БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 7, с. 978 - 983

ГИПОТЕЗА

УДК 577.217;616.98

АКТИВАЦИЯ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА Nrf2 КАК ПОДХОД

К ПРЕДОТВРАЩЕНИЮ ЦИТОКИНОВОГО ШТОРМА ПРИ COVID 19

Р.А. Зиновкин^1,2,3*, О.А. Гребенчиков⁴

¹ НИИ физико химической биологии имени А.Н. Белозерского, Московский государственный университет

имени М.В. Ломоносова, 119991 Москва, Россия; электронная почта: roman.zinovkin@gmail.com

² НИИ Митоинженерии МГУ, 119992 Москва, Россия

³ Институт молекулярной медицины, Первый Московский государственный

медицинский университет имени И.М. Сеченова, 119991 Москва, Россия

⁴ НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского ФНКЦ РР, 107031 Москва, Россия

Поступила в редакцию 30.05.2020

После доработки 04.06.2020

Принята к публикации 04.06.2020

Nrf2 является ключевым фактором транскрипции, ответственным за антиоксидантную защиту во многих

тканях и клетках, включая альвеолярный эпителий, эндотелий и макрофаги. Кроме того, Nrf2 функциони"

рует как транскрипционный репрессор, подавляющий экспрессию цитокинов воспаления в макрофагах.

Пациенты с COVID"19 в критическом состоянии зачастую имеют чрезвычайно высокие параметры окисли"

тельного стресса и системного воспаления, которое служит одной из основных причин летальности. В дан"

ной статье представлено обоснование использования индукторов транскрипционного фактора Nrf2 для

предотвращения развития избыточного воспалительного ответа при COVID"19.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Nrf2, SARS"CoV"2, COVID"19, цитокиновый шторм, окислительный стресс.

DOI: 10.31857/S0320972520070118

ВВЕДЕНИЕ

рого респираторного дистресс"синдрома

(ОРДС) [2].

Патогенез COVID"19 является предметом

В тяжелых случаях вирус может проникать в

чрезвычайно активного изучения, при этом до

кровоток и заражать эндотелиальные клетки, а

сих пор не разработана эффективная терапия

также другие клетки"мишени, которые находят"

против этого заболевания, вызываемого коро"

ся в тканях почек, пищевода, мочевого пузыря,

навирусом SARS"CoV"2. Первоначально SARS"

подвздошной кишки, сердца и ЦНС. Высво"

CoV"2 инфицирует клетки эпителия верхних

бождающиеся при гибели зараженных клеток

дыхательных путей. Если инфекция ограничена

эндогенные «образы опасности» (damage"associ"

лишь этими клетками, то болезнь обычно про"

ated molecular patterns, DAMPs) вносят дополни"

текает в достаточно мягкой форме. При проник"

тельный вклад в активацию иммунных клеток и

новении вируса в альвеолы легких происходит

развитие цитокинового шторма. Таким образом,

заражение пневмоцитов второго типа, в этом

при тяжелых формах COVID"19 наблюдается

случае может развиться тяжелая пневмония.

полиорганная недостаточность, сопряженная с

При инфекции происходит ингибирование ин"

гиперактивацией иммунной системы. Пациен"

терферонового ответа клеток, при этом экспрес"

ты с COVID"19 в критическом состоянии имеют

сируется большое количество хемокинов, кото"

чрезвычайно высокие параметры системного

рые привлекают из сосудистого русла в альвео"

воспаления, включая С"реактивный белок и ци"

лы иммунные клетки: моноциты, В" и Т"лимфо"

токины IL"6, TNFα, IL"8 и др. [3-5].

циты [1]. Чрезмерная экстравазация этих клеток

Цитокиновый шторм неизбежно сопровож"

в альвеолы считается основной причиной пато"

дается повышенной генерацией активных форм

генетических изменений в легких, приводящих

кислорода (АФК) иммунными клетками и раз"

к развитию дыхательной недостаточности и ост"

витием окислительного стресса [6]. Цитокины

воспаления и АФК действуют совместно, акти"

Принятые сокращения: АФК - активные формы

вируя клетки легочного эпителия и эндотелия.

кислорода; ОРДС - острый респираторный дистресс"

Это приводит к разборке межклеточных контак"

синдром.

тов, заполнению интерстициального простран"

* Адресат для корреспонденции.

