогда

кодирующего фермент с аминокислотной заме

как большинство ДНКП включает напротив

ной T706A (rs8305) (Table S1 Приложения). По

BPDE N² dG, преимущественно dAMP, что вы

вышенный риск появления опухолей простаты

зывает G>T трансверсии [57]. Нокаут гена Polκ

связан с заменами T706A и F507S (rs3218786)

повышает частоту мутаций, индуцированных

Pol ι (Table S1 Приложения). Сильная ассоциа

BPDE N² dG, в культуре клеток [62, 63].

ция образования химерного гена TMPRSS2"ERG

Важно отметить, что защитная роль Pol κ от

с аминокислотной заменой F507S была проде

повреждений ДНК может быть связана и с еще

монстрирована у пациентов с раком простаты

неизвестной некаталитической функцией поли

(Table S1 Приложения). Cлияние промоторного

меразы. Клетки человека с геном, кодирующим

элемента андроген регулируемого гена протеа

каталитически неактивную Pol κ, и нокаутом ге

зы TMPRSS2 с протоонкогеном фактора тран

на POLK одинаково чувствительны к ряду по

скрипции ERG может быть вызвано хромосом

вреждающих агентов, в том числе, бенз[а]пире

ными перестройками и является одним из мар

ну [64]. Кроме того, и нокаут Polκ, и каталити

керов рака простаты [42]. С концевые амино

чески неактивная Pol κ у мышей, ассоцииро

кислотные остатки Phe507 и Thr706 находятся в

ваны с повышенным риском рака кишечника,

сайтах связывания убиквитинилированного

индуцированного бенз[а]пиреном в присут

PCNA (UBM1 и UBM2 соответственно) [43, 44]

ствии DSS (агента, вызывающего воспаление).

и могут нарушать взаимодействие Pol ι с транс

При такой обработке у мышей c геном Polκ ди

лесомой. Вариант I236M Pol ι может быть связан

кого типа обнаружили аддукты ДНК с окислен

с развитием меланомы (Table S1 Приложения).

ными липидами (маркер воспаления), но про

Увеличение экспрессии и/или активности

дуктов бенз[а]пирена обнаружено не было [65].

Pol ι у человека было отмечено в глиомах голов

Pol κ также осуществляет синтез напротив

ного мозга [45], карциномах пищевода [46-48],

внутри и межцепочечных сшивок ДНК, инду

опухолях молочной железы [49] и мочевого пу

цированных цисплатином и митомицином С

зыря [50]. Высокий уровень экспрессии Pol ι

[66-68], участвует в репарации межнитевых сши

при раке пищевода, легких и груди может быть

вок ДНК [69, 70] и репаративном синтезе ДНК

связан с высоким риском метастазирования и

при эксцизионной репарации нуклеотидов [17].

негативным прогнозом [46, 48, 51-53]. Индук

Низкий уровень экспрессии Pol κ был обна

ция экспрессии POLI регулируется HIF 1

ружен в опухолях прямой кишки, груди, легких и

(hypoxia inducible factor 1), стимулирующим

желудка [71, 72]. Повышенная экспрессия POLK

сверхэкспрессию POLI в опухолевых клетках в

вызывает повышение частоты мутагенеза в куль

условиях гипоксии [54]. Уровень экспрессии

турах клеток млекопитающих [73, 74]. Эктопи

POLI в опухолях мочевого пузыря регулируется

ческая сверхэкспрессия Polκ у мышей вызывает

фактором транскрипции c Jun и c Jun N тер

двухцепочечные разрывы ДНК, анеуплоидию и

минальной киназой, а также коррелирует со ста

стимулирует канцерогенез у мышей с иммуноде

дией заболевания [50].

фицитом [75]. Высокая экспрессия POLK харак

терна для клеток пациентов с мелкоклеточным

раком легких [76, 77] и коррелирует с инактива

Pol κ

цией Р53 [77]. Повышенная экспрессия Pol κ

наблюдается также в глиомах и ассоциирована с

Pol κ с различной эффективностью и точ

поздними стадиями заболевания [45].

ностью «проходит» широкий спектр поврежде

Для полиморфизмов POLK показана ассоци

ний ДНК (АП сайты, тимидин гликоль, 1, N⁶

ация с повышенным риском рака груди, а также

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

ТРАНСЛЕЗИОННЫЙ СИНТЕЗ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

499

продемонстрировано их влияние на частоту ра

повреждающим ДНК [87-89]. Предполагается,

ка легких (Table S1 Приложения). Соматические

что примерно 50% всех спонтанных мутаций за

мутации гена POLK были обнаружены у 28% па

висит от Pol ζ [90].

циентов с раком простаты (Table S1 Приложе

Нарушение функций Pol ζ в организме свя

ния). Многие полиморфизмы были охарактери

зано с канцерогенезом [24, 25]. Тканеспецифич

зованы биохимически. Подробнее о полимор

ный кондиционный нокаут гена Rev3l у мышей в

физмах POLK написано в обзоре [55].

клетках эпидермиса приводит к хромосомной

нестабильности, высокой частоте развития рака

кожи и нарушению способности тканей к реге

Pol ζ

нерации [25]. Снижение уровня экспрессии ге

на REV3L у человека, вероятно, связано с повы

Pol ζ является единственной ДНКП челове

шенным риском развития карциномы прямой

ка, полноразмерный комплекс которой не выде

кишки [91]. Полиморфизмы REV3L влияют на

лен. Многосубъединичный комплекс Pol ζ чело

риск развития рака легких, груди, толстой и

века, содержащий протяженную делецию ката

прямой кишки, а также связаны с негативным

литической субъединицы REV3, был выделен и

прогнозом заболеваний (Table S1 Приложения).

охарактеризован в работе [14]. Показано, что

Pol ζ в кооперации с Pol η очень эффективно

осуществляют синтез напротив внутринитевых

REV1

цисплатиновых сшивок [14]. Намного больше

известно о свойствах Pol ζ Saccharomyces cerevisiae.

REV1 играет важную структурную и регуля

С использованием дрожжевого фермента пока

торную роли при сборке транслесомы. REV1 од

зано, что in vitro Pol ζ осуществляет эффектив

новременно содержит сайты связывания с

ный транслезионный синтез в кооперации с

ДНКП Y семейства Pol ι, Pol η, Pol κ (через RIR

Pol ι, Pol η и Pol κ человека для эффективной

мотив) и несколькими субъединицами Pol ζ

репликации напротив разных типов поврежде

[91-95]. REV1 также взаимодействует с неубик

ний ДНК [3]. Кроме того, Pol ζ может включать

витинированным и моноубиквитинированным

нуклеотиды напротив ряда повреждений в каче

фактором процессивности PCNA [96, 97]. Нали

стве «ДНК инсертера». Например, Pol ζ являет

чие множества сайтов связывания с ДНКП и

ся основной ДНКП, осуществляющей высоко

факторами репликации позволяет координиро

мутагенный транслезионный синтез напротив

вать работу ферментов репликации и своевре

аддуктов, образующихся под влиянием канце

менно обеспечивать переключение синтеза с

рогенов афлатоксина B1 [78, 79] и аристолохие

высокоточных ДНКП на транслезионные

вой кислоты [80], которые могут попадать в ор

ДНКП и с ДНКП «инсертера» Y семейства на

ганизм с зараженными продуктами питания или

процессивную Pol ζ. Таким образом, REV1 явля

травяными сборами, используемыми в народ

ется ключевым регулятором репликации по

ной медицине [81]. Мутагенез, вызванный эти

врежденной ДНК.

