БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 2, с. 186 - 199

УДК 577.17:577.25

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА:

ДОКТОР ДЖЕКИЛЛ И МИСТЕР ХАЙД*

Обзор

А.П. Большаков¹, Л.В. Третьякова¹, А.А. Квичанский¹, Н.В. Гуляева^1,2**

¹ Институт Высшей Нервной Деятельности и Нейрофизиологии

Российской академии наук, 117485 Москва, Россия

² Научно'практический психоневрологический центр имени З.П. Соловьева,

115419 Москва, Россия; электронная почта: nata_gul@mail.ru

Поступила в редакцию 09.08.2020

После доработки 13.10.2020

Принята к публикации 13.10.2020

Глюкокортикоиды (ГК) являются важным компонентом адаптивного ответа организма на стрессогенные

стимулы, типичный стрессовый ответ сопровождается подъёмом уровня ГК в крови. Противовоспалитель"

ные эффекты глюкокортикоидов широко используются в клинической практике, в то время как провоспа"

лительные, как полагают, лежат в основе нейродегенерации. Последнее является особенно критичным для

гиппокампа - области мозга, регулирующей когнитивные функции и эмоции/аффективное поведение, при

этом он селективно чувствителен к нейровоспалению и нейродегенерации. Гиппокамп считается главной

мишенью для ГК, поскольку он обладает самой высокой плотностью рецепторов к глюкокортикоидам, что

может лежать в основе высокой чувствительности гиппокампальных клеток к сильному стрессу. В данном

обзоре мы проанализировали результаты исследований про" и противовоспалительных эффектов ГК в гиппо"

кампе на различных моделях стресса и патологий, с ним связанных. Имеющиеся данные формируют слож"

ную, хотя и достаточно феноменологическую картину модулирующей роли ГК в нейровоспалении гиппо"

кампа. Понимание двойственной природы эффектов, опосредованных глюкокортикоидами, а также при"

чин и механизмов переключения может предоставить нам эффективные подходы и инструменты для пред"

отвращения нейровоспаления в гиппокампе и, как следствие, возможность предупреждать и лечить заболе"

вания головного мозга, как неврологические, так и психиатрические. В рамках механистической точки зре"

ния мы предлагаем новую гипотезу, описывающую, как противовоспалительные эффекты ГК могут транс"

формироваться в провоспалительные. Согласно ей, долговременный подъём уровня глюкокортикоидов или

их предварительное воздействие запускает накопление белка FKBP51, который подавляет активность ре"

цепторов ГК и активирует провоспалительные каскады, что в конечном итоге приводит к усилению нейро"

воспаления.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: глюкокортикоиды, стрессовый ответ, гиппокамп, нейровоспаление, цитокины, кор"

тикостерон, FKBP51.

DOI: 10.31857/S0320972521020044

ВВЕДЕНИЕ

фективную адаптацию к условиям окружающей

среды при воздействии физических или психо"

Гипоталамо"гипофизарно"надпочечниковая

социальных стрессогенных факторов. ГГН ось

(ГГН) ось является основной стресс"реактив"

представляет собой комплекс положительных и

ной системой организма, обеспечивающей эф"

отрицательных обратных связей между голов"

ным мозгом и эндокринной системой, в част"

Принятые сокращения: АКТГ - адренокортико" ности, гипоталамусом, передней долей гипофи"

тропный гормон; ГГН - гипоталамо"гипофизарно"надпо"

за и надпочечниками. Паравентрикулярное яд"

чечниковый; ГК - глюкокортикоид; ГР - глюкокортико"

идный рецептор; IL - интерлейкин; КРГ - кортикотро"

ро гипоталамуса содержит нейроэндокринные

пин"рилизинг"гормон; ЛПС - липополисахарид; МР -

клетки, активируемые при стрессе и ответ"

минералокортикоидный рецептор; TNF"α - фактор нек" ственные за синтез и высвобождение кортико"

роза опухоли α; MCAO - окклюзия средней мозговой ар"

тропин"рилизинг"гормона (КРГ), распознавае"

терии; NF"κB - ядерный фактор каппа B.

мого передней долей гипофиза. КРГ стимули"

* Первоначально английский вариант рукописи опубли"

кован на сайте «Biochemistry» (Moscow) http://protein.bio.

рует секрецию адренокортикотропного гормо"

msu.ru/biokhimiya, в рубрике «Papers in Press», BM20"260,

на (АКТГ) из гипофиза в кровь. АКТГ, в свою

04.01.2021.

очередь, транспортируется кровью к надпочеч"

** Адресат для корреспонденции.

никам, где запускает синтез глюкокортикоидов

186

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА

187

(ГК) корой надпочечников и их высвобождение

как расстройства депрессивного спектра, эпи"

в кровоток. Таким образом, ГК, гормоны се"

лепсия, а также постинсультные и посттравма"

мейства кортикостероидов, являются мессенд"

тические аффективные и когнитивные наруше"

жерами ГГН оси, её эффекторными молекула"

ния [3]. Главная гипотеза, которая объясняет

ми. Кортизол является наиболее функциональ"

развитие неконтролируемого нейровоспаления

но активным ГК у человека, а кортикостерон -

именно в гиппокампе, заключается в том, что

у грызунов [1]. ГГН"система включает в себя

исключительно высокая плотность рецепторов

несколько отрицательных обратных связей, ак"

к глюкокортикоидам в клетках гиппокампа де"

тивация которых приводит к подавлению её ак"

лает эту часть мозга особенно чувствительной к

тивности. Кортизол/кортикостерон, вырабаты"

индуцированным стрессом изменениям уровня

ваемый корой надпочечников, ингибирует как

глюкокортикоидов, которые в зависимости от

гипоталамус, так и гипофиз, снижая синтез

условий могут индуцировать в гиппокампе как

КРГ и АКТГ, что, в свою очередь, приводит к

про", так и противовоспалительные эффекты.

снижению продукции ГК. Такие отрицательные

Экспериментальные данные, на основе которых

обратные связи подавляют или завершают

формируются современные представления о ме"

адаптационный ответ, индуцированный стрес"

ханизмах кортикостерон"зависимой регуляции

совыми факторами. В данном обзоре мы про"

нейровоспалительных процессов, крайне про"

анализируем роль ГК в регуляции нейровоспа"

тиворечивы. Эти расхождения определяют не"

ления, связанного со стрессом. Учитывая, что

обходимость систематизации и анализа инфор"

большинство экспериментальных данных было

мации о ГК"зависимых механизмах, модулиру"

получено на грызунах, в основном речь будет

ющих нейровоспалительные процессы в гиппо"

идти о кортикостероне.

кампе.

Считается, что помимо участия в развитии

стрессового ответа, глюкокортикоиды являются

также модуляторами воспаления. Воспаление -

ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

типичный ответ ткани на повреждение или ин"

фекцию, целью которого является устранение

Глюкокортикоидный (ГР) и минералокорти"

провоспалительных факторов и/или репарация

коидный (МР) рецепторы - два основных типа

поражённой ткани. Нейровоспаление - специ"

рецепторов, связывающих кортизол/кортико"

фическая реакция нервной системы, которая

стерон, они принадлежат к подсемейству 3 ядер"

включает в себя следующие клеточные и моле"

ных рецепторов группы C (NR3C). ГР кодирует"

кулярные элементы: (а) изменение формы и

ся геном NR3C1, а МР - геном NR3C2. У глюко"

паттернов экспрессии генов микроглии; (б) ак"

кортикоидного рецептора существует две изо"

тивация синтеза цитокинов (интерлейкинов

формы - активная (ГРα) и неактивная (ГРβ).

IL"1β, IL"6, фактора некроза опухоли TNF"α) и

Экспрессия изоформы ГРβ может повышаться в

других паракринных воспалительных медиато"

ответ на действие провоспалительных цитоки"

ров (простагландинов, активных форм азота и

нов, приводя к снижению чувствительности к

кислорода); (в) привлечение клеток иммунной

ГК, лежащей в основе феномена глюкокортико"

системы из периферического кровообращения,

идной резистентности [4]. Следовательно, ответ

возможное благодаря изменению функциони"

клеток на ГК зависит от баланса между двумя

рования гематоэнцефалического барьера. Нейро"

изоформами и может играть важную роль в фор"

воспалительная реакция может запускаться раз"

мировании клеточного ответа на подъём уровня

личными внутренними и внешними патологи"

глюкокортикоидов. Важно, что связывание кор"

ческими стимулами, такими как травмы, ин"

тикостерона с ГР не обязательно приводит к ак"

фекции, токсические вещества и др. Однако ог"

тивации ГР. Было показано, что шапероны

раниченное и контролируемое локальное нейро"

Hsp70 и Hsp90 связаны с ГР, при этом они либо

воспаление важно для оптимальной нейроплас"

инактивируют, либо активируют ГР [5, 6]. Белок

тичности, включая нейрогенез и функциониро"

FKBP51, кодируемый геном FKBP51, взаимо"

вание синапсов [2]. Это может быть исключи"

действует с комплексом ГР-Hsp90, снижая его

тельно важным в отношении гиппокампа -

аффинность к ГК [7]. Экспрессия FKBP51 явля"

ключевой лимбической структуры, участвую"

ется ГР"зависимой, и временная активация ГР

щей как в когнитивных, так и в эмоциональных

может увеличивать уровень FKBP51. Связыва"

процессах и являющейся наиболее чувствитель"

ние FKBP51 с ГР впоследствии подавляет

ной к стрессу. Общепринято, что неконтролируе"

ГР"зависимый ответ путем ингибирования

мый нейровоспалительный процесс в гиппо"

транслокации комплекса ГР-белок в ядро или

кампе - это одно из ключевых звеньев психиат"

снижения аффинности комплекса ГР-Hsp90 к

рических и неврологических заболеваний, таких

ГК [8]. Более детально особенности взаимодей"

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

188

БОЛЬШАКОВ и др.