ства альвеол жидкостью и нарушению газообме"

978

Nrf2 И ТЕРАПИЯ COVID"19

979

на в легких. Кроме того, цитокиновый шторм и

ет неконтролируемый воспалительный ответ:

окислительный стресс приводят к АФК"зависи"

активацию клеток врожденного иммунитета,

мому апоптозу эндотелиальных клеток [7], что

высокую продукцию цитокинов, хемокинов и

способствует высвобождению факторов сверты"

АФК - все эти факторы способствуют повреж"

вания крови и образованию тромбов [8].

дению клеток и тканей [13].

Для терапии цитокинового шторма при

Активация Nrf2 приводит к снижению вос"

COVID"19 в настоящее время используют кор"

палительного ответа не только за счет увеличе"

тикостероиды, а также ингибиторы воспали"

ния антиоксидантного ответа, но и за счет ак"

тельных каскадов на основе моноклональных

тивности Nrf2 как транскрипционного репрес"

антител: тоцилизумаб (анти IL"6), секукинумаб

сора, снижающего количество мРНК и белков

(анти IL"17А), канакинумаб (анти IL"1β), рук"

(цитокинов воспаления IL"1β, IL"6 и TNF) в

солитиниба фосфат (ингибитор JAK"киназ), и

макрофагах человека [14]. Действие индукторов

др. [4]. Опыт использования кортикостероидов

Nrf2 на снижение цитокинов воспаления в кро"

при COVID"19 показал заметные ограничения

ви описано для множества животных моделей

их применимости, связанные, прежде всего, с

[12, 15-17]. Защитная роль активации Nrf2 при

общим подавлением специфического иммуни"

различных воспалительных воздействиях про"

тета и повышением вероятности развития вто"

демонстрирована в многочисленных экспери"

ричной бактериальной пневмонии [9, 10]. При"

ментах на клетках эпителия дыхательных путей

менение препаратов на основе моноклональных

и сосудистого эндотелия [18-22]. В настоящий

антител имеет ряд ограничений, обусловленных

момент проводятся десятки клинических иссле"

их узконаправленным действием лишь на один

дований эффективности индукторов Nrf2 ответа

из множества цитокинов воспаления. Таким об"

на людях с целью профилактики и лечения вос"

разом, представляется крайне важной разработ"

палительных и респираторных заболеваний.

ка новых подходов к предотвращению развития

Ниже суммированы основные факты и наб"

цитокинового шторма при COVID"19.

людения, обосновывающие целесообразность

активации Nrf2 при COVID"19:

1. Избыточный воспалительный ответ при

ДИСКУССИЯ

COVID"19 связан с высокой летальностью па"

циентов [3]. Активация Nrf2 снижает воспали"

Транскрипционный фактор Nrf2 (Nuclear

тельный ответ, предотвращая экспрессию цито"

factor erythroid 2"related factor 2) обеспечивает

кинов воспаления [14] и макрофагов [23, 24].

функционирование клеток в условиях электро"

Использование индукторов Nrf2 позволяет сни"

фильного и окислительного стресса. В отсут"

зить избыточные воспалительные реакции у па"

ствии стресса Nrf2 находится в цитоплазме в

циентов, страдающих острыми и хроническими

комплексе со своим ингибитором - белком

заболеваниями [25].

Keap1, который стимулирует убиквитинилиро"

2. ОРДС является основным фактором

вание Nrf2 и его последующую деградацию. При

смертности у больных COVID"19 [26]. Актива"

появлении избыточного количества АФК или

ция Nrf2 защищает эпителий дыхательных пу"

электрофилов происходит разрушение ком"

тей от разборки межклеточных плотных контак"

плекса Keap1-Nrf2, в результате чего Nrf2 миг"

тов при воспалительном воздействии и от разви"

рирует в ядро. В ядре Nrf2 взаимодействует с

тия ОРДС [27].

последовательностями ARE в промоторах генов,

3. В патогенезе COVID"19 нарушение цело"

стимулируя их транскрипцию [11]. Nrf2 управ"

стности сосудов считается ключевым событием,

ляет экспрессией генов, участвующих в антиок"

приводящим к дисфункции эндотелия и тром"

сидантном ответе, редокс"гомеостазе, биогенезе

бообразованию [28]. Активация Nrf2 защищает

митохондрий и других процессах, активация

эндотелий сосудов от повреждения, вызванного

этих генов защищает клетки от развития воспа"

окислительным стрессом или цитокинами вос"

ления [12]. При активации Nrf2 повышается

паления [29].