ми агентами, является причиной развития опу

REV1 обладает также слабой ДНК полиме

холей печени и мочевого пузыря соответственно

разной активностью и преимущеcтвенно вклю

[82, 83]. Особенностью Pol ζ является генерация

чает dCМP напротив неповрежденных матрич

тандемных мутаций и мисмэтчей при синтезе на

ных нуклеотидов, АП сайтов и N² аддуктов гуа

неповрежденной ДНК, а наиболее часто встре

нина [98-100]. REV1 осуществляет C>G/G>C

чающимися заменами Pol ζ in vivo являются

трансверсии в ходе СГМ при созревании имму

трансверсии G>C, G>T, G>A и T>A [3, 84].

ноглобулинов в В лимфоцитах [20], но, возмож

Pol ζ занимает исключительно важную роль

но, также вовлечен в немишенный мутагенез и в

в репликации поврежденной ДНК. В отличие от

других клетках и органах (роль REV1 в СГМ

ДНКП Y семейства, функции которых взаимо

подробнее будет рассмотрена в следующем раз

заменяемы, потеря каталитической активности

деле). Повышенный уровень экспрессии Rev1 у

Pol ζ у мышей приводит к эмбриональной гибе

мышей, подвергшихся воздействию N метил N

ли, что указывает на роль Pol ζ в репликации

нитрозомочевины, вызывает REV1 зависимый

большого числа эндогенных повреждений ДНК

мутагенез и индуцирует аденомы кишечника

[85, 86]. Потеря функции REV3 у эмбрионов

[101].

мыши сопровождается накоплением разрывов

Подавление экспрессии REV1 с помощью

ДНК, хромосомной нестабильностью (трансло

рибозима резко снижает частоту мутаций, инду

кации и анеуплоидии), генерализованным p53

цированных УФ и бенз[а]пиреном в культуре

зависимым апоптозом, а клетки с мутациями

клеток [102, 103], а подавление Rev1 экспрессии

Rev3l чрезвычайно чувствительны к агентам,

у мышей (доставка плазмиды для экспрессии ри

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

500

ШИЛКИН и др.

бозима с помощью небулайзера) снижает часто

АП эндонуклеазой APE1 (MSH2/MSH6 неза

ту химически индуцированных опухолей легких

висимый синтез) [109].

[104]. Однако делеция С концевого BRCA1 по

Гипермутагенез происходит не только в

добного домена REV1 (делеция не нарушает ка

В лимфоцитах. Дезаминирование цитозинов в

талитическую активность, но приводит к потере

нелимфоидных тканях осуществляют AID и

ключевых белок-белковых взаимодействий в

цитидин дезаминазы APOBEC (APOBEC1,

реплисоме) приводит к снижению мутагенеза,

APOBEC3A, APOBEC3B, APOBEC3G). APOBEC

но более раннему появлению плоскоклеточных

опосредованное дезаминирование защищает

карцином кожи, индуцированных УФ [105].

клетки от вирусной инфекции, ингибируя реп

Полиморфизмы REV1 связаны с высоким

ликацию ретровирусов и обратную транскрип

риском развития ряда онкологических заболе

цию ретротранспозонов, а также дезаминирует

ваний. Аминокислотная замена N373S REV1 ас

остатки цитозинов в геномной ДНК, что может

социирована с высоким риском рака шейки

играть роль в мутагенезе и канцерогенезе (в том

матки, тогда как полиморфизм F257S

числе при хронической вирусной инфекции)

(rs3087386) связан со сниженным риском разви

[110-112]. Спектр мутаций, осуществляемый

тия рака шейки матки, но высоким риском раз

REV1 и Pol η при СГМ генов иммуноглобули

вития рака легких и простаты (Table S1 Прило

нов, совпадает со спектром мутаций во многих

жения). Биохимический анализ полиморфных

типах опухолей человека, что указывает на роль

вариантов REV1 показал, что вариант N373S об

немишенного мутагенеза, индуцированного ци

ладает повышенной каталитической актив

тидин дезаминазами AID/APOBEC и REV1/Pol

ностью при включении dCМP напротив непов

η, в канцерогенезе [26, 29, 112]. Например, с

режденного G и АП сайтов (Table S1 Приложе

действием цитидин дезаминаз и REV1 связыва

ния). Для полиморфизмов rs6761390 и rs3792142

ют обнаруженные в опухолях паттерны мутаций

REV1, которые находятся в промоторной облас

#2 и #13, для которых характерны замены C>T и

ти и интроне 5 соответственно, показана связь с

C>G [26, 112]. Предполагается, что C>T транзи

размером опухоли и стадией заболевания при

ции образуются в результате включения dАMP

раке груди (Table S1 Приложения).

напротив урацила (любыми ДНКП), тогда как

C>G трансверсии образуются при включении

REV1 dCMP напротив АП сайта после удаления

ДНК)ПОЛИМЕРАЗЫ И ГИПЕРМУТАГЕНЕЗ

урацила UNG2 [112]. AID преимущественно де

заминирует цитозин в мотиве WRC (W = A/T,

Дезаминирование цитозина цитидин деза

R = A/G), APOBEC3G - в мотиве CCC, а

миназой AID и последующее удаление урацила с

APOBEC1, APOBEC3A и APOBEC3B - в мотиве

образованием АП сайтов играют ключевую

TC [112]. Предположительно, Pol η осуществля

роль в мутагенезе вариабельных областей генов

ет А>G/T>C мутации в мотивах WA (W = A/T) в

иммуноглобулинов в В лимфоцитах млекопита

ходе неканонической MMP в активно транскри

ющих [106]. Мутации образуются преимущест

бируемых генах [29].

венно в мотивах WRCY и WA (W = A/T, R =

A/G, Y = C/T) несколькими способами: при

включении dAMP напротив урацила, высоко

РЕПЛИКАЦИЯ ПОВРЕЖДЕННОЙ ДНК

ошибочном транслезионном синтезе напротив

ПРАЙМАЗОЙ-ПОЛИМЕРАЗОЙ PRIMPOL

АП сайтов после удаления урацила урацил

ДНК гликозилазой UNG2, в ходе ЭРО и нека

Кроме транслезионного синтеза в клетках су

нонической мисмэтч репарации (ММР) [106].

ществуют и другие механизмы, обеспечивающие

REV1 осуществляет G>C/C>G трансверсии

толерантность клеток к повреждениям ДНК. В

при СГМ в ходе транслезионного синтеза,

2013 г. была впервые описана праймаза полиме

включая dCМP напротив АП сайтов, образо

раза человека PrimPol [113, 114]. PrimPol обнару

ванных UNG2 [20]. Pol η осуществляет СГМ в

жена в ядре и митохондриях и обладает одновре

А Т парах. Pol η преимущественно ведет высоко

менно ДНК праймазной и ДНК полимеразной

ошибочный синтез в ходе неканонической

активностями [113]. PrimPol играет роль в защи

ММР репарации, индуцируя А>G/T>C мутации

те клеток от многих повреждений ДНК. Предпо

при застраивании бреши, которую образует эк

лагается, что PrimPol осуществляет реинициа

зонуклеаза EXO1 после распознавания мисмэт

цию репликации после повреждений c помощью

ча U G комплексом MSH2/MSH6 [107, 108].