ствия между ГР и FKBP51, а также факторы,

кую степень связывания димера ГР. Глюкокор"

влияющие на эти взаимодействия, описаны в

тикоидный рецептор, связанный с ДНК, запус"

обзорах [9-11]. Именно в связи с тем, что

кает сборку транскрипционных регуляторных

FKBP51 может выступать в качестве регулятора

комплексов, выступающих в роли коактивато"

функции ГР, этот белок стали активно исследо"

ров или корепрессоров транскрипции [21]. Ак"

вать в связи с его потенциальной вовлечен"

тивация МР стимулирует схожие механиз"

ностью в механизмы депрессии и посттравмати"

мы: после связывания с агонистом они форми"

ческого стрессового расстройства (ПТСР). Кро"

руют белковые комплексы, которые при попа"

ме того, было показано, что FKBP51 экспресси"

дании в ядро взаимодействуют с элементами

руется в нейронах гиппокампа, и его экспрессия

ответа на гормоны (hormone response elements,

может усиливаться вследствие стресса [12-14], а

HREs) и регулируют экспрессию генов. Инду"

также после инъекции дексаметазона (10 мг/кг)

цированный стрессом подъём уровня корти"

[12], что может быть обусловлено снижением

костерона приводит к активации МР и ГР и на"

метилирования промотора гена Fkbp5 [15]. Да"

коплению этих рецепторов в ядрах клеток моз"

лее мы покажем, что FKBP51"опосредованное

га стрессированных животных [22]. Стоит отме"

подавление функции ГР может быть хорошим

тить, что время накопления в ядре ГР и МР пос"

кандидатом для объяснения кортикостерон"

ле острого стресса различается между областя"

индуцированного прайминга нейровоспаления.

ми мозга: быстрое (в течение 10 мин) накопле"

Глюкокортикоиды, помимо связывания с ГР,

ние МР наблюдается в префронтальной коре, а

взаимодействуют с МР с более высокой аффин"

ГР - в ядрах клеток дорсального гиппокампа.

ностью. Изоформы и транскрипционные вари"

Отсроченный (через 1 ч) подъём уровня МР

анты минералокортикоидного рецептора не

наблюдался в обеих частях гиппокампа, в то

полностью изучены, однако у человека и крысы

время как уровень ГР повышался уже через

было обнаружено 2 сплайс"варианта МР [16].

10 мин после стресса и держался высоким в те"

Функциональная значимость этих транскрип"

чение минимум 1 ч в дорсальном гиппокампе,

тов МР и их экспрессии в различных частях моз"

оставаясь на базовом уровне в вентральном

га до сих пор неясны. Как и ГР, МР может свя"

гиппокампе. Во фронтальной коре наблюда"

зывать кортикостерон, однако аффинность кор"

лось накопление ГР только через 1 ч. Важно,

тикостерона к МР в несколько раз выше, чем к

что уровень кортикостерона в крови оставался

ГР [17]. Содержание этих рецепторов в различ"

высоким в течение 60 мин после 30"минутного

ных структурах мозга неодинаково: изначально

стресса, вызванного пребыванием на припод"

МР был обнаружен преимущественно в лимби"

нятой платформе [22]. На основе этих данных

ческих зонах, в частности, в гиппокампе, одна"

можно сделать несколько важных выводов.

ко последующие исследования по секвенирова"

Во"первых, транслокация МР и ГР в ядро не

нию РНК единичных клеток показали, что

повторяет точно динамику уровня кортикосте"

большинство клеток мозга содержат мРНК МР

рона в крови, а зависит от некоторых дополни"

[18-20]. Единственным исключением является

тельных факторов, таких как локальная концен"

микроглия, которая не экспрессирует МР. В от"

трация кортикостерона и модификации МР и

личие от МР, ГР обильно представлены во всём

ГР. Во"вторых, механизмы, регулирующие уро"

мозге, во всех областях и исследованных типах

вень активации МР и ГР, зависят от области

клеток.

мозга [23], что позволяет предположить, что ба"

ГР взаимодействуют с эндогенными ГК, та"

ланс между про" и противовоспалительной ак"

кими как кортикостерон или кортизол, или с

тивностью ГК также может варьировать в зави"

синтетическими аналогами ГК (дексаметазон,

симости от структуры мозга. В"третьих, стресс

преднизолон и др.). ГР локализован в цито"

индуцирует долговременные изменения актив"

плазме в виде мономера в комплексе с белками

ности как МР, так и ГР, препятствуя точному

теплового шока. Связывание лиганда с рецеп"

прогнозированию локального паттерна экс"

тором запускает конформационные изменения

прессии генов после стресса.

в рецепторе, приводящие к формированию го"

Касательно модификаций МР, была обнару"

модимерного комплекса и его транслокации из

жена их мембранная форма, опосредующая

цитоплазмы в ядро. Там активированный ГР

быстрые негеномные эффекты [24]. Впервые

связывается с элементами ответа на глюкокор"

данные рецепторы были найдены в пирамидных

тикоиды (glucocorticoid response elements,

нейронах гиппокампа. Позже было показано,

GREs) и негативными GREs, обладающими па"

что кратковременная активация МР альдостеро"

линдромной структурой. Субъединицы гомоди"

ном усиливает долговременную потенциацию в

мерного комплекса взаимодействуют с полови"

вентральном, но не в дорсальном гиппокампе

ной их последовательности, обеспечивая высо"

[25]. До сих пор не вполне ясно, присутствуют

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА

189

ли мембранные МР в других типах клеток ЦНС,

нальность всей иммунной системы [32]. Таким

кроме нейронов.

образом, в настоящее время в литературе не

Остается также неизвестным, могут ли МР,

представлено данных, позволяющих однознач"

экспрессируемые клетками головного мозга,

но утверждать, что МР, экспрессируемые клет"

участвовать в регуляции нейровоспаления.

ками ЦНС, регулируют процессы нейровоспа"

Насколько нам известно, на настоящий момент

ления.

нет работ, в которых была бы прямо изучена

Также следует отметить, что ГК секретиру"

роль этих рецепторов. Наиболее исследована

ются отдельными пиками, формируя ультра"

роль МР в регуляции нейровоспаления при ар"

дианный ритм. У крыс существует приблизи"

териальной гипертензии и вызванных ей ин"

тельно часовой цикл выброса кортикостерона,

сультах. Известно, что при артериальной гипер"

регулируемый активацией или ингибированием

тензии наблюдают ассоциированность нейро"

ГГН оси. Сигнальная трансдукция в ответ на

воспаления с активацией МР. У крыс со спон"

пики выброса кортикостерона зависит от дина"

танной гипертензией наблюдают повышенный

мического взаимодействия с ГР и МР [33]. Счи"

уровень экспрессии МР и нейровоспаления в

тается, что эффекты низких базальных концен"

гиппокампе [26]. В то же время известно, что

траций эндогенных ГК опосредованы МР ввиду

развитие воспаления у таких крыс опосредуется

их более высокой аффинности. Низкоаффин"

МР эндотелия сосудов, которые могут быть ак"

ные глюкокортикоидные рецепторы играют

тивированы альдостероном [27]. Можно пред"

ключевую роль при высоких концентрациях

положить, что в данной модели нейровоспале"

эндогенных ГК (при стрессе или дневных пиках

ние праймируется чувствительным к альдосте"

выброса) [34]. Похоже, что оптимальная функ"

рону эндотелием сосудов, а не клетками ЦНС,

ция ГК реализуется при их средних концентра"

при этом увеличение экспрессии МР является

циях, в то время как гипер" и гипосекреция

следствием уже развившегося нейровоспале"

приводит к негативным последствиям [35]. Ти"

ния. Эта гипотеза подтверждается работой

пичным клиническим примером гиперсекре"

Bay"Richter et al., в которой показано, что сис"

ции ГК, приводящим к различным патологиям,

темное введение альдостерона облегчает разви"

является синдром Кушинга [36]. Это заболева"

тие нейровоспаления во фронтальной коре пос"

ние часто ассоциировано с психопатологией,

ле системного введения бактериального липо"

причем спектр наблюдаемых у пациентов

полисахарида [28]. Данный агонист МР не ак"

расстройств поведения охватывает патологии

тивен в этом отделе мозга [29], но может акти"

от тяжёлой депрессии до мании [37]. Важно, что

вировать МР в клетках эндотелия или на пери"

длительный подъём уровня ГК может вызывать

ферии. Предполагают, что защитная роль спи"

сниженную чувствительность или резистент"

ронолактона при инсультах обусловлена его

ность рецепторов к ГК [38]. Таким образом,

действием на стенки сосудов и предотвращени"

ГК"резистентность может быть вызвана нару"

ем миграции клеток иммунной системы в па"

шениями на различных уровнях сигнального

ренхиму ЦНС [30].

каскада ГК: нарушение экспрессии ГР, связы"

На нескольких мышиных моделях пораже"

вания ГК с их рецептором, транслокации в ядро

ния мозга было обнаружено, что нарушение

и кофакторной активности ГК [39]. Поскольку

функционирования МР, в том числе в клетках

одним из основных эффектов ГК является по"

иммунной системы вне мозга, оказывает защит"

давление воспаления, развитие ГК"резистент"

ный эффект. Показано, что нокаут МР в

ности может приводить к усилению провоспа"

LysM"положительных клетках (миелоидного ря"

лительного ответа.

да) приводит к уменьшению размера зоны ин"

фаркта и снижению интенсивности нейровос"

паления в модели окклюзии среднемозговой ар"

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

терии (MCAO) [31]. Микроглия является основ"

ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

ной популяцией клеток мозга здоровых мышей,

которая может быть затронута последствием

Известно, что на периферии ГК выступают в

данного нокаута, но микроглиоциты в мозге

качестве противовоспалительных агентов. В

взрослых мышей не экспрессируют МР [20].

