БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 2, с. 175 - 185

УДК 616.1+577.2+576.3

МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА L АРГИНИНА

В ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТКАХ*

Обзор

Дж.Т. Маммедова, А.В. Соколов, И.С. Фрейдлин, Э.А. Старикова**

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины»,

197376 Санкт'Петербург, Россия; электронная почта: starickova@yandex.ru

Поступила в редакцию 06.08.2020

После доработки 14.09.2020

Принята к публикации 14.09.2020

L аргинин является ключевым метаболитом для продукции оксида азота эндотелиальными клетками, а так

же сигнальной молекулой внутриклеточного сигнального пути mTOR. Активность mTOR регулирует гомео

статические процессы в эндотелиальных клетках и связана с работой L аргинин метаболизирующих фер

ментов, эндотелиальной синтазы оксида азота и аргиназы. Нарушение метаболизма L аргинина в эндоте

лиальных клетках приводит к развитию эндотелиальной дисфункции. Противоречивые результаты исполь

зования добавки L аргинина для коррекции патологий, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией,

указывают на неоднозначную роль аминокислоты в регуляции функций эндотелиальных клеток. Обзор

посвящен анализу современных данных литературы о роли метаболизма L аргинина в развитии эндотели

альной дисфункции.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: L аргинин, эндотелий, оксид азота, eNOS, аргиназа, mTOR.

DOI: 10.31857/S0320972521020032

ВВЕДЕНИЕ

чивает их проницаемость [1]. NO ингибирует

пролиферацию гладкомышечных клеток сосу

Эндотелиальная синтаза оксида азота

дов, процессы перекисного окисления липидов в

(eNOS) - фермент, который катализирует реак

мембранах клеток и липопротеинов крови, регу

цию синтеза оксида азота (NO) из L аргинина.

лирует газотранспортные свойства крови, явля

Оксид азота за счет активации гуанилилциклазы

ется ингибитором агрегации тромбоцитов и адге

и повышения уровня циклического 3′,5′ гуано

зии лейкоцитов к сосудистой стенке [2]. Ключе

зинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных

вая роль NO в поддержании гомеостаза сосудов

клетках расширяет кровеносные сосуды и увели

была доказана при изучении нокаутных по eNOS

мышей, у которых развивалась гипертония [3],

наблюдалось усиление пролиферативной актив

Принятые сокращения: АДМА - асимметричный

диметиларгинин; АСЛ

- аргининосукцинатлиаза;

ности гладкомышечных клеток сосудов в ответ

АСС - аргининосукцинатсинтаза; АФК - активные фор

на повреждение [4], повышение адгезивности

мы кислорода; ДДАГ - диметиларгинин диметиламино

лейкоцитов к эндотелию [5], гиперкоагулопатия

гидролаза; ЛНП - липопротеины низкой плотности;

[6], обострение атеросклероза [7], а также нару

НАДФ

- никотинамидадениндинуклеотидфосфат;

ФАД - флавинадениндинуклеотид; ФМН - флавинмоно

шение регуляции процессов ангиогенеза [8].

нуклеотид; цГМФ - циклический 3′,5′ гуанозинмонофос

Установлено, что введение L аргинина по

фат; ЭК - эндотелиальные клетки; Akt/PKB - протеинки

вышает продукцию NO эндотелиальными клет

наза B; AMP - аденозинмонофосфат; AMPK - AMP акти

ками (ЭК) [9, 10], поэтому возможность приме

вируемая протеинкиназа; BH₄ - тетрагидробиоптерин;

CaM - кальмодулин; eNOS - эндотелиальная синтаза ок

нения L аргинина в качестве пищевой добавки

сида азота; Hsp90

- белок теплового шока

90;

для коррекции функции эндотелия изучали при

HUVECs - эндотелиальные клетки вены пупочного кана

разных патологиях у человека и на животных

тика человека; mTOR - механистическая мишень рапами

моделях [11-14]. Однако в ряде исследований

цина; NO - оксид азота; PRMT - протеинаргининметил

было показано, что добавка L аргинина не ока

трансфераза.

зывает никакого положительного действия [15],

* Первоначально английский вариант рукописи опубли

а в некоторых случаях даже усугубляет эндоте

кован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.

msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM20 252,

лиальную дисфункцию [16]. Это указывает на

28.12.2020.

неоднозначную роль L аргинина в регуляции

** Адресат для корреспонденции.

функции eNOS.

175

176

МАММЕДОВА и др.

Тоническую продукцию NO обеспечивает

cAMP зависимой протеинкиназы A (cAMP -

множество процессов, напрямую зависящих от

циклический аденозинмонофосфат) восстанав

метаболизма L аргинина. Последний не только

ливает барьерную функцию эндотелия за счет

является общим субстратом для eNOS и аргина

фосфорилирования eNOS по S1177 [21, 26]. Со

зы, регулирующих активность друг друга [17], но

гласно последним данным, метаболический ре

и выполняет роль сигнальной молекулы в рам

гулятор mTOR, который интегрирует сигналы от

ках внутриклеточного сигнального пути меха

Akt, AMPK, CAMKII, также напрямую активи

нистической мишени рапамицина mTOR [18],

рует eNOS путем фосфорилирования фермента

тесно связанного с метаболизмом L аргинина

по S1177 [19]. Киназы pp60src и PYK2 регулиру

[19, 20]. Все это делает L аргинин одним из

ют активность eNOS в условиях изменения кро

ключевых факторов в регуляции гомеостаза со

вотока, осуществляя ее фосфорилирование по

судов. В обзоре проводится анализ данных лите

Y81 и Y657, соответственно [26-28].

ратуры, посвященной роли нарушения метабо

При изменении скорости и направления

лизма L аргинина в развитии эндотелиальной

кровотока, воздействии повреждающих факто

дисфункции.

ров, таких как окислительный или тепловой

стресс, в ЭК происходит повышение экспрес

сии белка теплового шока 90 (Hsp90), основная

РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ eNOS

функция которого состоит в стабилизации

структуры клеточных белков. В эндотелиальных

eNOS конститутивно экспрессируется в эн

клетках Hsp90 стабилизирует структуру и под

дотелиальных клетках. Активность фермента

держивает функцию eNOS, связываясь с оксиге

изменяется в зависимости от скорости кровото

назным доменом этого фермента. В исследова

ка, коагуляции, вазоконстрикции и гипоксии и

нии Förstermann et al. было показано, что Hsp90

регулируется за счет фосфорилирования по

повышает сродство eNOS к L аргинину, CaM и

аминокислотным остаткам тирозина (Y), серина

НАДФН, что, в свою очередь, усиливает актив

(S) и треонина (T) его активирующих (S615,

ность фермента [29].

S633 и S1177) или ингибирующих (S114, T495 и

Расположенный в Ca²⁺/CaM связывающем

Y656) сайтов [21].

участке eNOS остаток Т495 является основным

Активация eNOS посредством Ca²⁺ зависи

сайтом, негативно регулирующим активность

мого связывания кальмодулина (CaM) происхо

фермента [26]. Опосредованное протеинкиназой

дит под влиянием брадикинина, эстрадиола,

C (PKC), Rho киназами [30] и AMPK [31] фос

фактора роста эндотелия (VEGF) [21]. Серото

форилирование по T495 препятствует формиро

нин выступает активатором фермента при акти

ванию комплекса CaM-eNOS. Rho киназы так

вации тромбоцитов и усилении процессов коа

же подавляют активность eNOS опосредованно,

гуляции [22]. Повышение концентрации внутри

через ингибирование CaM [32], сигнальных мо

клеточного кальция приводит к активации

лекул Akt и AMPK [30, 33]. Локализация eNOS в

CaM, который блокирует фосфорилирование

кавеолах обусловливает возможность негатив

ингибирующего сайта T495 eNOS, взаимодей

ной регуляции активности фермента кавеоли

ствуя с CaM связывающим сайтом фермента.

