БИОХИМИЯ, 2020, том 85, вып. 8, с. 1037 - 1050

УДК 576.32/.36

РОЛЬ ГИДРОЛАЗ СЕМЕЙСТВА NUDIX В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD

И ADP РИБОЗЫ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Обзор

В.А. Куликова^1,2,3*, А.А. Никифоров²

¹ ФГАОУ ВО Санкт Петербургский политехнический университет имени Петра Великого,

195251 Санкт Петербург, Россия; электронная почта: veronika.a.kulikova@gmail.com

² ФГБУН Институт цитологии РАН, 194064 Санкт Петербург, Россия

³ ФГБУ Институт эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН,

194223 Санкт Петербург, Россия

Поступила в редакцию 29.04.2020

После доработки 21.06.2020

Принята к публикации 22.06.2020

Белки суперсемейства NUDIX гидролаз (NUDT), расщепляющие органические пирофосфаты, найдены во

всех классах организмов от архей и бактерий до высших эукариот. У млекопитающих белки данного семей#

ства имеют широкий спектр функций и характеризуются различной субстратной специфичностью и внут#

риклеточной локализацией. Они контролируют концентрации различных метаболитов в клетке, в том чис#

ле ключевых регуляторных молекул, таких как NAD, ADP#рибоза и их производных. В данном обзоре рас#

смотрена роль белков NUDT в метаболизме NAD и ADP#рибозы в клетках человека и животных.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: NUDIX гидролазы, NAD, ADP#рибоза, метаболизм.

DOI: 10.31857/S0320972520080047

ВВЕДЕНИЕ

щих структуру NDP#X (NDP - нуклеозидди#

фосфат, Х - любое соединение). В результате

Белки суперсемейства NUDIX гидролаз

гидролиза пирофосфатной связи образуется

(NUDT) найдены во всех классах организмов от

нуклеозидмонофосфат (NMP) и P#X. Субстра#

архей и бактерий до высших эукариот. Данные

тами NUDIX гидролаз являются (дезокси)нук#

ферменты расщепляют широкий спектр органи#

леозидтрифосфаты, в том числе их окисленные

ческих пирофосфатов, преимущественно имею#

формы, нуклеотидные сахара и спирты, динук#

леозидные полифосфаты (Np_nN), а также кэп#

Принятые сокращения: NUDT - белки суперсе# структуры РНК. Все белки семейства NUDIX

мейства NUDIX гидролаз; ADPR - ADP#рибоза (ADP# имеют

консервативный каталитический

ribose); OAcADPR - О#ацетил#ADP#рибоза (O#acetyl#

NUDIX домен (NUDIX box), состоящий из 23

ADP#ribose); PARP - семейство белков поли(ADP#рибо#

за)полимераз (poly(ADP#ribose)polymerase); Nam - нико#

аминокислот GX₅EX₅[UA]XREX₂EEXGU, где

тинамид (nicotinamide); PAR - полимеры ADP#рибозы

U - алифатическая гидрофобная аминокисло#

(poly(ADP#ribose)); ЭР - эндоплазматический ретикулум; та, X - любая аминокислота [1].

PARG - поли#ADP#рибозилгликогидролаза (poly(ADP#

К настоящему времени у млекопитающих

ribose) glycohydrolase); ARH - семейство белков ADP#ри#

бозилгидролаз (ADP#ribosylhydrolase); TARG - терминаль#

охарактеризовано 24 гена, кодирующих белки

ная ADP#рибозилгидролаза (terminal ADP#ribose protein

семейства NUDIX гидролаз. Белки данного се#

glycohydrolase1); SIRT1#7 - белки семейства сиртуинов;

мейства имеют широкий спектр функций и ха#

cADPR - циклическая ADP#рибоза (cyclic ADP#ribose); рактеризуются различной субстратной специ#

R5′P- рибозо#5′#фосфат (ribose#5′#phosphate); АФК - ак#

фичностью и внутриклеточной локализацией.

тивные формы кислорода; GAPDH - глицеральдегид#3#

фосфатдегидрогеназа (glyceraldehyde 3#phosphate dehydro#

Одни гидролазы расщепляют окисленные нук#

genase); NMN - никотинамидмононуклеотид (nicoti#

леотиды, которые обладают мутагенным потен#

namide mononucleotide); NMNAT - семейство белков циалом, другие контролируют внутриклеточные

никотинамидмононуклеотидаденилилтрансфераз (nicoti# концентрации различных метаболитов, в том

namide mononucleotide adenylyltransferase); ANT - аденин#

числе важнейших регуляторных молекул [1, 2].

нуклеотидтранслоказа (adenine nucleotide translocase);

AMPK - AMP#активируемая протеинкиназа (AMP#activat#

Например, цитозольные NUDIX гидролазы

ed protein kinase); NAD - никотинамидадениндинуклеотид.

млекопитающих (NUDT1, NUDT5 и NUDT15)

* Адресат для корреспонденции.

расщепляют окисленные нуклеотиды и предо#

1037

1038

КУЛИКОВА, НИКИФОРОВ

Рис. 1. Структуры NAD(P), ADP#рибозы и её производных - субстратов гидролаз семейства NUDIX. NUDIX гидролазы

(NUDT) млекопитающих расщепляют NAD(P)⁺ на NMN и AMP (3′,5′#ADP). NAD(P)H расщепляется на NMNH и AMP

(3′,5′#ADP). ADP#рибоза (ADPR) расщепляется на рибозо#5′#фосфат (R5′P) и AMP. Полимеры ADP#рибозы (PAR) рас#

щепляются с образованием R5′P, AMP и AMP, соединенного с R5′P (AMP#R5′P). О#ацетил#ADP#рибоза (OAcADPR) рас#

щепляется с образованием O#ацетил#рибозо#5′#фосфата (OAcR5′P) и AMP. (С цветными вариантами рис. 1-3 можно оз#

накомиться в электронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/journal/biokhsm/)

твращают их встраивание в ДНК и РНК, под#

с образованием 3′,5′#ADP и соответствующих

держивая стабильность генома и повышая ус#

ацильных производных

4′#фосфопантетеина

тойчивость клеток к оксидативному стрессу

[9-11]. Более того, установлено, что Nudt19

[3-6]. Другие представители семейства NUDIX

участвует в регуляции уровня СоА в почках, а

(белки NUDT20, NUDT16 и NUDT3) убирают

сверхэкспрессия Nudt7 в печени мышей приво#

5′#кэп (7#метилгуанозин) с РНК, и таким обра#

дит к уменьшению концентрации короткоцепо#

зом регулируют стабильность мРНК и малых яд#

чечных Ацил#CoA, что коррелирует со значи#

рышковых РНК и контролируют экспрессию

тельным снижением уровня желчных кислот и

генов [7, 8]. Тогда как пероксисомальные белки

скорости окисления жирных кислот в гепатоци#

мыши Nudt7 и Nudt19, а также митохондриаль#

тах [10, 11].

ный белок Nudt8 расщепляют кофермент#А

Такие важнейшие низкомолекулярные сое#

(СоA) и его ацильные производные (Ацил#СоА) динения, как NAD, NADP, ADP#рибоза и

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD И ADP#РИБОЗЫ

1039

OAcADPR, также являются субстратами гидро#

множества других клеточных процессов, таких

лаз семейства NUDIX (рис. 1). В данном обзоре

как поддержание теломер, синтез и процессинг

рассмотрена роль белков NUDT в метаболизме

РНК, трансляция, деградация белков, ответ на

NAD и ADP#рибозы в клетках человека и жи#

клеточный стресс, вызванный накоплением в

вотных.

эндоплазматическом ретикулуме несвернутых

белков (ЭР#стресс), иммунный ответ, диффе#

ренцировка и многие другие [16, 17]. ADP#рибо#

МЕТАБОЛИЗМ NAD И ADP РИБОЗЫ

зилирование является обратимой модификаци#

У МЛЕКОПИТАЮЩИХ

ей. Поддержание баланса между ADP#рибози#

лированием белков и отщеплением ADP#рибо#

NAD является коферментом дегидрогеназ,

зы крайне важно для регуляции ответа клетки на

катализирующих окислительно#восстанови#

различные стрессовые факторы. Например, эф#

тельные реакции центральных метаболических

фективность ответа клетки на повреждение

путей в клетках человека. Ключевые реакции

ДНК зависит от баланса между активностями

гликолиза, цикла Кребса и β#окисления жир#

поли(ADP#рибоза)полимеразы PARP1 и фер#

ных кислот сопряжены с обратимым переходом

мента PARG, расщепляющего полимеры ADP#

NAD из его окисленной формы (NAD⁺) в вос#

рибозы [16]. Ферменты PARG и ARH3 (ADP#

становленную форму (NADH). NADH является

ribosyl#acceptor hydrolase 3) расщепляют O#гли#

донором электронов для электрон#транспорт#

козидную связь в полимерах ADP#рибозы, в то

ной цепи, работа которой сопряжена с окисли#

время как оставшуюся молекулу ADP#рибозы,

тельным фосфорилированием ADP до ATP.

присоединенную к белку, убирают ферменты -

Фосфорилированная форма NAD (NADP) так#

MacroD1, MacroD2, гликогидролаза TARG1

же является жизненно необходимым внутрикле#

(terminal ADP#ribose protein glycohydrolase 1), а

точным метаболитом. Данный динуклеотид су#

также ARH3 и ARH1 [18] (рис. 2). Недавно было

ществует преимущественно в восстановленной

показано, что субстратами ферментов семейства

форме (NADPH) и является коферментом реак#

PARP являются не только белки, но и нуклеино#

ций в анаболических процессах синтеза жирных

вые кислоты [19, 20] (рис. 2). Обратимое моно# и

кислот и холестерина, а также необходим для за#

поли#ADP#рибозилирование ДНК может играть

щиты клетки от окислительного стресса [12].