большинстве случаев активация ГР и МР приво"

Montes"Cobos et al. показали, что аналогичный

дит к ингибированию активности иммунных

нокаут облегчает течение экспериментального

клеток и индукции апоптоза в лимфоцитах [40].

аутоиммунного энцефалита у мышей. В этой же

Однако среди иммунных клеток субпопуляция

работе было показано, что данный эффект мо"

лимфоцитов Th17 демонстрирует значительно

жет быть не специфичен для тканей ЦНС, пос"

большую резистентность к индуцированному

кольку у таких мышей была нарушена функцио"

глюкокортикоидами апоптозу [41]. Известно,

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

190

БОЛЬШАКОВ и др.

что эта субпопуляция лимфоцитов ответствен"

Помимо вышеперечисленных механизмов,

на, в частности, за хронические воспалитель"

существуют и другие пути косвенного воздей"

ные заболевания дыхательных путей [42]. В экс"

ствия ГК на воспаление. Подъём ГК увеличива"

периментах на культурах было показано, что

ет уровень эндоканнабиноидов [52], которые,

субпопуляция T"супрессоров может быть зна"

как известно, оказывают сложное влияние на

чительно более чувствительной к подавляюще"

воспаление. Во"первых, повышение уровня эн"

му эффекту низких концентраций ГК, чем суб"

доканнабиноидов приводит к подавлению акти"

популяция T"хелперов (включая Th17) и T"кил"

вации ГГН оси и выброса ГК. Во"вторых, эндо"

леров, а также B"клеток. Таким образом, при

каннабиноиды индуцируют прямые противо"

относительно низких концентрациях глюко"

воспалительные эффекты, как зависимые, так и

кортикоиды обладают скорее иммуностимули"

не зависимые от активации их рецепторов. В то

рующим (провоспалительным) эффектом,

же время эндоканнабиноиды, подавляя высво"

сдвигая соотношение T"хелпер/T"супрессор в

бождение определенного набора провоспали"

сторону преимущественно T"хелперной актив"

тельных цитокинов (TNF"α, IL"1β), могут од"

ности. При более высоких концентрациях ГК

новременно активировать высвобождение

могут иметь иммуносупрессивный эффект,

про" (IL"6) и противовоспалительных (IL"10)

причем выраженность иммуносупрессии прямо

цитокинов [53]. Следовательно, повышение

пропорциональна концентрации ГК в крови и

уровня ГК не только запускает прямое противо"

почти линейно растёт до уровней, в 100 раз пре"

воспалительное действие, но и активирует сис"

вышающих физиологический [43]. Помимо мо"

тему эндоканнабиноидов, которая также помо"

дуляции активности лимфоцитов, ГК могут ин"

гает контролировать воспалительный ответ и

гибировать воспаление несколькими другими

подавлять острое воспаление.

способами: (1) ГК ингибируют инфильтрацию

Противовоспалительное действие ГК было

иммунных клеток из крови в ткани за счёт суп"

подтверждено рядом исследований. В большин"

рессии их хемотаксиса [44]; (2) ГК ингибируют

стве этих работ системный воспалительный от"

экспрессию генов цитокинов [45]; (3) ГК инги"

вет был индуцирован инъекцией бактериально"

бируют экспрессию молекул адгезии [46]; (4) ГК

го липополисахарида (ЛПС). Индуцированная

ингибируют различные функции лейкоцитов,

ЛПС продукция простагландинов в зубчатой из"

связанные с воспалением (эпителиальная адге"

вилине у крыс подавляется кортикостероном,

зия, миграция, хемотаксис, фагоцитоз, респира"

высвобождаемым в ответ на ЛПС [54]. Этот ре"

торный взрыв и др.) [47]; (5) ГК подавляют

зультат подтверждает предшествующие иссле"

экспрессию фосфолипазы A2 [48]; (6) ГК инги"

дования относительно противовоспалительной

бируют синтез простагландинов на уровне цик"

роли ГК после инъекции ЛПС. Острый иммо"

лооксигеназы/простагландин E"изомеразы (цик"

билизационный стресс сразу после системного

ло"оксигеназа"1 и "2) [49]; (7) ГК индуцируют

введения ЛПС приводил к подавлению индуци"

экспрессию ангиотензин"превращающего фер"

рованного ЛПС воспалительного ответа через

мента и эндотелина, сенсибилизируют эпители"

1-2 ч как на периферии, так и в головном мозге

альные клетки к вазоконстрикторам и ингиби"

[55]. У адреналэктомированных мышей индуци"

руют продукцию вазодилататоров, что приводит

рованное ЛПС повышение экспрессии генов и

к снижению притока крови к области воспале"

концентрации провоспалительных цитокинов

ния [50].

через 2-4 ч было сильнее как в периферических

Большинство долговременных противовос"

тканях, так и в мозге, по сравнению с ложно

палительных эффектов ГК может быть результа"

оперированными мышами [56]. Данные резуль"

том негативного регуляторного механизма, на"

таты говорят о том, что эндогенные ГК регули"

зываемого трансрепрессией: ГР, связанный с

руют компоненты ответа организма на воспале"

лигандом, встраивается в хроматин за счёт бе"

ние посредством ингибирования экспрессии

лок"белковых взаимодействий с ДНК"связыва"

цитокинов в периферических органах и в мозге

ющими транскрипционными факторами, в пер"

при остром и кратковременном воздействии.

вую очередь с ядерным фактором NF"κΒ и акти"

Глюкокортикоиды также подавляют провоспа"

вирующим белком"1 (AP1), который является

лительный ответ на ЛПС как в периферических

комплексом белков c"Fos и c"Jun. Глюкокорти"

макрофагах, так и в микроглии, при их введении

коидный рецептор напрямую связывает

после системного действия ЛПС [57]. Противо"

Jun"субъединицу AP1 и p65"субъединицу

воспалительный ответ наблюдался и после дли"

NF"κΒ, препятствуя транскрипционной актива"

тельного (36 ч) воздействия на крыс чрезвычай"

ции этих двух белков [51]. В конечном счёте это

но высокой дозы кортикостерона (100 мг/пел"

приводит к супрессии синтеза провоспалитель"

летка, п/к). В этом исследовании кортикостерон

ных цитокинов.

подавлял экспрессию мРНК IL"1β и IL"1α в гипо"

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА

191

таламусе и гиппокампе, однако экспрессия

В большинстве исследований, обсуждаемых

TNF"α в этих структурах оставалась неизмен"

в данном обзоре, часто анализировали только

ной. Эти противовоспалительные изменения

уровни ряда провоспалительных цитокинов в

парадоксальным образом сопровождались

гиппокампе, несмотря на тот факт, что индуци"

подъёмом мРНК IL"6 и в гипоталамусе, и в

рованное глюкокортикоидами повышение

гиппокампе [58]. Причины несоответствия меж"

уровня цитокинов могло быть связано со сни"

ду влиянием кортикостерона на цитокины на

жением экспрессии рецепторов данных цито"

уровне мРНК и белка до сих пор остаются неяс"

кинов. Было показано, что подъём концентра"

ными.

ции ГК в сыворотке крови, индуцированный

иммобилизационным стрессом или терапией

дексаметазоном (кратко" или долговременной),

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

не меняет плотность рецепторов IL"1 в гиппо"

ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

кампе мыши в покое или после периферичес"

кой инъекции ЛПС [61]. Важно, что IL"1 и IL"6

Провоспалительные эффекты ГК были опи"

также не влияли на экспрессию глюкокортико"

саны в некоторых экспериментальных моделях

идных и минералокортикоидных рецепторов. В

с дискретным и хроническим применением ГК

то же время экспрессия гиппокампальных ГР

перед воздействием, запускающим воспаление.

была значительно снижена после инъекции

Дискретное системное введение экзогенного

TNF"α [62]. Взятые вместе, эти результаты го"

кортикостерона приводило к провоспалитель"

ворят о том, что уровни рецептора IL"1 в гиппо"

ному ответу на применение ЛПС как в перифе"

кампе относительно резистентны к модулиро"

рических макрофагах печени, так и в клетках

ванию циркулирующими ГК, в то время как

микроглии гиппокампа, если инъекция корти"

TNF"α значительно влияет на активность ГГН

костерона предшествовала (за 2 или 24 ч) введе"

оси в ходе иммунных/воспалительных процес"

нию ЛПС [57]. Гиппокампальные клетки были

сов.

праймированы кортикостероном, поскольку

Признаки нейровоспаления часто наблюда"

индуцированное ЛПС увеличение экспрессии

ются в двух качественно разных длительных или

мРНК и белка TNF"α, IL"1β и IL"6 было в та"

хронических патологических состояниях. Пер"

ких условиях значительно выше [57]. Прайминг

вая группа включает состояния, не связанные с

микроглии гиппокампа может быть индуциро"

повреждением мозга, например, депрессию или

ван острым стрессом [59]. В микроглии, изоли"

инфекцию, моделированную введением ЛПС.

рованной из мозга крыс через 24 ч после начала

Вторая группа ассоциирована с повреждением

воздействия острого неизбегаемого стресса,

мозга и последующей нейродегенерацией (ин"

был зафиксирован более сильный провоспали"

сульт, черепно"мозговая травма, судороги).

тельный цитокиновый ответ (например, повы"

Важное отличие этих двух ситуаций друг от дру"

шенная экспрессия IL"1β) к ЛПС; при этом

га заключается в том, что гибель клеток, инду"

предварительная обработка антагонистом

цированная повреждением мозга, вызывает

ГК"рецептора мифепристоном, или адреналэк"

высвобождение соответствующих молекул, ко"

томия, устраняла сенсибилизацию микроглии.

торые активируют и поддерживают воспали"

Таким образом, провоспалительный ответ

тельные каскады.

