БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 6, с. 763 - 773

УДК 577.24

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕГУЛЯТОРОВ ЭНЕРГЕТИКИ КЛЕТКИ

ДЛЯ ЗАМЕДЛЕНИЯ СТАРЕНИЯ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ*

Обзор

С.С. Соколов, Ф.Ф. Северин**

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, НИИ физико"химической биологии

им. А.Н. Белозерского, 119991 Москва, Россия; электронная почта: severin@belozersky.msu.ru

Поступила в редакцию 11.04.2020

После доработки 30.04.2020

Принята к публикации 01.05.2020

К настоящему времени опубликовано огромное количество геронтологических исследований. Тем не менее

на сегодняшний день наиболее эффективными и достоверными способами продления здорового периода

жизни является известное с древних времен ограничение по питанию. Физические нагрузки также являют&

ся хорошо известным геропротектором, особенно эффективно действующие на замедление старения ске&

летных мышц. В данном обзоре мы рассматриваем молекулярные механизмы действия физических нагру&

зок на мышечную ткань, а также обсуждаем возможность распространения этих способов для замедления

старения всего организма. Непосредственно во время упражнения падает уровень ATP и, как и при голода&

нии, активируется AMP&зависимая протеинкиназа, АМРК. Эта киназа стимулирует антиоксидантный по&

тенциал клетки и дыхательную емкость митохондрий. Этому же способствует гормезисный ответ на окис&

лительный стресс, возникающий во время нагрузок. Кроме того, во время упражнения происходит генера&

ция активаторов mTOR. По окончании нагрузки уровень ATP повышается, что позволяет активацию

mTOR. Таким образом, хронические упражнения попеременно усиливают как антиоксидантную защиту и

биогенез митохондрий мышечной ткани (через АМРК и гормезисный ответ), так и стимулируют ее проли&

ферацию (через mTOR), что, в свою очередь, препятствует старческой атрофии мышц. Следуя нашей логике,

попеременный прием фармакологических стимуляторов (i) АМРК в комбинации с индукторами небольшо&

го окислительного стресса и (ii) mTOR мог бы частично заменить упражнения. В отличие от упражнений,

искусственная активация AMPK происходит без падения уровня АТР. Возможно, применение разобщите&

лей дыхания и окислительного фосфорилирования в фазе стимуляции АМРК может предотвратить нега&

тивные последствия, связанные с гипер&энергизацией клеток. Считается, что снижение как антиоксидант&

ного, так и пролиферативного потенциала клеток является причинами старения многих тканей, не только

мышечной. С нашей точки зрения, приведенная выше логика может быть применима к большинству тка&

ней человеческого организма.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: старение, ограничение питания, разобщители, геропротекторы, физическая нагруз&

ка, mTOR, AMPK.

DOI: 10.31857/S0320972520060020

ВВЕДЕНИЕ

клеточной биологии. Сейчас, вероятно, основ&

ные молекулярные механизмы деления, диффе&

За последние десятилетия произошел суще&

ренцировки, защиты от стресса, старения и зап&

ственный интеллектуальный прорыв в области рограммированной смерти клетки уже извест&

ны. В то же время прогресс в понимании биоло&

Принятые сокращения: АФК - активные формы гии клетки не привел к существенному прогрес&

кислорода; AMPK - AMP&зависимая протеинкиназа; су в области геронтологии. Следовательно, мож&

AICAR - 5&аминоимидазол&4&карбоксамид рибофура&

но ожидать, что очередной прорыв в понимании

нозид (5&aminoimidazole&4&carboxamide ribonucleotide);

IGF1 - инсулиноподобный фактор роста 1 (insulinlike

механизмов старения произойдет на следующем

growth factor 1); GH - гормон роста, соматотропин (growth

за клеточным уровнем сложности, на уровне ор&

hormone); MGF - фактор роста мышц (Muscle Growth ганов и тканей.

Factor); mTOR - мишень рапамицина у млекопитающих

Для экспериментальных позвоночных жи&

(mammalian target of rapamycin).

вотных, крыс и мышей, популярные в плане уве&

* Первоначально английский вариант рукописи опубли&

личения продолжительности жизни фармаколо&

кован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.

msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM20&093,

гические препараты, как правило, увеличивают

22.05.2020.

продолжительности жизни лишь на 10-30%. К

** Адресат для корреспонденции.

таким препаратам относятся рапамицин, сали&

763

764

СОКОЛОВ, СЕВЕРИН

цилат, ресвератрол, метформин, спермидин,

нагрузок на скелетную мышцу. Более того, ос&

2&дезоксиглюкоза, сенолитики и некоторые дру&

новные активируемые физическими нагрузками

гие [1]. Примерно такой же эффект дает давно

сигнальные каскады, AMPK&зависимый и

известное ограничение по питанию [2-6].

mTOR&зависимый (mTOR, мишень рапамицина

Физические нагрузки также являются хоро&

у млекопитающих, mammalian target of rape&

шо известным геропротектором. Так, возмож&

mycin), взаимно ингибируют друг друга. Поэто&

ность бега в колесе удлиняет жизнь эксперимен&

му необходима попеременная стимуляция. Ин&

тальных крыс примерно на 10% [7]. В отличие от

тересно, что с точки зрения снижения уровня

ограничения по питанию, в большинстве экспе&

глюкозы и холестерина в крови перемежающе&

риментальных систем физические упражнения

еся голодание является не менее эффективным,

увеличивают не столько продолжительность

чем обычное ограничение по калориям [14, 15].

жизни, сколько ее здоровую часть (healthspan)

Вещества&активаторы АМРК и mTOR суще&

[2]. Этот эффект во многом обусловлен влияни&

ствуют, некоторые из них признаны спортивны&

ем физических нагрузок на сохранность мышеч&

ми допингами. Причина отрицательных послед&

ной массы у пожилых людей [8]. Действительно,

ствий применения стимуляторов mTOR очевид&

во многих работах было показано, что физичес&

на. Являясь антагонистом АМРК, гипер&активи&

кие нагрузки практически предотвращают воз&

рованный mTOR переключает метаболизм кле&

раст&зависимую дегенерацию скелетных мышц

ток с дыхания на гликолиз, провоцирует воспа&

[9]. В частности, в работе Hernández Álvarez et

лительные процессы. Стимуляторы АМРК, по&

al. [10] было показано, что к 20&ти месяцам сила

видимому, менее опасны. Большинство из них

хватки у контрольных крыс снижалась ~2×. Од&

являются антидиабетическими препаратами.

нако, как следует из рис. 3 этой статьи, у 20&ти

Несмотря на позитивный эффект на мышечную

месячных крыс, подвергавшихся физическим

ткань, при продолжительном применении наи&

нагрузкам, сила хватки снижалась всего лишь на

более популярного из таких препаратов,

10%. Аналогичные данные были получены на

5&аминоимидазол&4&карбоксамид рибофурано&

крысах в возрасте 26 мес. [11]. Авторы этой ра&

зида (AICAR), наблюдалась атрофия мышц [16].

боты также обнаружили, что максимальная ско&

Одна из причин побочных эффектов, вероятно,

рость бега и время бега до изнеможения у 26&ме&

в том, что активация АМРК в условиях высокого

сячных контрольных крыс примерно вдвое ни&

уровня питательных веществ приводит к ано&

же, чем у 8&месячных. Как оказалось, физичес&

мальному повышению уровня ATP в клетке. Это

кие нагрузки полностью отменяли это сниже&

может вызвать гиперполяризацию митохондрий,

ние [11].

что является причиной генерации активных

Таким образом, можно утверждать, что эф&

форм кислорода (АФК) в дыхательной цепи.

