БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 11, с. 1677 - 1686

УДК 616 03

ПАРАМЕТРЫ МИКРООКРУЖЕНИЯ ОПУХОЛИ ОПРЕДЕЛЯЮТ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИ PD 1/PD L1 ТЕРАПИИ

Обзор

Л.А. Таширева*, Д.Т. Муравьева, Н.О. Попова,

В.Е. Гольдберг, С.В. Вторушин, В.М. Перельмутер

Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, НИИ онкологии,

634050 Томск, Россия; электронная почта: tashireva@oncology.tomsk.ru

Поступила в редакцию 21.06.2021

После доработки 13.10.2021

Принята к публикации 13.10.2021

Безусловно, одним из самым перспективных подходов к лечению онкологических заболеваний является

создание патогенетически обоснованных терапевтических препаратов. На вопрос о том, что выбрать в ка

честве мишени для воздействия пытаются ответить исследователи всего мира и в целом довольно успешно.

Удостоенное Нобелевской премии открытие механизмов регуляции активности клеток иммунной системы

посредством молекул контрольных точек, а также обнаружение способности клеток опухоли использовать

данные механизмы для подавления иммунных реакций стало толчком для развития современной иммуно

терапии, и теперь в рутинную практику химиотерапевтов входят такие препараты, как ингибиторы иммун

ных контрольных точек, в частности, PD 1/PD L1. Однако применение подобных препаратов позволяет

продлить жизнь пациента, но, к сожалению, не излечить заболевание вовсе. Определенный вклад в это вно

сит гетерогенность опухолевых клеток и клеток микроокружения, но основные причины могут крыться в

сложных взаимоотношениях опухоли и микроокружения, которые подчас настолько пластичны, что могут

меняться, подстраиваясь под вновь возникающие условия. Основной характеристикой микроокружения

опухоли является тип протекающей иммуновоспалительной реакции (ИВР), а поскольку ингибиторы им

мунных контрольных точек воздействуют на клетки, формирующие ИВР, очевидно, что результаты терапии,

в том числе гиперпрогрессия заболевания, могут быть связаны с этим исходным параметром. Представлен

ный обзор раскрывает суть взаимодействия опухоли и её микроокружения в ходе терапии PD 1/PD L1 ин

гибиторами.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: PD 1/PD L1 ингибиторы, микроокружение опухоли, эффективность иммунотера

пии, гиперпрогрессия.

DOI: 10.31857/S0320972521110063

ВВЕДЕНИЕ

ем является способность PD L1 в отличие от

PD L2 связываться с CD80 [2].

PD L1 (В7 Н1) и PD L2 (B7 DC) являются

Конститутивная экспрессия PD L1 была по

гликопротеинами клеточной поверхности и

казана на моноцитах периферической крови и

принадлежат к костимулирующему семейству

иммунореактивных макрофагах печени, минда

молекул В7 [1]. Единственным структурным

лин и лёгких [3]. Позже молекула PD L1 была

различием между молекулами PD L1 и PD L2

обнаружена на поверхности дендритных клеток

является наличие щели в 14 аминокислот в до

и клеток эндотелия [4], в частности, эндотели

мене IgV PD L2 [1]. Функциональным различи

альных клеток сердца, а также Т лимфоцитов,

В лимфоцитов, β клеток поджелудочной желе

Принятые сокращения: ГПЗ - гиперпрогрессия за

зы и глиальных клеток [5]. Экспрессия PD L2

болевания; ИВР

- иммуновоспалительные реакции;

более характерна для антигенпрезентирующих

ЛПС - липополисахарид; НМРЛ - немелкоклеточный рак

лёгкого; РМЖ - рак молочной железы; CTLA 4 - цито

клеток (активированных макрофагов и дендрит

токсический белок 4, ассоциированный с Т лимфоцитами

ных клеток) [6]. При этом стоит отметить, что в

(cytotoxic T lymphocyte associated protein 4); IL - интер

тканях некоторых органов (молочная железа,

лейкин; NF κB - ядерный фактор каппа Би; NK клетки - прямая кишка, почки, мочевой пузырь, скелет

естественные (натуральные) киллеры; PD 1 - рецептор

программируемой гибели клетки; PD L1 - лиганд прог

ная мускулатура, лёгкие) в норме экспрессия

раммируемой гибели клетки; TIL - опухоль инфильтриру

данных молекул не встречается [3]. В обзоре

ющие лимфоциты; TNF α - фактор некроза опухолей.

Singh et al. [7] представлены данные об индук

* Адресат для корреспонденции.

ции экспрессии PD L1 при различных заболе

1677

1678

ТАШИРЕВА и др.

ваниях, таких как инфаркт миокарда, астма, эн

встречается на опухолевых клетках при некото

цефаломиелит, и инфекциях, вызванных раз

рых В клеточных лимфомах, включая первич

личными патогенами.

ные медиастинальные и фолликулярные лим

Общим рецептором для PD L1 и PD L2 яв

фомы, а также лимфому Ходжкина [6]. Стоит

ляется PD 1 (CD279), который относится к се

отметить, что некоторые исследования показа

мейству молекул CD28, а свои функции реали

ли наличие экспрессии PD L2 в различных опу

зует за счёт ITIM и ITSM мотивов, локализо

холях при отсутствии экспрессии PD L1. При

ванных в цитоплазматической части молеку

почечноклеточном раке, меланоме, метастати

лы [8]. ITIM мотив белка PD 1 ингибирует фос

ческом уротелиальном раке и НМРЛ экспрессия

форилирование по тирозину и блокирует прове

PD L2 коррелировала с экспрессией PD L1 [6].

дение сигнала от Т клеточного рецептора. Ещё

Интересной находкой оказалась экспрессия

одной молекулой из этого семейства является

PD L2 на эндотелиальных клетках внутри опу

цитотоксический белок 4, ассоциированный с

холевого узла, так как имеется высокий потен

Т лимфоцитами (CTLA 4), появляющийся на

циал взаимодействия данного лиганда с PD 1 на

активированных Т лимфоцитах через 24-48 ча

Т лимфоцитах, мигрирующих в опухолевую

сов после активации. Молекулы CTLA 4 с высо

ткань из сосудистой сети [6]. Стоит отметить,

кой аффинностью связывают CD80 и CD86,

что распределение PD 1⁺ опухоль инфильтри

конкурируя с CD28 (костимулирующим лиган

рующих лимфоцитов (TIL) очень вариабельное

дом Т лимфоцитов). Оба описанных рецептора

и зависит от гистотипа опухоли. Так, например,

являются рецепторами «истощения», появляю

данные клетки полностью отсутствовали в вос

щимися на активированных Т клетках и подав

палительном инфильтрате внекостной миксо

ляющими их ответы [8]. Тем не менее функции

идной хондросаркомы, а при тройном негатив

путей PD 1/PD L1 и CTLA 4 в противоопухоле

ном раке молочной железы (РМЖ), раке моче

вых иммунных ответах в значительной степени

вого пузыря, толстой кишки, НМРЛ, раке эндо

различны. CTLA 4 функционирует на ранней

метрия и яичника от 70 до 100% лимфоцитов

стадии Т клеточного иммунного ответа в основ

имели фенотип PD 1⁺ [4].