(IL"1β, IL"6, NF"κBIα) микроглии на иммуно"

О нейровоспалении как следствии хрони"

логические изменения, аналогично с перифе"

ческого стресса сообщалось несколькими науч"

рическими макрофагами, может быть сенсиби"

ными группами, однако роль ГК в нем до сих

лизирован глюкокортикоидами, индуцирован"

пор является спорным вопросом. Хорошо изве"

ными стрессом. Прайминг нейровоспалитель"

стна позитивная корреляция между развитием

ного ответа также наблюдался в экспериментах

нейровоспаления при депрессивных состояниях

с локальным введением ЛПС после стресса.

и увеличением концентрации ГК в крови паци"

Внутригиппокампальная инъекция ЛПС стрес"

ентов с депрессивными расстройствами, а также

сированным животным увеличивала количест"

в мозге животных в моделях депрессии [63].

во реактивных клеток микроглии, а также

Системное введение дексаметазона в течение

экспрессию мРНК IL"1β и TNF"α [60]. Соглас"

21 дня индуцировало депрессивноподобное по"

но описанным результатам, предварительный

ведение и глюкокортикоидную резистентность у

подъём ГК приводит к преобразованию систе"

мышей. В этом случае гиперактивация ГР при"

мы воспаления, действуя в качестве эндогенно"

водила к понижению уровня кортикостерона,

го сигнала опасности и подготавливая орга"

что сопровождалось снижением экспрессии

низм к дальнейшим иммунологическим угро"

мРНК ГР в гиппокампе, стриатуме и префрон"

зам.

тальной коре, а также повышением экспрессии

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

192

БОЛЬШАКОВ и др.

FKBP51, подавляющей функциональную актив"

мированных животных постоянно поддержи"

ность ГР [64]. Стоит отметить, что дексаметазон

вался на трёх разных уровнях: базальном, уме"

имеет более высокую аффинность к ГР по срав"

ренно повышенном и высоком благодаря им"

нению с кортикостероном, однако в большин"

плантации пеллеток, высвобождающих корти"

стве исследований он используется в аналогич"

костерон. Ожидалось, что во время эксперимен"

ном с кортикостероном диапазоне концентра"

та с ЛПС поддержание низкого базального

ций (1-10 мг/кг) [65, 66]. Поэтому логично ожи"

уровня кортикостерона должно быть ассоции"

дать, что долговременное лечение дексаметазо"

ровано с усиленным нейровоспалением ввиду

ном в таких концентрациях может вызвать чрез"

отсутствия подавляющего эффекта кортикосте"

мерную активацию опосредованного ГР"сигна"

рона. Однако экспрессия провоспалительных

линга и индуцировать глюкокортикоидную ре"

цитокинов (IL"1β и TNF"α) не отличалась от

зистентность. Последняя может послужить пус"

наблюдаемой у интактных животных, подверг"

ковым фактором, усиливающим воспалитель"

нутых действию ЛПС. Парадоксально то, что

ный ответ ввиду затухания иммуносупрессив"

хронически умеренный подъём кортикостерона

ных каскадов, связанных с ГР. К сожалению, до"

усиливал индуцированный липополисахаридом

зозависимые эффекты дексаметазона на нейро"

воспалительный ответ в гиппокампе по сравне"

воспаление исследуются не систематически, де"

нию с интактными животными, а хронически

лая ненадёжными результаты интерпретации

высокий уровень кортикостерона не оказывал

данных, полученных при использовании декса"

эффекта на воспалительный ответ, индуциро"

метазона.

ванный ЛПС.

Как острый, так и хронический тяжёлый

Сдвиг в сторону провоспалительного

стресс приводили к накоплению кортикостеро"

действия глюкокортикоидов был также описан

на в гиппокампе крыс, которое сопровождалось

в работе Frank et al. (2014) [70]. Чтобы точно

повышением экспрессии мРНК IL"1β [23]. Бо"

контролировать уровень кортикостерона, кры"

лее мягкий хронический непредсказуемый

сам была проведена адреналэктомия, после че"

стресс также вызывал повышение экспрессии

го в питьевую воду добавляли различные концен"

мРНК IL"1β в гиппокампе крыс [67]. Эти иссле"

трации кортикостерона. Обращает на себя вни"

дования хотя и подтверждают участие ГК в раз"

мание то, что «высокая» концентрация корти"

витии стрессового ответа при данных условиях,

костерона в данном исследовании соответство"

являются феноменологическими в отношении

вала «умеренной» концентрации в исследова"

выявления прямой механистической взаимо"

нии, проведённом Munhoz et al. (2010) [69]. До"

связи между подъёмом кортикостерона и усиле"

бавление высоких доз кортикостерона усилива"

нием синтеза провоспалительных цитокинов в

ло экспрессию генов, ассоциированных с вос"

гиппокампе.

палением (Iba1, Nlrp3, комплекс генов MHC II)

Попытка раскрыть взаимосвязь между сис"

в гиппокампе. Более того, в гиппокампальной

темой ГК и нейровоспалением была совершена

микроглии, выделенной из мозга крыс, подве"

исследовательской группой, возглавляемой

ргнутых воздействию высоких доз кортико"

Sapolsky [68, 69]. Авторы использовали систем"

стерона, была зафиксирована повышенная

ное введение ЛПС после хронического стресса,

экспрессия провоспалительных цитокинов

чтобы оценить роль ГК в регуляции экспрессии

(IL"1β, IL"6, TNF"α) и компонента инфламма"

провоспалительных цитокинов IL"1β и TNF"α.

сомы (NLRP3) в ответ на действие высокой до"

Как и ожидалось, у крыс, не подвергнутых

зы ЛПС [70].

стрессовому воздействию, ЛПС вызывал повы"

Анализ эффектов ГК на животных моделях

шение уровня этих цитокинов в гиппокампе, а

патологий, не ассоциированных с непосред"

блокирование ГР мифепристоном потенциро"

ственным повреждением мозга, наводит на

вало этот эффект. Однако у крыс, подвергнутых

мысль о том, что высокие уровни кортикостеро"

стрессу, мифепристон оказывал противополож"

на, наблюдаемые после действия стресса или

ный эффект, ослабляя индуцированный липо"

введения ЛПС, могут приводить к трансформа"

полисахаридом подъём уровня цитокинов. Эти

ции действия ГК в сторону провоспалительно"

факты явно говорят о том, что у хронически

го. Это говорит о том, что провоспалительный

стрессированных животных активность ГК"сис"

ответ может иметь другие контуры регуляции

темы является провоспалительной [68]. Позже

помимо ГК, и что длительное умеренное повы"

авторы расширили свои выводы и подвергли

шение кортикостерона может некоторым обра"

дальнейшему анализу взаимосвязь между хро"

зом усилить воспалительный ответ. Примеча"

ническим подъёмом уровня кортикостерона и

тельно, что длительное воздействие высоких доз

ответом на ЛПС [69]. В указанном исследовании

кортикостерона не оказывало провоспалитель"

уровень кортикостерона в крови адреналэкто"

ного эффекта, из чего можно предположить су"

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА

193

ществование «провоспалительного диапазона»

КАК ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ СТАНОВЯТСЯ

концентраций кортикостерона.

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ: ГИПОТЕЗА

Провоспалительное действие ГК также было

обнаружено в животных моделях патологий

Выше мы упоминали, что активация ГР при"

мозга, ассоциированных с прямыми поврежде"

водит к усилению экспрессии FKBP51, подавля"

ниями нервной ткани. Показано, что эндоген"

ющего транслокацию ГР в ядро и снижающего

ные ГК усиливают разрушение гиппокампа и

аффинность ГР к ГК. Белок FKBP51 обеспечи"

запускают развитие нейровоспаления после

вает отрицательную обратную связь в ГК"зави"

инъекции каината. Dinkel et al. [71] обнаружили,

симых процессах. Индуцированная глюкокор"

что инъекция каината крысам с хронически по"

тикоидами активация ГР уже через 1,5 ч приво"

вышенным уровнем кортикостерона запускала

дит к повышению экспрессии FKBP51 и отмене

накопление клеток, способствующих развитию

опосредованного ГР"подавления провоспали"

воспаления (гранулоцитов, моноцитов/макро"

тельного ответа [7]. Более того, FKBP51 косвен"

фагов, микроглии) в гиппокампе. Воспалитель"

но потенцирует сигнальный каскад NF"κB за

ный ответ в гиппокампе, который оценивали по

счет взаимодействия с нескольким белками это"

уровню цитокинов IL"1β и TNF"α, также был

го каскада, тем самым усиливая провоспали"

усилен у крыс с хронически высоким профилем

тельный ответ [8]; детальные механизмы этого

ГК [71]. Дальнейший анализ эффектов ГК на

эффекта до сих пор исследуются [9]. Это означа"

индуцированный каинатом воспалительный от"

ет, что различные факторы, запускающие воспа"

вет показал, что хронически высокий уровень

ление, вызовут более сильный провоспалитель"

кортикостерона увеличивал экспрессию IL"1β

ный ответ при их применении в условиях повы"

[72] и ускорял накопление провоспалительного

шенного уровня FKBP51. Таким образом, мож"

цитокина CCL2 [73] в гиппокампе. В модели

но выдвинуть гипотезу о том, что развитие про"

эпилепсии, индуцированной литий"пилокарпи"

воспалительного эффекта ГК сильно зависит от

ном, две инъекции дексаметазона через 24 и 36 ч

накопления FKBP51 в клетках: более высокий

после эпилептического статуса подавляли нейро"

уровень FKBP51 будет ассоциирован с более вы"

воспалительный ответ в гиппокампе [74]. Веро"

раженным провоспалительным действием ГК.

ятно, чрезвычайно высокая доза дексаметазона,

Вышеприведенное объяснение особеннос"

использованная в данном исследовании, смогла

тей FKBP51 предполагает, что эффект ГК силь"

преодолеть ожидаемый провоспалительный эф"

но зависит от их дозы и момента применения

фект, показанный для кортикостерона в работе

относительно фактора, индуцирующего воспа"

Munhoz et al. (2010) [69].