экспрессия гемоксигеназы (НО"1), ответствен"

4. Повышенный окислительный стресс ха"

ной за деградацию провоспалительных свобод"

рактерен для тяжелых случаев течения COVID"

ных гемов и образование противовоспалитель"

19 [30], при этом наблюдаются отдельные слу"

ных соединений, таких как CO и билирубин;

чаи успешного лечения COVID"19 с помощью

НАД(Ф)H:хинон оксидоредуктазы (NQO1), об"

глутатиона [31]. Под контролем транскрипци"

ладающей антиоксидантными активностями; а

онного фактора Nrf2 находятся ключевые фер"

также ключевыми ферментами биосинтеза глу"

менты биосинтеза глутатиона [32]. Снижение

татиона - основного клеточного антиоксидан"

активности Nrf2 приводит к развитию окисли"

та. Отсутствие Nrf2 у нокаутных мышей вызыва"

тельного стресса, а стимуляция - к увеличению

БИОХИМИЯ том 85 вып. 7 2020

980

ЗИНОВКИН, ГРЕБЕНЧИКОВ

содержания глутатиона в организме и восста"

генных вирусов [43]. Недавно опубликована об"

новлению редокс"баланса [33].

зорная работа, обосновывающая применение

5. Возраст является важнейшим фактором

ингаляционной формы тиосульфата натрия для

риска при инфекции COVID"19 [34]. С возрас"

пациентов с COVID"19 [44].

том происходит угасание активности Nrf2 [33].

4. Эпигаллокатехин 3"галлат - полифенол,

6. Активность Nrf2 снижена у пациентов с

содержащийся в зеленом чае. Это нетоксичное

гипергликемией [35], которая тоже является

соединение обладает противовоспалительной

фактором риска при COVID"19 [34].

активностью in vitro и in vivo [45]. Помимо этого,

7. У пациентов мужского пола COVID"19

эпигаллокатехин 3"галлат является ингибито"

протекает тяжелее и смертность у них выше, чем

ром фурина - протеазы, осуществляющей про"

у женщин [34]. Половые различия в активности

цессинг S"белка SARS"CoV"2 и способствую"

Nrf2 у людей неизвестны, но у самок мышей ак"

щей проникновению вируса в клетку [46-48].

тивность Nrf2 выше, чем у самцов [36].

5. Ресвератрол - полифенол растительного

До сих пор не было предпринято попыток ис"

происхождения. Активирует Nrf2, снижая

следовать соединения"индукторы Nrf2 в качестве

экспрессию его негативного регулятора KEAP1,

средств, уменьшающих окислительный стресс и

также активирует деацетилазу SIRT1 [49]. Перо"

развитие воспаления при инфекциях, вызывае"

ральное употребление ресвератрола приводит к

мых SARS"CoV"2. Данная задача может быть ре"

снижению цитокинов воспаления (IL"1β и

шена тестированием тех соединений"активато"

TNF) и активации экспрессии генов"мишеней

ров Nrf2, которые уже являются лекарственными

Nrf2 (NQO1 и глутатион S"трансферазы) [50].

средствами, или находятся в различных стадиях

Ресвератрол повышает синтез эндогенного глу"

клинических испытаний на людях. Для актива"

татиона и защищает альвеолярные клетки эпи"

ции Nrf2 может применяться широкий спектр

телия от окислительного стресса [51].

соединений, в том числе следующие индукторы:

В основном данные препараты применяют

1. Сульфорафан - растительное соединение,

при лечении хронических воспалительных реак"

содержащееся в крестоцветных, таких как брок"

ций, а не острых состояний. Неизвестно, на"

коли и брюссельская капуста. Действие сульфора"

сколько эффективно будет применение этих ин"

фана на снижение уровня цитокинов воспаления

дукторов Nrf2 при цитокиновом шторме и

в крови показано на множестве животных моде"

ОРДС. Возможно, индукторы Nrf2 могут приме"

лей [37]. В настоящее время проводится около 70

няться для предотвращения развития цитокино"

клинических испытаний с сульфорафаном для те"

вого шторма, или в процессе его манифестации,

рапии широкого круга заболеваний, в том числе

в комбинации с уже используемыми противо"

хронической обструктивной болезни легких, аст"

воспалительными препаратами.

