БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 4, с. 459 - 468

УДК 578.242

ПАНДЕМИЯ COVID 19 И МУЖСКАЯ ФЕРТИЛЬНОСТЬ:

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Мини обзор

A. Абдель Монейм

Molecular Physiology Division, Faculty of Science, Beni Suef University, 62511 Beni Suef, Egypt;

e mail: adel_men2020@yahoo.com, adel.hassan@science.bsu.edu.eg

Поступила в редакцию 21.10.2020

После доработки 03.01.2021

Принята к публикации 07.01.2021

Пандемия нового коронавирусного заболевания 2019 (COVID 19), вызванная тяжёлым острым респира

торным синдромом коронавируса 2 (SARS CoV 2), стала серьёзной чрезвычайной ситуацией в области

общественного здравоохранения во всем мире. По состоянию на 01 января 2021 года было зарегистрирова

но более 82,6 миллиона подтверждённых случаев заболевания COVID 19 и 1,8 миллиона смертей. Хотя это

заболевание в первую очередь поражает лёгкие, могут возникнуть повреждения других органов, таких как

сердце, почки, печень и яички. Яички - краеугольный камень мужского воспроизводства, а репродуктив

ное здоровье - самый ценный ресурс для продолжения рода. Учитывая уникальную природу SARS CoV 2,

механизмы его воздействия на яички еще до конца не изучены. В частности, было обнаружено, что корона

вирусы проникают в клетку мишень через рецептор, ангиотензинпревращающий фермент 2, который

встречается в дыхательных, желудочно кишечных, сердечно сосудистых, мочевыводящих путях и репро

дуктивных органах, таких как яички. Исследования коронавируса показали, что яички могут быть потенци

альной мишенью для инфекции SARS CoV 2. Однако первая этиопатогенная концепция, предложенная

текущими гипотезами, указывает на то, что вирус может проникать в яички через клеточный рецептор, ан

гиотензинпревращающий фермент 2. Кроме того, активированный воспалительный ответ в яичках, связан

ная с заболеванием высокая температура и применяемые при лечении COVID 19 лекарства могут влиять на

изменения в яичках. Хотя данные о наличии мРНК SARS CoV 2 в сперме остаются противоречивыми, это

может указывать исследователям на необходимость уделять более пристальное внимание заболеваниям, пе

редающимся половым путем, а также мужской фертильности после выздоровления от COVID 19. В настоя

щем обзоре обобщены последние данные о дисфункции яичек, связанной с COVID 19, и обсуждаются воз

можные механизмы патогенности.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: COVID 19, SARS CoV 2, яичко, манифестация, патогенность, мужская фертильность.

DOI: 10.31857/S0320972521040011

ВВЕДЕНИЕ

затронула 213 стран, где, по состоянию на 01 ян

варя 2021 года, было зарегистрировано более

Пандемия нового коронавирусного заболе

82,6

миллиона подтверждённых случаев

вания 2019 (COVID 19), вызванная тяжёлым

COVID 19 и 1,8 миллиона смертей, связанных с

острым респираторным синдромом коронави

этой болезнью [2]. Недавние сообщения пока

руса 2 (SARS CoV 2), является актуальной гло

зывают, что почти 58% инфицированных SARS

бальной проблемой общественного здравоохра

CoV 2 - мужчины, что делает мужской пол од

нения с экспоненциальным ростом числа ин

ним из факторов риска развития COVID 19 [3].

фекций во всем мире [1]. Пандемия COVID 19

Хотя COVID 19 в первую очередь проявляется

как острое респираторное заболевание, он так

Принятые сокращения: ACE2 - ангиотензинпре

же может поражать другие органы, такие как

вращающий фермент 2; COVID 19 - новая коронавирус

почки, сердце, яички и печень [4].