ление. Мы рассмотрим некоторые варианты

Индуцированный стрессом рост концентра"

действия ГК и фактора, запускающего воспале"

ции кортикостерона зависит от типа поврежде"

ние (для простоты мы используем ЛПС в каче"

ния мозга. Так, окклюзия средней мозговой ар"

стве универсального провоспалительного сти"

терии может индуцировать более высокий уро"

мула): (1) применение ЛПС после введения ГК;

вень кортикостерона по сравнению с поврежде"

(2) введение ГК с последующим применением

нием, вызванным каинатом [75]. Фокальное

ЛПС через несколько часов (2-24 ч); (3) приме"

ишемическое повреждение неокортекса в моде"

нение ЛПС во время хронического подъёма

ли MCAO запускало накопление кортикостеро"

уровня ГК. В первом случае ЛПС индуцирует

на и IL"1β в гиппокампе, с большей выражен"

подъём кортикостерона, оказывая противовос"

ностью эффекта в вентральном гиппокампе

палительное действие [68] (рисунок, а). В то же

[76]. Неонатальный провоспалительный стресс

время это повышение кортикостерона должно

(введение ЛПС крысятам) приводил к накопле"

вызывать медленное накопление FKBP51, кото"

нию кортикостерона и IL"6 в гиппокампе поло"

рое в конечном итоге (спустя >1,5 ч) должно

возрелых животных, в то время как IL"1β оста"

устранить опосредованное кортикостероном

вался в нормальном диапазоне [77]. Однако до

подавление воспаления ввиду снижения аф"

сих пор механизмы ГК"зависимого накопления

финности ГР к ГК. Добавление экзогенного ГК

цитокинов в гиппокампе в вышеупомянутых

в данной ситуации будет иметь противовоспа"

моделях остаются неясными. Основываясь на

лительный эффект, т.к. это поможет преодолеть

экспериментальных данных о провоспалитель"

низкую аффинность ГР, индуцированную

ном эффекте ГК при определенных условиях,

FKBP51. Второй случай - это ситуация так на"

была выдвинута гипотеза о том, что отсроченное

зываемого прайминга [57], когда предваритель"

повреждение гиппокампа после MCAO может

ная терапия ГК усиливает провоспалительный

быть результатом провоспалительного действия

ответ, возникающий после инъекции ЛПС. Наи"

ГК, связывающихся со своими рецепторами в

более вероятная последовательность событий

гиппокампе [3, 78].

следующая: (1) ГК вызывают подавление про"

4 БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

194

БОЛЬШАКОВ и др.

после MCAO [76] или во время долговременной

инъекции ГК [64, 69, 70]. Высоковероятно, что

повышенный уровень кортикостерона приводит

к накоплению FKBP51 и, как результат, сниже"

нию чувствительности ГР к кортикостерону и

прекращению подавления провоспалительного

ответа, опосредованного ГК. Как и в предыду"

щем случае, при данных условиях воздействие

высокими дозами ГК должно всё ещё обладать

противовоспалительным эффектом. Единствен"

ным исключением здесь может быть ситуация,

когда хроническое воздействие высоких доз

дексаметазона на животных приводит к глюко"

кортикоидной резистентности, т.е. общему сни"

жению чувствительности всех клеток к ГК. В

этом случае опосредованного глюкокортикои"

дами подавления воспаления также не происхо"

дит, однако механизмы могут не ограничиваться

влиянием FKBP51.

Некоторые данные, по всей видимости, мо"

гут противоречить выдвинутой гипотезе в ситуа"

ции, когда адреналэктомированные животные

имеют постоянный «базальный» уровень корти"

костерона из имплантированных кортикосте"

рон"содержащих пеллеток [69]. Именно поддер"

жание «базального» уровня приводит к провос"

Гипотетическая схема прайминга провоспалительного от"

вета при действии ГК. а - Типичное противовоспалитель"

палительному действию кортикостерона. Осо"

ное действие ГК в ответ на применение ЛПС: подъем ГК

бенностью такой ситуации является устранение

ведет к активации ГР и подавлению активности NF"κΒ и

важных циркадианных и ультрадианных колеба"

других путей, запускающих экспрессию провоспалитель"

ных цитокинов; б - прайминг переводит сигнальную сис"

ний уровня кортикостерона, характерных для

тему, связанную с ГК, в состояние с повышенным уровнем

здорового организма. Данные колебания могут

FKBP51, что способствует подавлению активности ГР, а

предотвращать накопление FKBP51 и подавле"

также усилению активности NF"κΒ"зависимых путей.

ние противовоспалительного эффекта ГК, в то

Применение ЛПС в этом случае приводит к усиленному

провоспалительному ответу (широкие стрелки) вследствие

время как поддержание постоянного уровня

значительного FKBP51"зависимого усиления пути NF"κΒ

кортикостерона даже ночью, когда в норме он

и подавления ГР"опосредованной иммунносупрессии. (С

низкий, по"видимому, приводит к накоплению

цветным вариантом рисунка можно ознакомиться в элект"

FKBP51 и подавлению эффектов, опосредован"

ронной версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/

journal/biokhsm/)

ных ГР.

Вышеозвученная гипотеза отвергает предпо"

ложение Sapolsky et al. о U"инвертированной за"

воспалительного ответа и усиление экспрессии

висимости эффектов ГК [79]. Наша гипотеза

FKBP51; (2) накопленный FKBP51 снимает

постулирует, что ГК в основном оказывают про"

ГК"зависимое подавление провоспалительных

тивовоспалительный эффект, однако одновре"

механизмов; (3) добавление ЛПС запускает как

менно с этим они также запускают процессы,

подъём ГК, так и повышение экспрессии про"

снижающие чувствительность ГР к ГК, таким

воспалительных цитокинов, однако из"за по"

образом неизбежно приводя к погашению про"

давляющего эффекта накопленного FKBP51

тивовоспалительного эффекта и активации про"

воспалительный ответ оказывается сильнее

воспалительных каскадов, которые всё еще мо"

(рисунок, б). В данном случае добавление ГК

гут быть подавлены единичным воздействием

(кортикостерона или дексаметазона) в высоких

ГК в высокой дозе.

дозах будет противовоспалительным, потому

что высокие дозы должны преодолевать подав"

ляющий эффект FKBP51. Третий случай очень

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

похож на второй - единственное различие зак"

лючается в том, что ГК остаются повышенными

Противовоспалительные эффекты ГК широ"

значительный период времени во время дли"

ко используются в клинической практике, и в то

тельного или повторяющегося стресса [23, 67],

же время считается, что провоспалительные эф"

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА

195

фекты ГК лежат в основе нейродегенерации. Это

палительных цитокинов, таких как IL"1β или

особенно критично для гиппокампа, области

TNF"α. Однако цитокиновая сеть обширна и

мозга, контролирующей как когнитивные функ"

сложна, а ГК могут иметь разноплановые эф"

ции, так и эмоции/аффективное поведение, при

фекты, например, усиление экспрессии как

этом селективно чувствительного к нейровоспа"

про", так и противовоспалительных цитокинов.

лению и нейродегенерации. Избыток глюкокор"

Эффекты ГК на экспрессию противовоспали"

тикоидных и минералокортикоидных рецепто"

тельных цитокинов всё ещё остаются практи"

ров в гиппокампе лежит в основе сложных меха"

чески не изученными. Единственное исследова"

низмов опосредованного глюкокортикоидами

ние, проведенное Frank et al. (2010), показало,

контроля данных процессов. Наше понимание

что однократная предварительная инъекция

двойственных эффектов ГК напоминает готи"

кортикостерона усиливает не только экспрес"

ческую новеллу «Странный случай доктора Дже"

сию провоспалительных цитокинов после при"

килла и мистера Хайда» Роберта Льюса Стивен"

менения ЛПС, но также экспрессию противо"

сона, впервые опубликованную в 1886 году. Хо"

воспалительных цитокинов в гиппокампе, таких

роший доктор Джекилл непредсказуемо превра"

как IL"10, IL"4 и фракталкин (CX3CL1) [57].

щается в злого мистера Хайда, а затем восстанав"

Данная работа указывает на необходимость из"

ливает свою личность. Важным вопросом явля"

мерения уровней как про", так и противовоспа"

ется то, когда и почему противовоспалительный

лительных цитокинов, а также влияния ГК на

доктор Джекилл становится провоспалительным

оценку направленности и интенсивности воспа"

мистером Хайдом, и наоборот? Понимание

лительного процесса.

«Джекилл/Хайд» природы ГК, а также причин и

Другой важный аспект, часто игнорируемый

механизмов такого перехода может предоставить

при анализе влияния стресса и подъёма ГК на

нам эффективные подходы и инструменты для

нейровоспаление, заключается в том, что стресс

предотвращения нейровоспалительных событий

может модулировать цитокиновую систему не

в гиппокампе и, как результат, возможность пред"

только непосредственно через ГК"зависимые

упреждать и лечить заболевания мозга, как нев"

механизмы. Например, стресс приводит к подъ"

рологические, так и психиатрические.

ёму IL"6 в крови [80-82], и недавно было пока"

Данные, собранные в нашем обзоре, форми"

зано, что этот эффект является результатом ак"

руют сложную, хотя и достаточно феноменоло"

тивации клеток бурого жира симпатической

гическую картину о модуляторной роли ГК в

системой [83]. Более того, индуцированная

нейровоспалении гиппокампа. В рамках меха"

стрессом экспрессия IL"6 снижает толерант"

нистической точки зрения мы предложили ги"

ность к последующему воспалительному вызову,

потезу, описывающую, как противовоспали"

что ставит под сомнение исключительную роль

тельные эффекты ГК могут трансформировать"

ГК в регуляции воспалительных процессов [83].