важную роль в репарации ДНК, а также в защите

В настоящее время известно, что NAD, по#

ДНК от деградации нуклеазами. Также было про#

мимо ключевой роли в энергетическом метабо#

демонстрировано, что белки человека PARP10,

лизме клетки, также играет важнейшую роль в

PARP11 и PARP15 моно#ADP#рибозилируют

различных регуляторных процессах в клетке

фосфорилированные концы РНК in vitro [21].

[13-15] (рис. 2). NAD⁺ используется в качестве

Другим семейством NAD⁺#зависимых регу#

субстрата ферментами семейства PARP для

ляторных ферментов в клетке является семей#

внутриклеточного ADP#рибозилирования бел#

ство высококонсервативных деацетилаз - сирту#

ков. В результате этой посттрансляционной мо#

инов [22]. Данные ферменты отщепляют Nam от

дификации NAD⁺ расщепляется на никотин#

NAD⁺ и переносят ацетильную группу с остатка

амид (NAM) и ADP#рибозу, затем одна (моно#

лизина модифицированного белка на ADP#ри#

ADP#рибозилирование) или несколько (поли#

бозу, в результате чего образуется OAcADPR [23].

ADP#рибозилирование) молекул ADP#рибозы

Установлено, что cиртуины деацетилируют ши#

переносятся на специфические аминокислоты

рокий спектр белковых субстратов, включая гис#

белка#мишени. Семейство PARP включает 17

тоны, регуляторные, структурные и каталити#

ферментов, четыре из которых PARP1, PARP2,

чески активные белки, и таким образом участву#

PARP5a и PARP5b являются поли(ADP#рибо#

ют в регуляции транскрипции, репарации, апо#

за)полимеразами и могут присоединять к своим

птоза, секреции инсулина, работы биологичес#

мишеням длинные разветвленные цепочки по#

ких часов, старения и многих других процессов

лимеров ADP#рибозы, PAR. Остальные предс#

[22, 24-26]. Образующаяся в результате NAD⁺#

тавители семейства PARP являются ADP#рибо#

зависимого деацетилирования белков OAcADPR

зилтрансферазами, катализирующими моно#

может активировать катионные каналы TRPM2

ADP#рибозилирование белков. Поли#ADP#ри#

на плазматической мембране [27]. OAcADPR

бозилирование белков является важнейшей ре#

расщепляется до ADP#рибозы белками ARH3,

гуляторной модификацией и играет ключевую

MacroD1 и MacroD2 [28, 29] (рис. 2).

роль в ответе клетки на повреждение ДНК, в ре#

Также NAD⁺ является субстратом ADP#ри#

гуляции транскрипции, а также в гибели клетки

бозилциклаз CD38 и SARM1, которые исполь#

[16, 17]. Также внутриклеточные моно# и поли#

зуют данный динуклеотид для синтеза ADP#ри#

ADP#рибозилирование вовлечены в регуляцию

бозы и циклической ADP#рибозы (cADPR),

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

1040

КУЛИКОВА, НИКИФОРОВ

Рис. 2. Участие NUDIX гидролаз в метаболизме NAD и ADP#рибозы в клетках человека и животных. NAD⁺(H) фосфори#

лируется до NADP⁺(H) киназой NADK. В окислительно#восстановительных реакциях NAD⁺ и NADP⁺ обратимо перехо#

дят, соответственно, в восстановленные формы NADH и NADPH. NAD⁺(H) и NADP⁺(H) являются субстратами гидролаз

NUDT12 и NUDT13. NUDT5 и NUDT14 расщепляют NADH. NUDT16 расщепляет NAD⁺, который используется в каче#

стве субстрата ферментами семейства PARP для ADP#рибозилирования белков, ДНК и РНК, сиртуинами (SIRT) для де#

ацетилирования и ADP#рибозилирования белков, а также белками CD38 и SARM1 для синтеза ADP#рибозы (ADPR) и

циклической ADP#рибозы (cADPR) - вторичных посредников мобилизации кальция в клетке. ADPR и полимеры ADP#

рибозы (PAR), ковалентно присоединенные к молекулам белков, ДНК и РНК, О#ацетил#ADP#рибоза (OAcADPR) и

cADPR расщепляются до свободной ADPR гидролазами PARG, ARH1, ARH3, MacroD1, MacroD2, TARG1, SARM1 и

CD38. Свободная ADPR, ADPR и PAR, ковалентно присоединенные к молекулам белков, ДНК и РНК, а также OAcADPR

расщепляются гидролазами семейства NUDIX - NUDT5, NUDT9, NUDT12, NUDT14 и NUDT16. NUDT12 и NUDT16

расщепляют NAD⁺#кэп на 5′#конце РНК

участвующих в мобилизации кальция в клетке

Биологическая роль такой модификации пока не

[30]. Более того, белки CD38 и SARM1 могут

до конца выяснена, однако установлено, что

расщеплять cADPR с образованием ADP#рибо#

РНК, кэпированные NAD⁺ с 5′#конца, не могут

зы (рис. 2). cADPR стимулирует выход кальция

эффективно транслироваться, а также менее ста#

из эндоплазматического ретикулума, в то время

бильны, чем молекулы РНК, кэпированные 7#

как ADP#рибоза может активировать транспорт

метилгуанозином, и некэпированные РНК [33].

кальция из внеклеточного пространства через

Для эффективной регуляции множества

катионные каналы TRPM2 на плазматической

важнейших процессов клетка должна поддер#

мембране [31, 32].

живать определенный уровень NAD в различ#

Недавно было показано, что РНК млекопита#

ных компартментах, а также поддерживать ба#

ющих может быть кэпирована NAD⁺[33] (рис. 2). ланс между образованием и расщеплением

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD И ADP#РИБОЗЫ

1041

ADP#рибозы [14, 34, 35]. Нарушение регуляции

вативной последовательности, определяющей

уровня NAD в клетках и тканях ассоциированы

их субстратную специфичность. Однако у мно#

с широким спектром заболеваний, таких как

гих охарактеризованных гидролаз ADP#рибозы

нейродегенеративные заболевания, диабет,

семейства NUDIX из разных организмов был

ожирение, метаболический синдром, рак и мно#

выявлен консервативный остаток пролина, на#

гие другие [36]. Основным способом поддержа#

ходящийся на расстоянии 15-16 аминокислот

ния уровня NAD в клетках человека и животных

со стороны С#конца от Nudix box [44, 45].

является его синтез из Nam, который поступает

NUDIX гидролаза Ysa1 дрожжей S. сerevisiae

в организм с пищей, а также образуется в ре#

локализуется преимущественно в митохондрии

зультате расщепления NAD⁺ в различных регу#

и расщепляет ADP#рибозу до AMP и рибозо#5′#

ляторных процессах. Помимо этого, NAD мо#

фосфата (R5′P) in vitro и in vivo [46]. Установле#

жет эффективно синтезироваться из других

но, что белок Ysa1 контролирует уровень ADP#

форм витамина В3, а также образовываться de

рибозы в клетке, тем самым, влияя на устойчи#

novo из триптофана [35, 37, 38].

вость клеток к оксидативному стрессу и на уро#

вень эндогенных активных форм кислорода

(АФК). Ysa1 повышает уровень АФК в клетке с

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ ПРОСТЕЙШИХ

помощью двух различных механизмов. Показа#

В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD И ADP РИБОЗЫ

но, что в отсутствии Ysa1 в митохондрии накап#

ливается ADP#рибоза, которая подавляет комп#

В клетках прокариот и простейших эукариот

лекс I электрон—транспортной цепи, утечка

уровень NAD регулируется не только за счет био#

электронов из которого является одним из ос#

синтеза, но также путем ферментативного рас#

новных источников образования АФК в клетке

щепления данного динуклеотида гидролазами

[46, 47]. Также было продемонстрировано, что в

семейства NUDIX [39-42].

отсутствии Ysa1 в клетках накапливается ADP#

NUDIX гидролазы, субстратами которых яв#

рибоза, которая подавляет гликолиз, ингибируя

ляются NAD⁺(H), обнаружены во многих клас#

глицеральдегид#3#фосфатдегидрогеназу (GAPDH),

сах организмов. Показано, что NUDIX гидрола#

в результате чего увеличивается окисление глю#

за E. сoli YjaD расщепляет NAD⁺ и NADH in

козы в пентозофосфатном пути и продукция

vitro. При этом NADH является в 120 раз более

NADPH. Накопление NADPH приводит к по#

предпочтительным субстратом, чем NAD⁺[39].

вышению устойчивости клетки к оксидативно#

Пероксисомальный белок S. cerevisiae Npy1p

му стрессу, так как NADPH является кофермен#

также является NUDIX гидролазой, расщепля#

том редуктаз, защищающих клетку от АФК

ющей NAD⁺(H) и NADP⁺(H) in vitro [41, 42]. Ус#

[46, 48].

тановлено, что в A. nidulans белок NdxA семей#

ства NUDIX гидролаз расщепляет NAD⁺ и

NADH in vitro и in vivo и таким образом контро#

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ

лирует уровень внутриклеточного NAD и под#

МЛЕКОПИТАЮЩИХ

держивает соотношение NAD⁺ и NADH, тем са#

В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD

мым регулируя важнейшие NAD#зависимые

клеточные процессы [40]. NdxA негативно регу#

Среди представителей белков семейства

лирует активность сирутина sirA, который

NUDIX у млекопитающих охарактеризовано

NAD⁺#зависимым образом деацетилирует оста#

два белка NUDT12 и NUDT13, последователь#

ток лизина 16 гистона Н4, тем самым регулируя

ности которых наиболее гомологичны последо#

экспрессию генов [40].