фект ограничения питания влияет на продолжи&

Аномальное повышение уровня ATP и, как след&

тельность жизни (~30%) значительно ниже, чем

ствие, истощение ADP может иметь и другие не&

эффект физических нагрузок на возраст&зави&

гативные последствия. Ранее мы предположили,

симую дегенерацию скелетных мышц (в нес&

что дозированное снижение уровня ATP и мем&

колько раз). Важно отметить, что молекулярные

бранного потенциала митохондрий можно до&

механизмы положительного воздействия физи&

стичь с помощью веществ - разобщителей мито&

ческих нагрузок на скелетные мышцы хорошо

хондриального дыхания и синтеза ATP [17].

изучены. Это базовые механизмы активации ан&

В данном обзоре мы попытались предложить

тиоксидантных систем, улучшения общей фи&

комбинации фармакологических препаратов и

зиологии и защиты ткани от атрофии (рассмот&

биодобавок, способные в максимальной степе&

рены в следующем разделе). Фармакологичес&

ни имитировать эффект физических нагрузок на

кая активация этих механизмов, очевидно, мо&

скелетную мышцу, и таким образом распростра&

жет быть полезна для замедления старения

нить его на большинство тканей организма.

большинства других тканей. Действительно,

Рассмотрим молекулярные механизмы воздей&

было показано, что некоторые так называемые

ствия физических нагрузок на мышечную ткань.

вещества&миметики физических нагрузок (exer&

cise mimetics, например, ресвератрол, метфор&

мин) продлевали жизнь ряду модельных орга&

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

низмов [12, 13]. Поскольку физические нагруз&

ГЕРОПРОТЕКТОРНОГО ВЛИЯНИЯ

ки активируют не один, а несколько внутрикле&

ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК

точных сигнальных каскадов, ни одно из извест&

НА СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ

ных на сегодняшний день веществ&миметиков,

использованное индивидуально, не способно

Один из основных путей возраст&зависимой

полностью воспроизвести эффект физических

дегенерации скелетных мышц - это саркопе&

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

ФАЗЫ ЭНЕРГЕТИКИ КЛЕТКИ И СТАРЕНИЕ

765

ния, процесс, инициируемый разрушением ней&

активация АМРК может привести к клеточной

ромышечных контактов (NMJ, neuro&muscular

смерти [30-32]. В частности, недавно было по&

junctions). Считается, что такая денервация мы&

казано взаимное ингибирование AMPK и HSF1,

шечных волокон происходит из&за проблем с го&

ключевого фактора транскрипции, стимулиру&

меостазом Ca²⁺, основного молекулы&сигнала

ющего выживание и пролиферацию клеток в

на сокращение миофибриллы. По&видимому,

стрессовых условиях [33]. Можно предполо&

основная причина нарушения круговорота Ca²⁺

жить, что физиологическая роль опосредован&

в мышечной клетке - вызванная окислитель&

ной АМРК атрофии неиспользуемых мышц зак&

ным стрессом утечка из саркоплазматического

лючается в том, чтобы в условиях дефицита

ретикулума [18]. Кроме того, с возрастом сни&

энергии избавиться от «лишних» клеток.

жается пролиферация скелетных мышц (см. вы&

Активация mTOR. Хорошо известно, что во

ше). В этом разделе мы аргументируем, что хро&

время физической нагрузки происходит генера&

нические физические нагрузки повышают как

ция активаторов mTOR, сигнального комплек&

антиоксидантный, так и пролиферативный по&

са - антагониста АМРК. Физическая нагрузка

тенциал скелетной мышцы.

стимулирует mTOR работающей мышцы как

Гормезис вследствие небольшого окислитель5

минимум тремя способами. Во&первых, растя&

ного стресса. Физические нагрузки вызывают в

жение Z&диска запускает внутриклеточный кас&

скелетных мышцах небольшой окислительный

кад активации. Во&вторых, активно работающая

стресс. Основные источники этого стресса -

мышца секретирует MGF (фактор роста мышц,

продукция перекиси водорода NADPH оксида&

Muscle Growth Factor), эндокринный активатор

зой Nox2 [19], а также генерация митохондри&

mTOR. MGF - это сплайс&вариант хорошо из&

альных АФК [20]. Известно, что этот окисли&

вестного инсулин&подобного фактора роста

тельный стресс индуцирует компенсаторный,

IGF1. Подобно соматотропину (гормон роста,

гормезисный эффект путем активации редокс&

GH), IGF1 - один из ключевых анаболических

регулируемых факторов транскрипции, таких

гормонов, стимулирующих пролиферацию.

как PPARγ, Nrf2, HIF&1, NF&kB [21-23]. Акти&

В&третьих, в ответ на интенсивную работу мышц

вация факторов транскрипции приводит к не&

гипоталамус секретирует GH, также являющий&

посредственному увеличению сопротивляемос&

ся центральным эндокринным активатором

ти клетки окислительному стрессу путем стиму&

mTOR, в том числе и в мышечной ткани [34].

ляции экспрессии антиоксидантных ферментов.

Важно отметить, что физическая нагрузка

Кроме того, есть и косвенные антиоксидантные

одновременно является и активатором, и инги&

эффекты от такой активации транскрипции, та&

битором роста скелетной мышцы. Как сказано

кие как ускорение биогенеза митохондрий и из&

выше, нагрузка приводит к увеличению соотно&

менение кальциевого гомеостаза в мышечной

шения ADP/АТP и, как следствие, активации

клетке [23].

AMPK. Будучи антагонистом mTOR, во время

Активация AMPK. Непосредственно во вре&

физической нагрузки AMPK ингибирует mTOR,

мя физических нагрузок в мышечных клетках

и этот ингибирующий эффект перевешивает ак&

активируется гидролиз ATP, возрастает концен&

тивирующее действие. Когда мышца переходит

трация ADP, в результате реакции 2ADP ATP +

в состояние покоя, уровень ATP повышается,

AMP, активируется AMP&зависимая протеинки&

что делает возможным активацию mTOR [35].

наза, АМРК [24-27]. Кроме того, увеличивается

Секреция миокинов. Кроме упомянутого вы&

соотношение NAD⁺/NADH, что приводит к ак&

ше MGF, под действием физической нагрузки

тивации деацетилазы Sirt1. Этот фермент допол&

мышцы секретируют еще ряд сигнальных моле&

нительно активирует АМРК, а также повышает

кул, называемых миокинами. К ним относится

устойчивость клеток к окислительному стрессу

ряд интерлейкинов, ирисин, метеорин, FGF&21

[17, 28]. Как следствие, повышаются антиокси&

(Fibroblast Growth Factor) и GDF&15 (Growth and

дантный потенциал клетки и активируется био&

Differentiation Factor). Считается, что миокины

генез митохондрий.

способствуют мобилизации энергетических ре&

Интересно, что AMPK также активируется

сурсов организма и подавляют воспалительные

при дегенерации скелетной мышцы при дли&

процессы в условиях повышенных энергозатрат

тельном отсутствии физической нагрузки. В

вследствие интенсивной работы мышц. Рецеп&

нескольких работах было показано, что отсут&

торы миокинов есть во многих тканях, миокины

ствие мышечных сокращений приводит к атро&

позитивно влияют на физиологию организма, их

фии мышцы. Эта атрофия, по&видимому, проис&

эффект похож на таковой от ограничения по ка&

ходит из&за дисфункции митохондрий, которая

лориям [36-38]. В рамках данного раздела важно

приводит к активации АМРК [29]. Этот факт

упомянуть, что как минимум один из миокинов,

вполне согласуется с наблюдениями о том, что

GDF&15, непосредственно воздействует и на са&

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

766

СОКОЛОВ, СЕВЕРИН

му мышечную ткань. Как и в случае активации

Sirt1/АМРК, гипер&активированный mTOR пе&

AMPK, эффект GDF&15 на мышцы является

реключает метаболизм клеток с дыхания на гли&

двойственным: этот миокин улучшает стресс&ус&

колиз, провоцирует воспалительные процессы.