ная болезнь 2019; ФСГ - фолликулостимулирующий гор

мон; ЛГ - лютеинизирующий гормон; ТТ - тестостерон;

К сожалению, у пациентов с тяжелым ост

IL - интерлейкин; SARS - тяжелый острый респиратор

рым респираторным синдромом (SARS) были

ный синдром; SARS CoV - тяжелый острый респиратор

выявлены повреждения яичек и нарушения

ный синдром коронавируса; SARS CoV 2 - тяжелый ост

сперматогенеза, причем у всех инфицирован

рый респираторный синдром коронавируса 2; TMPRSS2 -

трансмембранная сериновая протеаза 2 го типа (transmem

ных вирусом тяжёлого острого респираторного

brane protease serine 2).

синдрома коронавируса (SARS CoV) в яичках

459

460

АБДЕЛЬ МОНЕЙМ

наблюдалась широко распространенная дест

et al. [11], где у 6 из 34 мужчин, выздоровевших

рукция половых клеток, небольшое количество

после инфекции SARS CoV 2, появились не

или полное отсутствие сперматозоидов в семен

приятные ощущения в мошонке. Кроме того,

ных канальцах и лейкоцитарная инфильтра

бразильское исследование тяжёлых случаев

ция [5]. Таким образом, из за сходства меж

COVID 19 выявило орхит с фибриновыми мик

ду SARS CoV и SARS CoV 2 был заподозрен ор

ротромбами в двух исследуемых яичках [12].

хитоподобный синдром у пациентов мужского

Аналогичным образом обследование 12 скон

пола с SARS CoV 2 [6]. Основным рецептором

чавшихся от COVID 19 мужчин в Китае показа

клетки хозяина для SARS CoV или SARS CoV 2

ло выраженное повреждение семенных клеток,

является ангиотензинпревращающий фер

снижение количества клеток Лейдига и умерен

мент 2 (ACE2). Рецепторы ACE2 широко рас

ное лимфоцитарное воспаление [13]. В другом

пространены и высоко экспрессируются в серд

исследовании предположили, что орхит мог

це, лёгких, почках и яичках [7]. Поэтому, веро

быть вызван васкулитом, учитывая взаимосвязь

ятно, SARS CoV 2 может оказывать неблаго

COVID 19 с нарушениями свертываемости кро

приятное репродуктивное воздействие на муж

ви, и что сегментарная васкуляризация яичка

чин посредством ACE2 или других факторов,

может быть вызвана орхитоподобным синдро

приводя к повреждению яичек у пациентов

мом [6]. Таким образом, вышеупомянутые дан

мужского пола. Особое внимание следует уде

ные предполагают, что SARS CoV 2 может спо

лить потенциальному риску SARS CoV 2 для

собствовать ультраструктурным повреждениям

мужской фертильности [8]. Яички - краеуголь

яичек и орхиту у мужчин с тяжёлыми случаями

ный камень мужского воспроизводства, а реп

инфицированиях.

родуктивное здоровье - самый ценный ресурс

Аномалии половых гормонов. Что касается

для продолжения рода. Однако мало что извест

секреции андрогенов, то снижение общего тес

но о возможном краткосрочном и долгосрочном

тостерона (ТТ) и рассчитываемого свободно

воздействии COVID 19 на мужскую репродук

го ТТ с повышенным уровнем лютеинизирую

тивную систему. Этот обзор, анализируя послед

щего гормона (ЛГ), регистрируемое в тяжёлых

ние исследования, позволяет по новому взгля

случаях COVID 19, достоверно коррелировало с

нуть на клинические проявления и возможную

повышением лактатдегидрогеназы в плазме, а

патогенность инфекции SARS CoV 2, связан

уровни ферритина и нейтрофилов - со сниже

ные с повреждением яичек.

нием количества лимфоцитов [14]. Эти данные

подтверждают результаты другого исследова

ния, которое показало значительное снижение

COVID 19 И КЛИНИЧЕСКИЕ

уровня ТТ в сыворотке крови у 113 пациен

ПРОЯВЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ

тов (51,1%) с тяжёлой формой COVID 19, рас

С ПОВРЕЖДЕНИЕМ ЯИЧЕК

сматривая это, как негативный прогностичес

кий фактор прогрессирования COVID 19 [15].