вательностям описанных ранее NAD⁺(H) гидро#

NUDIX гидролазы можно разделить на под#

лаз из прокариот и низших эукариот [43, 49].

семейства, характеризующиеся гомологичными

NUDT12. NUDIX гидролаза человека

последовательностями аминокислот, которые

NUDT12 имеет сигнальный пептид PNL на C#

определяют специфичность гидролаз к различ#

конце и локализуется в пероксисомах [43]. Так#

ным субстратам. У всех описанных NAD⁺(H)

же была показана его цитозольная локализация

гидролаз из разных организмов была выявлена

[2, 50]. Белок NUDT12 был охарактеризован in

последовательность SQPWPFPXS со стороны C#

vitro как NAD⁺(H) гидролаза [43]. Показано, что

конца от NUDIX box [43].

NUDT12 эффективно гидролизует NADH до

Белки семейства NUDIX, субстратом кото#

восстановленной формы NMN (NMNH) и AMP

рых является ADP#рибоза, обнаружены во мно#

(К_m = 11 мкМ, k_cat = 11 с-1) и NADPH до NMNH

гих классах организмов, включая E. сoli, S. сere

и 2′,5′#ADP (К_m = 16 мкМ, k_cat = 16 с-1) in vitro.

visiae и млекопитающих. У NUDIX гидролаз,

Менее эффективно белок также гидролизует

расщепляющих ADP#рибозу, нет общей консер#

NAD⁺ (К_m = 190 мкМ, k_cat = 10,5 с-1). Также ме#

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

1042

КУЛИКОВА, НИКИФОРОВ

нее эффективно белок гидролизует Ap₂A,

ной цепи [57]. Таким образом, NUDT12 может

NADP⁺, FAD и ADP#рибозу. Для гидролазной

играть важную роль в регуляции экспрессии ге#

активности NUDT12 необходимы катионы

нов на уровне стабильности мРНК, однако на

Mn²⁺ или Mg²⁺. Наибольшая активность белка с

сегодняшний день функциональная роль

NADH наблюдается при значениях pH от 8,0 до

NAD⁺#кэпирования молекул РНК у млекопита#

9,0, при этом NUDT12 сохраняет 50% актив#

ющих до конца не ясна.

ности при значениях pH 6,5 и 11,0 [43]. Было

NUDT13. Мышиный белок Nudt13 является

продемонстрировано, что у трансгенных мышей

еще одной гидролазой млекопитающих, рас#

с полным отсутствием белка Nudt12 в печени и

щепляющей NAD⁺(H). Nudt13 локализуется в

почках уровень NADH (но не NAD⁺) в данных

митохондриях и ядре [2, 49]. Было показано, что

тканях значительно повышен [50].

Nudt13 эффективно гидролизует NADH (К_m =

NAD в пероксисомах используется как ко#

= 340 мкМ, k_cat = 7 с-1) и NADPH in vitro (рис. 2).

фактор для бета#окисления жирных кислот [51].

Менее эффективно белок также расщепляет

Пероксисомальный белок NUDT12 потенци#

NAD⁺, NADP⁺, ADP#рибозу, FAD и Ap₂A [49].

ально может участвовать в регуляции уровня

Для эффективного катализа Nudt13 необходи#

NAD в органелле, расщепляя его на NMN и

мы катионы Mn²⁺ или Mg²⁺ в необычно больших

AMP (рис. 3). Было показано, что NAD может

концентрациях (соответственно 2-5 мМ Mn²⁺ и

транспортироваться из цитозоля в пероксисомы

40-100 мМ Mg²⁺). Наибольшая активность бел#

с помощью переносчика SLC25A17 [52], тогда

ка наблюдается при pH от 7,8 до 8,2 [49].

как молекулы размером до 300 Да, например,

В некоторых тканях митохондрии содержат

AMP, могут входить и выходить из пероксисомы

до 70 % клеточного NAD [58, 59]. Митохондри#

через каналы Pxmp2 [53-55]. Вероятно, NMN

альный NAD является коферментом таких жиз#

тоже может выходить из перкосисомы через

ненно необходимых метаболических процессов,

данные каналы. Таким образом, расщепление

как цикл трикарбоновых кислот и окисление

пероксисомального NAD на NMN и AMP гид#

жирных кислот, а NADH является донором

ролазой NUDT12 может быть одним из меха#

электронов для дыхательной цепи на внутрен#

низмов регуляции не только пероксисомально#

ней мембране митохондрии, который сопряжен

го, но и цитозольного пула NAD [35].

с синтезом АТР [60]. NAD⁺ в митохондрии так#

В клетках эукариот в процессе транскрип#

же является субстратом белков SIRT3, 4 и 5, ре#

ции РНК подвергается модификации - кэпиро#

гулируюших активность ключевых метаболи#

ванию 5′#конца транскрипта 7#метилгуанози#

ческих ферментов [61].

ном. Кэпирование защищает 5′#конец РНК от

Механизмы регуляции митохондриального

действия рибонуклеаз, участвует в экспорте

пула NAD на сегодняшний день до конца не яс#

мРНК из ядра, а также в инициации трансляции

ны. Вероятнее всего, механизмы поддержания

[56]. Недавно было показано, что РНК млеко#

митохондриального пула NAD отличаются в

питающих также может быть кэпирована NAD⁺

разных типах клеток в зависимости от их ткане#

[33] (рис. 2). РНК, кэпированные NAD⁺ с 5′#

вого происхождения. В одних клетках прямого

конца, не могут эффективно транслироваться, а

обмена между митохондриальным и цитоплаз#

также менее стабильны, чем молекулы РНК, кэ#

матическим пулами NAD не происходит

пированные 7#метилгуанозином, и некэпиро#

[62-64]. Локализация NAD#биосинтетического

ванные РНК [33]. Белки семейства DXO могут

фермента никотинамидмононуклеотидаденил#

детектировать и убирать NAD⁺#кэпы с молекул

илтрансферазы NMNAT3 в митохондриальном

РНК, что приводит к их деградации [33]. Уста#

матриксе указывает на то, что предшественни#

новлено, что NUDIX гидролаза NUDT12 также

ком митохондриального NAD может являться

может убирать NAD⁺#кэпы с 5′#конца мРНК

цитозольный NMN, который транспортируется

[50, 57] (рис. 2). Продемонстрировано, что мы#

в митохондриальный матрикс и используется

шиный белок Nudt12 и белок человека NUDT12

там для синтеза NAD [65]. В других клетках

могут расщеплять NAD⁺#кэп молекул РНК in

NAD напрямую транспортируется через мито#

vitro. Расщепление происходит по фосфоди#

хондриальную мембрану из цитозоля в митохон#

эфирной связи, в результате образуется NMN и

дриальный матрикс [66]. Подавление экспрес#

AMP, связанный с РНК [50, 57]. Нокаут по

сии NMNAT3 приводит к значительному сни#

NUDT12 в клетках НЕК293 приводит к увеличе#

жению уровня митохондриального NAD в клет#

нию количества кэпированных NAD⁺ мРНК в

ках НЕК293, при этом никак не влияет на уро#

1,5 раза, при этом растет уровень кэпированных

вень митохондриального NAD в клетках линии

NAD⁺ мРНК, кодирующих белки, вовлеченные

HeLa [67]. Белок NUDT13 потенциально может

в энергетический метаболизм клетки, в том чис#

участвовать в регуляции уровня NAD и NAD#за#

ле митохондриальные белки электрон#транспорт#

висимых процессов в митохондрии, а также

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD И ADP#РИБОЗЫ

1043

Рис. 3. Компартментализация NUDT#зависимого расщепления NAD, ADP#рибозы и их производных. NUDT5 расщеп#

ляет ADP#рибозу в цитозоле, тем самым, предотвращая активацию транспорта Ca²⁺ из внеклеточного пространства через

каналы TRPM2 на плазматической мембране и последующую активацию AMP#активируемой протеинкиназы (AMPK).

Расщепление ADP#рибозы в цитозоле белком NUDT5 приводит к накоплению AMP, который ингибирует синтез ATP на

внутренней мембране митохондрии, блокируя ANT. Пероксисомальный белок NUDT12 может участвовать в регуляции

уровня NAD и NAD#зависимых процессов в пероксисомах, а также контролировать соотношение NAD⁺/NADH в данной

органелле путем расщепления пероксисомального NAD⁺(H) на NMN(H) и AMP. Цитозольная форма NUDT12 расщеп#

ляет NAD⁺ на 5′#конце мРНК и может регулировать стабильность транскриптов. NUDT13 может участвовать в регуляции

уровня NAD и NAD#зависимых процессов в митохондрии, а также контролировать соотношение NAD⁺/NADH в данной

органелле за счет расщепления митохондриального NAD⁺(H) на NMN(H) и AMP. NUDT9 расщепляет ADP#рибозу в ми#

тохондрии, не позволяя ей выходить в цитозоль, и таким образом регулирует импорт Ca²⁺ из внеклеточного пространства

и активность AMPK. NUDT9#зависимое расщепление ADP#рибозы может играть важную роль для энергетического ме#

таболизма клетки, так как свободная ADP#рибоза является ингибитором окисления NADH комплексом I электрон#

транспортной цепи (ЭТЦ). В ядре NAD⁺ используется белками семейства PARP для обратимого моно# и поли#ADP#ри#

бозилирования белков и ДНК. NUDT16 расщепляет ADP#рибозу и полимеры ADP#рибозы, присоединенные к белку или

ДНК, в результате чего белок или ДНК остаются модифицированы рибозо#5′#фосфатом (R5′P). NUDT16 регулирует ста#

бильность белков в ядре и играет важную роль в ответе клетки на повреждение ДНК. NUDT5 использует ADP#рибозу для

синтеза ATP в ядре. NUDT5#зависимое повышение уровня ATP в ядре необходимо для ремоделирования хроматина, ре#

гуляции транскрипции и пролиферации клеток

контролировать соотношение NAD⁺/NADH в

Комплексный сравнительный анализ

данной органелле путем расщепления митохон#

субстратной специфичности 18 гидролаз чело#

дриального NAD⁺(H) на NMN(H) и AMP

века семейства NUDIX, помимо NUDT12 и

(рис. 3).