ДНК праймазной активности [115-117]. В этом

Кроме того, Pol η вносит мутации в А Т парах в

случае одноцепочечный участок с повреждением

ходе длиннозаплаточного пути ЭРО после уда

должен быть в дальнейшем репарирован. Кроме

ления урацила UNG2 и расщепления АП сайта

способности синтезировать ДНК de novo PrimPol

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

ТРАНСЛЕЗИОННЫЙ СИНТЕЗ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

501

обладает также транслезионной активностью in

Транслезионные ДНКП играют важную роль

vitro и эффективно «проходит» ряд распростра

в обеспечении генетической стабильности, од

ненных повреждений ДНК, таких как 8 oxo G,

нако, защищая клетки от повреждений ДНК,

формилурацил, АП сайт [113, 118].

они сами являются источником мутаций в орга

Было высказано предположение о том, что

низме. Накапливается все больше данных о вов

PrimPol проявляет антимутагенную роль в СГМ

леченности высоко ошибочных транслезионных

генов иммуноглобулинов и может нейтрализо

ДНКП не только в процессы канцерогенеза, но

вать мутагенную активность цитидин дезами

и в развитие резистентности опухолей к препа

наз, снижая частоту C>G трансверсий в лиди

ратам химиотерапии. Конкретные механизмы

рующей цепи [116]. Антимутагенная актив

индукции мутагенеза и канцерогенеза, связан

ность PrimPol предполагает защитную роль в

ные с нарушением функций транслезионных

развитии онкологических заболеваний. Деле

ДНКП или их неконтролируемой активности,

ции PRIMPOL часто встречаются у пациентов с

недостаточно ясны. Исследования клеток и жи

инвазивным раком груди, а количество точеч

вотных с нокаутом генов ДНКП и сопоставление

ных мутаций в опухолях с делецией PRIMPOL

паттернов мутаций у онкологических пациентов

почти в два раза больше, чем опухолях без деле

и модельных объектов (с использованием пос

ций

[116].

PrimPol снижает частоту

ледних достижений в области секвенирования

APOBEC3B индуцированных мутаций, выз

генома и биоинформатики) являются важными

ванных дезаминированием цитозина в TpC

направлениями дальнейших исследований.

сайтах, в инвазивных опухолях груди [116].

Предполагается, что ре инициация синтеза

ДНК после АП сайтов с помощью PrimPol ог

Финансирование. Работа поддержана гранта

раничивает высоко ошибочный транслезион

ми: 1) разделы по ДНКП Y семейства: РФФИ

ный синтез напротив АП сайтов и стимулирует

комфи 17 00 00264 (АВМ), РФФИ Бел а 18 54

переключение на более точный механизм толе

00024 (АВМ) и БРФФИ Б18Р 094 (МПС),

рантности к повреждениям с участием гомоло

2) раздел по PrimPol: РНФ 18 14 00354 (АВМ).

гичной рекомбинации [116]. Схожий механизм

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

с участием PrimPol может играть роль в сниже

сутствии у них конфликта интересов.

нии мутагенного потенциала крупных аддук

Соблюдение этических норм. Статья не содер

тов. Показано, что PrimPol необходима для го

жит исследований, в которых участвовали люди,

мологичной рекомбинации фотопродуктов и

и экспериментов, выполненных с использова

аддуктов бенз[а]пирена [119].

нием животных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Loeb, L. A., Loeb, K. R., and Anderson, J. P. (2003)

8. Kunkel, T. A. (2009) Evolving views of DNA replication

Multiple mutations and cancer, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

(in)fidelity, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 74, 91

100, 776 781, doi: 10.1073/pnas.0334858100.

101, doi: 10.1101/sqb.2009.74.027.

Игнатов А. В., Бондаренко К. А., Макарова А. В.

9. Yang, K., Weinacht, C. P., and Zhuang, Z.

(2013)

(2017) Пути образования, репарации и репликации

Regulatory role of ubiquitin in eukaryotic DNA translesion

необъемных повреждений у человека, Acta Naturae, 9,

synthesis, Biochemistry, 52, 32173228, doi: 10.1021/

45 60.

bi400194r.

Makarova, A. V., and Burgers, P. M. (2015) Eukaryotic

10. Matsuda, T., Bebenek, K., Masutani, C., Hanaoka, F., and

DNA polymerase ζ, DNA Repair (Amst), 29, 47 55,

Kunkel, T. A. (2000) Low fidelity DNA synthesis by human

doi: 10.1016/j.dnarep.2015.02.012.

DNA polymerase eta, Nature,

404,

10111013,

Rizzo, A. A., and Korzhnev, D. M. (2019) The Rev1 Pol ζ

doi: 10.1038/35010014.

translesion synthesis mutasome: Structure, interactions

11. Ohashi, E., Bebenek, K., Matsuda, T., Feaver, W. J.,

and inhibition, Enzymes, 45, 139 181, doi: 10.1016/bs.enz.

Gerlach, V. L., Friedberg, E. C., Ohmori, H., and

2019.07.001.

Kunkel, T. A. (2000) Fidelity and processivity of DNA syn

Sale, J. E., Lehmann, A. R., and Woodgate, R. (2012) Y

thesis by DNA polymerase kappa, the product of the

family DNA polymerases and their role in tolerance of cel

human DINB1 gene, J. Biol. Chem., 275, 39678 39684,

lular DNA damage, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 13, 141 152,

doi: 10.1074/jbc. M005309200.

doi: 10.1038/nrm3289.

12. Tissier, A., McDonald, J. P., Frank, E. G., and Woodgate,

Yang, W., and Woodgate, R. (2007) What a difference a

R. (2000) Poliota, a remarkably error prone human DNA

decade makes: insights into translesion DNA synthesis,

polymerase, Genes Dev., 14, 1642 1650.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

104,

1559115598,

13. Baranovskiy, A. G., Lada, A. G., Siebler, H. M., Zhang, Y.,

doi: 10.1073/pnas.0704219104.

Pavlov, Y. I., and Tahirov, T. H. (2012) DNA polymerase δ

Burgers, P. M. J., and Kunkel, T. A. (2017) Eukaryotic

and ζ switch by sharing accessory subunits of DNA poly

DNA replication fork, Annu. Rev. Biochem., 86, 417 438,

merase δ, J. Biol. Chem., 287, 17281 17287, doi: 10.1074/

doi: 10.1146/annurev biochem 061516 044709.

jbc.M112.351122.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

502

ШИЛКИН и др.

14.

Lee, Y. S., Gregory, M. T., and Yang, W. (2014) Human Pol

human DNA polymerase η mediated chemoresistance to

ζ purified with accessory subunits is active in translesion

cisplatin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 7269 7274,

DNA synthesis and complements Pol η in cisplatin bypass,

doi: 10.1073/pnas.1202681109.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 2954 2959, doi: 10.1073/

28.

Lin, Q., Clark, A. B., McCulloch, S. D., Yuan, T.,

pnas.1324001111.