мы, артрита, онкологических заболеваний. Суль"

Для большинства предложенных препаратов

форафан перорально хорошо переносится в суточ"

уже известна их токсичность и биодоступность,

ных дозах до 200 мкмоль, достигая эффективных

что позволяет быстро приступить к соответству"

действующих концентраций в плазме крови [38].

ющим клиническим испытаниям. Для сниже"

2. Диметилфумарат - диметиловый эфир

ния окислительного стресса и воспаления при

фумаровой кислоты. В США он был одобрен

COVID"19 представляется логичным примене"

FDA для лечения рецидивирующего рассеянно"

ние индукторов Nrf2 совместно с предшествен"

го склероза (торговое название Tecfidera), а в

никами биосинтеза глутатиона, например N"

Германии - для лечения псориаза (торговое на"

ацетилцистеином. Подобную терапию можно

звание Фумадерм). Интересно, что диметилфу"

использовать с целью уменьшения повреждения

марат способен снижать воспалительные реак"

клеток и тканей, предупреждения развития ды"

ции как Nrf2"зависимым [39], так и Nrf2"неза"

хательной недостаточности и ОРДС.

висимым образом [40, 41].

3. Тиосульфат натрия - лекарственное сред"

ство, применяемое внутривенно и перорально.

Благодарности. Авторы благодарят А. С. При"

Безопасная субстанция, которая используется

ходько (НИИ физико"химической биологии

для терапии интоксикаций различного генеза.

имени А. Н. Белозерского МГУ) за полезное об"

Тиосульфат натрия является донором сероводо"

суждение работы.

рода (Н₂S), который является индуктором Nrf2.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от"

Сероводород поддерживает редокс"баланс кле"

сутствии конфликта интересов.

ток, обладает противовоспалительным действи"

Соблюдение этических норм. Настоящая

ем [42]. Соединения"доноры Н₂S обладают про"

статья не содержит описания выполненных ав"

тивовоспалительной активностью и антивирус"

тором исследований с участием людей или ис"

ным действием против широкого спектра пато"

пользованием животных в качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 7 2020

Nrf2 И ТЕРАПИЯ COVID"19

981

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Blanco"Melo, D., Nilsson"Payant, B. E., Liu, W."C., Uhl, S.,

Toxicol., 47, 89"116, doi: 10.1146/annurev.pharmtox.46.

Hoagland, D., Møller, R., Jordan, T. X., Oishi, K., Panis,

120604.141046.

M., Sachs, D., Wang, T. T., Schwartz, R. E., Lim, J. K.,

14.

Kobayashi, E. H., Suzuki, T., Funayama, R., Nagashima, T.,

Albrecht, R. A., and tenOever, B. R. (2020) Imbalanced

Hayashi, M., Sekine, H., Tanaka, N., Moriguchi, T.,

host response to SARS"CoV"2 drives development of

Motohashi, H., Nakayama, K., and Yamamoto, M. (2016)

COVID"19, Cell, 181, 1036"1045, doi: 10.1016/j.cell.

Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by

2020.04.026.

blocking proinflammatory cytokine transcription, Nat.

Ackermann, M., Verleden, S. E., Kuehnel, M., Haverich, A.,

Commun., 7, 11624, doi: 10.1038/ncomms11624.

Welte, T., Laenger, F., Vanstapel, A., Werlein, C., Stark, H.,

15.

Thimmulappa, R. K., Scollick, C., Traore, K., Yates, M.,

Tzankov, A., Li, W. W., Li, V. W., Mentzer, S. J., and

Trush, M. A., Liby, K. T., Sporn, M. B., Yamamoto, M.,

Jonigk, D. (2020) Pulmonary vascular endothelialitis,

Kensler, T. W., and Biswal, S. (2006) Nrf2"dependent pro"

thrombosis, and angiogenesis in Covid"19, N. Engl. J.

tection from LPS induced inflammatory response and

Med., doi: 10.1056/NEJMoa2015432.

mortality by CDDO"Imidazolide, Biochem. Biophys. Res.

Mehta, P., McAuley, D. F., Brown, M., Sanchez, E.,

Commun., 351, 883"889, doi: 10.1016/j.bbrc.2006.10.102.