NUDT13, выявил еще два белка NUDT5 и

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

1044

КУЛИКОВА, НИКИФОРОВ

NUDIX гидролазы млекопитающих в метаболизме NAD и ADP#рибозы

Гидролаза семейства NUDIX

Локализация в клетке

Субстраты

Ссылки

mNudt5

ядро, цитозоль

ADPR, OAcADPR

[77]

hNUDT5

ядро, цитозоль

ADPR, NADH, NADPH

[2, 69, 70, 86]

hNUDT9

митохондрии, цитозоль

ADPR, OAcADPR, PAR#белок

[2, 77, 79, 86]

hNUDT12

пероксисомы, цитозоль

NAD⁺(H), NADP⁺(H), ADPR, NAD⁺#РНК

[2, 43, 50]

mNudt12

пероксисомы, цитозоль

NAD⁺#РНК

[57, 68]

mNudt13

митохондрии

NAD⁺(H), NADP⁺(H), ADPR

[49]

hNUDT14

цитозоль

NADH, ADPR

[2, 86]

mNudt16

цитозоль, ядро

NAD⁺, NAD⁺#РНК

[68]

hNUDT16

цитозоль, ядро

ADPR, ADPR#белок, PAR#белок, ADPR#

[19-21, 68,

ДНК, PAR#ДНК, ADPR#РНК, NAD⁺#РНК

86-88]

NUDT14, расщепляющих NADH in vitro [2].

U2OS приводит к значительному снижению

Также было показано, что мышиный белок

скорости гидролиза ADP#рибозы в экстрактах

Nudt16 расщепляет NAD⁺ и NAD⁺#кэп молекул

клеток по сравнению с контрольными экстрак#

РНК in vitro [68] (таблица).

тами [71], тогда как нокдаун NUDT5 в клетках

HeLa приводит к накоплению ADP#рибозы, ко#

торая активирует каналы TRPM2 на плазмати#

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ

ческой мембране [72] (рис. 3).

МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Также показано, что расщепление ADP#ри#

В МЕТАБОЛИЗМЕ ADP РИБОЗЫ

бозы NUDIX гидролазами NUDT5 и NUDT9

приводит к накоплению AMP, который ингиби#

Анализ субстратной специфичности белков

рует синтез ATP на внутренней мембране мито#

семейства NUDIX выявил у млекопитающих нес#

хондрии, блокируя адениннуклеотидтранслока#

колько ферментов, катализирующих расщепление

зу (ANT) [73] (рис. 3). ANT — белок внутренней

ADP#рибозы и её производных, таких как поли#

мембраны митохондрии, который отвечает за

меры ADP#рибозы и OAcADPR (таблица). Наибо#

импорт цитозольного ADP в митохондриальный

лее хорошо охарактеризованы NUDIX гидролазы

матрикс для последующего фосфорилирования

млекопитающих NUDT5, NUDT9 и NUDT16.

ATP#синтазой и за выход ATP из митохондрии.

NUDT5. Из всех NUDIX гидролаз человека

ANT высокоспецифична по отношению к ADP и

белок NUDT5 имеет наибольшую гомологию с

ATP [74] и играет важнейшую роль в энергети#

дрожжевым белком Ysa1 (63% идентичных ами#

ческом метаболизме клетки. В ответ на повреж#

нокислот) и локализуется в цитозоле и ядре [2,

дение ДНК PARP1 гиперактивируется, в резуль#

69, 70]. Показано, что белок NUDT5 расщепля#

тате чего повышается уровень полимеров ADP#

ет преимущественно ADP#рибозу (K_m = 60 мкМ,

рибозы. PARG расщепляет полимеры ADP#ри#

V_max = 8 мкМоль·мин-1·мг-1). Продуктами рас#

бозы, а NUDIX гидролазы NUDT5 и NUDT9

щепления ADP#рибозы являются AMP и рибо#

расщепляют образовавшиеся молекулы свобод#

зо#5′#фосфат. Менее эффективно гидролаза так#

ной ADP#рибозы, что приводит к накоплению

же расщепляет и другие нуклеозид#5′#дифосфо#

цитозольного AMP, который конкурирует с ADP

сахара, такие как ADP#манноза и ADP#глюкоза,

за связывание с ANT и блокирует транслоказу,

а также динуклеотиды NADH и NADPH. Важно

таким образом подавляя синтез ATP [73] (рис. 3).

отметить, что cADPR не является субстратом

Еще одной потенциальной ролью NUDIX

для NUDT5. Для эффективного катализа

гидролазы NUDT5 является регуляция актив#

NUDT5 необходимы катионы Mn²⁺ или Mg²⁺.

ности важнейшего энергетического сенсора

Наибольшая активность белка наблюдается при

клетки - AMPK. AMPK активируется в ответ на

значениях pH от 7,4 до 9,0 [70].

накопление AMP и подавление синтеза ATP.

Было продемонстрировано, что подавление

Главная функция данной серин/треониновой

экспрессии NUDT5 в клетках человека линии

протеинкиназы - поддержание энергетического

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD И ADP#РИБОЗЫ

1045

баланса в клетке в ответ на различные виды ме#

сравнению с нормальными также подтвержда#

таболического стресса. AMPK фосфорилирует

ется данными иммуногистологического окра#

широкий спектр субстратов, тем самым активи#

шивания образцов опухолей пациентов специ#

руя катаболические пути, в результате которых

фичными антителами к NUDT5 [78]. Кроме то#

синтезируется ATP, и подавляя анаболические

го, у пациентов с раком молочной железы, име#

пути, в которых ATP расходуется [75]. AMP ал#

ющих повышенный уровень экспрессии

лостерически активирует AMPK: он связывает#

NUDT5, был более высокий риск рецидивов и

ся с её γ#субъединицей, что стимулирует фосфо#

метастазирования [69]. Таким образом, повы#

рилирование Thr172 α#субъединицы AMPK

шенный уровень экспрессии NUDT5 является

[76]. Расщепляя ADP#рибозу, NUDT5 может

прогностическим маркером более агрессивного

контролировать уровень AMP в клетке, и таким

фенотипа различных типов опухолей [78]. Было

образом регулировать активность AMPK.

установлено, что NUDT5 повышает агрессив#

NUDIX гидролаза мыши Nudt5 эффективно

ность опухоли через модуляцию экспрессии ря#

расщепляет пирофосфатную связь в молекуле

да ключевых онкогенов, таких как убиквитин#

OAcADPR in vitro, в результате чего образуется

специфичная пептидаза 22 (USP22), RAB35B,

O#ацетил#рибозо#5′#фосфат и AMP [77] (рис. 1

FOCAD и простагландин Е#синтаза (PTGES)

и 2). NUDT5 может контролировать концентра#

[78]. Также было показано, что раковые клетки

цию внутриклеточной OAcADPR, которая наря#

с нокдауном по NUDT5 и раковые клетки раз#

ду с ADPR, активирует катионные каналы

личных линий, в которых активность NUDT5

TRPM2 на плазматической мембране [27]. Та#

подавлена специфичным ингибитором, не мо#

ким образом, расщепляя ADP#рибозу и её аце#

гут расти в формате 3D#культур, так как синтез

тилированную производную, NUDT5 может иг#

ATP в ядре белком NUDT5 необходим для регу#

рать важную роль в регуляции Ca²⁺ сигналинга в

ляции экспрессии генов, участвующих в кле#

клетке, однако экспериментальные подтверж#

точной адгезии, поддержании раковых стволо#

дения данной гипотезы еще предстоит полу#

вых клеток и в эпителиально#мезенхимальном

чить.

переходе [78].

Недавно было показано, что белок NUDT5

NUDT9. Митохондриальный белок человека

обладает не только гидролазной, но и фосфори#

NUDT9 является еще одной NUDIX гидролазой

лазной активностью, катализируя образование

высокоспецифичной по отношению к ADP#ри#

ATP и рибозо#5′#фосфата из ADP#рибозы и пи#

бозе [79] (рис. 2).

рофосфата (PPi) in vitro [69]. С использованием

Источниками свободной ADP#рибозы в ми#

siRNA к NUDT5 было установлено, что в ответ

тохондрии может быть обратимое моно#ADP#

на обработку раковых клеток T47D прогестина#

рибозилирование белков ферментом SIRT4 [80,

ми уровень ATP в ядре повышается NUDT5#за#

81], а также неферментативное ADP#рибозили#

висимым образом (рис. 3). В частности, было

рование [82, 83]. Кроме того, сиртуины NAD⁺#

показано, что в ответ на обработку клеток про#

зависимым образом деацетилируют белки в ми#

гестинами активируется PARP1, в результате

тохондриальном матриксе с образованием

чего повышается уровень полимеров ADP#ри#

OAcADPR, которая расщепляется ферментом

бозы. PARG расщепляет полимеры ADP#рибо#

ARH3 до ADP#рибозы [29] (рис. 2).