ном в лимфатических узлах, тогда как PD 1

В исследованиях, которые оценивали одно

функционирует на поздней стадии Т клеточно

временную экспрессию PD L1 в опухолевых

го иммунного ответа, прежде всего в перифери

клетках и PD 1 на TIL, данный феномен наблю

ческих тканях [9]. В настоящий момент установ

дался при раке почки (33%), раке яични

лено наличие экспрессии PD 1 на активирован

ка (36%), НМРЛ (43%), тройном негативном

ных Т лимфоцитах [4], В клетках, клетках мие

РМЖ (45%), дедифференцированных липосар

лоидного ряда [10], NK клетках (естественные

комах (50%), раке мочевого пузыря (55%), зло

киллеры) [11] и T фолликулярных хелперных

качественной меланоме (58%), раке эндомет

лимфоцитах [12].

рия (79%), но редко встречались в других типах

Взаимодействие PD L1 и PD L2 с их рецеп

рака, например, 5% при раке предстательной

тором PD 1 запускает апоптоз и ингибирует

железы, 8% при раке печени, 9% при раке под

пролиферацию клеток, а также клеточную адге

желудочной железы и 13% при люминальных

зию, что в конечном итоге приводит к гибели

формах РМЖ [4].

клетки [6]. В опухоли возможна реализация дан

Очевидно, что экспрессировать PD L1 в тка

ного физиологического механизма подавления

ни опухоли могут не только опухолевые клетки.

реакции иммунной системы. На сегодняшний

В некоторых клинических исследованиях

день разработаны подходы и терапевтические

экспрессия PD L1 в инфильтрирующих иммун

препараты, направленные на выключение инги

ных клетках была более частой и, как полагают,

биторной функции PD L1 и PD L2 [13], что

может являться более сильным предсказатель

должно приводить к реактивации иммунного

ным фактором ответа на лечение, чем экспрес

ответа в опухоли.

сия PD L1 только на опухолевых клетках [15].

Уровень экспрессии PD L1 на опухолевых и им

мунных клетках не всегда одинаков в разных ти

ЭКСПРЕССИЯ PD L1 И PD L2

пах опухолей. Экспрессия PD L1 на иммунных

ПРИ ОПУХОЛЕВОМ ПРОЦЕССЕ

клетках является показанием для терапии при

карциноме молочной железы и уротелиальной

Многие солидные опухоли, включая реналь

карциноме. Напротив, экспрессия PD L1 на

ную карциному, немелкоклеточный рак лёгкого

опухолевых клетках является предсказательным

(НМРЛ), карциному яичников, колоректаль

фактором ответа при НМРЛ и колоректальной

ный рак [14] и меланому [3], экспрессируют PD

карциноме [16]. Стоит отметить, что пороги

L1 и PD L2. Выраженная экспрессия PD L2

экспрессии PD L1 как на опухолевых, так и на

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

МИКРООКРУЖЕНИЕ ОПРЕДЕЛЯЕТ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ

1679

иммунных клетках варьируют при различных

клеток и других. В итоге в микроокружении опу

типах рака. Более того, показано, что относи

холи можно наблюдать широкое разнообразие и

тельная прогностическая значимость PD L1 и

различные композиции иммунных клеток, ко

тип клеток, на которых определяется его

торые и определяют тип ИВР. Известно, что

экспрессия, в некоторой степени зависит и от

тип ИВР определяет цитокиновый спектр мик

назначаемого препарата [16]. В виду всех техни

роокружения опухоли, который может быть бо

ческих сложностей (различных клонов антител

лее важен, чем возможные клеточные эффекты.

и валидированных платформ) в определении

Принципиально важно различать два ти

экспрессии PD L1 его прогностическое значе

па ИВР - Th1 подобный и Th2 подобный [20].

ние на клетках опухоли всё же остаётся спор

Считается, что первый, Th1 подобный тип ИВР,

ным [10]. Частота объективного ответа при тера

сопряжён с благоприятным течением злокачест

пии анти PD L1 препаратами у пациентов с

венного процесса, в то время как второй, Th2

PD L1 отрицательными солидными опухолями

подобный тип ИВР, ассоциирован с неблаго

варьировала от 0 до 33%. Кроме того, частота

приятным исходом [21].

объективного ответа для пациентов с мелано

Исходя из этого, воздействие ингибиторов

мой, карциномой почки, мочевого пузыря и

иммунных контрольных точек на опухоли, в ко

яичников не показала значительных различий

торых протекает Th1 подобный тип ИВР, потен

между PD L1 отрицательными и PD L1 поло

циально может быть эффективным. Так, для ме

жительными опухолями [17]. Данные наблюде

тастатической формы РМЖ инфильтрация

ния могут быть объяснены внутриопухолевой

CD8⁺ Т лимфоцитами была предсказательным

гетерогенностью и динамическим изменением

фактором лучшей общей выживаемости при

экспрессии PD L1 как в ходе лечения, так и при

применении атезолизумаба в исследовании

прогрессировании рака.

IMpassion130 [22]. Однако данные других работ

Одним из показаний к назначению терапии

показывают, что CD8⁺ T клетки, располагаю

ингибиторами иммунных контрольных точек

щиеся среди опухолевых клеток многоклеточ

является высокая мутационная нагрузка в опу

ных структур карциномы, но не стромальные

холи. Косвенно об этом может говорить уро

CD8⁺ T клетки, являются потенциальным нега

вень TIL. В обзоре Teng et al. [18] представлена

тивным прогностическим признаком, связан

модель меланомы, в которой опухоли разделены

ным с более короткой выживаемостью без прог

на четыре типа по сочетанию экспрессии PD L1

рессирования у больных РМЖ [23]. Это может

и наличию TIL. Авторы полагают, что только

быть сопряжено с тем, что функцию эффектор

Тип I (PD L1⁺TIL⁺) опухолей (около 38%) с наи

ных цитотоксических лимфоцитов в опухоли

большей вероятностью будет отвечать на блока

могут супрессировать T регуляторные лимфо

ду PD 1/PD L1. Тип III (PD L1⁺TIL^-) опухо

циты. И действительно, существуют факты, что

лей, несмотря на наличие мишеней для воздей

сниженная экспрессия молекулы HLA класса I

ствия, демонстрирует устойчивость к терапии

и снижение количества гранзим B положитель

ингибиторами иммунных контрольных точек.

ных CD8⁺ T клеток наблюдаются в областях

Но существуют работы, показывающие, что в

опухоли, где совместно локализуются FOXP3⁺

«холодных» опухолях (не имеющих высоких

T регуляторные лимфоциты и тучные клетки,

уровней TIL) терапия оказывается эффектив

при этом такие особенности связаны с устойчи

ной. Так, Emens et al. [19] продемонстрировали

востью к лечению анти PD 1 препаратами [24].