тойчивость мышечной ткани [39, 40], но может

Фармакологический ингибитор mTOR, рапами&

также вызывать ее атрофию [38, 41, 42].

цин, продлевает жизнь экспериментальных жи&

вотных, его эффект сравним с таковым от огра&

ничения по питанию [2-4]. По этой причине в

ИМИТАЦИЯ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК:

качестве геропротекторных в основном рас&

РЕЖИМ ПИТАНИЯ И ФАРМПРЕПАРАТЫ

сматриваются воздействия не повышающие, но

снижающие уровень GH [43]. Тем не менее пе&

Можно ли имитировать эффект физических

риодически возникают попытки использовать

упражнений путем фармакологической актива&

GH и его агонисты в качестве геропротекторных

ции упомянутых выше сигнальных путей? Этот

средств. Действительно, в старческом возрасте

вопрос особенно важен потому, что стимуляция

сильно снижается концентрация GH в крови. В

физической нагрузкой невозможна для большин&

литературе описано несколько попыток лечения

ства не мышечных тканей. Действительно, сле&

пожилых людей с помощью IGF1 или GH. В

дуя нашей логике, попеременный прием стиму&

частности, отмечалось положительное влияние

ляторов АМРК и mTOR теоретически может по&

на мышечную массу и общее самочувствие па&

действовать на большинство тканей так же, как

циентов [43-45].

физические нагрузки действуют на скелетные

Все эти факты вполне согласуются с основ&

мышцы. Здесь интересно отметить, что в пос&

ной гипотезой данного обзора о пользе попере&

леднее время выходит все больше работ по пере&

менной стимуляции mTOR и AMPK. Каков оп&

межающемуся голоданию. В частности было по&

тимальный способ стимуляции mTOR? С одной

казано, что мыши, в течение года получавшие

стороны, неограниченное обильное питание не

свободный доступ к корму только дважды в сут&

является максимально эффективным способом

ки (1 час утром и 1 час вечером), существенно

активации mTOR. Очевидно, что комбинация

улучшали свои физиологические показатели, в

соответствующей диеты с физическими нагруз&

частности снижались уровни глюкозы и тригли&

ками и/или веществами&анаболиками является

церидов в плазме крови, увеличивалась чувстви&

значительно более эффективным способом уве&

тельность к инсулину. Важно отметить, что, в

личения мышечной массы, чем диета сама по

отличие от обычного ограничения по калориям,

себе. С другой стороны, интуитивно кажется по&

при перемежающемся голодании не уменьша&

нятным, что использование веществ анаболи&

лась мышечная масса [14]. Аналогичные резуль&

ков - спортивных допингов - вряд ли совмести&

таты были получены и на человеке. В течение

мо с концепцией замедления старения. Проме&

4&х дней опытная группа людей, имеющих лиш&

жуточным между этими двумя подходами явля&

ний вес, принимала пищу только с 8&ми ч утра

ется стимуляция mTOR с помощью биодобавок.

до 2&х ч дня. Даже за такой короткий период бы&

Хорошо известно, что mTOR является сенсором

ло достигнуто существенное улучшение метабо&

концентрации аминокислот в клетке, поэтому

лизма глюкозы и жиров [15].

обычные аминокислоты являются активатора&

В то же время кажется маловероятным, что

ми mTOR. Аминокислоты с разветвленной бо&

такое прерывистое голодание является сущест&

ковой цепью являются наиболее эффективными

венно более эффективным способом замедле&

с точки зрения активации mTOR [46]. Так, в це&

ния старения, чем обычное ограничение по ка&

лях борьбы с саркопенией и для увеличения мы&

лориям. Иначе на протяжении многих тысяч лет

шечной массы спортсменов были использованы

истории человечества такой режим голодания

добавки лейцина. Как выяснилось, в этом отно&

был бы, скорее всего, обнаружен эмпирически и

шении более эффективным является метаболит

многократно использован. Рассмотрим возмож&

лейцина гидрокси&метил бутират (HMB), а так&

ности более эффективной стимуляции как

же L&цитруллин [47-49]. Насколько нам извест&

mTOR, так и AMPK.

но, эти вещества никогда не использовались в

Стимуляция mTOR. К настоящему времени

опытах по замедлению старения млекопитаю&

известно большое количество веществ&актива&

щих. Согласно логике данного обзора, они мо&

торов mTOR, из&за побочных последствий их

гут быть использованы для этой цели в комби&

применения многие из них признаны спортив&

нации с другими миметиками физических на&

ными допингами. Одна из причин отрицатель&

грузок.

ных последствий применения стимуляторов

Стимуляция AMPK. Стимуляторы АМРК,

mTOR (анаболики: гормон роста, тестостерон,

по&видимому, менее опасны, чем анаболики&ак&

оксиметалон) очевидна. Являясь антагонистом

тиваторы mTOR. Некоторые из них (метформин

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

ФАЗЫ ЭНЕРГЕТИКИ КЛЕТКИ И СТАРЕНИЕ

767

и ресвератрол) являются антидиабетическими

деацетилаза гистонов Sirt1, участвуют в регуля&

препаратами. Даже AICAR, будучи признан

ции продолжительности жизни [52, 53]. Воз&

спортивным допингом, используется для лече&

можно, по этой причине отсутствуют работы, в

ния диабета. При краткосрочном применении

которых непосредственные фармакологические

они, аналогично физическим нагрузкам, улуч&

активаторы AMPK (AICAR, GW501516, MK&

шают общую физиологию мышц и, в частности,

8722) продлевали бы жизнь модельным организ&

функциональность митохондрий. В то же время

мам.

при длительном применении AICAR наблюда&

Следуя этой логике, можно предположить,

лось снижение мышечной массы вследствие

что оптимальным с точки зрения замедления

хронической активации катаболических про&

старения способом активации AMPK является

цессов [16]. Согласно приведенным выше аргу&

увеличение соотношения ADP/АТP в клетках.

ментам, это негативное последствие может быть

Именно так происходит в скелетных мышцах

скомпенсировано периодической активацией

под влиянием физических нагрузок. Возможно

mTOR. Есть ли другие препятствия для долго&

ли достичь мягкого, дозированного снижения

временного применения активаторов AMPK?

уровня ATP во всех тканях организма? Пробле&

Ранее мы высказали предположение, что

ма заключается в том, что уровень глюкозы, ос&

фармакологическая стимуляция AMPK может

новного «топлива» организма, в крови регулиру&

вызвать гипер&энергизацию клеток

[17].

ется очень строго. Действительно, при стандарт&

Действительно, активация АМРК в условиях

ных режимах ограничения по питанию, исполь&

высокого уровня питательных веществ может

зуемых для продления жизни, концентрация

привести к аномальному повышению уровня

глюкозы в плазме крови экспериментальных

ATP в клетке. Это может, в свою очередь, при&

мышей и крыс снижается всего на 10-30% по

вести к гиперполяризации митохондрий, что яв&

сравнению с таковой у животных, имевших не&

ляется причиной генерации АФК в дыхательной

ограниченный доступ к корму [54, 55]. Такое

цепи митохондрий [17]. Недавно мы показали,

снижение, очевидно, достаточно для активации

что распад ATP в непосредственной близости от

гормонального ответа специальными тканями&

митохондрий за счет активности гексокиназы

сенсорами, которые гуморальным образом ак&

достаточен для предотвращения окислительных

тивируют Sirt1/AMPK в остальных тканях [17].