Орхит яичек. Предыдущие исследования по

Кроме того, недавнее исследование 119 мужчин

казали, что ряд вирусов может инфицировать

с COVID 19 показало, что инфицированные

яички, включая вирус паротита, ВИЧ и SARS

мужчины имели слегка пониженный общий

CoV [5, 9]. Из за того, что новый вирус SARS

уровень ТТ и повышенный уровень ЛГ в сыво

CoV 2 имеет 76% гомологии аминокислотной

ротке крови, а также пониженное соотноше

последовательности с SARS CoV, можно пред

ние ТТ/ЛГ и фолликулостимулирующего гор

положить, что SARS CoV 2 может обладать спо

мона (ФСГ)/ЛГ по сравнению с 273 здоровыми

собностью проникать в яичко. Действительно,

мужчинами того же возраста [16]. Аналогичное

Gagliardi et al. [10] сообщали о случае орхоэпи

немецкое исследование показало, что у мужчин

дидимита, связанного с инфекцией SARS CoV

с тяжёлой формой COVID 19 наблюдался повы

2. Кроме того, у шести пациентов с SARS CoV

шенный уровень ЛГ и ФСГ при снижении уров

наблюдались признаки орхита и повреждения

ня ТТ и дигидротестостерона [17]. Примеча

яичек, включая уменьшение количества поло

тельно, что повышение уровня ЛГ в сыворотке

вых клеток и апоптотическую гибель с лейкоци

крови у мужчин, больных COVID 19, вероятно,

тарной инфильтрацией интерстиция. Гистопа

может ингибировать цепь гипоталамус-гипо

тологические данные показали воспалительные

физ-яички, что, возможно, объясняет первич

инфильтрации и накопление иммуноглобули

ное повреждение клеток Лейдига [18]. Более то

на G особенно в семенном эпителии, интерсти

го, низкий уровень ТТ был наиболее важным

ции, дегенеративных половых клетках и клетках

прогностическим гормональным фактором

Сертоли [5]. Этот вывод согласуется с результа

больничной летальности у пожилых муж

тами, представленными в исследовании Pan

чин [19]. Соответственно, COVID 19 может ин

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

COVID 19 И МУЖСКАЯ ФЕРТИЛЬНОСТЬ

461

Клинические проявления дисфункции яичек, и ассоциация с патогенностью SARS CoV 2

Дисфункция

Воздействие

Кол во

Номер

яичек

случаев

ссылки

Клинические

вирусный орхит зарегистрирован у 6 больных; вирус в сперме не обнаружен

[11]

проявления

у 12 скончавшихся пациентов было обнаружено выраженное повреждение се

[13]

менных клеток; у 11 скончавшихся пациентов вирус в яичках не обнаружен, но

у одного из пациентов результат был положительным

снижение уровня общего и свободного ТТ; уровень ЛГ в сыворотке крови был

[14]

повышен

значительное снижение уровня ТТ в сыворотке крови у 113 пациентов (51,1%)

221

[15]

с тяжёлой формой COVID 19

умеренное снижение уровня ТТ; уровень ЛГ был повышен; соотношение

119

[16]

ТТ/ЛГ и ФСГ/ЛГ было пониженным

уровень ЛГ и ФСГ был повышен; снижение уровня ТТ и дигидротестостерона

[17]

РНК SARS CoV 2 не была обнаружена в 12 образцах спермы и биопсии

[23]

яичек

положительный результат на SARS CoV 2 у 6 пациентов (15,8%)

[22]

в 34 образцах спермы вирус не обнаружен

[24]

Инфицирова

экспрессия ACE2 и TMPRSS2 главным образом в клетках семенных протоков,

[7, 27-33]

ние через ре

сперматогониях, клетках Лейдига, примордиальных половых клетках и клет

цептор ACE2

ках Сертоли

Воспалитель

цитокины могут усиливать воспаление и вызывать орхит у пациентов

[5, 33, 36, 37]