уровень ответа равный 24% у метастатических

Некоторые авторы считают, что сам факт

больных РМЖ с «холодными» опухолями, полу

экспрессии в опухоли PD L1 является маркёром

чавших атезолизумаб.

предсуществующего Th1 подобного ти

Это указывает на необходимость учёта моле

па ИВР [25]. Однако для того, чтобы иметь ос

кулярных взаимодействий, выходящих за рамки

нования рассуждать подобным образом, нужно

PD 1/PD L1 и общей оценки TIL.

обратиться к современным знаниям о регуля

ции экспрессии PD L1 и PD L2.

Было обнаружено, что ряд воспалительных

ТИП ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

цитокинов индуцируют экспрессию PD L1.

РЕАКЦИИ В ОПУХОЛИ

Среди этих факторов есть цитокины как Th1

подобного (IFN γ, TNF α, IL 10), так и Th2 по

Тип иммуновоспалительной реакции (ИВР),

добного (IL 27, IL 4) типа ИВР. Также к цито

развёртывающейся в опухоли, является резуль

кинам, потенцирующим экспрессию PD L1, от

татом многосложных событий, таких как мута

носят IL 17 и IL 2 [26, 27]. В экспериментах

ционная нагрузка опухоли, инфицированность

in vitro экспрессию PD L1 на В лимфоцитах ин

опухоли патогенами, разрушение опухолевых

дуцирует воздействие anti IgM, липополисаха

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

1680

ТАШИРЕВА и др.

рида (ЛПС) и anti CD40, на Т клетках - стиму

изменяет цитокиновый профиль клеток. Суще

ляция anti CD3, на макрофагах - anti CD40,

ствуют работы, показывающие, что связывание

ЛПС, IFN γ и гранулоцитарно макрофагаль

PD L1 и PD 1 может вызвать экспрессию IL

ный колониестимулирующий фактор, на денд

10 [35]. В других работах отмечается, что взаи

ритных клетках - anti CD40, IFN γ, IL 4 и IL

модействие PD L1 и PD 1 сопровождается по

[28]. В отличие от PD L1, PD L2 реже

давлением экспрессии цитокинов клетками, не

экспрессируется на покоящихся клетках и

сущими рецептор PD 1. Так, связывание PD L1

сложнее индуцируется на Т и В лимфоцитах.

и PD 1 на активированных CD8⁺ Т клетках ин

Для индукции экспрессии PD L2 на макрофагах

гибирует секрецию IL 12, IL 10 и IFN γ [36, 37].

используют IL 4 и IFN γ, а на дендритных клет

В инфильтрирующих опухоль дендритных клет

ках - anti CD40, ЛПС, IFN γ и гранулоцитар

ках активация PD 1 ингибирует индуцирован

но макрофагальный колониестимулирующий

ную NF κB, продукцию TNF α и IL 6 [38]. От

фактор, IL 4 и IL 12. Известно, что IL 4 инду

личительной функцией PD L2, но не PD L1,

цирует PD L2 в большей степени, чем IFN γ, в

является прямое активирующее действие на

то время как IFN γ, а не IL 4, индуцирует

дендритные клетки, что приводит к экспрессии

экспрессию PD L1 на макрофагах [29]. Данное

IL 12. Однако одномоментное присутствие на

наблюдение может говорить о том, что PD L1 и

поверхности клетки PD L1 может нивелировать

PD L2 по разному вовлекаются в Th1 и Th2

активирующий эффект PD L2 из за конкурент

иммунные ответы.

ного связывания с рецептором PD 1 [10]. Дан

Описаны механизмы генетической регуля

ные сведения говорят о том, что тип ИВР в опу

ции экспрессии PD L1. Ген PD L1 расположен

холи может меняться при реализации механиз

на коротком плече 9 хромосомы (9p24.1). Пока

ма ингибирования иммунных контрольных то

зано, что амплификация данной области тесно

чек.

связана с увеличением уровня экспрессии PD

То же самое может происходить и в ходе са

L1 в широком спектре видов рака [30]. Кроме то

мой терапии. Работ, показывающих, каким об

го, обнаружено, что изменение числа копий гена

разом проведение иммунотерапии изменяет ре

PD L1, возникающих в различных типах опухо

пертуар клеток в микроокружении опухоли, не

лей, непосредственно приводит к повышению

много. Однако у больных метастатическим

экспрессии PD L1 [31]. Внутриклеточные онко

РМЖ показано, что проведение терапии атезо

генные вариации, такие как потеря PTEN и воз

лизумабом приводит к повышению уровня PD

действие цитокинов, производных TIL, способ

L1 экспрессирующих TIL [19]. На модели ксе

ствуют усилению экспрессии PD L1 [32].

нотрансплантата, полученного от больного

Было обнаружено, что ряд транскрипцион

НМРЛ, продемонстрировано, что «дремлющие»

ных факторов регулируют активацию тран

TIL могут быть активированы после блокады

скрипции гена PD L1. Эти факторы транскрип

PD 1 [39]. Имеются данные о том, что в PD 1

ции включают MYC, STAT3, NF κβ, AP1. Кроме

негативных NK клетках или в NK клетках,

того, индуцируемый гипоксией фактор 1α (HIF

предварительно обработанных антителом про

1α) является ещё одним важным фактором, ко

тив PD 1, продукция литических молекул, таких

торый имеет клиническое значение в регуляции

как перфорины и гранзимы, снижается [40]. Бо

экспрессии PD L1 в опухолевых клетках [33].

лее того, есть сведения о том, что PD 1⁺ NK

Связывание HIF 1α с проксимальным промо

клетки (а именно они и являются подавленны

тором PD L1 стимулирует транскрипцию PD

ми через экспрессию PD L1 в опухоли) демон

L1. Таким образом, сверхэкспрессия HIF 1α

стрируют более слабую базовую способность

вызывает повышение уровней PD L1 [34].

секретировать INF γ, гранзим B и перфорин

Таким образом, наличие экспрессии PD L1

[41]. Также сообщается, что инфильтрирующие

не всегда правомочно использовать в качестве

опухоль дендритные клетки и моноциты высво

маркёра противоопухолевого иммуногенеза. Бо

бождают цитокин Th2 подобного типа ИВР

лее того, описанные выше факты дают основа

IL 10 после воздействия анти PD 1 ингибито

ния полагать, что терапевтическое ингибирова

рами [42]. Описанные факты являются ещё од

ние взаимодействия PD 1/PD L1 в некоторых

ним объяснением сниженной эффективности

случаях может привести к реактивации проопу

терапии ингибиторами иммунных контрольных

холевого иммунного ответа, чем можно объяс

точек.

нить не соответствующую ожиданиям эффек

В некоторых работах оценено изменение фе

тивность иммунотерапии ингибиторами конт

нотипического состава лимфоцитов крови в хо

рольных точек.