ся в провоспалительные. До сих пор не было

Вышеперечисленные данные дают нам основа"

представлено экспериментов, которые могли бы

ние полагать, что и другие факторы, помимо

подтвердить или опровергнуть предложенный

ГК, могут быть индуцированы стрессом и опре"

механизм. Большинство экспериментов отно"

делять характеристики воспалительного ответа.

сительно характеристик FKBP51 и его роли в ре"

Дальнейшие исследования в данной области

гуляции воспаления и функций, опосредован"

могут помочь установить и прояснить роль каж"

ных ГР, были проведены с использованием либо

дого компонента стрессового ответа в регуляции

клеточных культур, либо тканей, отличных от

нейровоспаления.

нейрональных. Тем не менее, если наша гипоте"

за корректна, она может предоставить дополни"

тельный инструмент для регуляции сигнальных

Финансирование. Данное исследование про"

путей, опосредованных ГК, особенно в случаях

ведено при поддержке Российского Научного

патологий, ассоциированных с высокими уров"

Фонда (грант № 20"65"47029, провоспалитель"

нями ГК, где подавление функции FKBP51 мо"

ные эффекты ГК) и Российского Фонда Фунда"

жет способствовать восстановлению противо"

ментальных Исследований (грант № 19"315"

воспалительного действия ГК.

90081, противовоспалительные эффекты ГК).

Два аспекта остались за рамками нашего об"

Конфликт интересов. Авторы объявили об от"

зора, хотя они могут оказать важное влияние на

сутствии конфликта интересов.

ГК"зависимое модулирование воспаления.

Соответствие этическим нормам. Данная

Во"первых, про" и противовоспалительные эф"

статья не содержит исследований с участием

фекты ГК часто оценивают по уровню провос"

людей или животных, проведенных авторами.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

196

БОЛЬШАКОВ и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Hall, J. E. (2016) Guyton and Hall Textbook of Medical

leads to enhanced fear extinction and dynamic Fkbp5 reg"

Physiology, 13th Edn., Saunders, Philadelphia, PA.

ulation in amygdale, Neuropsychopharmacology, 41, 832"

Estes, M. L., and McAllister, A. K. (2014) Alterations in

846, doi: 10.1038/npp.2015.210.

immune cells and mediators in the brain: it’s not always

16.

Bloem, L. J., Guo, C., and Pratt, J. H.

(1995)

neuroinflammation! Brain Pathol.,

24,

623"630,

Identification of a splice variant of the rat and human min"

doi: 10.1111/bpa.12198.

eralocorticoid receptor genes, J. Steroid Biochem. Mol.

Gulyaeva, N. V. (2019) Functional neurochemistry of the

Biol., 55, 159"162, doi: 10.1016/0960"0760(95)00162"s.

ventral and dorsal hippocampus: stress, depression,

17.

Young, E. A., Lopez, J. F., Murohy"Weinberg, V., Watson,

dementia and remote hippocampal damage, Neurochem.

S. J., and Akil, H. (2003) Mineralocorticoid receptor func"

Res., 44, 1306"1322, doi: 10.1007/s11064"018"2662"0.

tion in major depression, Arch. Gen. Psychiatry, 60, 24"28,

Silverman, M. N., and Sternberg, E. M.

(2012)

doi: 10.1001/archpsyc.60.1.24.

Glucocorticoid regulation of inflammation and its func"

18.

Tasic, B., Yao, Z., Graybuck, L. T., Smith, K. A., Nguyen,

tional correlates: from HPA axis to glucocorticoid receptor

T. N et al. (2018) Shared and distinct transcriptomic cell

dysfunction, Ann. N. Y. Acad. Sci.,

1261,

55"63,

types across neocortical areas, Nature, 563, 72"78,

doi: 10.1111/j.1749"6632.2012.06633.x.

doi: 10.1038/s41586"018"0654"5.

Kirschke, E., Goswami, D., Southworth, D., Griffin,

19.

Saunders, A., Macosko, E. Z., Wysoker, A., Goldman, M.,

P. R., and Agard, D. A. (2014) Glucocorticoid receptor

Krienen, F. M., et al. (2018) Molecular diversity and spe"

function regulated by coordinated action of the Hsp90 and

cializations among the cells of the adult mouse brain, Cell,

Hsp70 chaperone cycles, Cell,

157,

1685"1697,

174, 1015"1030, doi: 10.1016/j.cell.2018.07.028.

doi: 10.1016/j.cell.2014.04.038.

20.

Zeisel, A., Hochgerner, H., Lonnerberg, P., Johnsson, A.,

Baker, J. D., Ozsan, I., Ospina, S. R., Gulick, D., and

Memic, F., et al. (2018) Molecular architecture of the

Blair, L. J. (2019) Hsp90 heterocomplexes regulate steroid

mouse nervous system, Cell, 174, 999"1014, doi: 10.1016/

hormone receptors: from stress response to psychiatric dis"

j.cell.2018.06.021.

ease, Int. J. Mol. Sci., 20, 79, doi: 10.3390/ijms20010079.

21.

Krauss, P. G. (2006) Biochemistry of Signal Transduction

Paakinaho, V., Makkonen, H., Jaaskelainen, T., and

and Regulation, 3^rd Edn., Completely Revised Edition,

Palvimo, J. J. (2010) Glucocorticoid receptor activates

John Wiley & Sons.

poised FKBP51 locus through long"distance interactions,

22.

Caudal, D., Jay, T. M., and Godsil, B. P. (2014) Behavioral

Mol. Endocrinol., 24, 511"525, doi: 10.1210/me.2009"

stress induces regionally"distinct shifts of brain mineralo"

0443.

corticoid and glucocorticoid receptor levels, Front. Behav.

Kästle, M., Kistler, B., Lamla, T., Bretschneider, T.,

Neurosci., 8, 1"8, doi: 10.3389/fnbeh.2014.00019.

Lamb, D., et al. (2018) FKBP51 modulates steroid sensi"

23.

Piskunov, A., Stepanichev, M., Tishkina, A., Novikova, M.,

tivity and NFκB signalling: A novel anti"inflammatory

Levshina, I., and Gulyaeva, N. (2016) Chronic combined

drug target, Eur. J. Immunol., 48, 1904"1914, doi: 10.1002/

stress induces selective and long"lasting inflammatory

eji.201847699.

response evoked by changes in corticosterone accumula"

Fries, G. R., Gassen, N. C., and Rein, T. (2017) The

tion and signaling in rat hippocampus, Metab. Br. Dis., 31,

FKBP51 glucocorticoid receptor co"chaperone: regula"

445"454, doi: 10.1007/s11011"015"9785"7.

tion, function, and implications in health and disease,

24.

Karst, H., Derijk, R., and De Kloet, E. R. (2007) The

Int. J. Mol. Sci., 18, 2614, doi: 10.3390/ijms18122614.

coming out of the brain mineralocorticoid receptor, Trends

10.

Liberman, A. C., Budziñski, M. L., Sokn, C., Gobbini,

Neurosci., 31, 1"7, doi: 10.1016/j.tins.2007.10.005.

R. P., Ugo, M. B., and Arzt, E. (2020) SUMO conjugation

25.

Maggio, N., and Segal, M. (2010) Cellular basis of a rapid

as regulator of the glucocorticoid receptor"FKBP51 cellu"

effect of mineralocorticosteroid receptors activation on

lar response to stress, Steroids, 153, 108520, doi: 10.1016/

LTP in ventral hippocampal slices, Hippocampus, 22, 267"

j.steroids.2019.108520.

275, doi: 10.1002/hipo.20893.

11.

Merkulov, V. M., Merkulova, T. I., and Bondar, N. P.

26.

Brocca, M. E., Pietranera, L., de Kloet, E. R., and De

(2017) Mechanisms of brain glucocorticoid resistance in

Nicola, A. F. (2019) Mineralocorticoid receptors, neuroin"

stress"induced psychopathologies, Biochemistry (Moscow),

flammation and hypertensive encephalopathy, Cell. Mol.

82, 351"365, doi: 10.1134/S0006297917030142.

Neurobiol., 39, 483"492, doi: 10.1007/s10571"018"0610"9.

12.

Scharf, S. H., Liebl, C., Binder, E. B., Schmidt, M. V., and

27.

Dinh, Q. N., Young, M. J., Evans, M. A., Drummond,

Müller, M. B. (2011) Expression and regulation of the

G. R., Sobey, C. G., and Sophocles, C. (2016) Aldo"

Fkbp5 gene in the adult mouse brain, PLoS One, 6, e16883,

sterone"induced oxidative stress and inflammation in the

doi: 10.1371/journal.pone.0016883.

brain are mediated by the endothelial cell mineralocorti"

13.

Bourke, C. H., Raees, M. Q., Malviya, S., Bradburn, C. A.,

coid receptor, Brain Res., 1637, 146"153, doi: 10.1016/

Binder, E. B., and Neigh, G. N. (2013) Glucocorticoid sen"

j.brainres.2016.02.034.

sitizers Bag1 and Ppid are regulated by adolescent stress in a

28.

Bay"Richter, C., Hallberg, L., Ventorp, F., Janelidze, S.,

sex"dependent manner, Psychoneuroendocrinology, 38, 84"

and Brundin, L. (2012) Aldosterone synergizes with

93, doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.05.001.

peripheral inflammation to induce brain IL"1β expression

14.

Green, M. R., Nottrodt, R. E., Simone, J. J., and

and depressive"like effects, Cytokine,

60,

749"754,

McCormick, C. M. (2016) Glucocorticoid receptor

doi: 10.1016/j.cyto.2012.08.016.

translocation and expression of relevant genes in the hip"

29.

Joëls, M., and de Kloet, E. R. (2017) The brain mineralo"

pocampus of adolescent and adult male rats,

corticoid receptor: A saga in three episodes, J. Endocrinol.,

Psychoneuroendocrinology,

37,

32"41, doi:

10.1016/

234, 49"66, doi: 10.1530/JOE"16"0660.

j.psyneuen.2016.07.210.