ный ответ и

устойчивая

гипервоспалительное состояние с устойчивой высокой температурой,

[39-43]

высокая тем

влияющие на функцию яичек

пература

Повреждения

глюкокортикоиды и стресс вызвали повреждение яичек; рибавирин снижал

[22, 45]

яичек, связан

уровень ТТ и подавлял сперматогенез

ные с медика

ментозным

лопинавир/ритонавир могут ингибировать сперматогенез

[46]

лечением

хлорохинфосфат влияет на сперматогенез и эпидидимальную функцию

[47]

Примечание. Принятые сокращения: ACE2 - ангиотензинпревращающий фермент 2; ТТ - тестостерон; ФСГ - фолли

кулостимулирующий гормон; ЛГ - лютеинизирующий гормон; SARS CoV 2 - тяжелый острый респираторный синдром

коронавируса 2; TMPRSS2 - трансмембранная сериновая протеаза 2 го типа.

дуцировать острый гипогонадизм у мужчин, ко

должны принимать все возможные меры предос

торый клинически проявляется снижением

торожности, чтобы свести к минимуму возмож

уровня ТТ (таблица).

ный риск передачи инфекции половым пу

Обнаружение вируса в семенной жидкости. На

тём [20]. Хотя реальную картину фертильности

сегодняшний день нет чётких сведений о переда

пациентов с диагнозом COVID 19 еще предстоит

че SARS CoV 2 половым путём, и доказательства

изучить, Американское общество репродуктив

присутствия SARS CoV 2 в сперме остаются ог

ной медицины (ASRM) и Общество вспомога

раниченными. В последнее время появились

тельных репродуктивных технологий (SART) уже

противоречивые данные о наличии SARS CoV 2

опубликовали предупреждения о передаче

в сперме пациентов с диагнозом COVID 19.

SARS CoV 2 половым путем [21]. Важно отме

Между тем лица, инфицированные SARS CoV 2,

тить, что среди 38 пациентов с COVID 19, пре

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

462

АБДЕЛЬ МОНЕЙМ

доставивших образцы спермы,

6 пациен

реждение ткани яичек и влиять на фертиль

тов (15,8%) имели положительные результаты на

ность, особенно у молодых мужчин, что подчер

РНК SARS CoV 2, в том числе 4 из 15 пациен

кивает необходимость изучения функции яичек

тов (26,7%), находящихся в острой стадии ин

после выздоровления.

фекции, и 2 из 23 выздоравливали (8,7%) [22].

Напротив, Pan et al. [11] сообщили об отсут

ствии вируса в сперме пациентов через 29-36

COVID 19 И ТЕСТИКУЛЯРНАЯ

дней после выздоровления, хотя симптомы ви

ПАТОГЕННОСТЬ

русного орхита проявились у 19% пациентов с

COVID 19, и 6 мужчин почувствовали лёгкий

Прямая инвазия яичек SARS CoV 2. Рецеп

дискомфорт в мошонке во время болезни. Кро

торы ACE2 вездесущи и высоко экспрессиру

ме того, Song et al. [23] исследовали 12 образцов

ются в нескольких органах, таких как сердце,

спермы у пациентов с COVID 19 и биопсию яи

кишечник, лёгкие, почки, яички и мозг [7], они

чек скончавшегося пациента. РНК SARS CoV 2

непосредственно влияют на инвазию трех

не была обнаружена в образцах спермы и био

штаммов коронавируса в клетки человека:

псии яичек. Авторы пришли к выводу, что, хотя

SARS CoV, NL63 и SARS CoV 2. Семенные ка

в образцах спермы не был обнаружен SARS CoV 2,

нальцы составляют до 90% яичек человека;