де иммунотерапии. Так, существуют работы, в

Интересными представляются данные, гово

которых оценивалось изменение соотношения

рящие о том, что взаимодействие PD L1 и PD 1

фенотипов лимфоцитов в крови больных мета

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

МИКРООКРУЖЕНИЕ ОПРЕДЕЛЯЕТ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ

1681

статической формой меланомы в ходе терапии

Эта информация позволяет предполагать,

PD L1 ингибиторами. Было показано, что пос

что при Th2 подобном типе ИВР, как и при

ле одного курса лечения происходило увеличе

«повреждённом» Th1 подобном типе ИВР, мож

ние активированных субпопуляций CD4⁺ и

но ожидать отсутствие эффекта от применения

CD8⁺ T клеток памяти, а также активирован

ингибиторов иммунных контрольных точек ли

ных Th1 лимфоцитов и T фолликулярных хел

бо гиперпрогрессию заболевания.

перов типа 1. При этом изменения доли В лим

фоцитов, NK клеток или дендритных клеток

выявлено не было [43]. Было обнаружено, что

ГИПЕРПРОГРЕССИЯ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

блокада PD 1 смещает индуцированную антиге

ИНГИБИТОРАМИ ИММУННЫХ

ном клеточную реактивность клеток крови в

КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

сторону провоспалительного ответа Th1/Th17, о

чём свидетельствует усиленная продукция IFN γ,

Первым описанным случаем гиперпрогрес

IL 2, TNF α, IL 6 и IL 17 и снижение выработ

сии заболевания (ГПЗ) на фоне терапии инги

ки Th2 цитокинов, таких как IL 5 и IL 13 [44].

биторами иммунных контрольных точек стал

Существуют данные о том, что блокада PD L2

пример лечения пациента с аденокарциномой

приводит к восстановлению пролиферации

лёгких стадии IIB [47]. Champiat et al. [48] впер

Th1 лимфоцитов и секреции IL 2, TNF α и

вые показали, что частота встречаемости ГПЗ

IFN γ [45].

составляла 9% у пациентов после терапии анти

Однако даже в условиях присутствия в опу

PD 1/PD L1 в фазе I клинических испытаний.

холи Th1 подобной ИВР, терапия ингибитора

Доля случаев с ГПЗ на фоне терапии инги

ми PD 1/PD L1 может быть неэффективна.

биторами иммунных контрольных точек в зави

Приводить к этому может несостоятельность

симости от используемых алгоритмических ме

иммунного ответа. Уместно упомянуть работу, в

тодов и типа опухоли колеблется от 4 до

которой показано, что высокая плотность ин

29% (таблица).

фильтрирующих опухоль клеток с фенотипом

Однако частота, критерии определения,

PD 1⁺CD38^hiCD8⁺ у пациентов с меланомой

факторы риска и механизмы гиперпрогрессии

связана с устойчивостью к анти PD 1 терапии.

остаются в значительной степени неизвестны

Более того, статус прайминга CD8⁺ Т лимфоци

ми. Механизмы, лежащие в основе этого фено

тов являлся основным фактором терапевтичес

мена, в настоящее время активно изучаются.

кой устойчивости к анти PD 1 препаратам.

Так, в исследовании, включающем 152 пациен

Блокада PD 1 в непримированных или субопти

та с НМРЛ, среди которых 25% имели гипер

мально примированных CD8⁺ Т лимфоцитах

прогрессию на фоне иммунотерапии, была про

вызывала резистентность за счёт индукции

демонстрирована прямая корреляция данного

PD 1⁺CD38^hiCD8⁺ [46].

феномена с наличием в опухоли MPO⁺ миело

Исследования, демонстрирующие случаи гиперпрогрессии заболевания (ГПЗ) на фоне терапии ингибиторами иммунных

контрольных точек

Число пациентов,

Используемый

Пациенты,

Тип опухоли

включенных

ингибитор иммунных

имевшие ГПЗ

Ссылка

в исследование

контрольных точек

НМРЛ

ниволумаб

10%

[49]

Преимущественно меланома, НМРЛ, рак почки,

218

монотерапия

[48]

толстого кишечника, уротелиальная карцинома

PD L1 ингибиторами

НМРЛ

406

ниволумаб, пембро

13,8%

[50]

лизумаб, атезолизу

маб, дурвалумаб

Меланома, НМРЛ, рак почки, толстого

155

CTLA 4 и PD L1 ин

[51]

кишечника, уротелиальная карцинома

гибиторы

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи

PD (L)1 ингибиторы

29%

[52]

НМРЛ

263

PD (L)1 ингибиторы

20,9%

[53]

НМРЛ - немелкоклеточный рак лёгкого, CTLA 4 - cytotoxic T lymphocyte associated protein 4.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

1682

ТАШИРЕВА и др.

идных клеток и обратная зависимость от уровня

налам, что подавляет антигенспецифические Т

экспрессии белка PD L1 опухолевыми клетка

клеточные ответы [59, 60].

ми. Кроме того, только у пациентов, демон

Известно, что PD L1 запускает активацию

стрирующих ГПЗ, отмечалось присутствие

NLRP3 путём репрессии STAT3, который явля

CD163⁺CD33⁺PD L1⁺ M2 макрофагов [54], уро

ется фактором транскрипции, участвующим в

вень М1 макрофагов при этом не был ассоции

цитотоксичности IFN γ [61]. У пациентов, несу

рован с ГПЗ.

щих мутации во внутрицитоплазматическом до

Kamada et al. [55] наблюдали ГПЗ на фоне

мене PD L1, количество инфламмасом может

иммунотерапии анти PD 1 антителами у

увеличиваться за счёт активации PD L1 после

10% пациентов, страдающих раком желудка. Ав

секреции IFN γ в ответ на терапию ингибитора

торы показали, что PD 1 был гиперэкспресси

ми иммунных контрольных точек, что в конеч

рован в опухолевых клетках пациентов, у кото

ном итоге приводит к ГПЗ. Интересно, что му

рых развилась ГПЗ на фоне применения инги

тационный анализ, проведённый в опухолях

биторов иммунных контрольных точек. Иссле

после лечения пембролизумабом, выявил нали

дование популяционного состава иммунного

чие миссенс мутаций в генах, участвующих в

инфильтрата данной группы пациентов показа

негативной регуляции активации NLRP3 и пути

ло, что ткань опухоли была обогащена Ki67 по

инфламмасомы [62].

ложительными Т регуляторными лимфоцита

Описаны эксперименты, демонстрирующие,

ми. Дальнейшие исследования на мышах пока

что ингибирование PD L1 приводит к появле

зали, что в ходе терапии ингибиторами иммун

нию регуляторного фенотипа (экспрес

ных контрольных точек количество и актив

сии FoxP3) в Th1 лимфоцитах [63].

ность Т регуляторных лимфоцитов увеличива

У некоторых пациентов с меланомой лече

ется, что усиливает их иммуносупрессорную

ние антителом против PD 1 (ниволумабом) уве

функцию [55].