ном 1 [33], который предотвращает связывание

Одновременно CaM опосредованное фосфори

CaM с ферментом при низкой концентрации

лирование кальций/кальмодулин зависимой

внутриклеточного кальция [21, 27].

протеинкиназы II (CaMKII) приводит к фосфо

Роль дефицита L аргинина в регуляции функ

рилированию активирующего сайта S1177 eNOS

циональной активности eNOS. В функциональ

[23]. При изменении скорости тока крови, по

ном состоянии eNOS представляет собой гомо

вышенной продукции активных форм кислоро

димер, в каждом из мономеров которого выде

да (АФК), под влиянием ростовых факторов

ляют два домена: оксигеназный, взаимодейству

происходит опосредованное протеинкиназой B

ющий с гемом, L аргинином, тетрагидробио

(Akt1) фосфорилирование eNOS по двум сайтам

птерином (BH₄), и редуктазный, взаимодейству

S615 и S1177, что усиливает продукцию NO даже

ющий с НАДФН синтазой и CaM (рис. 1).

при низких концентрациях внутриклеточного

eNOS осуществляет последовательный пере

кальция [24]. AMP активируемая протеинкина

нос электронов с НАДФН редуктазного домена

за (AMPK) осуществляет фосфорилирование

одного мономера, через ФАД и ФМН, на гем окси

eNOS по S1177 при повышении концентраций

геназного домена другого мономера, где с учас

аденозинмонофосфата (AMP) и внутриклеточ

тием BH₄ и кислорода осуществляется окисле

ного кальция, а также в условиях дефицита нутри

ние L аргинина с образованием L цитруллина и

ентов [25]. В исследованиях на животных и на

NO [34, 35]. Под влиянием провоспалительных

культурах ЭК было показано, что активация

факторов, окислительного стресса и в условиях

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ЭНДОТЕЛИЙ И МЕТАБОЛИЗМ L АРГИНИНА

177

Рис. 1. Нарушение функциональной активности eNOS в условиях дефицита субстрата. а - Активность eNOS при доста

точном количестве субстрата; б - активность eNOS при дефиците субстрата; в - активность eNOS при диссоциации фер

мента

снижения биодоступности L аргинина проис

сов в сосудах [37]. Эти процессы усиливаются в

ходит нарушение структуры eNOS [36]. Вслед

условиях дефицита субстрата, т.к. терминаль

ствие того, что транспорт электронов осущест

ным акцептором электронов вместо L аргинина

вляется в транс положении, с редуктазного до

становится кислород, и eNOS синтезирует боль

мена одной субъединицы eNOS на оксигеназ

шие количества супероксидного анион радика

ный домен другой субъединицы этого фермен

ла -^•О_–. Взаимодействие ^•О_–с NO приводит к

та, разобщение субъединиц фермента приводит

образованию пероксинитрита (ONOO^-), кото

к разобщению процессов окисления НАДФН и

рый окисляет BH₄ до BH₂, что, в свою очередь,

снижению синтеза NO. Подавление тонической

становится причиной нарушения структуры

продукции NO само по себе приводит к усиле

eNOS и амплификации процесса. Гиперпродук

нию воспалительных и тромботических процес

ция ^•О_– и ONOO^- приводит к активации ЭК,

3 БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

178

МАММЕДОВА и др.

индукции экспрессии адгезионных молекул и

однозначной трактовки, это единичное наблю

развитию воспаления [36]. Высокие концентра

дение свидетельствует о важной роли L аргини

ции АФК обладают цитотоксическим и мутаген

на и NO в поддержании гомеостаза сосудов.

ным действием, вызывают старение и апоптоз

Учитывая, что эукариотические клетки в ос

ЭК, что увеличивает риски развития атероскле

новном находятся в микроокружении с избы

роза и гипертонии [38]. Таким образом, фосфо

точным содержанием питательных веществ, ка

рилирование диссоциированного фермента по

жется маловероятной ситуация, в которой эндо

активирующим сайтам может быть одним из

телий сосудов будет испытывать дефицит одной

факторов развития окислительного стресса,

условно заменимой аминокислоты. Тем не ме

воспаления, коагуляции и нарушения регуля

нее снижение концентрации L аргинина крови,

ции тонуса сосудов - поэтому функциональная

вызванное действием аргинин метаболизирую

активность eNOS в условиях дефицита субстра

щих ферментов (аргиназ и iNOS), описано при

та должна ингибироваться. Однако при патоло

гемолизе [43], сепсисе [44], хирургических трав

гиях, связанных с эндотелиальной дисфункци

мах [45], легочной артериальной гипертензии

ей, нередко снижение продукции NO наблюда

[46], а также в модели болезни Альцгеймера у

ется на фоне активации фермента [39].

мышей [47] и рассматривается как одна из воз

Абсолютный дефицит субстрата eNOS. В ряде

можных причин развития эндотелиальной дис

исследований на культурах клеток и лаборатор

функции [48].

ных животных было показано, что активность

Относительный дефицит субстрата eNOS. За

eNOS зависит от концентрации внеклеточного

мечено, что при введении добавки L аргинина

L аргинина [9, 10]. Синтез NO в культуре клеток

усиление продукции NO происходит на фоне

вены пупочного канатика человека (HUVECs)

достаточно высокой для обеспечения потреб

зависел от концентрации L аргинина в культу

ностей eNOS концентрации внутриклеточного

ральной среде, т.к. в условиях дефицита L арги

L аргинина. Это показывает, что eNOS имеет

нина индуцированная под влиянием основного

ограниченный доступ к внутриклеточному

фактора роста фибробластов bFGF продукция

L аргинину и использует для синтеза NO пре

NO полностью ингибировалась, а при добавле

имущественно внеклеточный пул аминокислоты.

нии экзогенного L аргинина происходило вос

Данное явление получило в литературе название

становление продукции этого метаболита [40]. В

«аргининовый парадокс» [41]. Для объяснения

экспериментах на ЭК линии EA.hy926 было по

«аргининового парадокса» было выдвинуто две

казано, что в случае частичного удаления транс

гипотезы, каждая из которых предполагает на

портера L аргинина CAT 1 происходило сниже

личие в ЭК механизма, призванного регулиро

ние продукции NO этими клетками [41]. В лите

вать биодоступность субстрата для eNOS [41].

ратуре описаны результаты исследования состоя

Асимметричный диметиларгинин (АДМА) -

ния сердечно сосудистой системы человека с

эндогенный ингибитор eNOS, который ограни

редким генетическим нарушением эндогенного

чивает доступ фермента к L аргинину и продук

метаболизма L аргинина. В плазме данного па

цию NO, даже при достаточной концентрации

циента концентрация L аргинина была снижена

аргинина в клетке [49]. АДМА подавляет актив

на 79% по сравнению с референсными значения

ность eNOS, конкурируя с L аргинином за свя

ми вследствие мутации гена SLC7A7, кодирую

зывание с активным центром фермента [50] и с

щего аминокислотный транспортер y+LAT 1.

аминокислотным транспортером CAT, снижая

Следствиями дефицита L аргинина явились раз

поступление L аргинина в клетку [51]. Ингиби

витие ишемии миокарда, нарушение вазомотор

рующий эффект АДМА в отношении eNOS мо

ной функции сосудов, снижение абсолютного

жет преодолеваться только при относительном

количества тромбоцитов, повышение концент

избытке L аргинина [49]. Повышение концент

рации комплекса тромбин-антитромбин III и

рации АДМА наблюдается при разных патоло

продуктов распада фибрина в плазме [42]. Полу

гиях (преэклампсия, диабет, гипертония), свя

ченные в данном исследовании результаты вы

занных с эндотелиальной дисфункцией [52, 53].