не может быть исключена вероятность зараже

клетки Сертоли и половые клетки экспрессиру

ния яичек на ранней и симптоматической фазе

ют ACE2, что делает их потенциальным очагом

инфекции при инфицировании некоторых дру

инфекции SARS CoV 2, которая впоследствии

гих органов, таких как лёгкие, сердце и кишеч

влияет на сперматогенез (рисунок). Интересно,

ник. Holtmann et al. [24] также не обнаружили

что из всех тестикулярных клеток самый высо

РНК SARS CoV 2 в сперме 34 выздоровевших

кий уровень мРНК ACE2 обнаружили в клетках

или остро инфицированных мужчин с SARS

семенных канальцев, сперматогониях, клетках

CoV 2 в среднем через 43 дня после постановки

Лейдига, примордиальных половых клетках и в

диагноза. Кроме того, среди 12 скончавшихся

клетках Сертоли. Во время обследования паци

пациентов с COVID 19 тестикулярная ткань 11

ентов с COVID 19 было отмечено значительное

пациентов была отрицательна на РНК SARS

повреждение семенных канальцев, уменьшение

CoV 2, в то время как один из пациентов оказал

количества клеток Лейдига и умеренное лим

ся положительным на вирус. Однако у пациен

фоцитарное воспаление [7, 27]. Физиологичес

тов с COVID 19 были обнаружены серьезно

кая роль ACE2 в клетках Лейдига включает

поврежденные семенные канальцы, уменьшен

контроль стероидогенеза и сперматогенеза, мо

ное количество клеток Сертоли и небольшие

дуляцию синтеза ТТ и регуляцию местной сосу

воспалительные инфильтраты в интерсти

дистой регуляторной системы для балансирова

ции [13] (таблица). Таким образом, данные, по

ния объема интерстициальной жидкости путём

лученные от 132 кумулятивных пациентов в хо

контроля превращения ангиотензина II в ангио

де 7 исследований показали, что вирус присут

тензин I [14, 28]. Кроме того, при гистопатоло

ствовал в сперме 7 (5%) пациентов с COVID

гическом исследовании у 3 из 6 мужчин с

19 [11, 13, 22-26].

COVID 19, которым сделали биопсию, было

Более того, Ma et al. [16] сообщили, что 4 па

обнаружено нарушение сперматогенеза. Гисто

циента с COVID 19 (33,3%, 4/12) имели низкую

логическое окрашивание у одного пациента с

подвижность сперматозоидов. Продолжитель

COVID 19 продемонстрировало интерстици

ность между сбором спермы и началом заболе

альную макрофагальную и лейкоцитарную ин

вания варьировала от 56 до 109 дней (в среднем

фильтрацию. Кроме того, иммунофлуоресцент

78,5 дня). Однако у выздоровевших участников,

ный анализ биопсий пациентов с COVID 19 по

у которых проявлялись умеренные симптомы,

казал прямую корреляцию между повышенным

требующие госпитализации, наблюдалось за

количеством рецепторов ACE2 и нарушением

метное негативное влияние на такие параметры

сперматогенеза, что указывает на возможный

спермы, как концентрация сперматозоидов, об

механизм того, как SARS CoV 2 заражает яич

щее количество сперматозоидов и общее коли

ки [29]. На основании того, что в яичках высо

чество прогрессивных подвижностей по сравне

кий уровень экспрессии ACE2, Li et al. [30]

нию с контролем. Это открытие указывает на то,

пришли к выводу, что SARS CoV 2 проникает в

что инфекция SARS CoV 2 оказывает кратко

интерстиций яичек, циркулируя в кровотоке во

срочное влияние на сперматогенез у пациентов

время активной виремии, и что клетки Лейдига

с умеренными симптомами, связанными с

могут быть одной из первоначальных мишеней.