личивало системные уровни IL 6, что было свя

Осуществляются попытки идентифициро

зано с плохим клиническим ответом. Эта инду

вать маркёры ГПЗ в крови пациентов. Так, было

цированная блоком PD L1 гиперэкспрессия IL

показано, что эффективность терапии на основе

6 была воспроизведена на модели мышей с ме

блокады PD 1/PD L1 связана с уровнем цирку

ланомой. Авторы показали, что блокада PD L1

лирующих высокодифференцированных CD28^-

побуждает PD 1⁺ макрофаги продуцировать IL

CD27^-CD4 T клеток (T helper differentiated -

6 в микроокружении опухоли [64].

THD клетки). Повышение уровня CD28^-CD4

Совсем незначительное внимание уделяется

Т лимфоцитов в периферической крови в тече

прогностической значимости роли лимфоцитов

ние первого цикла терапии ингибиторами им

врождённой иммунной системы, в то время как

мунных контрольных точек является ранним

частота встречаемости данной популяции лим

дифференциальным признаком ГПЗ у больных

фоцитов достигает 80%, а доля от остальных

НМРЛ [56].

лимфоцитов - 5-40%. При этом есть данные о

Kim et al. [57] продемонстрировали, что не

том, что взаимодействие PD L1 и PD 1 между

только клинические факторы, включая курение,

ILC2s и CD4⁺ T лимфоцитами не приводит к

низкую экспрессию PD L1 и множественные

ингибированию T клеточного ответа, но PD

метастазы, но также меньшее количество

L1 экспрессирующие ILC2s стимулируют повы

CD8⁺/PD 1⁺ TIL и большее количество M2 мак

шение экспрессии GATA3 и продукцию IL 13

рофагов в микроокружении опухоли в значи

Th2 лимфоцитами [65]. Продемонстрировано

тельной степени связаны с возникновением ГПЗ

увеличение субпопуляции ILC3s после иммуно

у пациентов с распространённым или метастати

терапии против PD 1 [62].

ческим НМРЛ, получавших иммунотерапию.

Всё описанное может являться причиной

Как было обнаружено в доклинических ис

случаев гиперпрогрессии заболевания на фоне

следованиях, иммунотерапия, направленная на

терапии ингибиторами иммунных контрольных

PD 1, может стимулировать инфильтрирующие

точек, когда снятие ингибирующего влияния

опухоль дендритные клетки к секреции IL 10,

PD L1 приводит к реактивации проопухолевых

активирующего PD 1 через STAT3 путь на денд

свойств микроокружения, а именно стимулиру

ритных клетках, тем самым создавая порочный

ет развитие ИВР Th2 подобного типа.

круг [42]. Кроме того, ингибирование PD 1 уве

личивает экспрессию рецептора IL 10, регули

руя опухолеспецифические CD8⁺ Т клетки в пе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

риферической крови пациентов с мелано

мой [58]. Известно, что IL 10 препятствует пре

Выделяют четыре варианта исхода иммуно

зентации антигена и костимулирующим сиг

терапии, доля каждого из которых равна око

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

МИКРООКРУЖЕНИЕ ОПРЕДЕЛЯЕТ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ

1683

ло 25%: клинический ответ, стабилизация забо

риант - это сочетание экспрессии PD L1 с ИВР

левания, прогрессия и ГПЗ. Данный факт сви

Th2 подобного типа. Данный сценарий являет

детельствует о необходимости проводить тща

ся потенциально неблагоприятным, поскольку

тельный поиск дополнительных критериев для

снятие ингибирующего эффекта PD L1 приве

назначения терапии, а впоследствии - скри

дёт к активации проопухолевого типа ИВР и не

нинг для выявления когорты пациентов, для ко

эффективности терапии, а при самом неблаго

го анти PD 1/PD L1 терапия окажется наибо

приятном течении будет наблюдаться ГПЗ.

лее эффективной. ГПЗ на фоне терапии являет

Усилия по поиску дополнительных маркё

ся неожиданным феноменом в эпоху бурного

ров, например признаков предсуществующей

развития иммунотерапии. Появляется всё боль

ИВР Th2 подобного типа, которые помогут вы

ше ретроспективных свидетельств того, что это

явить пациентов, имеющих риск гиперпрогрес

связано с параметрами микроокружения. Не

сии после начала терапии ингибиторами им

сомненно, что микроокружение опухоли, фор

мунных контрольных точек, имеют жизненно

мируемое различными субпопуляциями Т кле

важное значение.

ток, играет сложную роль в развитии опухоли и

её ответе на терапию. Эффективность или неэф

фективность терапии ингибиторами иммунных

Финансирование. Работа выполнена при фи

контрольных точек можно объяснить с позиций

нансовой поддержке Российского научного

знаний о предсуществующих в микроокруже

фонда (грант № 20 75 10033).

нии опухоли типов ИВР. Возможны два основ

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

ных гипотетических варианта соотношения

сутствии конфликта интересов.

экспрессии PD L1 и типа ИВР. Первый, когда

Соблюдение этических норм. Настоящая

экспрессия PD L1 сопряжена с ИВР Th1 по

статья не содержит описания каких либо иссле

добного типа. В данной ситуации разумно ожи

дований с участием людей или животных в каче

дать благоприятный исход терапии. Второй ва

стве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Zak, K. M., Grudnik, P., Magiera, K., Dömling, A.,

8. Ghosh, C., Luong, G., and Sun, Y. (2021) A snapshot of

Dubin, G., and Holak, T. A. (2017) Structural Biology of

the PD 1/PD L1 pathway, J. Cancer, 12, 2735 2746,

the Immune Checkpoint Receptor PD 1 and Its Ligands

doi: 10.7150/jca.57334.

PD L1/PD L2, Structure, 25, 1163 1174, doi: 10.1016/

9. Buchbinder, E. I., and Desai, A. (2016) CTLA 4 and PD

j.str.2017.06.011.

1 pathways: similarities, differences, and implications of

Butte, M. J., Keir, M. E., Phamduy, T. B., Sharpe, A. H.,

their inhibition, Am. J. Clin. Oncol.,

39,

98106,

and Freeman, G. J. (2007) Programmed death 1 ligand 1

doi: 10.1097/COC.0000000000000239.

interacts specifically with the B7 1 costimulatory molecule

10. Ghiotto, M., Gauthier, L., Serriari, N., Pastor, S.,

to inhibit T cell responses, Immunity, 27, 111122,

Truneh, A., et al. (2010) PD L1 and PD L2 differ in their

doi: 10.1016/j.immuni.2007.05.016.

molecular mechanisms of interaction with PD 1,

Dong, H., Strome, S. E., Salomao, D. R., Tamura, H.,

Int. Immunol.,

22,

651660, doi:

10.1093/intimm/

Hirano, F., et al. (2002) Tumor associated B7 H1 pro

dxq049.

motes T cell apoptosis: a potential mechanism of immune

11. Arrieta, O., Montes Serv n, E., Hernandez Martinez, J.

evasion, Nature medicine, 8, 793 800, doi: 10.1038/nm730.