повреждений митохондриальными АФК. Мы

В то же время потребление энергии клеткой в

также показали, что у нескольких видов млеко&

состоянии покоя и в активном состоянии может

питающих активность митохондриальной гек&

отличаться в несколько раз. Так, активация мак&

сокиназы положительно коррелирует с продол&

рофагов приводит к ~4× увеличению потребле&

жительностью жизни [50].

ния глюкозы [56]. Также очевидно, что стандарт&

Аномальное повышение уровня ATP и, как

ное ограничение по калориям не способно сни&

следствие, истощение ADP может иметь и дру&

зить уровень питательных веществ у многих ти&

гие негативные (непредсказуемые) последствия,

пов клеток, имеющих непосредственный кон&

в частности связанные с гликолизом. Поскольку

такт с плазмой крови. Рассмотрим, например,

обратимая реакция, катализируемая пируватки&

эндотелий капилляров кровеносных сосудов.

назой, сопряжена с синтезом ATP из ADP, ги&

Практически вся глюкоза, поступающая в орга&

пер&энергизация клетки будет приводить к на&

низм, диффундирует через транспортер GLUT1

коплению промежуточных продуктов гликоли&

плазматической мембраны монослоя эндотелия

за. Эти продукты (триозофосфаты, фруктозо&

[57]. Таким образом, доступ к глюкозе у этого

1,6&бисфосфат) являются регуляторными моле&

типа клеток неизмеримо выше, чем у перифери&

кулами. В частности, они инициируют эффект

ческих тканей.

Crabtree: подавление энергетической функции

Таким образом, как в случае стимуляции с

митохондрий и стимуляция гликолиза [51].

помощью прямых фармакологических актива&

Еще одна потенциальная проблема, которая

торов, так и в случае ограничения по питанию

может возникнуть при гипер&энергизации клет&

активация AMPK в большинстве тканей проис&

ки - это снижение соотношения NAD⁺/NADH.

ходит не за счет повышения соотношения

Действительно, вызванная стимуляцией AMPK

ADP/АТP в клетках. Маловероятно, что, искус&

активация гликолиза должна увеличить ско&

ственно снизив в несколько раз концентрацию

рость синтеза NADH, а высокий трансмембран&

глюкозы в крови человека, можно достичь уве&

ный потенциал митохондрий - снизить ско&

личения продолжительности жизни. Альтерна&

рость его окисления до NAD⁺ [17]. NAD⁺ - ли&

тивный путь - это фармакологическая актива&

митирующий по скорости субстрат деацетилаз.

ция AMPK в комбинации с веществами, снижа&

Во многих работах было показано, что эти фер&

ющими негативные эффекты гипер&энергиза&

менты, самым известным из которых является

ции клетки.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

768

СОКОЛОВ, СЕВЕРИН

Ранее мы представили обзор литературы о

гибирует комплекс I дыхательной цепи митохон&

том, как дозированное снижение ATP и мем&

дрий [66]. Также известно, что ингибирование

бранного потенциала митохондрий с помощью

этого комплекса зачастую активирует генера&

веществ&разобщителей можно использовать с

цию супероксида в дыхательной цепи [67&69].

целью замедления старения [17]. Дозированное

Конечно, использование метформина - не

снижение мембранного потенциала может

единственно возможный способ вызвать мягкий

иметь и другие позитивные последствия для фи&

окислительный стресс. Например, в этом каче&

зиологии клетки, например усиление контроля

стве широко используется витамин К3, менади&

качества митохондрий [58]. Из логики нашего

он, и его производные. В частности, было пока&

обзора следует, что стимуляция AMPK с по&

зано, что за счет гормезисного эффекта менади&

мощью разобщителей может быть даже более

он увеличивает продолжительность жизни чер&

эффективна, чем обычное ограничение по пита&

вям Caenorhabditis elegans [70] и пекарским дрож&

нию, поскольку разобщители могут снизить

жам [71]. Насколько нам известно, на высших

мембранный потенциал и уровень ATP во всех

организмах менадион не применяли в качестве

тканях. В литературе описана попытка замедле&

геропротектора. В то же время менадион и его

ния старения мышей с помощью наиболее ис&

аналоги, благодаря своему прооксидантному

следованного разобщителя, DNP (2,4&динитро&

действию, применяются как антираковые сред&

фенол). Подобно классическому ограничению

ства [72].

по питанию, добавка DNP в питьевую воду мы&

Необходимо отметить, что использование ан&

шей приводила к ~30% снижению концентра&

тиоксидантов с целью замедления старения пло&

ции глюкозы в крови и небольшому (<10%) уве&

хо сочетается с концепцией о пользе гормезиса от

личению продолжительности жизни животных

окислительного стресса. Действительно, в лите&

[59]. Возможно, относительно слабая эффектив&

ратуре практически отсутствует описание успеш&

ность DNP как геропротектора объясняется не&

ных примеров продления жизни млекопитаю&

достаточной степенью разобщения. Действи&

щих с помощью антиоксидантов. Более того, не

тельно, авторы статьи использовали концентра&

исключено, что использование стандартных низ&

цию вещества, соответствующую потреблению

комолекулярных антиоксидантов может повы&

менее 1 мкмоль/кг веса животного. В то же вре&

сить риск онкологических заболеваний [73, 74].

мя действующая концентрация DNP в клеточ&

Исключение, по&видимому, составляет ми&

ной культуре составляла 100 мкмоль/литр [60], а

тохондриально&направленный антиоксидант

в кратковременном опыте на мышах - 5,5 ммоль/

SkQ1. Было несколько удачных попыток как

кг веса мыши [61]. Тем не менее даже небольшие

продления жизни мышам, так и излечения ряда

дозы DNP защищают нейроны в случае мыши&

старческих заболеваний с его помощью [73,

ной модели болезни Паркинсона [62, 63]. Резю&

75-77]. Возможно, причина исключительности

мируя эту часть, можно предположить, что либо

заключается в том, что SkQ1 снижает уровень

DNP, либо другие разобщители [17] потенци&

АФК локально, в митохондриях, но не в цито&

ально могут быть использованы в комбинации с

плазме. Известно, что именно цитоплазмати&

фармакологическими активаторами для стиму&

ческая перекись водорода реагирует с различны&

ляции AMPK.

ми факторами транскрипции и таким образом

Имитация действия миокинов и гормезиса

вызывает гормезисный ответ [78, 79]. Кроме то&

вследствие окислительного стресса. Как уже об&

го, недавно было показано, что пластохинон,

суждалось, основные мышечные эндорфины,

антиоксидантная часть молекулы SkQ1, может

действующие на саму мышцу, - это MGF и

реагировать с супероксидом, и в результате этой

GDF&15. MGF

- активатор mTOR, его

реакции супероксид превращается в перекись

действие, теоретически, можно имитировать

водорода: PQH₂ + O

= PQ.- + H₂O₂ [80, 81].

биологически активными добавками к пище

Согласно авторам, константа равновесия этой

(см. выше). Возможно, наиболее простой и бе&

реакции превышает 10⁹ [81]. Из этих данных сле&

зопасный путь активации секреции GDF&15 в

дует, что, являясь антиоксидантом (защита от су&

организме - это употребление метформина. Не&

пероксида), SkQ1 в то же время может активиро&

давно было показано, что эффекты метформи&

вать каскад защиты клетки от АФК (генерация

на, как миметика ограничения по питанию, во

перекиси водорода, легко диффундирующей че&

многом обусловлены вызванной им секрецией

рез мембраны). Предположительно, комбина&

GDF&15 [64]. В то же время хорошо известно,

ция про&оксидант + SkQ1 может инициировать

что GDF&15 секретируется многими органами в

гормезисный ответ на окислительный стресс.