30.

Dinh, Q. N., Drummond, G. R., Sobey, C. G., and

15.

Sawamura, T., Klengel, T., Armario, A., Jovanovic, T.,

Chrissobolis, S. (2016) Cell"specific mineralocorticoid

Norrholm, S. D, et al. (2016) Dexamethasone treatment

receptors: future therapeutic targets for stroke? Neural

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА

197

Regen. Res., 11, 1230"1231, doi: 10.4103/1673"5374.

46.

Cronstein, B. N., Kimmel, S. C., Levin, R. I., Martiniuk,

189173.

F., and Weissmann, G. (1992) A mechanism for the anti"

31.

Frieler, R. A., Meng, H., Duan, S. Z, Berger, S.,

inflammatory effects of corticosterone: The glucocorticoid

Schütz, G., et al. (2011) Myeloid"specific deletion of the

receptor regulates leukocyte adhesion to endothelial cells

mineralocorticoid receptor reduces infarct volume and

and expression of endothelial"leukocyte adhesion mole"

alters inflammation during cerebral ischemia, Stroke, 42,

cule 1 and intercellular adhesion molecule 1, Proc. Natl.

179"185, doi: 10.1161/STROKEAHA.110.598441.

Acad. Sci. USA, 89, 9991"9995, doi: 10.1073/pnas.89.

32.

Montes"Cobos, E., Schweingruber, N., Xiao, L., Fischer,

21.9991.

H. J., Reichardt, H. M., Lühder, F. (2017) Deletion of the

47.

Flower, R. J., and Rothwell, N. J. (1994) Lipocortin"1: cel"

mineralocorticoid receptor in myeloid cells attenuates cen"

lular mechanisms and clinical relevance, Trends

tral nervous system autoimmunity, Front. Immunol., 8,

Pharmacol. Sci.,

15,

71"76, doi:

10.1016/0165"

1319, doi: 10.3389/fimmu.2017.01319.

6147(94)90281"X.

33.

Lightman, S. L., Wiles, C. C., Atkinson, H. C., Henley,

48.

Dolan"O’Keefe, M., and Nick, H. S. (1999) Inhibition of

D. E., Russell, G. M., et al. (2008) The significance of glu"

cytoplasmic phospholipase A2 expression by glucocorti"

cocorticoid pulsatility, Eur. J. Pharmacol., 583, 255"262,

coids in rat intestinal epithelial cells, Gastroenterology, 116,

doi: 10.1016/j.ejphar.2007.11.073.

855"864, doi: 10.1016/S0016"5085(99)70068"5.

34.

Pariante, C. M., and Lightman, S. L. (2008) The HPA axis

49.

Goppelt"Struebe, M., Wolter, D., and Resch, K. (1989)

in major depression: classical theories and new develop"

Glucocorticoids inhibit prostaglandin synthesis not only at

ments, Trends Neurosci., 31: 464"468, doi: 10.1016/j.tins.

the level of phospholipase A2 but also at the level of cyclo"

2008.06.006.

oxygenase/PGE isomerase, Br. J. Pharmacol., 98, 1287"

35.

De Kloet, E. R., Vreugdenhil, E., Oitzl, M. S., and Joels,

1295, doi: 10.1111/j.1476"5381.1989.tb12676.x.

M. (1998) Brain corticosteroid receptor balance in health

50.

Perretti, M., and Ahluwalia, A. (2000) The microcircula"

and disease, Endocr. Rev., 19, 269"301, doi: 10.1210/edrv.

tion and inflammation: site of action for glucocorticoids,

19.3.0331.

Microcirculation, 7, 147"161, doi: 10.1111/j.1549"8719.

36.

Sharma, S. T., and Nieman, L. K. (2011) Cushing’s syn"

2000.tb00117.x.

drome: all variants, detection, and treatment, Endocrinol.

51.

Nissen, R. M., and Yamamoto, K. R. (2000) The gluco"

Metab. Clin. N. Am., 40: 379"391, doi: 10.1016/j.ecl.

corticoid receptor inhibits NFκB by interfering with ser"

2011.01.006.

ine"2 phosphorylation of the RNA polymerase II carboxy"

37.

Pereira, A. M., Tiemensma, J., and Romijn, J. A. (2010)

terminal domain, Genes Dev., 14, 2314"2329, doi: 10.1101/

Neuropsychiatric disorders in Cushing’s syndrome,

gad.827900.

Neuroendocrinology, 92: 65"70, doi: 10.1159/000314317.

52.

Hillard, C. J. (2018) Circulating endocannabinoids: from

38.

Rodriguez, J. M., Monsalves"Alvareza, M., Henriquez, S.,

whence do they come and where are they going?

Llanos, M. N., and Troncoso, R. (2016) Glucocorticoid

Neuropsychopharmacology, 43, 155"172, doi: 10.1038/npp.

resistance in chronic diseases, Steroids, 115, 182"192,

2017.130.

doi: 10.1016/j.steroids.2016.09.010.

53.

Klein, T. W. (2005) Cannabinoid"based drugs as anti"

39.

Vandewalle, J., Luypaert, A., De Bosscher, K., and

inflammatory therapeutics, Nat. Rev. Immunol., 5, 400"

Libert, C. (2018) Therapeutic mechanisms of glucocorti"

411, doi: 10.1038/nri1602.

coids, Trends Endocrinol. Metab., 29, 42"54, doi: 10.1016/

54.

Ma, Y., Matsuwaki, T., Yamanouchi, K., and Nishihara, M.

j.tem.2017.10.010.

(2017) Glucocorticoids suppress the protective effect of

40.

Cain, D. W., and Cidlowski, J. A. (2017) Immune regula"

cyclooxygenase"2"related signaling on hippocampal neuro"

tion by glucocorticoids, Nat. Rev. Immunol., 17, 233"247,

genesis under acute immune stress, Mol. Neurobiol., 54,

doi: 10.1038/nri.2017.1.

1953"1966, doi: 10.1007/s12035"016"9766"9.

41.

Banuelos, J., Shin, S., Cao, Y., Bochner, B. S., Morales"

55.

Goujon, E., Parnet, P., Laye, S., Combe, C., Kelley, K. W.,

Nebreda, L., et al. (2016) BCL"2 protects human and mouse

and Dantzer, R. (1995) Stress downregulates lipopolysac"

Th17 cells from glucocorticoid"induced apoptosis, Eur. J.

charide"induced expression of proinflammatory cytokines

Allergy Clin. Immunol., 71, 640"650, doi: 10.1111/all.12840.

in the spleen, pituitary, and brain of mice, Brain Behav.

42.

McKinley, L., Alcorn, J. F., Peterson, A., DuPont, R. B.,

Immun., 9, 292"303, doi: 10.1006/brbi.1995.1028.

Kapadia, S., et al. (2008) Th17 cells mediate steroid"resis"

56.

Goujon, E., Parnet, P., Layé, S., Combe, C., and Dantzer,

tant airway inflammation and airway hyperresponsiveness

R. (1996) Adrenalectomy enhances pro"inflammatory

in mice, J. Immunol., 181, 4089"4097, doi: 10.4049/jim"

cytokines gene expression, in the spleen, pituitary and

munol.181.6.4089.

brain of mice in response to lipopolysaccharide, Mol. Brain

43.

Banuelos, J., and Lu, N. Z. (2016) A gradient of glucocor"

Res., 36, 53"62, doi: 10.1016/0169"328X(95)00242"K.

ticoid sensitivity among helper T cell cytokines, Cytokine

57.

Frank, M. G., Miguel, Z. D., Watkins, L. R., and Maier,

Growth Factor Rev., 31, 27"35, doi: 10.1016/j.cytogfr.

S. F. (2010) Prior exposure to glucocorticoids sensitizes the

2016.05.002.

neuroinflammatory and peripheral inflammatory respons"

44.

Spencer, R. L., Kalman, B. A., and Dhabhar, F. S. (2011)

es to E. coli lipopolysaccharide, Brain Behav. Immun., 24,

Role of Endogenous Glucocorticoids in Immune System

19"30, doi: 10.1016/j.bbi.2009.07.008.

Function: Regulation and Counterregulation, Comprehensive

58.

Chai, Z., Alheim, K., Lundkvist, J., Gatti, S., and

Physiology, Handbook of Physiology, The Endocrine

Bartfai, T. (1996) Subchronic glucocorticoid pretreatment

System, Coping with the Environment: Neural and

reversibly attenuates IL"1β induced fever in rats; IL"6

Endocrine Mechanisms, doi: 10.1002/cphy.cp070418.

mRNA is elevated while IL"1α and IL"1β mRNAs are sup"

45.

Goujon, E., Layé, S., Parnet, P., and Dantzer, R. (1997)

pressed, in the CNS, Cytokine, 8, 227"237, doi: 10.1006/

Regulation of cytokine gene expression in the central ner"

cyto.1996.0032.

vous system by glucocorticoids: Mechanisms and function"

59.

Frank, M. G., Thompson, B. M., Watkins, L. R., and

al consequences, Psychoneuroendocrinology, 22, S75"S80,

Maier, S. F. (2012) Glucocorticoids mediate stress"induced

doi: 10.1016/s0306"4530(97)00009"7.

priming of microglial pro"inflammatory responses, Brain

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

198

БОЛЬШАКОВ и др.

Behav. Immun., 26, 337"345, doi: 10.1016/j.bbi.2011.

CNS, J. Neurochem., 84, 705"716, doi: 10.1046/j.1471"

10.005.

4159.2003.01604.x.

60.

Espinosa"Oliva, A. M., De Pablos, R. M., Villarán, R. F.,

72.