M., Cardona, A. F., Casas Ruiz, E., et al.

(2017)

Gatalica, Z., Snyder, C., Maney, T., Ghazalpour, A.,

Expression of PD 1/PD L1 and PD L2 in peripheral T

Holterman, D. A., et al. (2014) Programmed cell death 1

cells from non small cell lung cancer patients, Oncotarget,

(PD 1) and its ligand (PD L1) in common cancers and

8, 101994 102005, doi: 10.18632/oncotarget.22025.

their correlation with molecular cancer type, Cancer

12. Zhu, S., Lin, J., Qiao, G., Wang, X., and Xu, Y. (2016)

Epidemiol. Biomarkers Prevention,

23,

29652970,

Tim 3 identifies exhausted follicular helper T cells in breast

doi: 10.1158/1055 9965.EPI 14 0654.

cancer patients, Immunobiology, 221, 986 993, doi: 10.1016/

Bardhan, K., Anagnostou, T., and Boussiotis, V. A. (2016)

j.imbio.2016.04.005

The PD1:PD L1/2 pathway from discovery to clinical

13. Sharma, P., Siddiqui, B. A., Anandhan, S., Yadav, S. S.,

implementation, Front. Immunol., 7, 500, doi: 10.3389/

Subudhi, S. K., et al. (2021) The next decade of immune

fimmu.2016.00550.

checkpoint therapy, Cancer Discov.,

11,

838857,

Yearley, J. H., Gibson, C., Yu, N., Moon, C., Murphy, E.,

doi: 10.1158/2159 8290.CD 20 1680.

et al. (2017) PD L2 expression in human tumors: relevance

14. Patel, S. P., and Kurzrock, R. (2015) PD L1 expression as

to anti PD 1 therapy in cancer, Clin. Cancer Res., 23,

a predictive biomarker in cancer immunotherapy, Mol.

3158 3167, doi: 10.1158/1078 0432.CCR 16 1761.

Cancer Ther., 14, 847 856, doi: 10.1158/1535 7163.MCT

Singh, A.K., Stock, P., Akbari, O. (2011) Role of PD L1

14 0983.

and PD L2 in allergic diseases and asthma, Allergy, 66,

15. Powles, T., Eder, J. P., Fine, G. D., Braiteh, F. S.,

155 162.

Loriot, Y., et al. (2014) MPDL3280A (anti PD L1) treat

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

1684

ТАШИРЕВА и др.

ment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer,

29.

Loke, P., and Allison, J. P. (2003) PD L1 and PD L2 are

Nature, 515, doi: 10.1038/nature13904.

differentially regulated by Th1 and Th2 cells, Proc. Natl.

16.

Ai, L., Chen, J., Yan, H., He, Q., Luo, P., et al. (2020)

Acad. Sci. USA, 100, 5336 5341.

Research status and outlook of PD 1/PD L1 inhibitors for

30.

Wang, X., Teng, F., Kong, L., and Yu, J. (2016) PD L1

cancer therapy, Drug Des. Devel. Ther., 14, 3625 3649,

expression in human cancers and its association with clin

doi: 10.2147/DDDT.S267433.

ical outcomes, Onco Targets Ther.,

50235039,

17.

Teng, F., Meng, X., Kong, L., and Yu, J. (2018) Progress

doi: 10.2147/OTT.S105862.

and challenges of predictive biomarkers of anti PD 1/PD

31.

Budczies, J., Bockmayr, M., Denkert, C., Klauschen, F.,

L1 immunotherapy: a systematic review, Cancer Lett., 414,

Gröschel, S., et al. (2016) Pan cancer analysis of copy

166 173, doi: 10.1016/j.canlet.2017.11.014.

number changes in programmed death ligand 1 (PD L1,

18.

Teng, M. W., Ngiow, S. F., Ribas, A., and Smyth, M. J.

CD274) associations with gene expression, mutational

(2015) Classifying cancers based on T cell Infiltration and

load, and survival, Genes Chromosomes Cancer, 55, 626

PD L1, Cancer Res., 75, 2139 2145, doi: 10.1158/0008

639, doi: 10.1002/gcc.22365.

5472.CAN 15 0255.

32.

Mittendorf, E. A., Philips, A. V., Meric Bernstam, F.,

19.

Emens, L. A., Cruz, C., Eder, J. P., Braiteh, F., Chung, C.,

Qiao, N., Wu, Y., et al. (2014) PD L1 expression in triple

et al. (2019) Long term clinical outcomes and biomarker

negative breast cancer, Cancer Immunol. Res., 2, 361 370,

analyses of atezolizumab therapy for patients with metasta

doi: 10.1158/2326 6066.CIR 13 0127.

tic triple negative breast cancer: a phase 1 study, JAMA

33.

Noman, M. Z., Desantis, G., Janji, B., Hasmim, M.,

Oncol., 5, 74 82, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4224.

Karray, S., et al. (2014) PD L1 is a novel direct target of

20.

Tashireva, L. A., Perelmuter, V. M., Denisov, E. V.,

HIF 1alpha, and its blockade under hypoxia enhanced

Savelieva, O. E., et al. (2017) Types of immune inflamma

MDSC mediated T cell activation, J. Exp. Med., 211, 781

tory responses as a reflection of cell-cell interactions under

790, doi: 10.1084/jem.20131916.

conditions of tissue regeneration and tumor growth,

34.

Shehade, H., Oldenhove, G., and Moser, M. (2014)

Biochemistry (Moscow),

82,

542555, doi:

10.1134/

Hypoxia in the intestine or solid tumors: a benefi cial or

S0006297917050029.

deleterious alarm signal, Eur. J. Immunol., 44, 2550 2557,

21.

Перельмутер В. М., Таширева Л. А., Манских В. Н.,

doi: 10.1002/eji.201444719.

Денисов Е. В., Савельева О. Е., и др. (2017) Иммуно

35.

Dong, H., Zhu, G., Tamada, K., and Chen, L. (1999) B7

воспалительные реакции в микроокружении гетеро

H1, a third member of the B7 family, co stimulates T cell

генны, пластичны, определяют противоопухолевый

proliferation and interleukin 10 secretion, Nat. Med., 5,

эффект или агрессивное поведение опухоли, Журнал

1365 1369, doi: 10.1038/70932.

общей биологии, 78, 15 36.

36.

Carter, L., Fouser, L. A., Jussif, J., Fitz, L., Deng, B.,

22.

Emens, L., Loi, S., Rugo, H., Schneeweiss, A., Diéras, V.,

et al. (2002) PD 1:PD L inhibitory pathway affects

et al. (2019) Abstract GS1 04: IMpassion130: Efficacy in

both CD4⁺ and CD8⁺ T cells and is overcome by IL 2,

immune biomarker subgroups from the global, random

Eur. J. Immunol., 32, 634643, doi: 10.1002/1521

ized, double blind, placebo controlled, phase III study of

4141(200203)32:3<634::AID IMMU634>3.0.CO;2 9.

atezolizumab + nab paclitaxel in patients with treatment

37.