зы, и NUDT5 использует образовавшиеся моле#

В нескольких исследованиях продемонстри#

кулы ADP#рибозы для синтеза ATP. Повыше#

ровано, что расщепление ADP#рибозы гидрола#

ние ATP в ядре необходимо для прогестин#ин#

зой NUDT9 регулирует транспорт Ca²⁺ из вне#

дуцированного ремоделирования хроматина,

клеточного пространства через каналы TRPM2

регуляции транскрипции и пролиферации кле#

на плазматической мембране [72, 84] (рис. 3). В

ток [69] (рис. 3). В другой работе было продемо#

ответ на оксидативный стресс в клетке происхо#

нстрировано, что ингибирование NUDT5 в

дит накопление ADP#рибозы, которая активи#

клетках T47D приводит к снижению уровня

рует каналы TRPM2. Сверхэкспрессированный

ATP в ядре по сравнению с необработанными

в митохондрии клеток НЕК293 белок NUDT9

клетками, а также блокирует прогестин#инду#

расщепляет ADP#рибозу, не позволяя ей выхо#

цированное ремоделирование хроматина и

дить в цитозоль и активировать транспорт Ca²⁺

экспрессию прогестин#зависимых генов в ра#

из внеклеточного пространства через каналы

ковых клетках [71].

TRPM2 [84]. В другой работе было показано, что

Анализ данных базы TGCA (The Cancer

в условиях гипоксии при подавлении экспрес#

Genome Atlas) показал, что уровень мРНК

сии NUDT9 в клетках HeLa транспорт Ca²⁺ че#

NUDT5 во многих видах опухолей выше, чем в

рез каналы TRPM2 значительно возрастает [72].

нормальных тканях [78]. Более высокий уро#

Повышение уровня Ca²⁺ приводит к активации

вень экспрессии NUDT5 в раковых клетках по

Ca²⁺/кальмодулин#зависимой протеинкиназы

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

1046

КУЛИКОВА, НИКИФОРОВ

II, которая фосфорилирует и активирует AMPK

рован рибозо#5′#фосфатом [86, 87], а также мо#

(рис. 3). Активация AMPK в ответ на подавле#

лекулы свободной ADP#рибозы [87] (рис. 2).

ние NUDT9 приводит к повышению уровня

Недавно было показано, что субстратами

HIF#1α и к активации экспрессии генов мише#

ферментов семейства PARP являются не только

ней HIF#1α [72]. Таким образом, было установ#

белки, но и нуклеиновые кислоты (рис. 2). PARP1

лено, что в условиях гипоксии гидролаза

и PARP2 обратимо поли#ADP#рибозилируют

NUDT9 негативно регулирует уровень белка

фосфорилированные концы одно# и двунитевых

HIF#1α и его функции [72].

ДНК in vitro [19]. PARP3 обратимо моно#ADP#ри#

Помимо этого, митохондриальный белок

бозилирует преимущественно фосфатные группы

NUDT9 может играть важную роль в регуляции

на тупых 5′#концах двунитевых ДНК, а так же на

энергетического метаболизма клетки, так как

5′#концах однонитевых разрывов ДНК in vitro [20,

свободная ADP#рибоза является ингибитором

90]. Кроме того, однонитевой разрыв ДНК, мо#

окисления NADH комплексом I дыхательной

но#ADP#рибозилированный белком PARP3, мо#

цепи в митохондриях [85] (рис. 3).

жет быть лигирован в отсутствии АТP с образова#

Помимо свободной ADP#рибозы, субстра#

нием двунитевой ДНК, содержащей некласси#

том NUDT9 также являются полимеры ADP#

ческий апурин#апиримидиновый сайт (ribo#AP#

рибозы, связанные с белком. Было показано,

сайт), который служит субстратом для белков

что при инкубации автомодифицированного

эксцизионной репарации оснований [90]. Фер#

белка PARP1 с NUDT9 in vitro полимеры ADP#

менты PARG, ARH3, MacroD1, MacroD2 и

рибозы эффективно расщепляются [86] (рис. 2).

TARG1 отщепляют ADP#рибозу от ДНК [20]

NUDT16. NUDIX гидролаза человека NUDT16

(рис. 2). Обратимое моно# и поли#ADP#рибози#

расщепляет фосфодиэфирную связь в молекуле

лирование ДНК может играть важную роль в ре#

ADP#рибозы. Субстратами NUDT16 являются

парации ДНК, а также в защите ДНК от деграда#

как свободная ADP#рибоза, так и молекулы мо#

ции нуклеазами. Было показано, что NUDT16

но#ADP#рибозы, которыми модифицированы

расщепляет моно#ADP#рибозу и полимеры ADP#

белки, ДНК и РНК. Также NUDT16 расщепляет

рибозы, присоединенные к ДНК in vitro, в резуль#

полимеры ADP#рибозы, которыми модифици#

тате чего ДНК остается модифицирована рибозо#

рованы белки и ДНК [19-21, 86-88] (рис. 2).

5′#фосфатом [19, 20] (рис. 2). Таким образом,

Было установлено, что при инкубации авто#

NUDIX гидролаза NUDT16 может играть роль в

модифицированного белка PARP1 с NUDT16 in

ответе клетки на повреждение ДНК, регулируя

vitro полимеры ADP#рибозы эффективно рас#

ADP#рибозилирование ДНК (рис. 3).

щепляются, в результате чего молекула белка ос#

Помимо этого, было продемонстрировано,

тается модифицирована рибозо#5′#фосфатом, и

что белки человека PARP10, PARP11 и PARP15

образуются AMP и AMP, соединенный с рибозо#

моно#ADP#рибозилируют фосфорилированные

5′#фосфатом [86, 87] (рис. 1). Совсем недавно

концы РНК in vitro [21]. Ферменты PARG,

было показано, что NUDIX гидролаза NUDT16

ARH3, MacroD1, MacroD2 и TARG1 отщепляют

расщепляет полимеры ADP#рибозы, присоеди#

ADP#рибозу от РНК, в то время как NUDT16

ненные к С#концу белка 53BP1, регулируя его

расщепляет фосфодиэфирную связь в молекуле

стабильность и выживаемость клеток в ответ на

моно#ADP#рибозы, которой модифицирована

повреждение ДНК [88] (рис. 3). Белок 53BP1 иг#

молекула РНК in vitro [21] (рис. 2).

рает важную роль в ответе клетки на поврежде#

Также совсем недавно было установлено, что

ние ДНК [89]. Поли#ADP#рибозилирование

белок мыши Nudt16 может расщеплять свобод#

53BP1 в клетке приводит к его узнаванию E3

ный NAD⁺ и NAD⁺#кэп молекул РНК in vitro

убиквитин лигазой RNF146, в результате чего

(таблица). Нокаут по NUDT16 в клетках

происходит его полиубиквитинилирование и

НЕК293 приводит к увеличению количества кэ#

деградация [88]. Было показано, что С#конец

пированных NAD⁺ РНК в 1,3 раза [68].

белка 53BP1 поли#ADP#рибозилируется in vitro,

и NUDT16 убирает образовавшиеся полимеры

ADP#рибозы. В клетках с нокаутом по NUDT16

Финансирование. Работа выполнена при фи#

уровень белка 53BP1 ниже, а уровень его поли#

нансовой поддержке РНФ (проект 18#74#00081)

ADP#рибозилирования в ответ на повреждение

и РФФИ (проект 19#34#60039).

ДНК выше, чем в контрольных клетках. Более

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от#

того, в отсутствии NUDT16 снижается выживае#

сутствии конфликта интересов.

мость клеток после повреждения ДНК [88]. Так#

Соблюдение этических норм. Настоящая

же было установлено, что NUDT16 расщепляет

статья не содержит описания каких#либо иссле#

моно#ADP#рибозу, которой модифицирован бе#

дований с участием людей или животных в каче#

лок, в результате чего белок остается модифици#

стве объектов.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD И ADP#РИБОЗЫ

1047

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

McLennan, A. G. (2006) The Nudix hydrolase superfami#

16.

Gupte, R., Liu, Z., and Kraus, W. L. (2017) PARPs and

ly, Cell. Mol. Life Sci., 63, 123#143, doi: 10.1007/s00018#

ADP#ribosylation: recent advances linking molecular

005#5386#7.

functions to biological outcomes, Genes Dev., 31, 101#126,

Carreras#Puigvert, J., Zitnik, M., Jemth, A. S., Carter, M.,

doi: 10.1101/gad.291518.116.

Unterlass, J. E. et al. (2017) A comprehensive structural,

17.

Cohen, M. S., and Chang, P. (2018) Insights into the bio#

biochemical and biological profiling of the human NUDIX

genesis, function, and regulation of ADP#ribosylation, Nat.

hydrolase family, Nat. Commun., 8, 1541, doi: 10.1038/

Chem. Biol., 14, 236#243, doi: 10.1038/nchembio.2568.

s41467#017#01642#w.

18.

Rack, J. G. M., Palazzo, L., and Ahel, I. (2020) (ADP#

Rai, P., and Sobol, R. W. (2019) Mechanisms of MTH1

ribosyl)hydrolases: structure, function, and biology, Genes

inhibition#induced DNA strand breaks: the slippery

Dev., 34, 263#284, doi: 10.1101/gad.334631.119.

slope from the oxidized nucleotide pool to genotoxic dam#

19.

Talhaoui, I., Lebedeva, N. A., Zarkovic, G., Saint#Pierre,

age, DNA Rep., 77, 18#26, doi: 10.1016/j.dnarep.2019.

C., Kutuzov, M. M., Sukhanova, M. V., Matkarimov, B. T.,

03.001.

Gasparutto, D., Saparbaev, M. K., Lavrik, O. I., and

Ishibashi, T., Hayakawa, H., and Sekiguchi, M. (2003) A

Ishchenko, A. A. (2016) Poly(ADP#ribose) polymerases

novel mechanism for preventing mutations caused by oxi#

covalently modify strand break termini in DNA fragments

dation of guanine nucleotides, EMBO Rep., 4, 479#483,

in vitro, Nucl. Acids Res., 44, 9279#9295, doi: 10.1093/

doi: 10.1038/sj.embor.embor838.

nar/gkw675.