зывают ряд вопросов. В частности, отсутствие

Продукция АДМА также усиливается в апопто

аминокислотного транспортера y+LAT 1 может

тических и стареющих ЭК [54].

приводить к нарушению транспорта не только

АДМА является эндогенным продуктом де

L аргинина, но и ряда других аминокислот. Та

градации метилированных белков. Метилирова

ким образом, выявленные у данного пациента

ние остатков L аргинина в белках катализирует

изменения могли быть вызваны различными

семейство ферментов протеинаргининметилтранс

причинами. С другой стороны, ожидаемые при

фераз (PRMTs), которые используют S адено

дефиците L аргинина изменения у пациента не

зилметионин как источник метильных групп

развивались [42]. Несмотря на невозможность

[55]. Повышение экспрессии генов PRMTs в ЭК

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ЭНДОТЕЛИЙ И МЕТАБОЛИЗМ L АРГИНИНА

179

происходит под влиянием окисленных липопро

гена аргиназы II восстанавливает функцию

теинов низкой плотности (ЛНП) [56]. Гиперпро

eNOS и снижает экспрессию маркеров старения

дукция NO при воспалении приводит к S нитро

эндотелия. Повышение экспрессии гена арги

зилированию цистеина в активном центре диме

назы II в культуре «молодых» ЭК индуцирует их

тиларгинин диметиламиногидролазы (ДДАГ) -

старение и характерный для этого состояния

фермента, катализирующего деградацию АДМА

фенотип клеток [62].

до L цитруллина и диметиламина [57]. Ингиби

В ЭК человека экспрессируется две изофор

рование ДДАГ не только тормозит катаболизм

мы аргиназ с разной локализацией в клетке. Ар

АДМА [58], но также снижает продукцию L цит

гиназа I является цитозольной формой, аргина

руллина, который может использоваться арги

за II локализована в митохондриях и является

ниносукцинатсинтазами (АСС) и аргининосук

преобладающей изоформой в ЭК [60, 63]. Акти

цинатлиазами (АСЛ) как предшественник для

вацию аргиназ индуцируют повреждающие и

ресинтеза L аргинина

[59]. Колокализация

провоспалительные факторы - окисленные ли

eNOS в кавеолах с АСС и АСЛ облегчает доступ

попротеины низкой плотности, пероксинитрит

фермента к L аргинину, ресинтезированному из

[64], липополисахариды, цитокины (TNF α,

L цитруллина. Немаловажным является тот

IFN γ), 8 бромо цГМФ, тромбин [65] и гипо

факт, что L цитруллин действует как сильный

ксия [66]. Часто развитие эндотелиальной дис

аллостерический ингибитор аргиназы [59].

функции сопровождается одновременным уси

Аргиназа катализирует реакцию гидролиза

лением активности аргиназы и продукции

L аргинина до мочевины и L орнитина. Срод

АДМА [26, 67]. АДМА усиливает активность ар

ство eNOS к субстрату характеризуется констан

гиназы, высвобождая L аргинин внутриклеточ

той Михаэлиса K_m = 2 мкМ, т.е. в 1000 раз выше,

ного пула и снижая продукцию N гидрокси

чем у аргиназ, для которых K_m = 2 мМ. Однако

L аргинина - промежуточного продукта мета

скорость реакции (V_max) аргиназ в 1000 раз боль

болизма eNOS, подавляющего активность арги

ше, чем у eNOS [60]. Поэтому при дефиците

назы [61].

внутриклеточного L аргинина благодаря боль

шей скорости реакции (V_max), осуществляемой

аргиназой II, равновесие смещается в сторону

РОЛЬ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ СЕНСОРОВ

продукции полиаминов, а продукция NO сни

L АРГИНИНА В РЕГУЛЯЦИИ

жается [17, 41]. Ингибирование eNOS дополни

АКТИВНОСТИ eNOS

тельно усиливается промежуточным продуктом

метаболизма аргиназы - спермином, который

Аминокислоты являются структурными еди

препятствует выбросу кальция из митохондрий,

ницами белков, поэтому их биодоступность

а также CAMKII опосредованной активации

влияет на анаболические процессы в клетках. В

eNOS [61]. На этих данных основывается вто

настоящее время ведется активный поиск и изу

рая, предложенная для объяснения «аргинино

чение сенсоров аминокислот и внутриклеточ

вого парадокса» гипотеза «разных внутрикле

ных сигнальных путей, интегрирующих и кон

точных пулов аргинина». Предполагают, что

вертирующих сигналы от этих сенсоров. Наи

внеклеточный пул L аргинина в основном ис

больший интерес представляют сенсоры в рам

пользуется eNOS для продукции NO, в то время

ках сигнального пути серин/треонин протеин

как внутриклеточный пул одинаково доступен и

киназы mTOR, который не только регулирует

для eNOS, и для аргиназы. Поэтому при повы

процессы анаболизма, клеточный рост и проли

шении активности аргиназ развивается относи

ферацию [68], но также контролирует актив

тельный дефицит субстрата для eNOS и сниже

ность ферментов, метаболизирующих L арги

ние продукции NO. Гипотеза «разных внутри

нин [19, 20]. mTOR входит в состав двух сиг

клеточных пулов аргинина» объясняет и «арги

нальных белковых комплексов mTORC1 и

ниновый парадокс», и конкурентное подавле

mTORC2, выполняющих в клетке разные, но

ние активности eNOS аргиназой [60].

частично пересекающиеся функции [68]. В ли

Действительно, активность аргиназы и

тературе накапливается все больше данных, до

eNOS регулируется реципрокно [61]. На культу

казывающих зависимость активации сигналь

ре стареющих ЭК человека и на эндотелии аор

ного комплекса mTORC1 от биодоступности

ты пожилых мышей было показано, что повы

аминокислот [69]. В рамках mTORC1 обнаруже

шение экспрессии гена, синтеза белка и актив

ны сигнальные сенсоры аминокислот

ности аргиназы II приводит к диссоциации

SLC38A9 и CASTOR1 [18, 69].

eNOS, способствует старению ЭК с усилением

Примечательно, что если CASTOR1 является

экспрессии адгезионных молекул. Напротив,

сигнальной молекулой, то SLC38A9 относится к

shRNA сайленсинг аргиназы II или разрушение

трансцепторам, т.е. является одновременно ли

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

180

МАММЕДОВА и др.

зосомальным транспортером и рецептором

ных маркеров эндотелия VCAM 1 и E селектина

L аргинина [70]. Недавние исследования пока

на HUVECs [82]. На стареющей культуре ЭК и

зывают, что от биодоступности L аргинина в

аорте старых крыс применение рапамицина и

клетке критически зависит активность mTORC1

ресвератрола восстанавливало функцию eNOS

внутриклеточного сигнального пути, по край

[62]. Стареющий фенотип ЭК аорты мышей

ней мере, в недифференцированных стволовых

C56BL/6J с индуцированным ожирением был

клетках эмбрионов человека hESC и в клетках

обусловлен активацией Akt/mTOR [77]. Ингиби

перевиваемых линий HeLa, MEF, HEK293T,

рование Akt/mTOR рапамицином восстанавли

U2OS, MRC5 [18]. Направленных исследований

вало пролиферацию ЭК, спрутинг, активность

влияния дефицита L аргинина на регуляцию

eNOS и вазорелаксацию. In vivo это коррелиро

mTOR в ЭК не проводилось. В литературе опи

вало с усилением процесса ангиогенеза, восста

саны только косвенные данные, указывающие

новлением тока крови и увеличением плотности

на возможную роль L аргинина в регуляции

капилляров после ишемии нижних конечностей

mTORC1 и функциональной активности ЭК.