Freeman, G. J., Long, A. J., Iwai, Y., Bourque, K.,

na ve, locally advanced or metastatic triple negative breast

Chernova, T., et al. (2000) Engagement of the PD 1

cancer, Cancer Res.,

79, doi:

10.1158/1538 7445.

immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member

SABCS18 GS1 04.

leads to negative regulation of lymphocyte activation,

23.

Catacchio, I., Silvestris, N., Scarpi, E., Schirosi, L.,

J. Exp. Med., 192, 1027 1034, doi: 10.1084/jem.192.7.1027.

Scattone, A., and Mangia, A. (2019) Intratumoral, rather

38.

Karyampudi, L., Lamichhane, P., Krempski, J., Kalli,

than stromal, CD8⁺ T cells could be a potential negative

K. R., Behrens, M. D., et al. (2016) PD 1 blunts the func

prognostic marker in invasive breast cancer patients, Transl.

tion of ovarian tumor infiltrating dendritic cells by inacti

Oncol., 12, 585 595, doi: 10.1016/j.tranon.2018.12.005.

vating NF kappaB, Cancer Res.,

76,

239250,

24.

Somasundaram, R., Connelly, T., Choi, R., Choi, H.,

doi: 10.1158/0008 5472.CAN 15 0748

Samarkina, A., et al. (2021) Tumor infiltrating mast cells

39.

Gettinger, S. N., Choi, J., Mani, N., Sanmamed, M. F.,

are associated with resistance to anti PD 1 therapy, Nat.

Datar, I., et al. (2018) A dormant TIL phenotype defines

Commun., 12, 1 14, doi: 10.1038/s41467 020 20600 7.

non small cell lung carcinomas sensitive to immune

25.

Abiko, K., Matsumura, N., Hamanishi, J., Horikawa, N.,

checkpoint blockers, Nat. Commun., 9, 1 15, doi: 10.1038/

Murakami, R., et al. (2015) IFN γ from lymphocytes

s41467 018 05032 8.

induces PD L1 expression and promotes progression of

40.

Solaymani Mohammadi, S., Lakhdari, O., Minev, I.,

ovarian cancer, Br. J. Cancer, 112, 1501 1509.

Shenouda, S., Frey, B. F., et al. (2016) Lack of the pro

26.

Sun, C., Mezzadra, R., and Schumacher, T. N. (2018)

grammed death 1 receptor renders host susceptible to

Regulation and function of the PD L1 checkpoint,

enteric microbial infection through impairing the produc

Immunity,

48,

434452, doi:

10.1016/j.immuni.

tion of the mucosal natural killer cell effector molecules,

2018.03.014.

J. Leukoc. Biol., 99, 2 9, doi: 10.1189/jlb.4A0115 003RR.

27.

Shi, Y. (2018) Regulatory mechanisms of PD L1 expres

41.

Niu, C., Li, M., Zhu, S., Chen, Y., Zhou, L., et al. (2020)

sion in cancer cells, Cancer Immunol. Immunother., 67,

PD 1 positive Natural Killer Cells have a weaker antitu

1481 1489, doi: 10.1007/s00262 018 2226 9.

mor function than that of PD 1 negative Natural Killer

28.

Yamazaki, T., Akiba, H., Iwai, H., Matsuda, H., Aoki, M.,

Cells in lung cancer, Int. Med. Sci., 17, 19641973,

et al. (2002) Expression of programmed death 1 ligands by

doi: 10.7150/ijms.47701.

murine T cells and APC, J. Immunol., 169, 5538 5545,

42.

Lamichhane, P., Karyampudi, L., Shreeder, B.,

doi: 10.4049/jimmunol.169.10.5538.

Krempski, J., Bahr, D., et al. (2017) IL10 release upon

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

МИКРООКРУЖЕНИЕ ОПРЕДЕЛЯЕТ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ

1685

PD 1 blockade sustains immunosuppression in ovarian

54.

Lo Russo, G., Moro, M., Sommariva, M., Cancila, V.,

cancer, Cancer Res., 77, 6667 6678, doi: 10.1158/0008

Boeri, M., et al. (2019) Antibody fc/FcR interaction on

5472.CAN 17 0740.

macrophages as a mechanism for hyperprogressive disease

43.

Yamaguchi, K., Mishima, K., Ohmura, H., Hanamura, F.,

in non small cell lung cancer subsequent to PD 1/PD L1

Ito, M., et al. (2018) Activation of central/effector memo

blockade, Clin. Cancer Res., 25, 989 999, doi: 10.1158/

ry T cells and Th1 polarization in malignant melanoma

1078 0432.CCR 18 1390.

patients treated with anti PD 1 antibody, Cancer Sci., 109,

55.

Kamada, T., Togashi, Y., Tay, C., Ha, D., Sasaki, A., et al.

3032 3042, doi: 10.1111/cas.13758.

(2019) PD 1⁺ regulatory T cells amplified by PD 1 block

44.

Dulos, J., Carven, G. J., van Boxtel, S. J., Evers, S.,

ade promote hyperprogression of cancer, Proc. Natl. Acad.

Driessen Engels, L. J., et al. (2012) PD 1 blockade aug

Sci. USA,

116,

999910008, doi:

10.1073/pnas.

ments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in

1822001116.

peripheral blood from patients with prostate and advanced

56.

Arasanz, H., Zuazo, M., Bocanegra, A., Gato, M.,

melanoma cancer, J. Immunother.,

35,

169178,

Mart nez Aguillo, M., et al. (2020) Early detection of

doi: 10.1097/CJI.0b013e318247a4e7.

hyperprogressive disease in non small cell lung cancer by

45.

Tavukcuoglu, E., Horzum, U., Yilmaz, K. B., and

monitoring of systemic T cell dynamics, Cancers (Basel),

Esendagli, G. (2020) PD L2⁺ wound zone macrophage

12, 334, doi: 10.3390/cancers12020344.

like cells display M1/M2 mixed activation and restrain the

57.

Kim, S. R., Chun, S. H., Kim, J. R., Kim, S. Y., Seo, J. Y.,

effector Th1 responses, Immunol. Cell Biol., 98, 152 164,

et al. (2021) The implications of clinical risk factors, CAR

doi: 10.1111/imcb.12310.

index, and compositional changes of immune cells on

46.

Verma, V., Shrimali, R. K., Ahmad, S., Dai, W., Wang, H.,

hyperprogressive disease in non small cell lung cancer

et al. (2019) PD 1 blockade in subprimed CD8 cells

patients receiving immunotherapy, BMC Cancer, 21, 1 11,

induces dysfunctional PD 1⁺CD38hi cells and anti PD 1

doi: 10.1186/s12885 020 07727 y.

resistance, Nat. Immunol., 20, 1231 1243, doi: 10.1038/

58.

Sun, Z., Fourcade, J., Pagliano, O., Chauvin, J. M.,

s41590 019 0441 y.