Cai, J. P., Ishibashi, T., Takagi, Y., Hayakawa, H., and

20.

Munnur, D., and Ahel, I. (2017) Reversible mono#ADP#

Sekiguchi, M. (2003) Mouse MTH2 protein which pre#

ribosylation of DNA breaks, FEBS J., 284, 4002#4016,

vents mutations caused by 8#oxoguanine nucleotides,

doi: 10.1111/febs.14297.

Biochem. Biophys. Res. Commun.,

305,

1073#1077,

21.

Munnur, D., Bartlett, E., Mikolcevic, P., Kirby, I. T.,

doi: 10.1016/s0006#291x(03)00864#7.

Rack, J. G. M., Mikoc, A., Cohen, M. S., and Ahel, I.

Ishibashi, T., Hayakawa, H., Ito, R., Miyazawa, M.,

(2019) Reversible ADP#ribosylation of RNA, Nucl. Acids

Yamagata, Y., and Sekiguchi, M. (2005) Mammalian

Res., 47, 5658#5669, doi: 10.1093/nar/gkz305.

enzymes for preventing transcriptional errors caused by

22.

Houtkooper, R. H., Pirinen, E., and Auwerx, J. (2012)

oxidative damage, Nucleic Acids Res., 33, 3779#3784,

Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan, Nat.

doi: 10.1093/nar/gki682.

Rev. Mol. Cell Biol., 13, 225#238, doi: 10.1038/nrm3293.

Grudzien#Nogalska, E., and Kiledjian, M. (2017) New

23.

Tanner, K. G., Landry, J., Sternglanz, R., and Denu, J. M.

insights into decapping enzymes and selective mRNA

(2000) Silent information regulator 2 family of NAD#

decay, Wiley Interdisc. rev. RNA,

8, doi:

10.1002/

dependent histone/protein deacetylases generates a unique

wrna.1379.

product, 1#O#acetyl#ADP#ribose, Proc. Natl. Acad. Sci.

Lu, G., Zhang, J., Li, Y., Li, Z., Zhang, N., Xu, X., Wang, T.,

USA, 97, 14178#14182, doi: 10.1073/pnas.250422697.

Guan, Z., Gao, G. F., and Yan, J. (2011) hNUDT16: a

24.

Sassone#Corsi, P. (2016) The Epigenetic and Metabolic

universal decapping enzyme for small nucleolar RNA and

Language of the Circadian Clock, in A Time for Metabolism

cytoplasmic mRNA, Protein Cell, 2, 64#73, doi: 10.1007/

and Hormones (Sassone#Corsi, P., and Christen, Y. eds.)

s13238#011#1009#2.

Cham (CH), pp. 1#11

Gasmi, L., and McLennan, A. G. (2001) The mouse

25.

Imai, S., and Guarente, L. (2014) NAD⁺ and sirtuins in

Nudt7 gene encodes a peroxisomal nudix hydrolase specif#

aging and disease, Trends Cell. Biol., 24, 464#471,

ic for coenzyme A and its derivatives, Biochemi. J., 357, 33#

doi: 10.1016/j.tcb.2014.04.002.

38, doi: 10.1042/0264#6021:3570033.

26.

Cao, Y., Jiang, X., Ma, H., Wang, Y., Xue, P., and Liu, Y.

10.

Shumar, S. A., Kerr, E. W., Geldenhuys, W. J.,

(2016) SIRT1 and insulin resistance, J. Diabetes Complic.,

Montgomery, G. E., Fagone, P., Thirawatananond, P.,

30, 178#183, doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.08.022.

Saavedra, H., Gabelli, S. B., and Leonardi, R. (2018)

27.

Grubisha, O., Rafty, L. A., Takanishi, C. L., Xu, X., Tong, L.,

Nudt19 is a renal CoA diphosphohydrolase with biochem#

Perraud, A. L., Scharenberg, A. M., and Denu, J. M.

ical and regulatory properties that are distinct from the

(2006) Metabolite of SIR2 reaction modulates TRPM2 ion

hepatic Nudt7 isoform, J. Biol. Chem., 293, 4134#4148,

channel, J. Biolog. Chem.,

281,

14057#14065,

doi: 10.1074/jbc.RA117.001358.

doi: 10.1074/jbc.M513741200.

11.

Kerr, E. W., Shumar, S. A., and Leonardi, R. (2019) Nudt8

28.

Chen, D., Vollmar, M., Rossi, M. N., Phillips, C.,

is a novel CoA diphosphohydrolase that resides in the mito#

Kraehenbuehl, R., Slade, D., Mehrotra, P. V., von Delft, F.,

chondria, FEBS Lett., 593, 1133#1143, doi: 10.1002/1873#

Crosthwaite, S. K., Gileadi, O., Denu, J. M., and Ahel, I.

3468.13392.

(2011) Identification of macrodomain proteins as novel O#

12.

Ying, W. (2008) NAD⁺/NADH and NADP⁺/NADPH in

acetyl#ADP#ribose deacetylases, J. Biolog. Chem., 286,

cellular functions and cell death: regulation and biological

13261#13271, doi: 10.1074/jbc.M110.206771.

consequences, Antioxid. Redox Signal., 10, 179#206,

29.

Ono, T., Kasamatsu, A., Oka, S., and Moss, J. (2006) The

doi: 10.1089/ars.2007.1672.

39#kDa poly(ADP#ribose) glycohydrolase ARH3

13.

Kulikova, V. A., Gromyko, D. V., and Nikiforov, A. A.

hydrolyzes O#acetyl#ADP#ribose, a product of the Sir2

(2018) The regulatory role of NAD in human and animal

family of acetyl#histone deacetylases, Proc. Natl. Acad. Sci.

cells, Biochemistry (Moscow), 83, 800#812, doi: 10.1134/

USA, 103, 16687#16691, doi: 10.1073/pnas.0607911103.

S0006297918070040.

30.

Lee, H. C., and Zhao, Y. J. (2019) Resolving the topologi#

14.

Stromland, O., Niere, M., Nikiforov, A. A., VanLinden, M. R.,

cal enigma in Ca²⁺ signaling by cyclic ADP#ribose and

Heiland, I., and Ziegler, M. (2019) Keeping the balance in

NAADP, J. Biolog. Chem.,

294,

19831#19843,

NAD metabolism, Biochem. Soc. Trans., 47, 119#130,

doi: 10.1074/jbc.REV119.009635.

doi: 10.1042/BST20180417.

31.

Guse, A. H. (2015) Calcium mobilizing second messengers

15.

Yang, Y., and Sauve, A. A. (2016) NAD(+) metabolism:

derived from NAD, Biochim. Biophys. Acta, 1854, 1132#

Bioenergetics, signaling and manipulation for therapy,

1137, doi: 10.1016/j.bbapap.2014.12.015.

Biochim.

Biophys.

Acta,

1864,

1787#1800,

32.

Sumoza#Toledo, A., and Penner, R. (2011) TRPM2: a

doi: 10.1016/j.bbapap.2016.06.014.

multifunctional ion channel for calcium signalling, J.

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

1048

КУЛИКОВА, НИКИФОРОВ

Physiol., 589, 1515#1525, doi:

10.1113/jphysiol.2010.

47.

Adam#Vizi, V., and Chinopoulos, C. (2006) Bioenergetics

201855.

and the formation of mitochondrial reactive oxygen

33.

Jiao, X., Doamekpor, S. K., Bird, J. G., Nickels, B. E.,

species, Trends Pharmacolog. Sci.,

27,

639#645,

Tong, L., Hart, R. P., and Kiledjian, M. (2017) 5′#End

doi: 10.1016/j.tips.2006.10.005.

nicotinamide adenine dinucleotide cap in human cells pro#

48.

Jamieson, D. J. (1998) Oxidative stress responses of the

motes RNA decay through DXO#mediated deNADding,

yeast Saccharomyces cerevisiae, Yeast, 14, 1511#1527,

Cell, 168, 1015#1027, doi: 10.1016/j.cell.2017.02.019.

doi: 10.1002/(SICI)1097#0061(199812)14:16<1511::AID#

34.

Luscher, B., Butepage, M., Eckei, L., Krieg, S., Verheugd, P.,

YEA356>3.0.CO;2#S.

and Shilton, B. H. (2018) ADP#ribosylation, a multifac#

49.

Abdelraheim, S. R., Spiller, D. G., and McLennan, A. G.

eted posttranslational modification involved in the control

(2017) Mouse Nudt13 is a mitochondrial Nudix hydrolase

of cell physiology in health and disease, Chem. Rev., 118,

with NAD(P)H pyrophosphohydrolase activity, Protein J.,

1092#1136, doi: 10.1021/acs.chemrev.7b00122.

36, 425#432, doi: 10.1007/s10930#017#9734#x.

35.

Nikiforov, A., Kulikova, V., and Ziegler, M. (2015) The

50.

Wu, H., Li, L., Chen, K. M., Homolka, D., Gos, P.,

human NAD metabolome: functions, metabolism and

Fleury#Olela, F., McCarthy, A. A., and Pillai, R. S. (2019)

compartmentalization, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 50,

Decapping enzyme NUDT12 partners with BLMH for

284#297, doi: 10.3109/10409238.2015.1028612.

cytoplasmic surveillance of NAD#capped RNAs, Cell Rep.,

36.

Katsyuba, E., Romani, M., Hofer, D., and Auwerx, J.

29, 4422#4434, doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.108.

(2020) NAD⁺ homeostasis in health and disease, Nat.

51.