Bronson, R. T., Kunkel, T. A., and Kucherlapati, R. (2006)

15.

Makarova, A. V., Stodola, J. L., and Burgers, P. M. (2012)

Increased susceptibility to UV induced skin carcinogenesis

A four subunit DNA polymerase ζ complex containing Pol

in polymerase eta deficient mice, Cancer Res., 66, 87 94,

δ accessory subunits is essential for PCNA mediated muta

doi: 10.1158/0008 5472.CAN 05 1862.

genesis, Nucleic Acids Res., 40, 11618 11626, doi: 10.1093/

29.

Supek, F., and Lehner, B. (2017) Clustered mutation sig

nar/gks948.

natures reveal that error prone DNA repair targets muta

16.

Rizzo, A. A., Vassel, F. M., Chatterjee, N., D’Souza, S.,

tions to active genes, Cell, 170, 534 547, doi: 10.1016/

Li, Y., Hao, B., Hemann, M. T., Walker, G. C., and

j.cell.2017.07.003.

Korzhnev, D. M. (2018) Rev7 dimerization is important

30.

Макарова А. В., Кульбачинский А. В. (2012) Структу

for assembly and function of the Rev1/Polζ translesion

ра ДНК полимеразы йота человека и механизм синте

synthesis complex, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115, 8191

за ДНК, Биохимия,

22,

669685, doi:

10.1134/

8200, doi: 10.1073/pnas.1801149115.

S0006297912060016.

17.

Ogi, T., Limsirichaikul, S., Overmeer, R. M., Volker, M.,

31.

McIntyre, J. (2019) Polymerase iota - an odd sibling

Takenaka, K., Cloney, R., Nakazawa, Y., Niimi, A.,

among Y family polymerases, DNA Repair (Amst.), 86,

Miki, Y., Jaspers, N. G., Mullenders, L. H., Yamashita, S.,

102753, doi: 10.1016/j.dnarep.2019.102753.

Fousteri, M. I., and Lehmann, A. R. (2010) Three DNA

32.

Johnson, R.E., Prakash, L., and Prakash, S.

(2005)

polymerases, recruited by different mechanisms, carry out

Biochemical evidence for the requirement of Hoogsteen

NER repair synthesis in human cells, Mol. Cell, 37, 714

base pairing for replication by human DNA polymerase

727, doi: 10.1016/j.molcel.2010.02.009.

iota, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 10466 10471, doi:

18.

Bebenek, K., Tissier, A., Frank, E. G., McDonald, J. P.,

10.1073/pnas.0503859102.

Prasad, R., Wilson, S. H., Woodgate, R., and Kunkel, T. A.

33.

Makarova, A. V., Ignatov, A., Miropolskaya, N., and

(2001) 5′ Deoxyribose phosphate lyase activity of human

Kulbachinskiy, A. (2014) Roles of the active site residues

DNA polymerase iota in vitro, Science, 291, 2156 2159,

and metal cofactors in noncanonical base pairing during

doi: 10.1126/science.1058386.

catalysis by human DNA polymerase iota, DNA Repair

19.

Prasad, R., Poltoratsky, V., Hou, E. W., and Wilson, S. H.

(Amst.), 22, 67 76, doi: 10.1016/j.dnarep.2014.07.006.

(2016) Rev1 is a base excision repair enzyme with 5′

34.

Makarova, A. V., Grabow, C., Gening, L. V., Tarantul, V. Z.,

deoxyribose phosphate lyase activity, Nucleic Acids Res.,

Tahirov, T. H., Bessho, T., and Pavlov, Y. I.

(2011)

44, 10824 10833, doi: 10.1093/nar/gkw869.

Inaccurate DNA synthesis in cell extracts of yeast produc

20.

Jansen, J. G., Langerak, P., Tsaalbi Shtylik, A., van den

ing active human DNA polymerase iota, PLoS One, 6,

Berk, P., Jacobs, H., and de Wind, N. (2006) Strand biased

16612, doi: 10.1371/journal.pone.0016612.

defect in C/G transversions in hypermutating

35.

Vaisman, A., and Woodgate, R. (2001) Unique misinser

immunoglobulin genes in Rev1 deficient mice, J. Exp.

tion specificity of poliota may decrease the mutagenic

Med., 203, 319 323, doi: 10.1084/jem.20052227.

potential of deaminated cytosines, EMBO J., 20, 6520

21.

Zeng, X., Winter, D. B., Kasmer, C., Kraemer, K. H.,

6529, doi: 10.1093/emboj/20.22.6520.

Lehmann, A. R., and Gearhart, P. J. (2001) DNA poly

36.

Kirouac, K. N., and Ling, H. (2009) Structural basis of

merase eta is an A T mutator in somatic hypermutation of

error prone replication and stalling at a thymine base by

immunoglobulin variable genes, Nat. Immunol., 2, 537

human DNA polymerase iota, EMBO J., 28, 1644 1654,

541, doi: 10.1038/88740.

doi: 10.1038/emboj.2009.122.

22.

Rogozin, I. B., Pavlov, Y. I., Bebenek, K., Matsuda, T., and

37.

Iguchi, M., Osanai, M., Hayashi, Y., Koentgen, F., and

Kunkel, T. A. (2001) Somatic mutation hotspots correlate

Lee, G.H. (2014) The error prone DNA polymerase ι pro

with DNA polymerase eta error spectrum, Nat. Immunol.,

vides quantitative resistance to lung tumorigenesis and

2, 530 536.

mutagenesis in mice, Oncogene,

33,

36123617,

23.

Masutani, C., Kusumoto, R., Yamada, A., Dohmae, N.,

doi: 10.1038/onc.2013.331.

Yokoi, M., Yuasa, M., Araki, M., Iwai, S., Takio, K., and

38.

Lee, G. H., and Matsushita, H. (2005) Genetic linkage

Hanaoka, F. (1999) The XPV (xeroderma pigmentosum

between Pol iota deficiency and increased susceptibility to

variant) gene encodes human DNA polymerase eta,

lung tumors in mice, Cancer Sci.,

96,

256259,

Nature, 399, 700 704, doi: 10.1038/21447.

doi: 10.1111/j.1349 7006.2005.00042.x.

24.

Wittschieben, J. P., Patil, V., Glushets, V., Robinson, L. J.,

39.

Wang, M., Devereux, T. R., Vikis, H. G., McCulloch, S. D.,

Kusewitt, D. F., and Wood, R. D. (2010) Loss of DNA

Holliday, W., Anna, C., Wang, Y., Bebenek, K., Kunkel, T. A.,

polymerase zeta enhances spontaneous tumorigenesis,

Guan, K., and You, M. (2004) Pol iota is a candidate for

Cancer Res.,

70,

27702778, doi:

10.1158/0008

the mouse pulmonary adenoma resistance 2 locus, a major

5472.CAN 09 4267.

modifier of chemically induced lung neoplasia, Cancer

25.

Lange, S. S., Bedford, E., Reh, S., Wittschieben, J. P.,

Res., 64, 1924 1931, doi: 10.1158/0008 5472.can 03 3080.

Carbajal, S., Kusewitt, D. F., DiGiovanni, J., and Wood, R. D.

40.