Sander, C., et al. (2015) IL10 and PD 1 cooperate to limit

47.

Chubachi, S., Yasuda, H., Irie, H., Fukunaga, K.,

the activity of tumor specific CD8⁺ T cells, Cancer Res.,

Naoki, K., et al. (2016) A case of non small cell lung can

75, 1635 1644, doi: 10.1158/0008 5472.CAN 14 3016.

cer with possible “disease flare” on nivolumab treatment,

59.

Groux, H., Bigler, M., de Vries, J. E., and Roncarolo,

Case Rep., 2016, 1 3, doi: 10.1155/2016/1075641.

M. G. (1996) Interleukin 10 induces a long term antigen

48.

Champiat, S., Dercle, L., Ammari, S., Massard, C.,

specific anergic state in human CD4⁺ T cells, J. Exp. Med.,

Hollebecque, A., et al. (2017) Hyperprogressive disease is a

184, 19 29, doi: 10.1084/jem.184.1.19.

new pattern of progression in cancer patients treated by

60.

O’Garra, A., Barrat, F. J., Castro, A. G., Vicari, A., and

anti PD 1/PD L1, Clin. Cancer Res., 23, 19201928,

Hawrylowicz, C. (2008) Strategies for use of IL 10 or its

doi: 10.1158/1078 0432.CCR 16 1741.

antagonists in human disease, Immunol. Rev., 223, 114

49.

Lahmar, J., Mezquita, L., Koscielny, S., Facchinetti, F.,

131, doi: 10.1111/j.1600 065X.2008.00635.x.

Bluthgen, M. V., et al. (2016) Immune checkpoint

61.

Gato Cañas, M., Zuazo, M., Arasanz, H., Ibañez Vea,

inhibitors (IC) induce paradoxical progression in a subset

M., Lorenzo, L., et al. (2017) PD L1 signals through con

of non small cell lung cancer (NSCLC), Ann. Oncol., 27,

served sequence motifs to overcome interferon mediated

vi423, doi: 10.1093/annonc/mdw383.22

cytotoxicity, Cell Rep., 20, 1818 1829, doi: 10.1016/j.celrep.

50.

Ferrara, R., Mezquita, L., Texier, M., Lahmar, J.,

2017.07.075.

Audigier Valette, C., et al. (2018) Hyperprogressive disease

62.

Xiong, D., Wang, Y., Singavi, A. K., Mackinnon, A. C.,

in patients with advanced non small cell lung cancer treat

George, B., and You, M. (2018) Immunogenomic land

ed with PD 1/PD L1 inhibitors or with single agent

scape contributes to hyperprogressive disease after anti

chemotherapy, JAMA Oncol., 4, 1543 1552, doi: 10.1001/

PD 1 immunotherapy for cancer, iScience, 9, 258 277,

jamaoncol.2018.3676.

doi: 10.1016/j.isci.2018.10.021.

51.

Kato, S., Goodman, A., Walavalkar, V., Barkauskas, D. A.,

63.

Stathopoulou, C., Gangaplara, A., Mallett, G.,

Sharabi, A., and Kurzrock, R. (2017) Hyperprogressors

Flomerfelt, F. A., Liniany, L. P., et al. (2018) PD 1

after Immunotherapy: analysis of genomic alterations asso

Inhibitory receptor downregulates asparaginyl endopepti

ciated with accelerated growth rate, Clin. Cancer Res., 15,

dase and maintains Foxp3 transcription factor stability in

4242 4250, doi: 10.1158/1078 0432.CCR 16 3133.

induced regulatory T cells, Immunity, 49, 247263,

52.

Saâda Bouzid, E., Defaucheux, C., Karabajakian, A.,

doi: 10.1016/j.immuni.2018.05.006.

Coloma, V. P., Servois, V., et al. (2017) Hyperprogression

64.

Tsukamoto, H., Fujieda, K., Miyashita, A., Fukushima, S.,

during anti PD 1/PD L1 therapy in patients with recur

Ikeda, T., et al. (2018) Combined blockade of IL 6 and

rent and/or metastatic head and neck squamous cell carci

PD 1/PD L1 signaling abrogates mutual regulation of

noma, Ann. Oncol., 28, 1605 1611, doi: 10.1093/annonc/

their immunosuppressive effects in the tumor microenvi

mdx178.

ronment, Cancer Res., 78, 5011 5022, doi: 10.1158/0008

53.

Kim, C. G., Kim, K. H., Pyo, K. H., Xin, C. F., Hong,

5472.CAN 18 0118.

M. H., et al. (2019) Hyperprogressive disease during PD

65.

Schwartz, C., Khan, A. R., Floudas, A., Saunders, S. P.,

1/PD L1 blockade in patients with non small cell lung

Hams, E., et al. (2017) ILC2s regulate adaptive Th2 cell

cancer, Ann. Oncol., 30, 1104 1113, doi: 10.1093/annonc/

functions via PD L1 checkpoint control, J. Exp. Med.,

mdz123.

214, 2507 2521, doi: 10.1084/jem.20170051.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021

1686

ТАШИРЕВА и др.

PARAMETERS OF TUMOR MICROENVIRONMENT DETERMINE

THE EFFECTIVENESS OF ANTI PD 1/PD L1 THERAPY

Review

L. A. Tashireva*, D. T. Muravyova, N. O. Popova,

V. E. Goldberg, S. V. Vtorushin, and V. M. Perelmuter

Cancer Research Institute, Tomsk NRMC, 634050 Tomsk, Russia; E mail: tashireva@oncology.tomsk.ru

Undoubtedly, one of the most promising approaches to the treatment of cancer is the creation of pathogenetically

based therapeutic drugs. Researchers from all over the world are trying to answer the question of what to choose as a

target for influence and, in general, quite successfully. The Nobel Prize winning discovery of mechanisms for regu

lating the activity of cells of the immune system through checkpoint molecules, as well as the discovery of the ability

of tumor cells to use these mechanisms to suppress immune responses, has become the impetus for the development

of modern immunotherapy, and now the routine practice of chemotherapists includes drugs such as inhibitors of

immune checkpoints, in particular, PD 1/PD L1. However, the use of such drugs can prolong the patient’s life, but,

unfortunately, not cure the disease at all. A certain contribution to this is made by the heterogeneity of tumor cells and

microenvironment, but the main reasons may lie in the complex relationships between the tumor and the microenvi

ronment, which, at times, are so plastic that they can change, adjusting to newly emerging conditions. The main char

acteristic of the tumor microenvironment is the type of the ongoing immune inflammatory reaction (IIR), and since

inhibitors of immune checkpoints act on cells forming IIR, it is obvious that the results of therapy, including hyper

progressive disease, can be associated with this initial parameter. The presented review reveals the essence of the inter

action between the tumor and its microenvironment during therapy with PD L1 inhibitors.

Keywords: PD 1/PD L1 inhibitors, tumor microenvironment, efficacy of immunotherapy, hyperprogression

БИОХИМИЯ том 86 вып. 11 2021