[77]. Ингибирование mTORC1 рапамицином

Было показано, что дефицит L аргинина вызы

при изменении кровотока дозозависимо повы

вает снижение пролиферации, адгезии [71, 72],

шало базальный уровень экспрессии eNOS сон

миграции ЭК [73, 74], подавление формирова

ной артерии у мышей [77].

ния капилляроподобных структур на матригеле

Примечательно, что mTORC1 активирует

in vitro [75] и ангиогенеза in vivo [40, 75]. Возмож

как eNOS, так и аргиназу, несмотря на то что эти

ность позитивной регуляции mTOR под влия

ферменты реципрокно регулируют активность

нием L аргинина указывает на важную роль

друг друга (рис. 2). Активация mTOR приводит к

аминокислоты в поддержании гомеостатичес

фосфорилированию eNOS по S1177 [19]. Это

ких функций эндотелиальных клеток.

усиливает взаимодействие eNOS с Ca²⁺ связы

Вместе с тем, согласно многочисленным

вающими белками и делает активность фермен

данным литературы, активация mTOR сопро

та менее зависимой от концентрации внутрик

вождает множество патологических состояний,

леточного Ca²⁺ [98]. Предполагают также, что

связанных с эндотелиальной дисфункцией (таб

комплекс Ca²⁺-кальмодулин может служить

лица) [76]. Как было показано in vitro на культу

структурой, которая стабилизирует взаимодей

ре HUVECs и ex vivo в аортах стареющих крыс,

ствие eNOS с mTORC1 [98]. Важно подчеркнуть,

активация mTOR способствует старению ЭК,

что фосфорилирование по активирующему сай

нарушению структуры eNOS, усилению продук

ту eNOS не обязательно приводит к усилению

ции АФК и снижению продукции NO [77]. Ин

продукции NO и восстановлению функции эн

гибирование этого сигнального пути, напротив,

дотелия, напротив, фосфорилирование eNOS

оказывает вазопротекторное действие. Этот эф

по S1177 в случае диссоциации фермента может

фект был обнаружен у пациентов при транс

повышать образование АФК, усиливать окисли

плантации почки. Применение специфического

тельный стресс и индуцировать процессы вос

ингибитора mTOR рапамицина с целью имму

паления, ассоциированные со старением клеток

носупрессии снижало случаи гипертонии при

[40].

данной патологии [78, 79]. Ингибирование

Дополнительным фактором, усугубляющим

mTORC1 in vivo путем введения рапамицина

дисфункцию eNOS, может быть формирование

усиливало вазодилятацию [80, 81] за счет усиле

петли обратной положительной связи между ар

ния продукции NO. Было показано, что рапами

гиназой II и mTORC1 [99]. Гиперактивация

цин обладает кардиопротекторными свойствами

mTOR/S6K1 приводит к повышению синтеза и

[76] и снижает экспрессию мРНК активацион

стабилизации мРНК аргиназы II [99]. В недав

Изменение активности аргинин зависимых ферментов и продукции их метаболитов при различных патологиях и старении

Патология

Уровень ADMA

Активность аргиназы

Диссоциация eNOS

mTOR

Продукция NO

Продукция АФК

Атеросклероз

↑ [83]

↑ [84]

↑ [85]

↑ [86]

↓ [87]

↑ [87]

Ожирение

↑ [26]

↑ [88]

↑ [20]

↑ [89]

↓ [90]

↑ [90]

Диабет II типа

↑ [26]

↑ [83]

↑ [91]

↑ [18, 91]

↓ [91]

↑ [91]

Гипертензия

↑ [92]

↑ [93]

↑ [94]

↑ [95]

↓ [96]

↑ [97]

Старение

↑ [26]

↑ [92]

↑ [26]

↑ [18]

↓ [96]

↑ [97]

Примечание. В квадратных скобках указаны ссылки на соответствующую литературу.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ЭНДОТЕЛИЙ И МЕТАБОЛИЗМ L АРГИНИНА

181

Рис. 2. Нарушение метаболизма аргинина при эндотелиальной дисфункции. а - В норме mTOR поддерживает баланс ак

тивности аргиназы II и eNOS; б - при развитии эндотелиальной дисфункции под действием провоспалительных факто

ров и окислительного стресса происходит усиление активности аргиназы II, формирование петли взаимной активации

между аргиназой и mTOR. В совокупности с усилением продукции АДМА это приводит к созданию относительного де

фицита субстрата для eNOS, диссоциации фермента и продукции АФК вместо NO. mTOR опосредованное фосфорили

рование eNOS по активационному сайту S1117 усиливает выработку АФК

них исследованиях на клетках гепатомы мыши

перименты, направленные на ингибирование

AML12 было установлено, что аргиназа II тоже

mTOR при эндотелиальной дисфункции, демо

может усиливать активность mTORC1 независи

нстрируют, что этот внутриклеточный сигналь

мо от гидролиза L аргинина ферментом [20].

ный путь является центральным узлом, ответ

Индукция экспрессии аргиназы II в клетках ге

ственным за нарушение баланса метаболизма

патомы приводила к активации сигнального

L аргинина в ЭК. В случае гиперактивации

комплекса mTORC1 за счет его ассоциации с

mTORC1 формируется петля взаимной позитив

лизосомами, опосредованной неконвенцио

ной регуляции между mTORC1 и аргиназой, что

нальным мономерным миозином первого клас

в конечном итоге приводит к нарушению функ

са (Myo1b) [20]. Было установлено, что взаимо

ции eNOS. Функциональное состояние eNOS в

действие Arg II-Myo1b-mTORC1-S6K1 запус

ЭК определяется множеством факторов, в ряду

кает старение и апоптоз гладкомышечных кле

которых сигнальные молекулы, биодоступность

ток сосудов человека (HSMC) [20]. Аргиназа II

субстрата, экспрессия молекул, регулирующих

активировала TOR/S6K1 сигнальный путь в

конформацию фермента. Данные, накопленные

изолированных мезентериальных артериях у

в настоящее время в этой области, в значитель

мышей [77]. Предполагают, что синергизм акти

ной степени противоречивы. Остается непонят

вации аргиназы и mTOR необходим для синхро

ным, как аргиназа может вызывать дефицит

низации процессов гликолиза и активации фер

субстрата для eNOS, если последняя преимуще

ментов цикла мочевины в клетке [100]. Эти дан

ственно использует внеклеточный L аргинин.

ные ставят под сомнение зависимость mTOR от

Парадоксально, что сигнальный путь mTOR мо

биодоступности аргинина в ЭК. В противном

жет синергично активировать eNOS и аргиназу,

случае активация аргиназы должна приводить к

хотя эти ферменты реципрокно регулируют ак

ингибированию mTOR за счет создания фермен

тивность друг друга. И еще одно противоречие

том дефицита внутриклеточного L аргинина.

состоит в том, что дефицит L аргинина, вызван

ный аргиназой, подавляет активность eNOS,

которая зависит от L аргинина, но усиливает

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

активацию аргинин зависимого пути mTOR.

Решение перечисленных вопросов необходимо

Многочисленные экспериментальные дан

для более полного понимания механизмов раз

ные показывают, что нарушение баланса регуля

вития эндотелиальной дисфункции.

ции аргинин метаболизирующих ферментов с

преимущественной активацией аргиназ приво

дит к диссоциации eNOS, в результате чего фер

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

мент вместо вазопротекторного NO производит

сутствии конфликта интересов.

повышенное количество супероксидного ани

Соблюдение этических норм. Настоящая

он радикала. Этот механизм лежит в основе раз

статья не содержит описания каких либо иссле

вития дисфункции сосудов при различных пато

дований с участием людей или животных в каче

физиологических состояниях и старении. Экс

стве объектов.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

182

МАММЕДОВА и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Freed, J. K., and Gutterman, D. D. (2017) Communica

in patients with cardiovascular or metabolic disorders: a

tion is key: mechanisms of intercellular signaling in vasodi

systematic review and meta analysis, Nutrients, 11, 15,

lation, J. Cardiovasc. Pharmacol.,

69,

264272,

doi: 10.3390/nu11010015.

doi: 10.1097/FJC.0000000000000463.