Wanders, R. J., Waterham, H. R., and Ferdinandusse, S.

Metab., 2, doi: 10.1038/s42255#019#0161#5.

(2015) Metabolic interplay between peroxisomes and other

37.

Dolle, C., Skoge, R. H., Vanlinden, M. R., and Ziegler, M.

subcellular organelles including mitochondria and the

(2013) NAD biosynthesis in humans - enzymes, metabo#

endoplasmic reticulum, Front. Cell Dev. Biol., 3, 83,

lites and therapeutic aspects, Curr. Top. Med. Chem., 13,

doi: 10.3389/fcell.2015.00083.

2907#2917, doi: 10.2174/15680266113136660206.

52.

Agrimi, G., Russo, A., Scarcia, P., and Palmieri, F. (2012)

38.

Yang, Y., Zhang, N., Zhang, G., and Sauve, A. A. (2020)

The human gene SLC25A17 encodes a peroxisomal trans#

NRH salvage and conversion to NAD⁺ requires NRH

porter of coenzyme A, FAD and NAD⁺, Biochem. J., 443,

kinase activity by adenosine kinase, Nat. Metab., 2, 364#

241#247, doi: 10.1042/BJ20111420.

379, doi: 10.1038/s42255#020#0194#9.

53.

Antonenkov, V. D., and Hiltunen, J. K. (2012) Transfer of

39.

Frick, D. N., and Bessman, M. J. (1995) Cloning, purifi#

metabolites across the peroxisomal membrane, Biochim.

cation, and properties of a novel NADH pyrophosphatase.

Biophys. Acta, 1822, 1374#1386, doi: 10.1016/j.bbadis.

Evidence for a nucleotide pyrophosphatase catalytic

2011.12.011.

domain in MutT#like enzymes, J. Biolog. Chem., 270,

54.

Antonenkov, V. D., Sormunen, R. T., and Hiltunen, J. K.

1529#1534, doi: 10.1074/jbc.270.4.1529.

(2004) The rat liver peroxisomal membrane forms a per#

40.

Shimizu, M., Masuo, S., Fujita, T., Doi, Y., Kamimura, Y.,

meability barrier for cofactors but not for small metabolites

and Takaya, N. (2012) Hydrolase controls cellular NAD,

in vitro, J. Cell Sci., 117, 5633#5642, doi: 10.1242/jcs.

sirtuin, and secondary metabolites, Mol. Cell. Biol., 32,

01485.

3743#3755, doi: 10.1128/MCB.00032#12.

55.

Rokka, A., Antonenkov, V. D., Soininen, R., Immonen, H. L.,

41.

Xu, W., Dunn, C. A., and Bessman, M. J. (2000) Cloning

Pirila, P. L., Bergmann, U., Sormunen, R. T., Weckstrom,

and characterization of the NADH pyrophosphatases from

M., Benz, R., and Hiltunen, J. K. (2009) Pxmp2 is a chan#

Caenorhabditis elegans and Saccharomyces cerevisiae,

nel#forming protein in Mammalian peroxisomal mem#

members of a Nudix hydrolase subfamily, Biochem.

brane, PLoS One, 4, e5090, doi: 10.1371/journal.pone.

Biophys.

Res.

Commun.,

273,

753#758,

0005090.

doi: 10.1006/bbrc.2000.2999.

56.

Ramanathan, A., Robb, G. B., and Chan, S. H. (2016)

42.

AbdelRaheim, S. R., Cartwright, J. L., Gasmi, L., and

mRNA capping: biological functions and applications,

McLennan, A. G. (2001) The NADH diphosphatase

Nucleic Acids Res.,

44,

7511#7526, doi:

10.1093/

encoded by the Saccharomyces cerevisiae NPY1 Nudix

nar/gkw551.

hydrolase gene is located in peroxisomes, Arch. Biochem.

57.

Grudzien#Nogalska, E., Wu, Y., Jiao, X., Cui, H.,

Biophys., 388, 18#24, doi: 10.1006/abbi.2000.2268.

Mateyak, M. K., Hart, R. P., Tong, L., and Kiledjian, M.

43.

AbdelRaheim, S. R., Spiller, D. G., and McLennan, A. G.

(2019) Structural and mechanistic basis of mammalian

(2003) Mammalian NADH diphosphatases of the Nudix

Nudt12 RNA deNADding, Nat. Chem. Biol., 15, 575#582,

family: cloning and characterization of the human peroxi#

doi: 10.1038/s41589#019#0293#7.

somal NUDT12 protein, Biochem. J., 374, 329#335,

58.

Alano, C. C., Tran, A., Tao, R., Ying, W., Karliner, J. S.,

doi: 10.1042/BJ20030441.

and Swanson, R. A. (2007) Differences among cell types in

44.

Dunn, C. A., O’Handley, S. F., Frick, D. N., and

NAD(+) compartmentalization: a comparison of neurons,

Bessman, M. J. (1999) Studies on the ADP#ribose

astrocytes, and cardiac myocytes, J. Neurosci. Res., 85,

pyrophosphatase subfamily of the nudix hydrolases and

3378#3385, doi: 10.1002/jnr.21479.

tentative identification of trgB, a gene associated with tel#

59.

Stein, L. R., and Imai, S. (2012) The dynamic regulation

lurite resistance, J. Biol. Chem., 274, 32318#32324,

of NAD metabolism in mitochondria, Trends Edocrinol.

doi: 10.1074/jbc.274.45.32318.

Metab., 23, 420#428, doi: 10.1016/j.tem.2012.06.005.

45.

Lin, S., Gasmi, L., Xie, Y., Ying, K., Gu, S., Wang, Z.,

60.

Wallace, D. C. (2009) Mitochondria, bioenergetics, and

Jin, H., Chao, Y., Wu, C., Zhou, Z., Tang, R., Mao, Y.,

the epigenome in eukaryotic and human evolution, Cold

and McLennan, A. G. (2002) Cloning, expression and

Spring Harb. Symp. Quant. Biol.,

74,

383#393,

characterisation of a human Nudix hydrolase specific for

doi: 10.1101/sqb.2009.74.031.

adenosine 5′#diphosphoribose (ADP#ribose), Biochim.

61.

Dolle, C., Rack, J. G., and Ziegler, M. (2013) NAD and

Biophys. Acta,

1594,

127#135, doi:

10.1016/s0167#

ADP#ribose metabolism in mitochondria, FEBS J., 280,

4838(01)00296#5.

3530#3541, doi: 10.1111/febs.12304.

46.

Tong, L., Lee, S., and Denu, J. M. (2009) Hydrolase regu#

62.

Yang, H., Yang, T., Baur, J. A., Perez, E., Matsui, T.,

lates NAD⁺ metabolites and modulates cellular redox, J.

Carmona, J. J., Lamming, D. W., Souza#Pinto, N. C.,

Biolog. Chem.,

284,

11256#11266, doi:

10.1074/jbc.

Bohr, V. A., Rosenzweig, A., de Cabo, R., Sauve, A. A.,

M809790200.

and Sinclair, D. A. (2007) Nutrient#sensitive mitochondri#

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

РОЛЬ NUDIX ГИДРОЛАЗ В МЕТАБОЛИЗМЕ NAD И ADP#РИБОЗЫ

1049

al NAD⁺ levels dictate cell survival, Cell, 130, 1095#1107,

75.

Hardie, D. G., Ross, F. A., and Hawley, S. A. (2012)

doi: 10.1016/j.cell.2007.07.035.

AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy

63.

Pittelli, M., Formentini, L., Faraco, G., Lapucci, A.,

homeostasis, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 13, 251#262,

Rapizzi, E., Cialdai, F., Romano, G., Moneti, G.,

doi: 10.1038/nrm3311.

Moroni, F., and Chiarugi, A. (2010) Inhibition of nicoti#

76.

Gowans, G. J., Hawley, S. A., Ross, F. A., and Hardie, D. G.

namide phosphoribosyltransferase: cellular bioenergetics

(2013) AMP is a true physiological regulator of AMP#acti#

reveals a mitochondrial insensitive NAD pool, J. Biol.

vated protein kinase by both allosteric activation and

Chem., 285, 34106#34114, doi: 10.1074/jbc.M110.136739.

enhancing net phosphorylation, Cell Metab., 18, 556#566,

64.

Barile, M., Passarella, S., Danese, G., and Quagliariello, E.

doi: 10.1016/j.cmet.2013.08.019.

(1996) Rat liver mitochondria can synthesize nicotinamide

77.

Rafty, L. A., Schmidt, M. T., Perraud, A. L., Scharenberg, A. M.,

adenine dinucleotide from nicotinamide mononucleotide

and Denu, J. M. (2002) Analysis of O#acetyl#ADP#ribose

and ATP via a putative matrix nicotinamide mononu#

as a target for Nudix ADP#ribose hydrolases, J. Biol.

cleotide adenylyltransferase, Biochem. Mol. Biol. Intern.,

Chem., 277, 47114#47122, doi: 10.1074/jbc.M208997200.

38, 297#306.

78.

Pickup, K. E., Pardow, F., Carbonell#Caballero, J.,

65.

Nikiforov, A., Dolle, C., Niere, M., and Ziegler, M. (2011)

Lioutas, A., Villanueva#Canas, J. L., Wright, R. H. G., and

Pathways and subcellular compartmentation of NAD

Beato, M. (2019) Expression of oncogenic drivers in 3D

biosynthesis in human cells: from entry of extracellular

cell culture depends on nuclear ATP synthesis by NUDT5,

precursors to mitochondrial NAD generation, J. Biol.

Cancers, 11, doi: 10.3390/cancers11091337.

Chem., 286, 21767#21778, doi: 10.1074/jbc.M110.213298.

79.