Dumstorf, C. A., Clark, A. B., Lin, Q., Kissling, G. E.,

(2013) Dual role for mammalian DNA polymerase ζ in

Yuan, T., Kucherlapati, R., McGregor, W. G., and

maintaining genome stability and proliferative responses,

Kunkel, T. A. (2006) Participation of mouse DNA poly

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 687 696, doi: 10.1073/

merase iota in strand biased mutagenic bypass of UV pho

pnas.1217425110.

toproducts and suppression of skin cancer, Proc. Natl.

26.

Alexandrov, L. B., Nik Zainai, S., Wedge, D. C.,

Acad. Sci. USA, 103, 18083 18088, doi: 10.1073/pnas.

Campbell, P. J., and Stratton, M. R. (2013) Signatures of

0605247103.

mutational processes in human cancer, Nature, 500, 415

41.

Ohkumo, T., Kondo, Y., Yokoi, M., Tsukamoto, T.,

421, doi: 10.1038/nature12477.

Yamada, A., Sugimoto, T., Kanao, R., Higashi, Y.,

27.

Zhao, Y., Biertümpfel, C., Gregory, M. T., Hua, Y. J.,

Kondoh, H., Tatematsu, M., Masutani, C., and Hanaoka, F.

Hanaoka, F., and Yang, W. (2012) Structural basis of

(2006) UV B radiation induces epithelial tumors in mice

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

ТРАНСЛЕЗИОННЫЙ СИНТЕЗ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

503

lacking DNA polymerase eta and mesenchymal tumors in

the expression of DNA polymerase iota in human tumor

mice deficient for DNA polymerase iota, Mol. Cell. Biol.,

cells, Biochem. Biophys. Res. Commun., 351, 306 311,

26, 7696 7706, doi: 10.1128/MCB.01076 06.

doi: 10.1016/j.bbrc.2006.10.048.

42.

Tomlins, S. A., Rhodes, D. R., Perner, S., Dhanasekaran, S.M.

55.

Stern, H. R., Sefcikova, J., Chaparro, V. E., and Beuning, P. J.

et al. (2005) Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS tran

(2019) Mammalian DNA polymerase kappa activity

scription factor genes in prostate cancer, Science, 310, 644

and specificity, Molecules,

24,

2805, doi:

10.3390/

648, doi: 10.1126/science.1117679.

molecules24152805.

43.

Bienko, M., Green, C. M., Crosetto, N., Rudolf, F.,

56.

Choi, J.Y., Angel, K.C., and Guengerich, F.P.

(2006)

Zapart, G., Coull, B., Kannouche, P., Wider, G., Peter, M.,

Translesion synthesis across bulky N2 alkyl guanine DNA

Lehmann, A. R., Hofmann, K., and Dikic, I. (2005)

adducts by human DNA polymerase kappa, J. Biol. Chem.,

Ubiquitin binding domains in Y family polymerases regu

281, 21062 21072, doi: 10.1074/jbc.M602246200.

late translesion synthesis, Science,

310,

18211824,

57.

Jha, V., Bian, C., Xing, G., and Ling, H. (2016) Structure

doi: 10.1126/science.1120615.

and mechanism of error free replication past the major

44.

Bomar, M. G., D’Souza, S., Bienko, M., Dikic, I.,

benzo[a]pyrene adduct by human DNA polymerase κ,

Walker, G. C., and Zhou, P. (2010) Unconventional ubiq

Nucleic Acids Res.,

44,

49574967, doi:

10.1093/

uitin recognition by the ubiquitin binding motif within the

nar/gkw204.

Y family DNA polymerases iota and Rev1, Mol. Cell, 37,

58.

Yasui, M., Dong, H., Bonala, R. R., Suzuki, N., Ohmori, H.,

408 417, doi: 10.1016/j.molcel.2009.12.038.

Hanaoka, F., Johnson, F., Grollman, A.P., and Shibutani,

45.

Wang, H., Wu, W., Wang, H.W., Wang, S., Chen, Y.,

S. (2004) Mutagenic properties of 3 (deoxyguanosin N2

Zhang, X., Yang, J., Zhao, S., Ding, H. F., and Lu, D.

yl) 2 acetylaminofluorene, a persistent acetylaminofluo

(2010) Analysis of specialized DNA polymerases expres

rene derived DNA adduct in mammalian cells,

sion in human gliomas: association with prognostic signifi

Biochemistry, 43, 15005 15013, doi: 10.1021/bi048279+.

cance, Neuro Oncol., 12, 679 686, doi: 10.1093/neuonc/

59.

Yuan, B., Cao, H., Jiang, Y., Hong, H., and Wang, Y.

nop074.

(2008) Efficient and accurate bypass of N2 (1 car

46.

Sun, H., Zou, S., Zhang, S., Liu, B., Meng, X., Li, X., Yu, J.,

boxyethyl) 2′ deoxyguanosine by DinB DNA polymerase

Wu, J., and Zhou, J. (2015) Elevated DNA polymerase iota

in vitro and in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 8679

(poli) is involved in the acquisition of aggressive pheno

8684, doi: 10.1073/pnas.0711546105.

types of human esophageal squamous cell cancer, Int. J.

60.

Lee, B. M., and Shim, G. A. (2007) Dietary exposure esti

Clin. Exp. Pathol., 8, 3591 3601.

mation of benzo[a]pyrene and cancer risk assessment, J.

47.

Zhou, J., Zhang, S., Xie, L., Liu, P., Xie, F., Wu, J., Cao, J.,

Toxicol. Env. Heal. A, 70, 13911394, doi: 10.1080/

and Ding, W.Q. (2012) Overexpression of DNA poly

15287390701434182.

merase iota (Polι) in esophageal squamous cell carcinoma,

61.

Hecht, S. S. (1999) Tobacco smoke carcinogens and lung

Cancer Sci.,

103,

15741579, doi:

10.1111/j.1349

cancer, J. Natl. Cancer Inst., 91, 1194 1210, doi: 10.1093/

7006.2012.02309.x.

jnci/91.14.1194.

48.

Zou, S., Shang, Z. F., Liu, B., Zhang, S., Wu, J., Huang, M.,

62.

Avkin, S., Goldsmith, M., Velasco Miguel, S., Geacintov, N.,

Ding, W.Q., and Zhou, J. (2016) DNA polymerase iota

Friedberg, E. C., and Livneh, Z. (2004) Quantitative

(Pol ι) promotes invasion and metastasis of esophageal

analysis of translesion DNA synthesis across a

squamous cell carcinoma, Oncotarget, 7, 32274 32285,

benzo[a]pyrene guanine adduct in mammalian cells: the

doi: 10.18632/oncotarget.8580.

role of DNA polymerase kappa, J. Biol. Chem., 279, 53298

49.

Yang, J., Chen, Z., Liu, Y., Hickey, R. J., and Malkas, L. H.

53305, doi: 10.1074/jbc.M409155200.

(2004) Altered DNA polymerase iota expression in breast

63.

Ogi, T., Shinkai, Y., Tanaka, K., and Ohmori, H. (2002)

cancer cells leads to a reduction in DNA replication fideli

Polkappa protects mammalian cells against the lethal and

ty and a higher rate of mutagenesis, Cancer Res., 64, 5597

mutagenic effects of benzo[a]pyrene, Proc. Natl. Acad. Sci.