Tattersall, R. S., Manson, J. J., and HLH Across Speciality

16.

Lin, W., Wu, R. T., Wu, T., Khor, T."O., Wang, H., and

Collaboration (2020) COVID"19: consider cytokine storm

Kong, A."N. (2008) Sulforaphane suppressed LPS"

syndromes and immunosuppression, Lancet, 395, 1033"

induced inflammation in mouse peritoneal macrophages

1034, doi: 10.1016/S0140"6736(20)30628"0.

through Nrf2 dependent pathway, Biochem. Pharmacol.,

Zhang, W., Zhao, Y., Zhang, F., Wang, Q., Li, T., Liu, Z.,

76, 967"973, doi: 10.1016/j.bcp.2008.07.036.

Wang, J., Qin, Y., Zhang, X., Yan, X., Zeng, X., and

17.

Motterlini, R., Nikam, A., Manin, S., Ollivier, A.,

Zhang, S. (2020) The use of anti"inflammatory drugs in the

Wilson, J. L., Djouadi, S., Muchova, L., Martens, T.,

treatment of people with severe coronavirus disease 2019

Rivard, M., and Foresti, R. (2019) HYCO"3, a dual CO"

(COVID"19): the perspectives of clinical immunologists

releaser/Nrf2 activator, reduces tissue inflammation in

from China, Clin. Immunol., 214, 108393, doi: 10.1016/

mice challenged with lipopolysaccharide, Redox Biol., 20,

j.clim.2020.108393.

334"348, doi: 10.1016/j.redox.2018.10.020.

Chen, G., Wu, D., Guo, W., Cao, Y., Huang, D., Wang, H.,

18.

Kosmider, B., Messier, E. M., Janssen, W. J., Nahreini, P.,

Wang, T., Zhang, X., Chen, H., Yu, H., Zhang, X., Zhang,

Wang, J., Hartshorn, K. L., and Mason, R. J. (2012) Nrf2

M., Wu, S., Song, J., Chen, T., Han, M., Li, S., Luo, X.,

protects human alveolar epithelial cells against injury

Zhao, J., and Ning, Q. (2020) Clinical and immunological

induced by influenza A virus, Respir. Res., 13, 43,

features of severe and moderate coronavirus disease 2019,

doi: 10.1186/1465"9921"13"43.

J. Clin. Invest., 130, 2620"2629, doi: 10.1172/JCI137244.

19.

Chan, K., and Kan, Y. W. (1999) Nrf2 is essential for pro"

Schieber, M., and Chandel, N. S. (2014) ROS function in

tection against acute pulmonary injury in mice, Proc. Natl.

redox signaling and oxidative stress, Curr. Biol., 24, R453"

Acad. Sci. USA, 96, 12731"12736, doi: 10.1073/pnas.96.

R462, doi: 10.1016/j.cub.2014.03.034.

22.12731.

Winn, R. K., and Harlan, J. M. (2005) The role of

20.

Boutten, A., Goven, D., Artaud"Macari, E., Boczkowski, J.,

endothelial cell apoptosis in inflammatory and immune

and Bonay, M. (2011) NRF2 targeting: a promising thera"

diseases, J. Thromb. Haemost., 3, 1815"1824, doi: 10.1111/

peutic strategy in chronic obstructive pulmonary disease,

j.1538"7836.2005.01378.x.

Trends Mol. Med., 17, 363"371, doi: 10.1016/j.molmed.

Klok, F. A., Kruip, M. J. H. A., van der Meer, N. J. M.,

2011.02.006.

Arbous, M. S., Gommers, D. A. M. P. J., Kant, K. M.,

21.

Zakkar, M., Van der Heiden, K., Luong, L. A., Chaudhury, H.,

Kaptein, F. H. J., van Paassen, J., Stals, M. A. M.,

Cuhlmann, S., Hamdulay, S. S., Krams, R., Edirisinghe, I.,

Huisman, M. V., and Endeman, H. (2020) Incidence of

Rahman, I., Carlsen, H., Haskard, D. O., Mason, J. C.,

thrombotic complications in critically ill ICU patients with

and Evans, P. C. (2009) Activation of Nrf2 in endothelial

COVID"19, Thromb. Res., 191, 145"147, doi: 10.1016/

cells protects arteries from exhibiting a proinflammatory

j.thromres.2020.04.013.

state, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 29, 1851"1857,

Chen, N., Zhou, M., Dong, X., Qu, J., Gong, F., Han, Y.,

doi: 10.1161/ATVBAHA.109.193375.