Perraud, A. L., Shen, B., Dunn, C. A., Rippe, K., Smith, M. K.,

66.

Davila, A., Liu, L., Chellappa, K., Redpath, P.,

Bessman, M. J., Stoddard, B. L., and Scharenberg, A. M.

Nakamaru#Ogiso, E., Paolella, L. M., Zhang, Z.,

(2003) NUDT9, a member of the Nudix hydrolase family,

Migaud, M. E., Rabinowitz, J. D., and Baur, J. A. (2018)

is an evolutionarily conserved mitochondrial ADP#ribose

Nicotinamide adenine dinucleotide is transported into

pyrophosphatase, J. Biol. Chem., 278, 1794#1801, doi:

mammalian mitochondria, Elife, 7, doi: 10.7554/eLife.

10.1074/jbc.M205601200.

33246.

80.

Ahuja, N., Schwer, B., Carobbio, S., Waltregny, D., North, B. J.,

67.

Cambronne, X. A., Stewart, M. L., Kim, D., Jones#

Castronovo, V., Maechler, P., and Verdin, E.

(2007)

Brunette, A. M., Morgan, R. K., Farrens, D. L.,

Regulation of insulin secretion by SIRT4, a mitochondrial

Cohen, M. S., and Goodman, R. H. (2016) Biosensor

ADP#ribosyltransferase, J. Biol. Chem., 282, 33583#33592,

reveals multiple sources for mitochondrial NAD(+),

doi: 10.1074/jbc.M705488200.

Science, 352, 1474#1477, doi: 10.1126/science.aad5168.

81.

Haigis, M. C., Mostoslavsky, R., Haigis, K. M., Fahie, K.,

68.

Sharma, S., Grudzien#Nogalska, E., Hamilton, K., Jiao, X.,

Christodoulou, D. C., Murphy, A. J., Valenzuela, D. M.,

Yang, J., Tong, L., and Kiledjian, M. (2020) Mammalian

Yancopoulos, G. D., Karow, M., Blander, G., Wolberger, C.,

Nudix proteins cleave nucleotide metabolite caps on

Prolla, T. A., Weindruch, R., Alt, F. W., and Guarente, L.

RNAs, Nucleic Acids Res., 48, 6788#6798, doi: 10.1093/

(2006) SIRT4 inhibits glutamate dehydrogenase and

nar/gkaa402.

opposes the effects of calorie restriction in pancreatic beta

69.

Wright, R. H., Lioutas, A., Le Dily, F., Soronellas, D.,

cells, Cell, 126, 941#954, doi: 10.1016/j.cell.2006.06.057.

Pohl, A., Bonet, J., Nacht, A. S., Samino, S., Font#Mateu, J.,

82.

Zhang, J., Zhang, J., Benovic, J. L., Sugai, M., Wetzker, R.,

Vicent, G. P., Wierer, M., Trabado, M. A., Schelhorn, C.,

Gout, I., and Rittenhouse, S. E. (1995) Sequestration of a

Carolis, C., Macias, M. J., Yanes, O., Oliva, B., and Beato, M.

G#protein beta gamma subunit or ADP#ribosylation of

(2016) ADP#ribose#derived nuclear ATP synthesis by

Rho can inhibit thrombin#induced activation of platelet

NUDIX5 is required for chromatin remodeling, Science,

phosphoinositide 3#kinases, J. Biol. Chem., 270, 6589#

352, 1221#1225, doi: 10.1126/science.aad9335.

6594, doi: 10.1074/jbc.270.12.6589.

70.

Gasmi, L., Cartwright, J. L., and McLennan, A. G. (1999)

83.

Jacobson, E. L., Cervantes#Laurean, D., and Jacobson, M. K.

Cloning, expression and characterization of YSA1H, a

(1997) ADP#ribose in glycation and glycoxidation reac#

human adenosine 5′#diphosphosugar pyrophosphatase

tions, Adv. Exp. Med. Biol., 419, 371#379, doi: 10.1007/

possessing a MutT motif, Biochem. J., 344 Pt. 2, 331#337.

978#1#4419#8632#0_49.

71.

Page, B. D. G., Valerie, N. C. K., Wright, R. H. G.,

84.

Perraud, A. L., Takanishi, C. L., Shen, B., Kang, S.,

Wallner, O., Isaksson, R., Carter, M., Rudd, S. G., Loseva, O.,

Smith, M. K., Schmitz, C., Knowles, H. M., Ferraris, D.,

Jemth, A. S., Almlof, I., Font#Mateu, J., Llona#Minguez, S.,

Li, W., Zhang, J., Stoddard, B. L., and Scharenberg, A. M.

Baranczewski, P., Jeppsson, F., Homan, E., Almqvist, H.,

(2005) Accumulation of free ADP#ribose from mitochon#

Axelsson, H., Regmi, S., Gustavsson, A. L., Lundback, T.

dria mediates oxidative stress#induced gating of TRPM2

et al. (2018) Targeted NUDT5 inhibitors block hormone

cation channels, J. Biol. Chem.,

280,

6138#6148,

signaling in breast cancer cells, Nat. Commun., 9, 250,

doi: 10.1074/jbc.M411446200.

doi: 10.1038/s41467#017#02293#7.

85.

Zharova, T. V., and Vinogradov, A. D. (1997) A competitive

72.

Yoon, B., Yang, E. G., and Kim, S. Y. (2018) The ADP#

inhibition of the mitochondrial NADH#ubiquinone oxi#

ribose reactive NUDIX hydrolase isoforms can modulate

doreductase (complex I) by ADP#ribose, Biochim. Biophys.

HIF#1alpha in cancer cells, Biochem. Biophys. Res.

Acta, 1320, 256#264, doi: 10.1016/s0005#2728(97)00029#7.

Commun., 504, 321#327, doi: 10.1016/j.bbrc.2018.08.

86.

Palazzo, L., Thomas, B., Jemth, A. S., Colby, T.,

185.

Leidecker, O., Feijs, K. L., Zaja, R., Loseva, O.,

73.

Formentini, L., Macchiarulo, A., Cipriani, G., Camaioni, E.,

Puigvert, J. C., Matic, I., Helleday, T., and Ahel, I. (2015)

Rapizzi, E., Pellicciari, R., Moroni, F., and Chiarugi, A.

Processing of protein ADP#ribosylation by Nudix hydro#

(2009) Poly(ADP#ribose) catabolism triggers AMP#depen#

lases, Biochem. J., 468, 293#301, doi: 10.1042/BJ20141554.

dent mitochondrial energy failure, J. Biol. Chem., 284,

87.

Thirawatananond, P., McPherson, R. L., Malhi, J.,

17668#17676, doi: 10.1074/jbc.M109.002931.

Nathan, S., Lambrecht, M. J., Brichacek, M.,

74.

Nury, H., Dahout#Gonzalez, C., Trezeguet, V., Lauquin, G. J.,

Hergenrother, P. J., Leung, A. K. L., and Gabelli, S. B.

Brandolin, G., and Pebay#Peyroula, E. (2006) Relations

(2019) Structural analyses of NudT16#ADP#ribose com#

between structure and function of the mitochondrial

plexes direct rational design of mutants with improved pro#

ADP/ATP carrier, Annu. Rev. Biochem., 75, 713#741,

cessing of poly(ADP#ribosyl)ated proteins, Sci. Rep., 9,

doi: 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142747.

5940, doi: 10.1038/s41598#019#39491#w.

5 БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020

1050

КУЛИКОВА, НИКИФОРОВ

88. Zhang, F., Lou, L., Peng, B., Song, X., Reizes, O.,

responses and tumor suppression in mice, Mol. Cell. Biol.,

Almasan, A., and Gong, Z. (2020) Nudix hydrolase

23, 2556#2563, doi: 10.1128/mcb.23.7.2556#2563.2003.

NUDT16 regulates 53BP1 protein by reversing 53BP1

90. Belousova, E. A., Kutuzov, M. M., Ivankina, P. A.,

ADP#ribosylation, Cancer Res.,

80,

999#1010,

Ishchenko, A. A., and Lavrik, O. I. (2018) A new DNA

doi: 10.1158/0008#5472.CAN#19#2205.

break repair pathway involving PARP3 and base excision

89. Ward, I. M., Minn, K., van Deursen, J., and Chen, J. (2003)

repair proteins, Dokl. Biochem. Biophys., 482, 233#237,

p53 Binding protein 53BP1 is required for DNA damage

doi: 10.1134/S1607672918050010.

THE ROLE OF NUDIX HYDROLASES IN NAD

AND ADP RIBOSE METABOLISM IN MAMMALS

Review

V. A. Kulikova^1,2,3* and A. A. Nikiforov²

¹ Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University, 195251 St. Petersburg, Russia;

E mail: veronika.a.kulikova@gmail.com

² Institute of Cytology, Russian Academy of Sciences, 194064 St. Petersburg, Russia

³ Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry,

Russian Academy of Sciences, 194223 St. Petersburg, Russia

Received April 29, 2020

Revised June 21, 2020

Accepted June 22, 2020

Proteins of the NUDIX hydrolase (NUDT) superfamily that cleave organic pyrophosphates are found in all classes of

organisms, from archaea and bacteria to higher eukaryotes. In mammals, NUDTs exhibit a wide range of functions

and are characterized by different substrate specificity and intracellular localization. They control the concentration

of various metabolites in the cell, including key regulatory molecules such as nicotinamide adenine dinucleotide

(NAD), ADP#ribose, and their derivatives. In this review, we discuss the role of NUDT proteins in the metabolism of

NAD and ADP#ribose in human and animal cells.

Keywords: NUDIX hydrolases, NAD, ADP#ribose, metabolism

БИОХИМИЯ том 85 вып. 8 2020