16.

Xiong, Y., Fru, M. F., Yu, Y., Montani, J. P., Ming, X. F.,

Tousoulis, D., Kampoli, A. M., Tentolouris, C.,

and Yang, Z. (2014) Long term exposure to L arginine

Papageorgiou, N., and Stefanadis, C. (2012) The role of

accelerates endothelial cell senescence through arginase II

nitric oxide on endothelial function, Curr. Vasc.

and S6K1 signaling, Aging (Albany NY), 6, 369379,

Pharmacol., 10, 4 18.

doi: 10.18632/aging.100663.

Huang, P. L., Huang, Z., Mashimo, H., Bloch, K. D.,

17.

Morris, S. M., Jr. (2016) Arginine metabolism revisited,

Moskowitz, M. A., et al. (1995) Hypertension in mice

J. Nutr., 146, 2579S 2586S, doi: 10.3945/jn.115.226621.

lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase,

18.

Saxton, R. A., and Sabatini, D. M. (2017) mTOR signaling

Nature, 377, 239 242, doi: 10.1038/377239a0.

in growth, metabolism, and disease, Cell, 168, 960 976,

Moroi, M., Zhang, L., Yasuda, T., Virmani, R., Gold,

doi: 10.1016/j.cell.2017.02.004.

H. K., Fishman, M. C., and Huang, P. L.

(1998)

19.

Decker, B., and Pumiglia, K. (2018) mTORc1 activity is

Interaction of genetic deficiency of endothelial nitric

necessary and sufficient for phosphorylation of eNOS^S1177,

oxide, gender, and pregnancy in vascular response to injury

Physiol. Rep., 6, e13733, doi: 10.14814/phy2.13733.

in mice, J. Clin. Invest., 101, 1225 1232, doi: 10.1172/

20.

Yu, Y., Xiong, Y., Montani, J. P., Yang, Z., and Ming, X. F.

JCI1293.

(2018) Arginase II activates mTORC1 through myosin 1b

Lefer, D. J., Jones, S. P., Girod, W. G., Baines, A.,

in vascular cell senescence and apoptosis, Cell Death Dis.,

Grisham, M. B., et al. (1999) Leukocyte endothelial cell

9, 313, doi: 10.1038/s41419 018 0356 9.

interactions in nitric oxide synthase deficient mice, Am. J.

21.

Rafikov, R., Fonseca, F. V., Kumar, S., Pardo, D.,

Physiol.,

276, H1943 H1950, doi:

10.1152/ajpheart.

Darragh, C., Elms, S., and Black, S. M. (2011) eNOS acti

1999.276.6.H1943.

vation and NO function: structural motifs responsible for

Freedman, J. E., Sauter, R., Battinelli, E. M., Ault, K.,

the posttranslational control of endothelial nitric oxide

Knowles, C., Huang, P. L., and Loscalzo, J.

(1999)

synthase activity, J Endocrinol.,

210,

271284,

Deficient platelet derived nitric oxide and enhanced

doi: 10.1530/JOE 11 0083.

hemostasis in mice lacking the NOSIII gene, Circ. Res., 84,

22.

Govers, R., and Rabelink, T. J. (2001) Cellular regulation

1416 1421, doi: 10.1161/01.res.84.12.1416.

of endothelial nitric oxide synthase, Am. J. Physiol. Renal.

Kuhlencordt, P. J., Gyurko, R., Han, F., Scherrer

Physiol., 280, F193 F206.

Crosbie, M., Aretz, T. H., et al. (2001) Accelerated athero

23.

Murthy, S., Koval, O. M., Ramiro Diaz, J. M., Kumar, S.,

sclerosis, aortic aneurysm formation, and ischemic heart

Nuno, D., et al. (2017) Endothelial CaMKII as a regulator

disease in apolipoprotein E/endothelial nitric oxide syn

of eNOS activity and NO mediated vasoreactivity, PLoS

thase double knockout mice, Circulation, 104, 448 454,

One, 12, e0186311, doi: 10.1371/journal.pone.0186311.

doi: 10.1161/hc2901.091399.

24.

Lee, M. Y., Gamez Mendez, A., Zhang, J., Zhuang, Z.,

Ha, J. M., Jin, S. Y., Lee, H. S., Shin, H. K., Lee, D. H.,

Vinyard, D. J., et al. (2018) Endothelial cell autonomous

et al. (2016) Regulation of retinal angiogenesis by endothe

role of Akt1: regulation of vascular Tone and ischemia

lial nitric oxide synthase signaling pathway, Kor. J. Physiol.

induced arteriogenesis, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,

Pharmacol. Official J. Kor. Physiol. Soc. Kor. Pharmacol.,

38, 870 879, doi: 10.1161/ATVBAHA.118.310748.

20, 533 538, doi: 10.4196/kjpp.2016.20.5.533.

25.

Cacicedo, J. M., Gauthier, M. S., Lebrasseur, N. K.,

Zani, B. G., and Bohlen, H. G. (2005) Transport of extra

Jasuja, R., Ruderman, N. B., and Ido, Y. (2011) Acute

cellular l arginine via cationic amino acid transporter is

exercise activates AMPK and eNOS in the mouse aorta,

required during in vivo endothelial nitric oxide production,

Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 301, H1255 H1265,

Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 289, H1381 H1390.

doi: 10.1152/ajpheart.01279.2010.

10.

MacKenzie, A., and Wadsworth, R. M.

(2003)

26.

Vanhoutte, P. M., Zhao, Y., Xu, A., and Leung, S. W. S.

Extracellular L arginine is required for optimal NO syn

(2016) Thirty years of saying NO: sources, fate, actions,

thesis by eNOS and iNOS in the rat mesenteric artery wall,

and misfortunes of the endothelium derived vasodilator

Br. J. Pharmacol., 139, 1487 1497, doi: 10.1038/sj.bjp.

mediator, Circ. Res. Am. Heart Assoc., 119, 375 396,

0705380.

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.306531.

11.

Oludare, G. O., Jinadu, H. D., and Aro, O. O. (2018) L

27.

Ghimire, K., Altmann, H. M., Straub, A. C., and Isenberg,

arginine attenuates blood pressure and reverses the sup

J. S. (2017) Nitric oxide: what’s new to NO? Am. J.

pression of angiogenic risk factors in a rat model of

Physiology,

312, C254 C262, doi:

10.1152/ajpcell.

preeclampsia, Pathophysiology, 25, 389 395, doi: 10.1016/

00315.2016.

j.pathophys.2018.08.001.

28.

Bibli, S. I., Zhou, Z., Zukunft, S., Fisslthaler, B.,

12.

Mariotti, F. (2020) Arginine supplementation and car

Andreadou, I., et al. (2017) Tyrosine phosphorylation of

diometabolic risk, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 23,

eNOS regulates myocardial survival after an ischaemic

29 34, doi: 10.1097/MCO.0000000000000612.

insult: role of PYK2, Cardiovasc. Res., 113, 926 937,

13.

Moretto, J., Guglielmetti, A. S., Tournier Nappey, M.,

doi: 10.1093/cvr/cvx058.

Martin, H., Prigent Tessier, A., Marie, C., and

29.

Förstermann, U., and Sessa, W. C. (2012) Nitric oxide syn

Demougeot, C. (2017) Effects of a chronic l arginine sup

thases: regulation and function, Eur. Heart J., 33, 829 837,

plementation on the arginase pathway in aged rats, Exp.

837a 837d, doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.

Gerontol., 90, 52 60, doi: 10.1016/j.exger.2017.01.023.