ответ на окислительный стресс [65]. Является ли

метформин индуктором гормезисного окисли&

Резюмируя, мы предполагаем, что попере&

тельного стресса? Известно, что метформин ин&

менная фармакологическая стимуляция mTOR

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

ФАЗЫ ЭНЕРГЕТИКИ КЛЕТКИ И СТАРЕНИЕ

769

Механизмы геропротекторного влияния периодических физических нагрузок на мышечную ткань и предполагаемого эф&

фекта фармакологических миметиков физических нагрузок на немышечные ткани

и АМРК может быть эффективна для продления

комплекс воздействий повлияет на каждую из

функциональности мышечной ткани, а также

тканей. В то же время не менее очевидно, что

что применение разобщителей на стадии стиму&

возраст&зависимая дегенерация различных тка&

ляции АМРК может предотвратить негативные

ней по&разному отражается на старении орга&

последствия, связанные с гипер&энергизацией

низма. Потеря функциональности каких тканей

клеток. Одновременно со стимуляцией АМРК

ограничивает продолжительность жизни челове&

мы предлагаем имитировать гормезисный эф&

ка? Статистические данные указывают на четы&

фект окислительного стресса. На рисунке сум&

ре основных причин смерти у людей: рак, диабет,

мированы упомянутые в данном обзоре эффек&

сердечно&сосудистые заболевания и хроничес&

ты физических нагрузок на скелетные мышцы и

кая обструктивная болезнь легких [83, 84]. Сле&

предложенные способы их имитации в немы&

довательно, можно предположить, что продол&

шечных тканях. Еще раз отметим, что активация

жительность жизни человека лимитируется им&

mTOR, с одной стороны, и остальные эффекты,

мунной системой, тканями&сенсорами глюкозы,

указанные на рисунке, с другой, - являются

а также тканями эндотелия кровеносных сосудов

противоположно направленными и ингибируют

и легких. С нашей точки зрения предлагаемый

друг друга. Следовательно, подобно перемежаю&

комплекс воздействий как минимум не является

щемуся голоданию, для достижения желаемого

разрушительным для каждой из этих тканей.

эффекта предполагается чередование двух ти&

пов воздействий. Временные периоды чередова&

ния, очевидно, будут зависеть от фармакокине&

Финансирование. Исследование выполнено

тики конкретных препаратов.

при финансовой поддержке Российского фонда

Считается, что снижение как антиоксидант&

фундаментальных исследований (проект № 19&

ного, так и пролиферативного потенциала кле&

14&50642).

ток является причинами старения многих тка&

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от&

ней, не только мышечной [82]. С нашей точки

сутствии конфликта интересов.

зрения, приведенная выше стратегия геропро&

Соблюдение этических норм. Настоящая

текции может быть применима к большинству

статья не содержит описания каких&либо иссле&

типов клеток человеческого организма. Очевид&

дований с использованием людей и животных в

но, невозможно предсказать, как предлагаемый

качестве объектов изучения.

2 БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

770

СОКОЛОВ, СЕВЕРИН

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Qian, M., and Liu, B. (2018) Pharmaceutical intervention

Barzilai, N., Pessin, J. E., Schwartz, G. J., Kersten, S., and

of aging, Adv. Exp. Med. Biol.,

1086,

235&254,

Singh, R. (2017) System&wide benefits of intermeal fasting

doi: 10.1007/978&981&13&1117&8_15.

by autophagy, Cell Metab., 26, 856&871, doi: 10.1016/

Mercken, E. M., Carboneau, B. A., Krzysik&Walker, S. M.,

j.cmet.2017.09.020.

and de Cabo, R. (2012) Of mice and men: the benefits of

15.

Jamshed, H., Beyl, R. A., Della Manna, D. L., Yang, E. S.,

caloric restriction, exercise, and mimetics, Ageing Res.

Ravussin, E., and Peterson, C. M. (2019) Early time&

Rev., 11, 390&398, doi: 10.1016/j.arr.2011.11.005.

restricted feeding improves 24&hour glucose levels and

Palliyaguru, D. L., Moats, J. M., Di Germanio, C.,

affects markers of the circadian clock, aging, and

Bernier, M., and de Cabo, R. (2019) Frailty index as a bio&

autophagy in humans, Nutrients, 11, doi: 10.3390/

marker of lifespan and healthspan: focus on pharmacolog&

nu11061234.

ical interventions, Mech. Ageing Dev.,

180,

42&38,

16.

Hawley, J. A., and Holloszy, J. O. (2009) Exercise: it’s the

doi: 10.1016/j.mad.2019.03.005.

real thing! Nutr. Rev., 67, 172&178, doi: 10.1111/j.1753&

Martel, J., Ojcius, D. M., Ko, Y.&F., Chang, C.&J., and

4887.2009.00185.x.

Young, J. D. (2019) Antiaging effects of bioactive mole&

17.

Knorre, D. A., and Severin, F. F. (2016) Uncouplers of oxi&

cules isolated from plants and fungi, Med. Res. Rev., 39,

dation and phosphorylation as antiaging compounds,

1515&1552, doi: 10.1002/med.21559.

Biochemistry (Moscow), 81, 1438&1444, doi: 10.1134/

Fontana, L., Partridge, L., and Longo, V. D.

(2010)

S0006297916120051.

Extending healthy life span - from yeast to humans,

18.

Espinosa, A., Henr quez Olgu n, C., and Jaimovich, E.

Science, 328, 321&326, doi: 10.1126/science.1172539.

(2016) Reactive oxygen species and calcium signals in

Mulvey, L., Sinclair, A., and Selman, C. (2014) Lifespan

skeletal muscle: a crosstalk involved in both normal signal&

modulation in mice and the confounding effects of genetic

ing and disease, Cell Calcium, 60, 172&179, doi: 10.1016/

background, J. Genet. Genomics,

41,

497&503,

j.ceca.2016.02.010.

doi: 10.1016/j.jgg.2014.06.002.

19.

Ferreira, L. F., and Laitano, O. (2016) Regulation of

Holloszy, J. O. (1998) Longevity of exercising male rats:

NADPH oxidases in skeletal muscle, Free Radic. Biol.

effect of an antioxidant supplemented diet, Mech. Ageing

Med., 98, 18&28, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.

Dev., 100, 211&219, doi: 10.1016/s0047&6374(97)00140&1.

05.011.

Prado, C. M., Purcell, S. A., Alish, C., Pereira, S. L.,

20.

Ji, L. L., Kang, C., and Zhang, Y. (2016) Exercise&induced

Deutz, N. E., Heyland, D. K., Goodpaster, B. H.,

hormesis and skeletal muscle health, Free Radic. Biol. Med.,

Tappenden, K. A., and Heymsfield, S. B.

(2018)

98, 113&22, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.02.025.

Implications of low muscle mass across the continuum of

21.

Musci, R. V., Hamilton, K. L., and Linden, M. A. (2019)

care: a narrative review, Annal. Med., 50, 675&693,

Exercise&induced mitohormesis for the maintenance of

doi: 10.1080/07853890.2018.1511918.

skeletal muscle and healthspan extension, Sports (Basel), 7,

Distefano, G., and Goodpaster, B. H. (2018) Effects of

doi: 10.3390/sports7070170.

exercise and aging on skeletal muscle, Cold Spring Harb.

22.

Webb, R., Hughes, M. G., Thomas, A. W., and Morris, K.

Perspect. Med., 8, doi: 10.1101/cshperspect.a029785.

(2017) The ability of exercise&associated oxidative stress to

10.

Hernández Álvarez, D., Mena Montes, B., Toledo

trigger redox&sensitive signalling responses, Antioxidants

Pérez, R., Pedraza Vázquez, G., López Cervantes, S. P.,

(Basel), 6, doi: 10.3390/antiox6030063.

Morales Salazar, A., Hernández Cruz, E., Lazzarini

23.