COVID 19 [24]. Примечательно, Yang et al. [13]

Более того, экспрессия ACE2 в яичках была

заявили, что COVID 19 может вызывать пов

связана с возрастом, самый высокий уровень

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

464

АБДЕЛЬ МОНЕЙМ

Кроме того, эффективное проникновение

ять на сперматогенез [33]. SARS CoV 2 может

SARS CoV 2 в клетки хозяева зависит не только

вызывать избыток ACE2 через рецепторы ACE2

от присутствия рецепторов ACE2, но и от сери

и способствовать типичной воспалительной ре

новой протеазы клетки, то есть трансмембран

акции, которая может нарушать функцию кле

ной сериновой протеазы 2 го типа (TMPRSS2),

ток Лейдига и Сертоли. Провоспалительные ци

которая расщепляет S белок коронавируса че

токины, высвобождаемые клетками Лейдига и

ловека на мембране, и то и другое важно для

Сертоли, могут активировать аутоиммунный от

проникновения вируса в клетку [32]. В дополне

вет и повреждать эпителий яичек, приводя к ау

ние к ACE2, TMPRSS2 также экспрессируется в

тоиммунному орхиту [5]. Соответственно, не

сперматогониях, клетках Лейдига и клетках

смотря на их благоприятный иммунный статус,

Сертоли, обеспечивая потенциальный путь про

яички не могут быть защищены от общего им

никновения SARS CoV 2 в эти клетки [33].

мунного ответа. Лейкоцитарная инфильтрация,

Предположительно, вирус связывается с ACE2 и

а также CD3⁺ Т лимфоциты и CD68⁺ макрофаги

TMPRSS2 в ткани яичек, вызывая свои побоч

в интерстициальной ткани яичек могут выраба

ные эффекты. Важно отметить, что Abobaker и

тывать интерфероны, которые также могут сни

Raba [34] подчеркнули возможность поврежде

жать выработку тестостерона [36]. Более того,

ния яичек и последующего мужского бесплодия

истощение ТТ также связано с аутоиммунными

после инфицирования SARS CoV 2; поврежде

заболеваниями и повышением уровня биомар

ния яичек могут быть вызваны либо прямой ви

керов воспаления, таких как С реактивный бе

русной инвазией посредством связывания с ре

лок (СРБ), IL 6 и TNFα [38].

цептором ACE2, либо как побочное явление

Повышенная температура, связанная с

воспалительного иммунного ответа.

COVID 19. Гиперактивный иммунный ответ, на

Воспалительный ответ, вызванный SARS

ряду с цитокиновым штормом после инфициро

CoV 2. Хотя цитокины играют жизненно важ

вания SARS CoV 2, поражают многие органы,

ную роль в функции яичек, они также способ

включая сердце, печень, почки и яички. Приме

ствуют проявлению патологических отклоне

чательно, что высокая температура, как допол

ний [35]. Повышенные концентрации цитоки

нительный фактор риска пандемии COVID 19,

нов после вирусной инфекции могут влиять на

может повлиять на мужскую фертильность. Что

сперматогенез и стероидогенез, тем самым серь

еще более важно, гипервоспалительное состоя

ёзно влияя на фертильность [36] (рисунок).

ние с устойчивой высокой температурой, мол

Примечательно, что воспаление яичек вызывает

ниеносной и фатальной гиперцитокинемией

повышенную

активность

интерлейки

было связано с полиорганной недостаточ

нов (IL) (IL 1β, IL 1α и IL 6) и фактора некроза

ностью [39]. Сильный воспалительный ответ,

опухоли α (TNFα), что оказывает вредное воз

связанный с высокой температурой, активацией

действие на половые клетки и воспалительные

иммунных клеток и медиаторами воспаления,

состояния яичек, которые мешают процессу

такими как интерфероны и цитокины, может

сперматогенеза [37]. Кроме того, ACE2, присут

влиять на функцию яичек [40, 41] (рисунок). Ги

ствующий на клетках Лейдига, может влиять на

потеза о том, что высокая температура и повы

локальные микрососудистые потоки и проница

шение температуры яичек способствуют дефи

емость и способствовать воспалению, которое

циту сперматозоидов, была общепринятой.