Qiu, H., Wang, J., Liu, Y., Wei, Y., Xia, J., Yu, T., Zhang, X.,

22.

Chen, X."L., Dodd, G., Thomas, S., Zhang, X.,

and Zhang, L. (2020) Epidemiological and clinical charac"

Wasserman, M. A., Rovin, B. H., and Kunsch, C. (2006)

teristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia

Activation of Nrf2/ARE pathway protects endothelial cells

in Wuhan, China: a descriptive study, Lancet, 395, 507"

from oxidant injury and inhibits inflammatory gene expres"

513, doi: 10.1016/S0140"6736(20)30211"7.

sion, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 290, H1862"

10.

Zha, L., Li, S., Pan, L., Tefsen, B., Li, Y., French, N.,

H1870, doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005.

Liyun Chen, L., Gang Yang, G., and Villanueva, E. V.

23.

Jhang, J."J., and Yen, G."C. (2017) The role of Nrf2 in

(2020) Corticosteroid treatment of patients with corona"

NLRP3 inflammasome activation, Cell. Mol. Immunol., 14,

virus disease 2019 (COVID"19), Med. J. Aust., 212, 416"

1011"1012, doi: 10.1038/cmi.2017.114.

420, doi: 10.5694/mja2.50577.

24.

Zhao, C., Gillette, D. D., Li, X., Zhang, Z., and Wen, H.

11.

Motohashi, H., and Yamamoto, M. (2004) Nrf2"Keap1

(2014) Nuclear factor E2"related factor"2 (Nrf2) is

defines a physiologically important stress response mecha"

required for NLRP3 and AIM2 inflammasome activation,

nism, Trends. Mol. Med., 10, 549"557, doi: 10.1016/

J. Biol. Chem., 289, 17020"17029, doi: 10.1074/jbc.M114.

j.molmed.2004.09.003.

563114.

12.

Ahmed, S. M. U., Luo, L., Namani, A., Wang, X. J., and

25.

Robledinos"Antón, N., Fernández Ginés, R., Manda, G.,

Tang, X. (2017) Nrf2 signaling pathway: pivotal roles in

and Cuadrado, A. (2019) Activators and inhibitors of

inflammation, Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis.,

NRF2: a review of their potential for clinical development,

1863, 585"597, doi: 10.1016/j.bbadis.2016.11.005.

Oxid. Med. Cell. Longev., 2019, 9372182, doi: 10.1155/

13.

Kensler, T. W., Wakabayashi, N., and Biswal, S. (2007)

2019/9372182.

Cell survival responses to environmental stresses via the

26.

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Xia, J., Zhou, X., Xu, S.,

Keap1"Nrf2"ARE pathway, Annu. Rev. Pharmacol.

Huang, H., Zhang, L., Zhou, X., Du, C., Zhang, Y., Song, J.,

БИОХИМИЯ том 85 вып. 7 2020

982

ЗИНОВКИН, ГРЕБЕНЧИКОВ

Wang, S., Chao, Y., Yang, Z., Xu, J., Zhou, X., Chen, D.,

Butterfield, L. H., Zarour, H. M., and Kirkwood, J. M.

Xiong, W., Xu, L., Zhou, F., Jiang, J., Bai, C., Zheng, J.,

(2018) Evaluation of biodistribution of sulforaphane after

and Song, Y. (2020) Risk factors associated with acute res"

administration of oral broccoli sprout extract in melanoma

piratory distress syndrome and death in patients with coro"

patients with multiple atypical nevi, Cancer Prev. Res., 11,

navirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China, JAMA

429"438, doi: 10.1158/1940"6207.CAPR"17"0268.

Intern. Med., doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.

39.

Lin, S. X., Lisi, L., Dello Russo, C., Polak, P. E., Sharp, A.,

27.

Mehla, K., Balwani, S., Agrawal, A., and Ghosh, B. (2013)

Weinberg, G., Kalinin, S., and Feinstein, D. L. (2011) The

Ethyl gallate attenuates acute lung injury through Nrf2 sig"

anti"inflammatory effects of dimethyl fumarate in astro"

naling, Biochimie, 95, 2404"2414, doi: 10.1016/j.biochi.

cytes involve glutathione and haem oxygenase"1, ASN

2013.08.030.