Merry, T. L., and Ristow, M. (2016) Mitohormesis in exer&

Lechuga, R., Vázquez Cárdenas, R. R., Vilchis

cise training, Free Radic. Biol. Med., 98, 123&130,

DeLaRosa, S., Posadas Rodr guez, P., Sant n Márquez, R.,

doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.11.032.

Rosas Carrasco, O., Ibańez Contreras, A., Alarcón

24.

Ferrer, A., Caelles, C., Massot, N., and Hegardt, F. G.

Aguilar, A., López D azguerrero, N. E., Luna López, A.,

(1985) Activation of rat liver cytosolic 3&hydroxy&3&

and Königsberg, M. (2019) Long&term moderate exercise

methylglutaryl coenzyme A reductase kinase by adenosine

combined with metformin treatment induces an hormetic

5′&monophosphate, Biochem. Biophys. Res. Commun., 132,

response that prevents strength and muscle mass loss in old

497&504, doi: 10.1016/0006&291x(85)91161&1.

female wistar rats, Oxid. Med. Cell. Longev., 2019,

25.

Carling, D., Clarke, P. R., Zammit, V. A., and Hardie, D. G.

3428543, doi: 10.1155/2019/3428543.

(1989) Purification and characterization of the AMP&acti&

11.

Li, F.&H., Sun, L., Zhu, M., Li, T., Gao, H.&E., Wu, D.&S.,

vated protein kinase. Copurification of acetyl&CoA car&

Zhu, L., Duan, R., and Liu, T. C. (2018) Beneficial alter&

boxylase kinase and 3&hydroxy&3&methylglutaryl&CoA

ations in body composition, physical performance, oxida&

reductase kinase activities, Eur. J. Biochem., 186, 129&136,

tive stress, inflammatory markers, and adipocytokines

doi: 10.1111/j.1432&1033.1989.tb15186.x.

induced by long&term high&intensity interval training in an

26.

Hardie, D. G., and Carling, D. (1997) The AMP&activated

aged rat model, Exp. Gerontol., 113, 150&162, doi: 10.1016/

protein kinase - fuel gauge of the mammalian cell? Eur. J.

j.exger.2018.10.006.

Biochem., 246, 259&273, doi: 10.1111/j.1432&1033.1997.

12.

Klimova, B., Novotny, M., and Kuca, K. (2018) Anti&aging

00259.x.

drugs - prospect of longer life? Curr. Med. Chem., 25,

27.

Hardie, D. G. (2011) Energy sensing by the AMP&activated

1946&1953, doi: 10.2174/0929867325666171129215251.

protein kinase and its effects on muscle metabolism, Proc.

13.

Carmona, J. J., and Michan, S. (2016) Biology of healthy

Nutr. Soc., 70, 92&99, doi: 10.1017/S0029665110003915.

aging and longevity, Rev. Invest. Clin., 68, 7&16.

28.

Guerrieri, D., Moon, H. Y., and van Praag, H. (2017)

14.

Martinez&Lopez, N., Tarabra, E., Toledo, M., Garcia&

Exercise in a pill: the latest on exercise&mimetics, Brain

Macia, M., Sahu, S., Coletto, L., Batista&Gonzalez, A.,

Plast., 2, 153&169, doi: 10.3233/BPL&160043.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

ФАЗЫ ЭНЕРГЕТИКИ КЛЕТКИ И СТАРЕНИЕ

771

29.

Vilchinskaya, N. A., Krivoi, I. I., and Shenkman, B. S.

upregulating GDF15, Cell Rep.,

22,

1522&1530,

(2018) AMP&activated protein kinase as a key trigger for

doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.044.

the disuse&induced skeletal muscle remodeling, Int. J. Mol.

43.

Bartke, A., and Darcy, J. (2017) GH and ageing: pitfalls

Sci., 19, doi: 10.3390/ijms19113558.

and new insights, Best Pract. Res. Clin.Endocrinol. Metab.,

30.

Bodur, C., Karakas, B., Timucin, A. C., Tezil, T., and

31, 113&125, doi: 10.1016/j.beem.2017.02.005.

Basaga, H. (2016) AMP&activated protein kinase couples

44.

Rudman, D., Feller, A. G., Nagraj, H. S., Gergans, G. A.,

3&bromopyruvate&induced energy depletion to apoptosis

Lalitha, P. Y., Goldberg, A. F., Schlenker, R. A., Cohn, L.,

via activation of FoxO3a and upregulation of proapoptotic

Rudman, I. W., and Mattson, D. E. (1990) Effects of

Bcl&2 proteins, Mol. Carcinogen.,

55,

1584&1597,

human growth hormone in men over 60 years old, N. Engl.

doi: 10.1002/mc.22411.

J. Med., 323, 1&6, doi: 10.1056/NEJM199007053230101.

31.

Shin, S., Buel, G. R., Wolgamott, L., Plas, D. R., Asara, J. M.,

45.

Sattler, F. R. (2013) Growth hormone in the aging male,

Blenis, J., and Yoon, S.O. (2015) ERK2 mediates metabol&

Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 27, 541&555,

ic stress response to regulate cell fate, Mol. Cell, 59, 382&

doi: 10.1016/j.beem.2013.05.003.

398, doi: 10.1016/j.molcel.2015.06.020.

46.

Kim, J., and Guan, K.&L. (2019) mTOR as a central hub of

32.

Green, D. R., Galluzzi, L., and Kroemer, G. (2014) Cell

nutrient signalling and cell growth, Nat. Cell Biol., 21, 63&

biology. Metabolic control of cell death, Science, 345,

71, doi: 10.1038/s41556&018&0205&1.

1250256, doi: 10.1126/science.1250256.

47.

Weihrauch, M., and Handschin, C. (2018) Pharmacolog&

33.

Su, K.&H., Dai, S., Tang, Z., Xu, M., and Dai, C. (2019)

ical targeting of exercise adaptations in skeletal muscle:

Heat shock factor 1 is a direct antagonist of AMP&activat&

benefits and pitfalls, Biochem. Pharmacol., 147, 211&220,

ed protein kinase, Mol. Cell, 76, 546&561, doi: 10.1016/

doi: 10.1016/j.bcp.2017.10.006.

j.molcel.2019.08.021.

48.

Kaczka, P., Michalczyk, M. M., Jastrz b, R., Gawelczyk, M.,

34.

Sharples, A. P., Hughes, D. C., Deane, C. S., Saini, A.,

and Kubicka, K. (2019) Mechanism of action and the

Selman, C., and Stewart, C. E. (2015) Longevity and

effect of beta&hydroxy&beta&methylbutyrate (HMB) sup&

skeletal muscle mass: the role of IGF signalling, the sirtu&

plementation on different types of physical performance -

ins, dietary restriction and protein intake, Aging Cell, 14,

a systematic review, J. Hum. Kinet.,

68,

211&222,

511&523, doi: 10.1111/acel.12342.

doi: 10.2478/hukin&2019&0070.

35.

Thomson, D. M. (2018) The role of AMPK in the regula&

49.

Cruz&Jentoft, A. J. (2018) Beta&hydroxy&beta&methyl

tion of skeletal muscle size, hypertrophy, and regeneration,

butyrate (HMB): from experimental data to clinical evi&

Int. J. Mol. Sci., 19, doi: 10.3390/ijms19103125.

dence in sarcopenia, Curr. Protein Pept. Sci., 19, 668&672,

36.

Ost, M., Coleman, V., Kasch, J., and Klaus, S. (2016)

doi: 10.2174/1389203718666170529105026.

Regulation of myokine expression: role of exercise and cel&

50.

Vyssokikh, M. Y., Holtze, S., Averina, O. A., Lyamzaev, K. G.,

lular stress, Free Radic. Biol. Med.,

98,

78&89,

Panteleeva, A. A., Marey, M. V., Zinovkin, R. A., Severin, F. F.,

doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.02.018.