противоречит роли клеток Лейдига, тем самым

Учитывая, что на сперматогенез может влиять

ингибируя выработку ТТ и повреждая клетки се

высокая температура, вызванная COVID 19, та

менных канальцев [5]. Таким образом, SARS

кие параметры спермы, как концентрация и

CoV 2 проникает в мужской репродуктивный

подвижность сперматозоидов, могут быть сни

тракт во время острой инфекции через ACE2,

жены в течение 72-90 дней после инфицирова

присутствующий в клетках семенных канальцев.

ния вирусом [42]. Более того, участники, у кото

Вирус часто остается там только на несколько

рых зафиксировали сильное повышение темпе

дней, возможно потому, что яички - это участки

ратуры, вызванное COVID 19, как правило,

с повышенным иммунитетом [22]. В частности,

имели более низкое количество подвижных

известно, что иммуносупрессивные свойства

сперматозоидов, а также снижение концентра

клеток Сертоли и макрофагов яичек играют

ции и общего количества сперматозоидов [43].

жизненно важную роль в подавлении воспале

COVID 19 и гонадотоксические препараты.

ния и уменьшении повреждений яичек, связан

Интерферон α и рибавирин (в сочетании с ин

ных с вирусами. Тем не менее воспаление, выз

терфероном или лопинавиром/ритонавиром), а

ванное COVID 19, может оказывать временное

также хлорохинфосфат были рекомендованы в

воздействие на целостность гематотестикуляр

качестве лекарств от COVID 19 [44]. Исследова

ного барьера (ГТБ), что может негативно повли

ния на животных показали, что введение риба

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

COVID 19 И МУЖСКАЯ ФЕРТИЛЬНОСТЬ

465

вирина снижает уровень ТТ и ингибирует спер

ней мере 24% взрослых и 38% молодых людей

матогенез [45], в то время как лопинавир/рито

имели аномальные эякуляты даже через 3 года

навир также ингибируют сперматогенез у крыс,

после орхита [50]. Ультразвуковое исследование

вероятно, из за окислительного стресса и вос

пациентов с паротитным орхитом че

паления [46]. К сожалению, дисфункция яичек

рез 40-230 дней после выздоровления выявило

может быть вызвана глюкокортикоидами и

атрофию яичек с появлением продолговатой

стрессом, проявившимся из за инфекционного

формы, гетерогенную низкую эхогенность и

заболевания и психологического кризиса, выз

снижение кровоснабжения [51]. Проведённое

ванными COVID 19 [22] (рисунок). Кроме того,

после аутопсии

пациентов с хроничес

было обнаружено, что хлорохинфосфат влияет

ким ВИЧ исследование показало, что гистоло

на сперматогенез и эпидидимальную функцию у

гические характеристики яичек имеют несколь

самцов крыс, что указывает на то, что медика

ко более низкую степень сперматогенеза, а так

ментозное лечение в больницах может влиять на

же повышенное утолщение клеточной мембра

функцию мужских яичек человека у пациентов с

ны и интерстициальный фиброз [52]. Кроме то

COVID 19 [47] (таблица).

го, пациенты мужского пола с хроничес

К сожалению, вышеупомянутые первичные

ким HCV показали более низкий уровень обще

исследования мужской фертильности имеют не

го тестостерона в сыворотке, имели более низ

которые ограничения, связанные с размером

кое общее количество сперматозоидов, количе

выборки, методологией исследования и течени

ство подвижных сперматозоидов, а также ано

ем заболевания. Поэтому для повышения уро

мальную морфологию сперматозоидов по срав

вня доказательности и лучшего понимания вли

нению с контрольной группой здоровых муж

яния SARS CoV 2 на репродуктивную функцию

чин [53]. В другом исследовании на сперме па

мужчин и здоровье яичек, необходимы дальней

циентов с хроническим HBV наблюдаемые ре

шие всесторонние исследования на всех уров

зультаты показали худшую морфологию сперма

нях. К счастью, недавно исследователи запусти

тозоидов со снижением подвижности, жизне

ли перспективный многомерный проект андро

способности и концентрации сперматозоидов

логических исследований (PROTEGGIMI,

по сравнению со здоровыми испытуемыми [54].

prospective multidimensional andrological research

Примечательно, что РНК вируса Эболы мо

project) для развития международного сотрудни

жет быть обнаружена в семенной жидкости бо

чества в области регистрации данных гормо

лее чем через 13 месяцев после заражения [55].