Neuro, 3, doi: 10.1042/AN20100033.

28.

Sardu, C., Gambardella, J., Morelli, M. B., Wang, X.,

40.

Schulze"Topphoff, U., Varrin"Doyer, M., Pekarek, K.,

Marfella, R., and Santulli, G. (2020) Is COVID"19 an

Spencer, C. M., Shetty, A., Sagan, S. A., Cree, B. A. C.,

endothelial disease? Clinical and basic evidence, J. Clin.

Sobel, R. A., Wipke, B. T., Steinman, L., Scannevin, R. H.,

Med., 9, E1417, doi: 10.3390/jcm9051417.

and Zamvi, S. S. (2016) Dimethyl fumarate treatment

29.

Chapple, S. J., Siow, R. C. M., and Mann, G. E. (2012)

induces adaptive and innate immune modulation indepen"

Crosstalk between Nrf2 and the proteasome: therapeutic

dent of Nrf2, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, 4777"4782,

potential of Nrf2 inducers in vascular disease and aging,

doi: 10.1073/pnas.1603907113.

Int. J. Biochem. Cell. Biol., 44, 1315"1320, doi: 10.1016/

41.

Kornberg, M. D., Bhargava, P., Kim, P. M., Putluri, V.,

j.biocel.2012.04.021.

Snowman, A. M., Putluri, N., Snowman, A. M., Putluri, N.,

30.

Buinitskaya, Y., Gurinovich, R., Wlodaver, C. G., and

Calabresi, P., and Snyder, S. H. (2018) Dimethyl fumarate

Kastsiuchenka, S. (2020) Highlights of COVID"19 patho"

targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immu"

genesis. Insights into oxidative damage, doi: 10.6084/

nity, Science, 360, 449"453, doi: 10.1126/science.aan4665.

m9.figshare.12121575.v9.

42.

Corsello, T., Komaravelli, N., and Casola, A. (2018) Role

31.

Horowitz, R. I., Freeman, P. R., and Bruzzese, J. (2020)

of hydrogen sulfide in NRF2" and sirtuin"dependent

Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associ"

maintenance of cellular redox balance, Antioxidants

ated with COVID"19 pneumonia: a report of 2 cases,

(Basel), 7, doi: 10.3390/antiox7100129.

Respir. Med. Case Rep., 101063, doi: 10.1016/j.rmcr.

43.

Bazhanov, N., Escaffre, O., Freiberg, A. N., Garofalo, R. P.,

2020.101063.

and Casola, A. (2017) Broad"range antiviral activity of

32.

Li, N., Alam, J., Venkatesan, M. I., Eiguren"Fernandez, A.,

hydrogen sulfide against highly pathogenic RNA viruses,

Schmitz, D., Di Stefano, E., Slaughter, N., Killeen, E.,

Sci. Rep., 7, 41029, doi: 10.1038/srep41029.

Wang, X., Huang, A., Wang, M., Miguel, A. H., Cho, A.,

44.

Evgen’ev, M. B., and Frenkel, A. (2020) Possible applica"

Sioutas, C., and Nel, A. E. (2004) Nrf2 is a key transcrip"

tion of H2S"producing compounds in therapy of corona"

tion factor that regulates antioxidant defense in

virus (COVID"19) infection and pneumonia, Cell Stress

macrophages and epithelial cells: protecting against the

Chaperones, doi: 10.1007/s12192"020"01120"1.

proinflammatory and oxidizing effects of diesel exhaust

45.

Ohishi, T., Goto, S., Monira, P., Isemura, M., and

chemicals, J. Immunol., 173, 3467"3481, doi: 10.4049/

Nakamura, Y. (2016) Anti"inflammatory action of green

jimmunol.173.5.3467.

tea, Antiinflamm. Antiallergy Agents Med. Chem., 15, 74"90,

33.

Zhang, H., Davies, K. J. A., and Forman, H. J. (2015)

doi: 10.2174/1871523015666160915154443.

Oxidative stress response and Nrf2 signaling in aging, Free

46.