Skulachev, M. V., Fasel, N., Hildebrandt, T. B., and

37.

Eckel, J. (2019) Myokines in metabolic homeostasis and

Skulachev, V. P. (2020) Mild depolarization of the inner

diabetes, Diabetologia, 62, 1523&1538, doi: 10.1007/

mitochondrial membrane is a crucial component of an

s00125&019&4927&9.

anti&aging program, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117, 6491&

38.

Graf, C., and Ferrari, N. (2019) Metabolic health - the

6501, doi: 10.1073/pnas.1916414117.

role of adipo&myokines, Int. J. Mol. Sci., 20, doi: 10.3390/

51.

Sokolov, S. S., Markova, O. V., Nikolaeva, K. D., Fedorov, I. A.,

ijms20246159.

and Severin, F. F. (2017) Triosephosphates as intermediates

39.

Zhang, M., Pan, K., Liu, Q., Zhou, X., Jiang, T., and Li, Y.

of the Crabtree effect, Biochemistry (Moscow), 82, 458&464,

(2016) Growth differentiation factor 15 may protect the

doi: 10.1134/S0006297917040071.

myocardium from no&reflow by inhibiting the inflammato&

52.

Chen, C., Zhou, M., Ge, Y., and Wang, X. (2020) SIRT1

ry&like response that predominantly involves neutrophil

and aging related signaling pathways, Mech. Ageing Dev.,

infiltration, Mol. Med. Rep., 13, 623&362, doi: 10.3892/

187, 111215, doi: 10.1016/j.mad.2020.111215.

mmr.2015.4573.

53.

Santos, L., Escande, C., and Denicola, A. (2016) Potential

40.

Zhang, Y., Moszczynski, L. A., Liu, Q., Jiang, J., Zhao, D.,

modulation of sirtuins by oxidative stress, Oxid. Med. Cell.

Quan, D., Mele, T., McAlister, V., Jevnikar, A., Baek, S. J.,

Longev., 2016, 9831825, doi: 10.1155/2016/9831825.

Liu, K., and Zheng, X. (2017) Over&expression of growth

54.

Yamaza, H., Komatsu, T., Wakita, S., Kijogi, C., Park, S.,

differentiation factor

15 (GDF15) preventing cold

Hayashi, H., Chiba, T., Mori, R., Furuyama, T., Mori, N.,

ischemia reperfusion (I/R) injury in heart transplantation

and Shimokawa, I. (2010) FoxO1 is involved in the anti&

through Foxo3a signaling, Oncotarget, 8, 36531&3644,

neoplastic effect of calorie restriction, Aging Cell, 9, 372&

doi: 10.18632/oncotarget.16607.

382, doi: 10.1111/j.1474&9726.2010.00563.x.

41.

Lerner, L., Tao, J., Liu, Q., Nicoletti, R., Feng, B.,

55.

Badreh, F., Joukar, S., Badavi, M., Rashno, M., and

Krieger, B., Mazsa, E., Siddiquee, Z., Wang, R., Huang, L.,

Dehesh, T. (2019) The effects of age and fasting models on

Shen, L., Lin, J., Vigano, A., Chiu, M. I., Weng, Z.,

blood pressure, insulin/glucose profile, and expression of

Winston, W., Weiler, S., and Gyuris, J. (2016) MAP3K11/

longevity proteins in male rats, Rejuvenation Res.,

GDF15 axis is a critical driver of cancer cachexia, J.

doi: 10.1089/rej.2019.2205.

Cachexia Sarcopenia Muscle, 7, 467&482, doi: 10.1002/

56.

Rodr guez Prados, J. C., Través, P. G., Cuenca, J., Rico, D.,

jcsm.12077.

Aragonés, J., Mart n Sanz, P., Cascante, M., and Boscá,

42.

Jones, J. E., Cadena, S. M., Gong, C., Wang, X., Chen, Z.,

L. (2010) Substrate fate in activated macrophages: a com&

Wang, S. X., Vickers, C., Chen, H., Lach&Trifilieff, E.,

parison between innate, classic, and alternative activation,

Hadcock, J. R., and Glass, D. J. (2018) Supraphysiologic

J. Immunol., 185, 605&614, doi: 10.4049/jimmunol.

administration of GDF11 induces Cachexia in part by

0901698.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

772

СОКОЛОВ, СЕВЕРИН

57.

Mann, G. E., Yudilevich, D. L., and Sobrevia, L. (2003)

that act through stress hormesis mechanisms, PLoS One, 6,

Regulation of amino acid and glucose transporters in

e21922, doi: 10.1371/journal.pone.0021922.

endothelial and smooth muscle cells, Physiol. Rev., 83,

71.

Sakurai, H., and Ota, A. (2011) Regulation of chaperone

183&252, doi: 10.1152/physrev.00022.2002.

gene expression by heat shock transcription factor in

58.

Karavaeva, I. E., Golyshev, S. A., Smirnova, E. A.,

Saccharomyces cerevisiae: importance in normal cell

Sokolov, S. S., Severin, F. F., and Knorre, D. A. (2017)

growth, stress resistance, and longevity, FEBS Lett., 585,

Mitochondrial depolarization in yeast zygotes inhibits

2744&2748, doi: 10.1016/j.febslet.2011.07.041.

clonal expansion of selfish mtDNA, J. Cell Sci., 130, 1274&

72.

Badave, K. D., Khan, A. A., and Rane, S. Y. (2016) Anticancer

1284, doi: 10.1242/jcs.197269.

vitamin K3 analogs: a review, Anticancer Agents Med. Chem.,

59.

Caldeira da Silva, C. C., Cerqueira, F. M., Barbosa, L. F.,

16, 1017&1030, doi: 10.2174/1871520616666160310143316.

Medeiros, M. H. G., and Kowaltowski, A. J. (2008) Mild

73.

Sies, H., and Jones, D. P. (2020) Reactive oxygen species

mitochondrial uncoupling in mice affects energy metabo&

(ROS) as pleiotropic physiological signalling agents, Nat.

lism, redox balance and longevity, Aging Cell, 7, 552&560,

Rev. Mol. Cell Biol., doi: 10.1038/s41580&020&0230&3.

doi: 10.1111/j.1474&9726.2008.00407.x.

74.

Wiel, C., Le Gal, K., Ibrahim, M. X., Jahangir, C. A.,

60.

Pelletier, A., and Coderre, L. (2007) Ketone bodies alter

Kashif, M., Yao, H., Ziegler, D. V., Xu, X., Ghosh, T.,

dinitrophenol&induced glucose uptake through AMPK

Mondal, T., Kanduri, C., Lindahl, P., Sayin, V. I., and

inhibition and oxidative stress generation in adult car&

Bergo, M. O. (2019) BACH1 stabilization by antioxidants

diomyocytes, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 292,

stimulates lung cancer metastasis, Cell, 178, 330&345,

E1325&E1332, doi: 10.1152/ajpendo.00186.2006.

doi: 10.1016/j.cell.2019.06.005.

61.

Zakharova, V. V., Pletjushkina, O. Y., Galkin, I. I.,

75.

Skulachev, M. V., and Skulachev, V. P. (2017) Programmed

Zinovkin, R. A., Chernyak, B. V., Krysko, D. V., Bachert, C.,

aging of mammals: proof of concept and prospects of bio&

Krysko, O., Skulachev, V. P., and Popova, E. N. (2017)

chemical approaches for anti&aging therapy, Biochemistry

Low concentration of uncouplers of oxidative phosphory&

(Moscow), 82, 1403&1422, doi: 10.1134/S000629791712001X.

lation decreases the TNF&induced endothelial permeabili&

76.