5507, doi: 10.1158/0008 5472.CAN 04 0603.

USA, 99, 15548 15553, doi: 10.1073/pnas.222377899.

50.

Yuan, F., Xu, Z., Yang, M., Wei, Q., Zhang, Y., Yu, J., Zhi, Y.,

64.

Kanemaru, Y., Suzuki, T., Niimi, N., Gruz, P.,

Liu, Y., Chen, Z., and Yang, J. (2013) Overexpressed DNA

Matsumoto, K., Adachi, N., Honma, M., and Nohmi, T.

polymerase iota regulated by JNK/c Jun contributes to

(2015) Catalytic and non catalytic roles of DNA poly

hypermutagenesis in bladder cancer, PLoS One, 8, 69317,

merase κ in the protection of human cells against genotox

doi: 10.1371/journal.pone.0069317.

ic stresses, Environ. Mol. Mutagen.,

56,

650662,

51.

He, C., Wu, S., Gao, A., Su, Y., Min, H., Shang, Z. F.,

doi: 10.1002/em.21961.

Wu, J., Yang, L., Ding, W.Q., and Zhou, J. (2017)

65.

Hakura, A., Sui, H., Sonoda, J., Matsuda, T., and Nohmi, T.

Phosphorylation of ETS 1 is a critical event in DNA poly

(2019) DNA polymerase kappa counteracts inflammation

merase iota induced invasion and metastasis of esophageal

induced mutagenesis in multiple organs of mice, Environ.

squamous cell carcinoma, Cancer Sci., 108, 2503 2510,

Mol. Mutagen., 60, 320 330, doi: 10.1002/em.22272.

doi: 10.1111/cas.13399.

66.

Ho, T. V., Guainazzi, A., Derkunt, S. B., Enoiu, M., and

52.

Li, L., Tian, H., Cheng, C., Li, S., Ming, L., and Qi, L.

Scharer, O. D. (2011) Structure dependent bypass of DNA

(2018) siRNA of DNA polymerase iota inhibits the migra

interstrand crosslinks by translesion synthesis polymerases,

tion and invasion in the lung cancer cell A549, Acta

Nucleic Acids Res.,

39,

74557464, doi:

10.1093/

Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai),

50,

929933,

nar/gkr448.

doi: 10.1093/abbs/gmy089.

67.

Jha, V., and Ling, H. (2018) Structural basis for human

53.

Zou, S., Xu, Y., Chen, X., He, C., Gao, A., Zhou, J., and

DNA polymerase kappa to bypass cisplatin intrastrand

Chen, Y. (2019) DNA polymerase iota (Pol ι) promotes the

cross link (Pt GG) lesion as an efficient and accurate

migration and invasion of breast cancer cell via EGFR

extender, J. Mol. Biol., 430, 1577 1589, doi: 10.1016/j.jmb.

ERK mediated epithelial to mesenchymal transition,

2018.04.023.

Cancer Biomarkers, 24, 363370, doi: 10.3233/CBM

68.

Kanemaru, Y., Suzuki, T., Sassa, A., Matsumoto, K.,

181516.

Adachi, N., Honma, M., Numazawa, S., and Nohmi, T.

54.

Ito, A., Koshikawa, N., Mochizuki, S., Omura, K., and

(2017) DNA polymerase kappa protects human cells

Takenaga, K. (2006) Hypoxia inducible factor 1 mediates

against MMC induced genotoxicity through error free

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

504

ШИЛКИН и др.

translesion DNA synthesis, Genes Environ.,

39,

82.

Wu, H. C., and Santella, R. (2012) The role of aflatoxins in

doi: 10.1186/s41021 016 0067 3.

hepatocellular carcinoma, Hepat. Mon.,

12,

7238,

69.

Williams, H. L., Gottesman, M. E., and Gautier, J. (2012)

doi: 10.5812/hepatmon.7238.

Replication independent repair of DNA interstrand

83.

Chen, C. H., Dickman, K. G., Moriya, M., Zavadil, J.,

crosslinks, Mol. Cell, 47, 140 147, doi: 10.1016/j.molcel.

Sidorenko, V. S., Edwards, K. L., Gnatenko, D. V., Wu, L.,

2012.05.001.

Turesky, R. J., Wu, X. R., Pu, Y. S., and Grollman, A. P.

70.

Zhuo, M., Gorgun, M. F., and Englander, E. W. (2017)

(2012) Aristolochic acid associated urothelial cancer in

Translesion synthesis DNA polymerase kappa is indispens

Taiwan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 8241 8246,

able for DNA repair synthesis in cisplatin exposed dorsal

doi: 10.1073/pnas.1119920109.

root ganglion neurons, Mol. Neurobiol., 55, 2506 2515,

84.

Kochenova, O. V., Bezalel Buch, R., Tran, P., Makarova, A. V.,

doi: 10.1007/s12035 017 0507 5.

Chabes, A., Burgers, P. M., and Shcherbakova, P. V. (2017)

71.

Lemée, F., Bavoux, C., Pillaire, M. J., Bieth, A.,

Yeast DNA polymerase ζ maintains consistent activity and

Machado, C. R., Pena, S. D., Guimbaud, R., Selves, J.,

mutagenicity across a wide range of physiological dNTP

Hoffmann, J. S., and Cazaux, C. (2007) Characterization

concentrations, Nucleic Acids Res.,

45,

12001218,

of promoter regulatory elements involved in downexpres

doi: 10.1093/nar/gkw1149.

sion of the DNA polymerase kappa in colorectal cancer,

85.

Esposito, G., Godindagger, I., Klein, U., Yaspo, M.L.,

Oncogene, 26, 3387 3394.

Cumano, A., and Rajewsky, K. (2000) Disruption of the

72.

Pan, Q., Fang, Y., Xu, Y., Zhang, K., and Hu, X. (2005)

Rev3l encoded catalytic subunit of polymerase zeta in

Down regulation of DNA polymerases kappa, eta, iota, and

mice results in early embryonic lethality, Curr. Biol., 10,

zeta in human lung, stomach, and colorectal cancers, Cancer

1221 1224, doi: 10.1016/s0960 9822(00)00726 0.

Lett., 217, 139 147, doi: 10.1016/j.canlet.2004.07.021.

86.

Wittschieben, J., Shivji, M. K., Lalani, E., Jacobs, M. A.,

73.

Ogi, T., Kato, T. Jr., Kato, T., and Ohmori, H. (1999)

Marini, F., Gearhart, P. J., Rosewell, I., Stamp, G., and

Mutation enhancement by DINB1, a mammalian homo

Wood, R. D. (2000) Disruption of the developmentally reg

logue of the Escherichia coli mutagenesis protein din B,

ulated Rev3l gene causes embryonic lethality, Curr. Biol.,

Genes Cells,

607618, doi:

10.1046/j.1365 2443.

10, 1217 1220, doi: 10.1016/s0960 9822(00)00725 9.

1999.00289.x.

87.

Van Sloun, P. P., Varlet, I., Sonneveld, E., Boei, J. J.,

74.