30.

Sugimoto, M., Nakayama, M., Goto, T. M., Amano, M.,

14.

Kabat, A., and Dhein, S. (2006) L arginine supplementa

Komori, K., and Kaibuchi, K. (2007) Rho kinase phos

tion prevents the development of endothelial dysfunction

phorylates eNOS at threonine 495 in endothelial cells,

in hyperglycaemia, Pharmacology, 76, 185 191.

Biochem. Biophys. Res. Commun.,

361,

462467,

15.

Rodrigues Krause, J., Krause, M., Rocha, I.,

doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.030

Umpierre, D., and Fayh, A. (2018) Association of L argi

31.

Chen, Z. P., Mitchelhill, K. I., Michell, B. J.,

nine supplementation with markers of endothelial function

Stapleton, D., Rodriguez Crespo, I., et al. (1999) AMP

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ЭНДОТЕЛИЙ И МЕТАБОЛИЗМ L АРГИНИНА

183

activated protein kinase phosphorylation of endothelial

49.

Di Franco, M., Lucchino, B., Conti, F., Valesini, G., and

NO synthase, FEBS Lett., 443, 285 289.

Spinelli, F. R. (2018) Asymmetric dimethyl arginine as a

32.

Greif, D. M., Sacks, D. B., and Michel, T.

(2004)

biomarker of atherosclerosis in rheumatoid arthritis,

Calmodulin phosphorylation and modulation of endothe

Mediat. Inflamm., 2018, 3897295, doi: 10.1155/2018/

lial nitric oxide synthase catalysis, Proc. Natl. Acad. Sci.

3897295.

USA, 101, 1165 1170, doi: 10.1073/pnas.0306377101.

50.

Jung, C. H., Lee, W. J., Hwang, J. Y., Lee, M. J., Seol,

33.

Oliveira Paula, G. H., Lacchini, R., and Tanus Santos,

S. M., et al. (2012) Vaspin increases nitric oxide bioavail

J. E. (2016) Endothelial nitric oxide synthase: From bio

ability through the reduction of asymmetric dimethylargi

chemistry and gene structure to clinical implications of

nine in vascular endothelial cells, PLoS One, 7, e52346,

NOS3 polymorphisms, Gene, 575 (2 Pt 3), 584 599,

doi: 10.1371/journal.pone.0052346.

doi: 10.1016/j.gene.2015.09.061.

51.

Watson, C. P., Pazarentzos, E., Fidanboylu, M.,

34.

Gebhart, V., Reiß, K., Kollau, A., Mayer, B., and Gorren,

Padilla, B., Brown, R., and Thomas, S. A. (2016) The

A. (2019). Site and mechanism of uncoupling of nitric

transporter and permeability interactions of asymmetric

oxide synthase: Uncoupling by monomerization and other

dimethylarginine (ADMA) and L arginine with the human

misconceptions. Nitric oxide: biology and chemistry, 89,

blood brain barrier in vitro, Brain Res., 1648 (Pt A), 232

14 21. https://doi.org/10.1016/j.niox.2019.04.007

242, doi: 10.1016/j.brainres.2016.07.026.

35.

Luo, S., Lei, H., Qin, H., and Xia, Y. (2014) Molecular

52.

Yokoro, M., Minami, M., Okada, S., Yano, M., Otaki, N.,

mechanisms of endothelial NO synthase uncoupling. Curr.

Ikeda, H., and Fukuo, K. (2018) Urinary sodium to

Pharm. Des.,

20,

35483553, doi:

10.2174/

potassium ratio and serum asymmetric dimethylarginine

13816128113196660746.

levels in patients with type 2 diabetes, Hypertens. Res., 41,

36.

Li, H., and Förstermann, U. (2017) Nitric Oxide (Third

913 922, doi: 10.1038/s41440 018 0098 1.

Edition), Biology and Pathobiology, 117 124, doi: 10.1016/

53.

Gać, P., Por ba, M., Jurdziak, M., Trzmielewska, E.,

B978 0 12 804273 1.00009 0.

Gocławska, K., et al. (2020) Cardiovascular risk factors

37.

Sharma, J. N., Al Omran, A., and Parvathy, S. S. (2007)

and the concentration of asymmetric dimethylarginine,

Role of nitric oxide in inflammatory diseases,

Adv. Clin. Exp. Med., 29, 63 70, doi: 10.17219/acem/

Inflammopharmacology, 15, 252 259, doi: 10.1007/s10787

111808.

007 0013 x.

54.

Hou, L., Guo, J., Xu, F., Weng, X., Yue, W., and Ge, J.

38.

Liang, P., Jiang, B., Li, Y., Liu, Z., Zhang, P., et al. (2018)

(2018) Cardiomyocyte dimethylarginine dimethylamino

Autophagy promotes angiogenesis via AMPK/Akt/mTOR

hydrolase1 attenuates left ventricular remodeling after

signaling during the recovery of heat denatured endothelial

acute myocardial infarction: involvement in oxidative stress

cells, Cell Death Dis., 9, 1152, doi: 10.1038/s41419 018

and apoptosis, Basic Res. Cardiol., 113, 28, doi: 10.1007/

1194 5.

s00395 018 0685 y.

39.

Vanhoutte, P. M. (2018) Nitric oxide: from good to bad,

55.

Fulton, M. D., Brown, T., and Zheng, Y. G. (2019) The

Ann. Vasc. Dis., 11, 41 51, doi: 10.3400/avd.ra.17 00134.

biological axis of protein arginine methylation and asym

40.

Park, I. S., Kang, S. W., Shin, Y. J., Chae, K. Y., Park,

metric dimethylarginine, Int. J. Mol. Sci., 20, 3322,

M. O., et al. (2003) Arginine deiminase: a potential

doi: 10.3390/ijms20133322.

inhibitor of angiogenesis and tumour growth, Br. J. Cancer,

56.

Wielkoszyński, T., Zalejska Fiolka, J., Strzelczyk, J. K.,

89, 907 914, doi: 10.1038/sj.bjc.6601181.

Owczarek, A. J., Cholewka, A., Furmański, M., and

41.

Chen, F., Lucas, R., and Fulton, D. (2013) The subcellu

Stanek, A. (2018) Oxysterols increase inflammation, lipid

lar compartmentalization of arginine metabolizing

marker levels and reflect accelerated endothelial dysfunc

enzymes and their role in endothelial dysfunction, Front

tion in experimental animals, Mediators Inflamm., 2018,

Immunol., 4, 184, doi: 10.3389/fimmu.2013.00184.

2784701, doi: 10.1155/2018/2784701.

42.

Loscalzo, J. (2001) An experiment of nature: genetic L

57.

Knipp, M., Braun, O., Gehrig, P. M., Sack, R., and Vasák,

arginine deficiency and NO insufficiency, J. Clin. Invest.,

M. (2003) Zn(II) free dimethylargininase 1 (DDAH 1) is

108, 663 664, doi: 10.1172/JCI13848.

inhibited upon specific Cys S nitrosylation, J. Biol. Chem.,

43.

Morris, C. R., Kato, G. J., Poljakovic, M., Wang, X.,

278, 3410 3416.

Blackwelder, W. C., et al. (2005) Dysregulated arginine

58.

Bollenbach, A., and Tsikas, D. (2019) Pharmacological

metabolism, hemolysis associated pulmonary hyperten

activation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase

sion, and mortality in sickle cell disease, JAMA, 294, 81 90,

(DDAH) activity by inorganic nitrate and DDAH inhibi

doi: 10.1001/jama.294.1.81.

tion by NG hydroxy L arginine, Nω,Nω dimethyl L cit

44.