Sorrells, S. F., Caso, J. R., Munhoz, C. D., Hu, C. K.,

Argüelles, S., Venero, J. L., et al. (2009) Stress is critical for

Tran, K. V., et al. (2013) Glucocorticoid signaling in

LPS"induced activation of microglia and damage in the rat

myeloid cells worsens acute CNS injury and inflammation,

hippocampus, Neurobiol. Aging, 32, 85"102, doi: 10.1016/

J. Neurosci., 33, 7877"7889, doi: 10.1523/JNEUROSCI.

j.neurobiolaging.2009.01.012.

4705"12.2013.

61.

Betancur, C., Lledo, A., Borrell, J., and Guaza, C. (1994)

73.

Sorrells, S. F., Munhoz, C. D., Manley, N. C., Yen, S., and

Corticosteroid regulation of IL"1 receptors in the mouse

Sapolsky, R. M. (2014) Glucocorticoids increase excito"

hippocampus: effects of glucocorticoid treatment, stress,

toxic injury and inflammation in the hippocampus of adult

and adrenalectomy, Neuroendocrinology, 59, 120"128, doi:

male rats, Neuroendocrinology, 100, 129"140, doi: 10.1159/

10.1159/000126648.

000367849.

62.

Betancur, C., Borrell, J., and Guaza, C. (1995) Cytokine

74.

Vizuete, A. F. K., Hansen, F., Negri, E., Leite, M. C., De

regulation of corticosteroid receptors in the rat hippocam"

Oliveira, D. L., and Gonçalves, C. A. (2018) Effects of dex"

pus: effects of interleukin"1, interleukin"6, tumor necrosis

amethasone on the Li"pilocarpine model of epilepsy: pro"

factor and lipopolysaccharide, Neuroendocrinology, 62, 47"

tection against hippocampal inflammation and astroglio"

54, doi: 10.1159/000126987.

sis, J. Neuroinflam., 15, 68, doi: 10.1186/s12974"018"

63.

Frank, M. G., Watkins, L. R., and Maier, S. F. (2015) The

1109"5.

permissive role of glucocorticoids in neuroinflammatory

75.

Smith"Swintosky, V. L., Pettigrew, L. C., Sapolsky, R. M.,

priming: mechanisms and insights, Curr. Opin. Endocrinol.

Phares, C., Craddock, S. D., et al. (1996) Metyrapone, an

Diabetes Obes.,

22,

300"305, doi:

10.1097/MED.

inhibitor of glucocorticoid production, reduces brain

0000000000000168.

injury induced by focal and global ischemia and seizures,

64.

Skupio, U., Tertil, M., Sikora, M., Golda, S., Wawrzczak"

J. Cerebr. Bl. Fl. Metab., 16, 585"598, doi: 10.1097/

Bargiela, A., and Przewlocki, R. (2015) Behavioral and

00004647"199607000"00008.

molecular alterations in mice resulting from chronic treat"

76.

Onufriev, M. V., Freiman, S. V., Moiseeva, Y. V.

ment with dexamethasone: relevance to depression,

Stepanichev, M. Y., et al. (2017) Accumulation of corticos"

Neuroscience, 286, 141"150, doi: 10.1016/j.neuroscience.

terone and interleukin"1β in the hippocampus after focal

2014.11.035.

ischemic damage of the neocortex: selective vulnerability

65.

Sigwalt, A. R., Budde, H., Helmich, I., Glaser, V.,

of the ventral hippocampus. Neurochem. J., 11, 236"241,

Ghisoni, K., et al. (2011) Molecular aspects involved in

doi: 10.1134/S1819712417030084.

swimming exercise training reducing anhedonia in a rat

77.

Onufriev, M. V., Freiman, S. V., Peregud, D. I.,

model of depression, Neuroscience,

192,

661"674,

Kudryashova, I. V., Tishkina, A. O., et al. (2017) Neonatal

doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.05.075.

Proinflammatory stress induces accumulation of corticos"

66.

Al"Shorbagy, M. Y., El Sayeh, B. M., and Abdallah, D. M.

terone and Interleukin"6 in the hippocampus of juvenile

(2012) Diverse effects of variant doses of dexamethasone in

rats: potential mechanism of synaptic plasticity impair"

lithium"pilocarpine induced seizures in rats, Can. J.

ments, Biochemistry (Moscow), 82, 281, doi: 10.1134/

Physiol. Pharmacol., 90, 13"21, doi: 10.1139/y11"096.

S0006297917030051.

67.

Stepanichev, M. Yu., Peregud, D. I., Manolova, A. O.,

78.

Gulyaeva, N. V. (2019) Biochemical mechanisms and

Lazareva, N. A., Onufriev, M. V., and Gulyaeva, N. V., (2018)

translational relevance of hippocampal vulnerability to dis"

Mild chronic stress increases expression of genes of proin"

tant focal brain injury: the price of stress response,

flammatory cytokines in the rat brain, Herald Russ. Acad. Sci.

Biochemistry (Moscow), 84, 1306"1328, doi: 10.1134/

Biol. Ser., 2, 209"215, doi: 10.7868/S0002332918020108.

S0006297919110087.

68.

Munhoz, C. D., Lepsch, L. B., Kawamoto, E. M., Malta,

79.

Sapolsky, R. M. (2015) Stress and the brain: individual

M. B., De Sa Lima, L., et al. (2006) Chronic unpredictable

variability and the inverted"U, Nat. Neurosci., 18, 1344"

stress exacerbates lipopolysaccharide"induced activation of

1346, doi: 10.1038/nn.4109.

nuclear factor"κB in the frontal cortex and hippocampus

80.

Cheng, Y., Jope, R. S., and Beurel, E. (2015) A pre"condi"

via glucocorticoid secretion, J. Neurosci., 26: 3813"3820,

tioning stress accelerates increases in mouse plasma

doi: 10.1523/JNEUROSCI.4398"05.2006.

inflammatory cytokines induced by stress, BMC Neurosci.,

69.

Munhoz, C. D., Sorrells, S. F., Caso, J. R., Scavone, C.,

16, 31, doi: 10.1186/s12868"015"0169"z.

and Sapolsky, R. M. (2010) Glucocorticoids exacerbate

81.

LeMay, L. G., Vander, A. J., and Kluger, M J. (1990) The

lipopolysaccharide"induced signaling in the frontal cortex

effects of psychological stress on plasma interleukin"6

and hippocampus in a dose"dependent manner,

activity in rats, Physiol. Behav., 47, 957"961, doi: 10.1016/

J. Neurosci., 30, 13690"13698, doi: 10.1523/JNEUROSCI.

0031"9384(90)90024"X.

0303"09.2010.

82.

Maes, M., Song, C., Lin, A., De Jongh, R., Van Gastel, A.,

70.

Frank, M. G., Hershman, S. A., Weber, M. D., Watkins,

et al. (1998) The effects of psychological stress on humans:

L. R., and Maier, S. F. (2014) Chronic exposure to exoge"

increased production of pro"inflammatory cytokines and a

nous glucocorticoids primes microglia to pro"inflammato"

Th1"like response in stress"induced anxiety, Cytokine, 10,

ry stimuli and induces NLRP3 mRNA in the hippocam"

313"318, doi: 10.1006/cyto.1997.0290.

pus, Psychoneuroendocrinology, 40, 191"200, doi: 10.1016/

83.

Qing, H., Desrouleaux, R., Israni"Wingeret, K., Mineur,

j.psyneuen.2013.11.006.

Y. S., Fogelman, N., et al. (2020) Origin and function of

71.

Dinkel, K., MacPherson, A., and Sapolsky, R. M. (2003)

stress"induced IL"6 in murine models, Cell, 182, 372"387,

Novel glucocorticoid effects on acute inflammation in the

doi: 10.1016/j.cell.2020.05.054.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В НЕЙРОВОСПАЛЕНИИ ГИППОКАМПА

199

GLUCOCORTICOIDS: DR. JEKYLL AND MR. HYDE

OF HIPPOCAMPAL NEUROINFLAMMATION

Review

A. P. Bolshakov¹, L. V. Tret'yakova¹, A. A. Kvichansky¹, and N. V. Gulyaeva^1,2*

¹ Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, 117485 Moscow, Russia

² Scientific and Practical Psychoneurological Center named after Z. P. Solovyev,

115419 Moscow, Russia; e'mail: nata_gul@mail.ru

Glucocorticoids (GCs) are an important component of adaptive response of an organism to stressogenic stimuli, a

typical stress response being accompanied by elevation of GC levels in blood. Anti"inflammatory effects of GCs are

widely used in clinical practice, while pro"inflammatory effects of GCs are believed to underlie neurodegeneration.

This is particularly critical for the hippocampus, brain region controlling both cognitive function and emotions/affec"

tive behavior, and selectively vulnerable to neuroinflammation and neurodegeneration. The hippocampus is believed

to be the main target of GCs since it has the highest density of GC receptors potentially underlying high sensitivity of

hippocampal cells to severe stress. In this review, we analyzed the results of studies on pro" and anti"inflammatory

effects of GCs in the hippocampus in different models of stress and stress"related pathologies. The available data form

a sophisticated, though often quite phenomenological, picture of a modulatory role of GCs in hippocampal neuroin"

flammation. Understanding the dual nature of GC"mediated effects as well as causes and mechanisms of switching

can provide us with effective approaches and tools to avert hippocampal neuroinflammatory events and as a result to

prevent and treat brain diseases, both neurological and psychiatric. In the framework of a mechanistic view, we pro"

pose a new hypothesis describing how the anti"inflammatory effects of GCs may transform into the pro"inflammato"

ry ones. According to it, long"term elevation of GC level or preliminary treatment with GC triggers accumulation of

FKBP51 protein that suppresses activity of GC receptors and activates pro"inflammatory cascades, which, finally,

leads to enhanced neuroinflammation.

Keywords: glucocorticoids, stress response, hippocampus, neuroinflammation, cytokines, corticosterone, FKBP51

БИОХИМИЯ том 86 вып. 2 2021