Bergoglio, V., Bavoux, C., Verbiest, V., Hoffmann, J. S.,

Romeijn, R. J., Eeken, J. C., and De Wind, N. (2002)

and Cazaux, C. (2002) Localisation of human DNA poly

Involvement of mouse Rev3 in tolerance of endogenous

merase kappa to replication foci, J. Cell Sci., 115, 4413

and exogenous DNA damage, Mol. Cell Biol., 22, 2159

4418, doi: 10.1242/jcs.00162.

2169, doi: 10.1128/mcb.22.7.2159 2169.2002.

75.

Bavoux, C., Leopoldino, A. M., Bergoglio, V., O Wang, J.,

88.

Zander, L., and Bemark, M. (2004) Immortalized mouse

Ogi, T., Bieth, A., Judde, J. G., Pena, S. D., Poupon, M. F.,

cell lines that lack a functional Rev3 gene are hypersensi

Helleday, T., Tagawa, M., Machado, C., Hoffmann, J. S.,

tive to UV irradiation and cisplatin treatment, DNA

and Cazaux, C. (2005) Up regulation of the error prone

Repair (Amst.), 3, 743 752, doi: 10.1016/j.dnarep.2004.

DNA polymerase {kappa} promotes pleiotropic genetic

03.031.

alterations and tumorigenesis, Cancer Res., 65, 325 330.

89.

Wittschieben, J. P., Reshmi, S. C., Gollin, S. M., and

76.

O Wang, J., Kawamura, K., Tada, Y., Ohmori, H.,

Wood, R. D. (2006) Loss of DNA polymerase zeta causes

Kimura, H., Sakiyama, S., and Tagawa, M. (2001) DNA

chromosomal instability in mammalian cells, Cancer Res.,

polymerase kappa, implicated in spontaneous and DNA

66, 134 142, doi: 10.1158/0008 5472.CAN 05 2982.

damage induced mutagenesis, is overexpressed in lung

90.

Harfe, B. D., and Robertson, S. (2000) DNA polymerase

cancer, Cancer Res., 61, 5366 5369.

zeta introduces multiple mutations when bypassing sponta

77.

Wang, Y., Seimiya, M., Kawamura, K., Yu, L., Ogi, T.,

neous DNA damage in Saccharomyces cerevisiae, Mol. Cell,

Takenaga, K., Shishikura, T., Nakagawara, A., Sakiyama, S.,

6, 1491 1499, doi: 10.1016/s1097 2765(00)00145 3.

Tagawa, M., and O Wang, J. (2004) Elevated expression of

91.

Brondello, J. M., Pillaire, M. J., Rodriguez, C., Gourraud, P. A.,

DNA polymerase kappa in human lung cancer is associat

Selves, J., Cazaux, C., and Piette, J. (2008) Novel evi

ed with p53 inactivation: negative regulation of POLK pro

dences for a tumor suppressor role of Rev3, the catalytic

moter activity by p53, Int. J. Oncol., 25, 161 165.

subunit of Pol zeta, Oncogene,

27,

60936101,

78.

Lin, Y. C., Li, L., Makarova, A. V., Burgers, P. M.,

doi: 10.1038/onc.2008.212.

Stone, M. P., and Lloyd, R. S. (2014) Molecular basis of

92.

Guo, C., Fischhaber, P. L., Luk Paszyc, M. J., Masuda, Y.,

aflatoxin induced mutagenesis role of the aflatoxin B1

Zhou, J., Kamiya, K., Kisker, C., and Friedberg, E. C.

formamidopyrimidine adduct, Carcinogenesis, 35, 1461

(2003) Mouse Rev1 protein interacts with multiple DNA

1468, doi: 10.1093/carcin/bgu003.

polymerases involved in translesion DNA synthesis, EMBO

79.

Lin, Y. C., Owen, N., Minko, I. G., Lange, S. S., Tomida, J.,

J., 22, 6621 6630, doi: 10.1093/emboj/cdg626.

Li, L., Stone, M. P., Wood, R. D., McCullough, A. K., and

93.

Ohashi, E., Hanafusa, T., Kamei, K., Song, I., Tomida, J.,

Lloyd, R. S. (2016) DNA polymerase ζ limits chromoso

Hashimoto, H., Vaziri, C., and Ohmori, H.

(2009)

mal damage and promotes cell survival following aflatoxin

Identification of a novel REV1 interacting motif necessary

exposure, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, 13774 13779,

for DNA polymerase kappa function, Genes Cells, 14, 101

doi: 10.1073/pnas.1609024113.

111, doi: 10.1111/j.1365 2443.2008.01255.x.

80.

Hashimoto, K., Bonala, R., Johnson, F., Grollman, A. P.,

94.

Pustovalova, Y., Bezsonova, I., and Korzhnev, D. M.

and Moriya, M. (2016) Y family DNA polymerase inde

(2012) The C terminal domain of human Rev1 contains

pendent gap filling translesion synthesis across aristolochic

independent binding sites for DNA polymerase η and Rev7

acid derived adenine adducts in mouse cells, DNA Repair

subunit of polymerase ζ, FEBS Lett., 586, 3051 3056,

(Amst), 46, 55 60, doi: 10.1016/j.dnarep.2016.07.003.

doi: 10.1016/j.febslet.2012.07.021.

81.

Stegelmeier, B. L., Brown, A. W., and Welch, K. D. (2015)

95.

Pustovalova, Y., Magalhães, M. T., D’Souza, S., Rizzo, A. A.,

Safety concerns of herbal products and traditional Chinese

Korza, G., Walker, G. C., and Korzhnev, D. M. (2016)

herbal medicines: dehydropyrrolizidine alkaloids and aris

Interaction between the Rev1 C terminal domain and the

tolochic acid, J. Appl. Toxicol.,

35,

14331437,

PolD3 subunit of Polζ suggests a mechanism of polymerase

doi: 10.1002/jat.3192.

exchange upon Rev1/Polζ dependent translesion synthe

БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020

ТРАНСЛЕЗИОННЫЙ СИНТЕЗ ДНК И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

505

sis, Biochemistry,

55,

20432053, doi:

10.1021/acs.

Gearhart, P. J. (2005) MSH2 MSH6 stimulates DNA

biochem.5b01282.

polymerase eta, suggesting a role for A:T mutations in anti

96. Guo, C., Sonoda, E., Tang, T. S., Parker, J. L., Bielen, A. B.,

body genes, J. Ex. Med., 201, 637 645, doi: 10.1084/

Takeda, S., Ulrich, H. D., and Friedberg, E. C. (2006)

jem.20042066.

REV1 protein interacts with PCNA: significance of the

108. Peńa Diaz, J., Bregenhorn, S., Ghodgaonkar, M.,

REV1 BRCT domain in vitro and in vivo, Mol. Cell, 23,

Follonier, C., Artola Borán, M., Castor, D., Lopes, M.,

265 271, doi: 10.1016/j.molcel.2006.05.038.

Sartori, A. A., and Jiricny, J. (2012) Noncanonical mis

97. Pustovalova, Y., Maciejewski, M. W., and Korzhnev, D. M.

match repair as a source of genomic instability in human

(2013) NMR mapping of PCNA interaction with transle

cells, Mol. Cell, 47, 669680, doi: 10.1016/j.molcel.

sion synthesis DNA polymerase Rev1 mediated by Rev1

2012.07.006.

BRCT domain, J. Mol. Biol.,

425,

30913105,

109. Delbos, F., Aoufouchi, S., Faili, A., Weill, J. C., and

doi: 10.1016/j.jmb.2013.05.029.