Zhu, J., Van de Ven, W. J. M., Verbiest, T., Koeckelberghs, G.,

Radic. Biol. Med., 88, 314"336, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.

Chen, C., Cui, Y., and Vermorken, A. J. M. (2013) Poly"

2015.05.036.

phenols can inhibit furin in vitro as a result of the reactivity

34.

Richardson, S., Hirsch, J. S., Narasimhan, M.,

of their auto"oxidation products to proteins, Curr. Med.

Crawford, J. M., McGinn, T., Davidson, K. W., and the

Chem., 20, 840"850, doi: 10.2174/0929867311320060009.

Northwell COVID"19 Research Consortium

(2020)

47.

Shang, J., Wan, Y., Luo, C., Ye, G., Geng, Q., Auerbach, A.,

Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes

and Li, F. (2020) Cell entry mechanisms of SARS"CoV"2,

among 5700 patients hospitalized with COVID"19 in the

Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

117,

11727"11734,

New York City Area, JAMA,

323,

2052"2059,

doi: 10.1073/pnas.2003138117.

doi: 10.1001/jama.2020.6775.

48.

Coutard, B., Valle, C., de Lamballerie, X., Canard, B.,

35.

Uruno, A., Furusawa, Y., Yagishita, Y., Fukutomi, T.,

Seidah, N. G., and Decroly, E. (2020) The spike glycopro"

Muramatsu, H., Negishi, T., Sugawara, A., Kensler, T. W.,

tein of the new coronavirus 2019"nCoV contains a furin"

and Yamamoto, M. (2013) The Keap1"Nrf2 system pre"

like cleavage site absent in CoV of the same clade, Antiviral

vents onset of diabetes mellitus, Mol. Cell. Biol., 33, 2996"

Res., 176, 104742, doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104742.

3010, doi: 10.1128/MCB.00225"13.

49.

Ungvari, Z., Bagi, Z., Feher, A., Recchia, F. A., Sonntag, W. E.,

36.

Rooney, J., Oshida, K., Vasani, N., Vallanat, B., Ryan, N.,

Pearson, K., de Cabo, R., and Csiszar, A. (2010) Resver"

Chorley, B. N., Wang, X., Bell, D. A., Wu, K. C.,

atrol confers endothelial protection via activation of the antiox"

Aleksunes, L. M., Klaassen, C. D., Kensler, T. W., and

idant transcription factor Nrf2, Am. J. Physiol. Heart Circ.

Corton, J. C. (2018) Activation of Nrf2 in the liver is associat"

Physiol., 299, H18"H24, doi: 10.1152/ajpheart.00260.2010.

ed with stress resistance mediated by suppression of the

50.

Ghanim, H., Sia, C. L., Korzeniewski, K., Lohano, T.,

growth hormone"regulated STAT5b transcription factor,

Abuaysheh, S., Marumganti, A., Chaudhuri, A., and

PLoS One, 13, e0200004, doi: 10.1371/journal.pone.0200004.

Dandona, P. (2011) A resveratrol and polyphenol prepara"

37.

Innamorato, N. G., Rojo, A. I., Garc a Yagüe, A. J.,

tion suppresses oxidative and inflammatory stress response

Yamamoto, M., de Ceballos, M. L., and Cuadrado, A.

to a high"fat, high"carbohydrate meal, J. Clin. Endocrinol.

(2008) The transcription factor Nrf2 is a therapeutic target

Metab., 96, 1409"1414, doi: 10.1210/jc.2010"1812.

against brain inflammation, J. Immunol., 181, 680"689,

51.

Kode, A., Rajendrasozhan, S., Caito, S., Yang, S."R.,

doi: 10.4049/jimmunol.181.1.680.

Megson, I. L., and Rahman, I. (2008) Resveratrol induces

38.

Tahata, S., Singh, S. V., Lin, Y., Hahm, E."R., Beumer, J. H.,

glutathione synthesis by activation of Nrf2 and protects

Christner, S. M., Rao, U. N., Sander, C., Tarhini, A. A.,

against cigarette smoke"mediated oxidative stress in human

Tawbi, H., Ferris, L. K., Wilson, M., Rose, A., Dietz, C. M.,

lung epithelial cells, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.,

Hughes, E. K., Fahey, J. W., Leachman, S. A., Cassidy, P. B.,

294, L478"L488, doi: 10.1152/ajplung.00361.2007.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 7 2020