Isaev, N. K., Stelmashook, E. V., Genrikhs, E. E.,

ty and lethality in mice, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis

Korshunova, G. A., Sumbatyan, N. V., Kapkaeva, M. R.,

Dis., 1863, 968&977, doi: 10.1016/j.bbadis.2017.01.024.

and Skulachev, V. P. (2016) Neuroprotective properties

62.

Lee, Y., Heo, G., Lee, K. M., Kim, A. H., Chung, K. W.,

of mitochondria&targeted antioxidants of the SkQ&type,

Im, E., Chung, H. Y., and Lee, J. (2017) Neuroprotective

Rev. Neurosci., 27, 849&855, doi: 10.1515/revneuro&2016&

effects of

2,4&dinitrophenol in an acute model of

0036.

Parkinson’s disease, Brain Res.,

1663,

184&193,

77.

Baksheeva, V. E., Gancharova, O. S., Tiulina, V. V.,

doi: 10.1016/j.brainres.2017.03.018.

Iomdina, E. N., Zamyatnin, A. A. Jr., Philippov, P. P.,

63.

Kishimoto, Y., Johnson, J., Fang, W., Halpern, J., Marosi, K.,

Zernii, E. Y., and Senin, I. I. (2018) Iatrogenic damage of

Liu, D., Geisler, J. G., and Mattson, M. P. (2020) A mito&

eye tissues: current problems and possible solutions,

chondrial uncoupler prodrug protects dopaminergic neu&

Biochemistry (Moscow), 83, 1563&1574, doi: 10.1134/

rons and improves functional outcome in a mouse model of

S0006297918120143.

Parkinson’s disease, Neurobiol. Aging,

85,

123&130,

78.

Sies, H., Berndt, C., and Jones, D. P. (2017) Oxidative

doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.09.011.

stress, Annu. Rev. Biochem., 86, 715&748, doi: 10.1146/

64.

Coll, A. P., Chen, M., Taskar, P., Rimmington, D., Patel, S.,

annurev&biochem&061516&045037.

et al. (2020) GDF15 mediates the effects of metformin on

79.

Marinho, H. S., Real, C., Cyrne, L., Soares, H., and

body weight and energy balance, Nature, 578, 444&448,

Antunes, F. (2014) Hydrogen peroxide sensing, signaling

doi: 10.1038/s41586&019&1911&y.

and regulation of transcription factors, Redox Biol., 2, 535&

65.

Klaus, S., and Ost, M. (2020) Mitochondrial uncoupling

562, doi: 10.1016/j.redox.2014.02.006.

and longevity - a role for mitokines? Exp. Gerontol., 130,

80.

Borisova&Mubarakshina, M. M., Vetoshkina, D. V., and

110796, doi: 10.1016/j.exger.2019.110796.

Ivanov, B. N. (2019) Antioxidant and signaling functions of

66.

Spiering, M. J. (2019) The mystery of metformin, J. Biol.

the plastoquinone pool in higher plants, Physiol. Plant.,

Chem., 294, 6689&6691, doi: 10.1074/jbc.CL119.008628.

166, 181&198, doi: 10.1111/ppl.12936.

67.

Cadenas, E., Boveris, A., Ragan, C. I., and Stoppani, A. O.,

81.

Borisova&Mubarakshina, M. M., Naydov, I. A., and

(1977) Production of superoxide radicals and hydrogen

Ivanov, B. N. (2018) Oxidation of the plastoquinone pool

peroxide by NADH&ubiquinone reductase and ubiquinol&

in chloroplast thylakoid membranes by superoxide anion

cytochrome c reductase from beef&heart mitochondria,

radicals, FEBS Lett., 592, 3221&3228, doi: 10.1002/1873&

Arch. Biochem. Biophys., 180, 248&257, doi: 10.1016/0003&

3468.13237.

9861(77)90035&2.

82.

Северин Ф. Ф., Скулачев В. П. (2009) Запрограммиро&

68.

Mirphy, M. P. (2009) How mitochondria produce reactive

ванная клеточная смерть как мишень борьбы со ста&

oxygen species, Biochem. J., 417, 1&13, doi: 10.1042/

рением организма, Успехи геронтологии, 22, 37&48.

BJ20081386.

83.

NCD Countdown 2030 collaborators

(2018) NCD

69.

Lenaz, G., Tioli, G., Falasca, A. I., and Genova, M. L.

Countdown 2030: worldwide trends in non&communicable

(2016) Complex I function in mitochondrial supercom&

disease mortality and progress towards Sustainable

plexes, Biochim. Biophys. Acta,

1857,

991&1000,

Development Goal target 3.4, Lancet, 392, 1072&1088,

doi: 10.1016/j.bbabio.2016.01.013.

doi: 10.1016/S0140&6736(18)31992&5.

70.

Hunt, P. R., Son, T. G., Wilson, M. A., Yu, Q.&S.,

84.

Gong, J. B., Yu, X. W., Yi, X. R., Wang, C. H., and Tuo, X.

Wood, W. H., Zhang, Y., Becker, K. G., Greig, N. H.,

P. (2018) Epidemiology of chronic noncommunicable dis&

Mattson, M. P., Camandola, S., and Wolkow, C. A. (2011)

eases and evaluation of life quality in elderly, Aging Med., 1,

Extension of lifespan in C. elegans by naphthoquinones

64&66, doi: 10.1002/agm2.12009.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020

ФАЗЫ ЭНЕРГЕТИКИ КЛЕТКИ И СТАРЕНИЕ

773

MANIPULATING CELLULAR ENERGETICS

FOR SLOWING THE AGING OF TISSUES AND ORGANS*

Review

S. S. Sokolov and F. F. Severin**

Lomonosov Moscow State University, Belozersky Institute of Physico"Chemical Biology,

119991 Moscow, Russia; E"mail: severin@belozersky.msu.ru

Received April 11, 2020

Revised April 30, 2020

Accepted May 1, 2020

Up to now numerous studies in the field of gerontology have been published. Nevertheless, a well&known food

restriction remains the most reliable and efficient way of lifespan extension. Physical activity is also a well&docu&

mented anti&aging intervention being especially efficient in slowing down the age&associated decline of skeletal mus&

cle mass. In this review we focus on the molecular mechanisms of the effect of physical exercise on muscle tissues.

We also discuss the possibilities of pharmacological extension of this effect to the rest of the tissues. During the exer&

cise, the level of ATP decreases triggering activation of AMP&dependent protein kinase (AMPK). This kinase stim&

ulates antioxidant potential of the cells and their mitochondrial respiratory capacity. The exercise also induces mild

oxidative stress, which, in turn, mediates the stimulation via hormetic response. Furthermore, during the exercise

cells generate activators of mammalian target of rapamycin (mTOR). The intracellular ATP level increases during

the rest periods between exercises thus promoting mTOR activation. Therefore, regular exercise intermittently acti&

vates anti&oxidant defenses and mitochondrial biogenesis (via AMPK and the hormetic response) of the muscle tis&

sue, as well as its proliferative potential (via mTOR), which, in turn, impedes the age&dependent muscle atrophy.

Thus, the intermittent treatment with activators of (i) AMPK combined with the inducers of hormetic response and

of (ii) mTOR might partly mimic the effects of physical exercise. Importantly, pharmacological activation of AMPK

takes place in the absence of ATP level decrease. The use of uncouplers of respiration and oxidative phosphorylation

at the phase of AMPK activation could also prevent negative consequences of the cellular hyper&energization. It is

believed that the decline of both antioxidant and proliferative potentials of the cells causes the age&dependent decline

of multiple tissues, rather than only the muscular one. We argue that the approach above is applicable for the major&

ity of tissues in an organism.

Keywords: aging, caloric restriction, uncouplers, geroprotectors, mTOR, AMPK

БИОХИМИЯ том 85 вып. 6 2020