Luiking, Y. C., and Deutz, N. E. (2007) Exogenous argi

rulline and Nω,Nω dimethyl Nδ hydroxy L citrulline:

nine in sepsis, Crit. Care. Med.,

35,

557563,

results and overview, Amino Acids,

51,

483494,

doi: 10.1097/01.CCM.0000279191.44730.A2.

doi: 10.1007/s00726 018 2684 6.

45.

Pribis, J. P., Zhu, X., Vodovotz, Y., and Ochoa, J. B. (2012)

59.

Morita, M., Hayashi, T., Ochiai, M., Maeda, M.,

Systemic arginine depletion after a murine model of

Yamaguchi, T., Ina, K., and Kuzuya, M. (2014) Oral sup

surgery or trauma, J. Parenter. Enteral. Nutr., 36, 53 59,

plementation with a combination of L citrulline and L

doi: 10.1177/0148607111414579.

arginine rapidly increases plasma L arginine concentration

46.

Kao, C., Wedes, S., Hsu, J., Bohren, K., Comhair, S.,

and enhances NO bioavailability, Biochem. Biophys. Res.

Jahoor, F., and Erzurum, S. (2015) Arginine metabolic

Commun., 454, 53 57, doi: 10.1016/j.bbrc.2014.10.029.

endotypes in pulmonary arterial hypertension, Pulmonary

60.

Elms, S., Chen, F., Wang, Y., Qian, J., Askari, B., et al.

Circ., 5, 124 134, doi: 10.1086/679720.

(2013) Insights into the arginine paradox: evidence against

47.

Kan, M. J., Lee, J. E., Wilson, J. G., Everhart, A. L.,

the importance of subcellular location of arginase and

Brown, C. M., et al. (2015) Arginine deprivation and

eNOS, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 305, H651 666,

immune suppression in a mouse model of Alzheimer’s dis

doi: 10.1152/ajpheart.00755.2012.

ease, J. Neurosci., 35, 5969 5982, doi: 10.1523/JNEU

61.

Koo, B. H., Won, M. H., Kim, Y. M., and Ryoo, S. (2020)

ROSCI.4668 14.2015.

p32 dependent p38 MAPK Activation by arginase II

48.

Morris, S. M., Jr. (2012) Arginases and arginine deficiency

downregulation contributes to endothelial nitric oxide syn

syndromes, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 15, 64 70,

thase activation in HUVECs, Cells, 9, 392, doi: 10.3390/

doi: 10.1097/MCO.0b013e32834d1a08.

cells9020392.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

184

МАММЕДОВА и др.

62.

Rajapakse, A. G., Yepuri, G., Carvas, J. M., Stein, S.,

and role in age related disease, Circ. Res., 123, 825 848,

Matter, C. M., et al. (2011) Hyperactive S6K1 mediates

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312563.

oxidative stress and endothelial dysfunction in aging: inhi

77.

Galvan, V., and Hart, M. J. (2016) Vascular mTOR depen

bition by resveratrol, PLoS One, 6, e19237, doi: 10.1371/

dent mechanisms linking the control of aging to

journal.pone.0019237.

Alzheimer’s disease, Biochim. Biophys. Acta, 1862, 992

63.

Morris, S. M., Jr. (2009) Recent advances in arginine

1007, doi: 10.1016/j.bbadis.2015.11.010.

metabolism: roles and regulation of the arginases, Br. J.

78.

Johnson, R. W., Kreis, H., Oberbauer, R., Brattstrom, C.,

Pharmacol.,

157,

922930, doi:

10.1111/j.1476

Claesson, K., and Eris, J. (2001) Sirolimus allows early

5381.2009.00278.x.

cyclosporine withdrawal in renal transplantation resulting

64.

Chandra, S., Romero, M. J., Shatanawi, A., Alkilany, A. M.,

in improved renal function and lower blood pressure,

Caldwell, R. B., and Caldwell, R. W. (2012) Oxidative

Transplantation, 72, 777 786.

species increase arginase activity in endothelial cells through

79.

Lebranchu, Y., Thierry, A., Toupance, O., Westeel, P. F.,

the RhoA/Rho kinase pathway, Br. J. Pharmacol., 165, 506

Etienne, I., et al. (2009) Efficacy on renal function of early

519, doi: 10.1111/j.1476 5381.2011.01584.x.

conversion from cyclosporine to sirolimus 3 months after

65.

Ming, X. F., Barandier, C., Viswambharan, H., Kwak,

renal transplantation: concept study, Am. J. Transplant., 9,

B. R., Mach, F., et al. (2004) Thrombin stimulates human

1115 1123.

endothelial arginase enzymatic activity via RhoA/ROCK

80.

Carrizzo, A., Puca, A., Damato, A., Marino, M., Franco,

pathway: implications for atherosclerotic endothelial dys

E., et al. (2013) Resveratrol improves vascular function in

function, Circulation, 110, 3708 3714, doi: 10.1161/01.

patients with hypertension and dyslipidemia by modulating

CIR.0000142867.26182.32.

NO metabolism, Hypertension, 62, 359 366, doi: 10.1161/

66.

Morris, S. M., Jr., Kepka Lenhart, D., and Chen, L. C.

HYPERTENSIONAHA.111.01009.

(1998) Differential regulation of arginases and inducible

81.

Gordish, K. L, and Beierwaltes, W. H. (2014) Resveratrol

nitric oxide synthase in murine macrophage cells, Am. J.

induces acute endothelium dependent renal vasodilation

Physiol., 275, E740 747, doi: 10.1152/ajpendo.1998.

mediated through nitric oxide and reactive oxygen

275.5.E740.

species scavenging, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 306,

67.

Chandrasekharan, U. M., Wang, Z., Wu, Y., Tang, W.,

F542 550.

Hazen, S. L., Wang, S., and Husni, M. E. (2018) Elevated

82.

Gholizadeh, S., Visweswaran, G. R. R., Storm, G.,

levels of plasma symmetric dimethylarginine and increased

Hennink, W. E., Kamps, J. A. A. M., and Kok, R. J. (2018)

arginase activity as potential indicators of cardiovascular

E selectin targeted immunoliposomes for rapamycin deliv

comorbidity in rheumatoid arthritis, Arthritis Res. Ther.,

ery to activated endothelial cells, Int. J. Pharm., 548, 759

20, 123, doi: 10.1186/s13075 018 1616 x.

770, doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.10.027.

68.

Liu, G. Y., and Sabatini, D. M. (2020) mTOR at the nexus

83.

Mangiacapra, F., Conte, M., Demartini, C., Muller, O.,

of nutrition, growth, ageing and disease, Nat. Rev. Mol. Cell

Delrue, L., et al. (2016) Relationship of asymmetric

Biol., 21, 183 203, doi: 10.1038/s41580 019 0199 y.

dimethylarginine (ADMA) with extent and functional

69.

Jung, J. W., Kim, J. E., Kim, E., and Lee, J. W. (2020)

severity of coronary atherosclerosis, Int. J. Cardiol., 220,

Amino acid transporters as tetraspanin TM4SF5 binding

629 633, doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.254.

partners, Exp. Mol. Med., 52, 7 14, doi: 10.1038/s12276

84.

Mahdi, A., Kövamees, O., and Pernow, J.

(2020)

019 0363 7.

Improvement in endothelial function in cardiovascular dis

70.

Scalise, M., Galluccio, M., Pochini, L., Cosco, J.,

ease - Is arginase the target? Int. J. Cardiol., 301, 207 214,

Trotta, M., et al. (2019) Insights into the transport side of

doi: 10.1016/j.ijcard.2019.11.004.

the human SLC38A9 transceptor, Biochim. Biophys. Acta

85.

Montezano, A. C., and Touyz, R. M. (2012) Reactive oxy

Biomembr., 1861, 15581567, doi: 10.1016/j.bbamem.

gen species and endothelial function - role of nitric oxide

2019.07.006.

synthase uncoupling and Nox family nicotinamide adenine

71.