Reynaud, C. A. (2007) DNA Polymerase eta is the sole

98. Masuda, Y., and Kamiya, K. (2002) Biochemical proper

contributor of A/T modifications during immunoglobulin

ties of the human REV1 protein, FEBS Lett., 520, 88 92,

gene hypermutation in the mouse, J. Exp. Med., 204, 17

doi: 10.1016/s0014 5793(02)02773 4.

23, doi: 10.1084/jem.20062131.

99. Choi, J. Y., Lim, S., Kim, E. J., Jo, A., and Guengerich, F. P.

110. Burns, M. B., Temiz, N. A., and Harris, R. S. (2013)

(2010) Translesion synthesis across abasic lesions by

Evidence for APOBEC3B mutagenesis in multiple human

human B family and Y family DNA polymerases α, δ, η,

cancers, Nat. Genet., 45, 977 973, doi: 10.1038/ng.2701.

ι, κ, and REV1, J. Mol. Biol., 404, 34 44, doi: 10.1016/

111.

Koito, A., and Ikeda, T. (2013) Intrinsic immunity against

j.jmb.2010.09.015.

retrotransposons by APOBEC cytidine deaminases, Front.

100. Choi, J. Y., and Guengerich, F. P. (2008) Kinetic analysis

Microbiol., 4, 28, doi: 10.3389/fmicb.2013.00028.

of translesion synthesis opposite bulky N2 and O6 alkyl

112. Rogozin, I. B., Roche Lima, A., Lada, A. G., Belinky, F.,

guanine DNA adducts by human DNA polymerase REV1,

Sidorenko, I. A., Glazko, G. V., Babenko, V. N.,

J. Biol. Chem., 283, 2364523655, doi: 10.1074/jbc.

Cooper, D. N., and Pavlov, Y. I. (2019) Nucleotide weight

M801686200.

matrices reveal ubiquitous mutational footprints of

101. Sasatani, M., Xi, Y., Kajimura, J., Kawamura, T., Piao, J.,

AID/APOBEC deaminases in human cancer genomes,

Masuda, Y., Honda, H., Kubo, K., Mikamoto, T.,

Cancers (Basel), 11, 211, doi: 10.3390/cancers11020211.

Watanabe, H., Xu, Y., Kawai, H., Shimura, T., Noda, A.,

113. Garc a Gómez, S., Reyes, A., Mart nez Jiménez, M. I.,

Hamasaki, K., Kusunoki, Y., Zaharieva, E.K., and

Chocrón, E. S., Mourón, S., Terrados, G., Powell, C.,

Kamiya, K. (2017) Overexpression of Rev1 promotes the

Salido, E., Méndez, J., Holt, I. J., and Blanco, L. (2013)

development of carcinogen induced intestinal adenomas

PrimPol, an archaic primase/polymerase operating in

via accumulation of point mutation and suppression of

human cells, Mol. Cell, 52, 541 553, doi: 10.1016/j.mol

apoptosis proportionally to the Rev1 expression level,

cel.2013.09.025.

Carcinogenesis,

38,

570 578, doi:

10.1093/carcin/

114. Bianchi, J., Rudd, S. G., Jozwiakowski, S. K., Bailey, L. J.,

bgw208.

Soura, V., Taylor, E., Stevanovic, I., Green, A. J., Stracker,

102. Clark, D. R., Zacharias, W., Panaitescu, L., and

T. H., Lindsay, H. D., and Doherty, A. J. (2013) PrimPol

McGregor, W. G. (2003) Ribozyme mediated REV1 inhi

bypasses UV photoproducts during eukaryotic chromoso

bition reduces the frequency of UV induced mutations in

mal DNA replication, Mol. Cell,

52,

566573,

the human HPRT gene, Nucleic Acids Res., 31, 4981 4988,

doi: 10.1016/j.molcel.2013.10.035.

doi: 10.1093/nar/gkg725.

115. Mourón, S., Rodriguez Acebes, S., Mart nez Jiménez, M. I.,

103. Mukhopadhyay, S., Clark, D. R., Watson, N. B.,

Garc a Gómez, S., Chocrón, S., Blanco, L., and Méndez,

Zacharias, W., and McGregor, W. G. (2004) REV1 accu

J. (2013) Repriming of DNA synthesis at stalled replication

mulates in DNA damage induced nuclear foci in human

forks by human PrimPol, Nat. Struct. Mol. Biol., 20, 1383

cells and is implicated in mutagenesis by benzo[a]pyrene

1389, doi: 10.1038/nsmb.2719.

diolepoxide, Nucleic Acids Res.,

32,

58205826,

116. Pilzecker, B., Buoninfante, O. A., Pritchard, C.,

doi: 10.1093/nar/gkh903.

Blomberg, O. S., Huijbers, I. J., van den Berk, P. C., and

104. Dumstorf, C. A., Mukhopadhyay, S., Krishnan, E.,

Jacobs, H. (2016) PrimPol prevents APOBEC/AID family

Haribabu, B., and McGregor, W.G. (2009) REV1 is impli

mediated DNA mutagenesis, Nucleic Acids Res., 44, 4734

cated in the development of carcinogen induced lung can

4744, doi: 10.1093/nar/gkw123.

cer, Mol. Cancer Res., 7, 247 254, doi: 10.1158/1541 7786.

117. Kobayashi, K., Guilliam, T. A., Tsuda, M., Yamamoto, J.,

MCR 08 0399.

Bailey, L. J., Iwai, S., Takeda, S., Doherty, A. J., and

105. Tsaalbi Shtylik, A., Verspuy, J. W., Jansen, J. G., Rebel,

Hirota, K. (2016) Repriming by PrimPol is critical for

H., Carlée, L. M., van der Valk, M. A., Jonkers, J., de

DNA replication restart downstream of lesions and chain

Gruijl, F. R., and de Wind, N. (2009) Error prone transle

terminating nucleosides, Cell Cycle, 15, 19972008,

sion replication of damaged DNA suppresses skin carcino

doi: 10.1080/15384101.2016.1191711.

genesis by controlling inflammatory hyperplasia, Proc.

118. Makarova, A. V., Boldinova, E. O., Belousova, E. A., and

Natl. Acad. Sci. USA, 106, 21836 21841, doi: 10.1073/

Lavrik, O. I. (2018) In vitro lesion bypass by human

pnas.0909507106.

PrimPol, DNA Repair (Amst), 70, 18 24, doi: 10.1016/

106. Pilzecker, B., and Jacobs, H. (2019) Mutating for good:

j.dnarep.2018.07.009.

DNA damage responses during somatic hypermutation,

119. Piberger, A. L., Walker, A. K., Morris, J. R., Bryant, H. E.,

Front. Immunol., 10, 438, doi: 10.3389/fimmu.2019.

and Petermann, E. (2019) PrimPol dependent single

00438.

stranded gap formation mediates homologous recombi

107. Wilson, T. M., Vaisman, A., Martomo, S. A., Sullivan, P.,

nation at bulky DNA adducts, bioRxiv, doi: 10.1101/

Lan, L., Hanaoka, F., Yasui, A., Woodgate, R., and

773242.

4 БИОХИМИЯ том 85 вып. 4 2020