Starikova, E. A., Lebedeva, A. M., Burova, L. A., and

dinucleotide phosphate oxidases, Basic Clin. Pharmacol.

Freidlin, I. S. (2012) Regulation of endothelial cells func

Toxicol., 110, 8794, doi: 10.1111/j.1742 7843.2011.

tions by ultrasonic supernatant of Streptococcus pyogenes,

00785.x.

Tsitologiya, 1, 49 46.

86.

Kurdi, A., De Meyer, G. R., and Martinet, W. (2016)

72.

Starikova, E. A., Sokolov, A. V., Vlasenko, A. Y., Burova,

Potential therapeutic effects of mTOR inhibition in athero

L. A., Freidlin, I. S., and Vasilyev, V. B. (2016) Biochemical

sclerosis, Br. J. Clin. Pharmacol.,

82,

12671279,

and biological activity of arginine deiminase from

doi:10.1111/bcp.12820

Streptococcus pyogenes M22, Biochem. Cell Biol., 94, 129

87.

Marchio, P., Guerra Ojeda, S., Vila, J. M., Aldasoro, M.,

137, doi: 10.1139/bcb 2015 0069.

Victor, V. M., and Mauricio, M. D. (2019) Targeting early

73.

Starikova, E. A., Mammedova, J. T., Burova, L. A.,

atherosclerosis: a focus on oxidative stress and inflamma

Sokolov, A. V., Vasilyev, V. B., and Freidlin, I. S. (2017)

tion, Oxid. Med. Cell. Longev.,

2019,

8563845,

Effect of arginine deiminase from Streptococcus pyogenes

doi: 10.1155/2019/8563845.

on cytoskeleton structure and migration activity of human

88.

Arlouskaya, Y., Sawicka, A., Głowala, M., Giebułtow

endothelial cells, Meditsinskaya Immunologiya, 19, 521

icz, J., Korytowska, N., et al. (2019) Asymmetric

528, doi: 10.15789/1563 0625 2017 5 521 528.

Dimethylarginine (ADMA) and Symmetric Dimethyl

74.

Mammedova, J. T., Starikova, E. A., Burova, L. A.,

arginine (SDMA) concentrations in patients with obesity

Malashicheva, A. B., Semenova, D. S., and Freidlin, I. S.

and the risk of Obstructive Sleep Apnea (OSA), J. Clin.

(2017) Effect of arginine deiminase from Streptococcus pyo'

Med., 8, 897, doi: 10.3390/jcm8060897.

genes on proliferation and migration of human umbilical

89.

Jia, G., Aroor, A. R., Martinez Lemus, L. A., and Sowers,

vein endothelial cells, Tsitokiny Vospaleniye, 3, 48 51.

J. R. (2014) Overnutrition, mTOR signaling, and cardio

75.

Beloussow, K., Wang, L., Wu, J., Ann, D., and Shen, W. C.

vascular diseases, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Compar.

(2002) Recombinant arginine deiminase as a potential

Physiol.,

307, R1198 R1206, doi:

10.1152/ajpregu.

antiangiogenic agent, Cancer Lett.,

183,

155162,

00262.2014.

doi: 10.1016/S0304 3835(01)00793 5.

90.

Oguntibeju, O. O. (2019) Type 2 diabetes mellitus, oxida

76.

Donato, A. J., Machin, D. R., and Lesniewski, L. A.

tive stress and inflammation: examining the links, Int.

(2018) Mechanisms of dysfunction in the aging vasculature

J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol., 11, 45 63.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ЭНДОТЕЛИЙ И МЕТАБОЛИЗМ L АРГИНИНА

185

91.

Daiber, A., Xia, N., Steven, S., Oelze, M., Hanf, A., et al.

96. Bruno, R. M., Masi, S., Taddei, M., Taddei, S., and

(2019) New therapeutic implications of endothelial Nitric

Virdis, A. (2018) Essential hypertension and functional

Oxide Synthase (eNOS) function/dysfunction in cardio

microvascular ageing, High Blood Press Cardiovasc. Prev.,

vascular disease, Int. J. Mol. Sci., 20, 187, doi: 10.3390/

25, 35 40, doi: 10.1007/s40292 017 0245 9.

ijms20010187.

97. Incalza, M. A., D’Oria, R., Natalicchio, A., Perrini, S.,

92.

Sandqvist, A., Schneede, J., Kylhammar, D.,

Laviola, L., and Giorgino, F. (2018) Oxidative stress and

Henrohn, D., Lundgren, J., et al. (2018) Plasma L argi

reactive oxygen species in endothelial dysfunction associat

nine levels distinguish pulmonary arterial hypertension

ed with cardiovascular and metabolic diseases. Vascul.

from left ventricular systolic dysfunction, Heart Vessels, 33,

Pharmacol., 100, 1 19, doi: 10.1016/j.vph.2017.05.005.

255 263, doi: 10.1007/s00380 017 1055 7.

98. McCabe, T. J., Fulton, D., Roman, L. J., and Sessa, W. C.

93.

Rabelo, L. A., Ferreira, F. O., Nunes Souza, V., da

(2000) Enhanced electron flux and reduced calmodulin dis

Fonseca, L. J., and Goulart, M. O. (2015) Arginase as a

sociation may explain “calcium independent” eNOS acti

critical prooxidant mediator in the binomial endothelial

vation by phosphorylation, J. Biol. Chem., 275, 6123 6128.

dysfunction atherosclerosis, Oxid. Med. Cell. Longev.,

99. Yepuri, G., Velagapudi, S., Xiong, Y., Rajapakse, A. G.,

2015, 924860, doi: 10.1155/2015/924860.

Montani, J. P., et al. (2012) Positive crosstalk between

94.

D’Uscio, L. V. (2011) eNOS uncoupling in pulmonary

arginase II and S6K1 in vascular endothelial inflammation

hypertension. Cardiovasc. Res., 92, 359 360, doi: 10.1093/

and aging, Aging Cell, 11, 10051016, doi: 10.1111/

cvr/cvr270.

acel.12001.

95.

Kumar, V., Evans, L. C., Kurth, T., Yang, C., Wollner, C.,

100. Grandvuillemin, I., Buffat, C., Boubred, F., Lamy, E.,

et al.

(2019) Therapeutic suppression of mTOR

Fromonot, J., et al. (2018) Arginase upregulation and eNOS

(Mammalian Target of Rapamycin) signaling prevents and

uncoupling contribute to impaired endothelium dependent

reverses salt induced hypertension and kidney injury in

vasodilation in a rat model of intrauterine growth restriction.

dahl salt sensitive rats, Hypertension,

73,

630639,

Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 315, R509

doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12378.

R520, doi: 10.1152/ajpregu.00354.2017.

THE MECHANISMS OF L ARGININE METABOLISM DISORDER

IN ENDOTHELIAL CELLS*

Review

J. T. Mammedova, A. V. Sokolov, I. S. Freidlin, and E. A. Starikova**

Federal State Budgetary Scientific Institution “Institute of Experimental Medicine”,

197376 Saint'Petersburg; e'mail: starickova@yandex.ru

L arginine is a key metabolite for nitric oxide production by endothelial cells, as well as signaling molecule of the

mTOR signaling pathway. mTOR supports endothelial cells homeostasis and regulates activity of the L arginine

metabolizing enzymes, endothelial nitric oxide synthase, and arginase II. Disruption of the L arginine metabolism in

endothelial cells leads to the development of endothelial dysfunction. Conflicting results of the use of L arginine sup

plement to improve endothelial function reveals a controversial role of the amino acid in the endothelial cell biology.

The review is aimed at analysis of the current data on the role of L arginine metabolism in the development of

endothelial dysfunction.

Keywords: L arginine, endothelium, nitric oxide, eNOS, arginase, mTOR

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021