нальных и геномных исследований в надежде

Более того, исследование персистенции вируса

заполнить недавний пробел в знаниях для пони

после вспышки вируса Эбола в 2014-2016 гг. вы

мания связи между SARS CoV 2 и влиянием

явило присутствии РНК вируса Эбола в семен

этого заболевания на мужчин [48].

ной жидкости в течение 565 дней после зараже

ния [56]. Кроме того, среди группы из 135 паци

ентов мужского пола с вирусом Эбола, которые

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ

находились под наблюдением с 2015 по 2017 год,

ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

8% сообщили об эректильной дисфункции, а

НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ

12% - о снижении либидо [57]. Что касается ви

руса Зика, Counotte et al. [58] сообщили о нали

Учитывая новизну пандемии COVID 19,

чии идентификации РНК вируса Зика в сперме

долгосрочные исследования ее влияния на

в среднем в течение 40-370 дней. Однако

мужскую фертильность отсутствуют. Тем не ме

Avelino Silva et al. [59] обнаружили нормальную

нее в ряде исследований изучалось влияние дли

концентрацию половых гормонов в сыворотке

тельной вирусной инфекции на репродуктив

крови и отрицательное значение РНК вируса

ную функцию мужчин. Известно, что некото

Зика в сперме в образцах 6 пациентов через 1 год

рые вирусы, такие как вирусы папилломы чело

после заражения вирусом Зика, хотя в трех об

века, гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV), ви

разцах наблюдалось нарушение подвижности, а

русы герпеса человека, вирусы гриппа, цитоме

у одного пациента было зарегистрировано низ

галовирусы, вирус иммунодефицита человека

кое количество сперматозоидов.

(ВИЧ), вирус эпидемического паротита, вирусы

Зика и Эбола, вызывают орхит и влияют на

мужскую фертильность [49]. Интересно, что ис

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

следование 298 пациентов с паротитным орхи

том показало, что у 24% взрослых мужчин и у

Нынешний обзор допускает, что недавняя

38% подростков наблюдались аномалии спермы

пандемия коронавируса COVID 19 оказывает

в течение 3 лет после выздоровления. По край

различное воздействие на мужское репродук

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

466

АБДЕЛЬ МОНЕЙМ

тивное здоровье. Стоит отметить, что было не

случаях - с приёмом лекарств. Таким образом,

достаточно данных о мужской репродуктивной

клинические и трансляционные (краткосроч

системе у пациентов с COVID 19, в то время как

ные/долгосрочные) исследования в более круп

наиболее актуальные доказательства получены

ных группах субъектов, инфицированных на

из небольших исследований без доступных дан

настоящий момент, необходимы для оценки

ных долгосрочного наблюдения. В совокупнос

влияния COVID 19 на сперматогенез человека,

ти несколько гипотез этиопатогенеза предпола

определения защитных мер и лечебных подхо

гают, что инфекция SARS CoV 2 может быть от

дов против повреждения яичек, а также форми

ветственна за нарушение функции яичек. ACE2

рования чётких выводов.

в основном экспрессируется в сперматогониях,

клетках Лейдига и Сертоли яичка человека, что

может привести к дисфункции яичек у пациен

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсут

тов, инфицированных SARS CoV 2. Кроме то

ствии конфликта интересов.

го, повреждение яичек может быть связано с

Соблюдение этических норм. Эта статья не

воспалительным ответом и воспалением, свя

содержит никаких исследований с участием лю

занным с высокой температурой, а в тяжёлых дей или животных, выполненных автором.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Wu, Z., and McGoogan, J. M. (2020) Characteristics of

12.

Nunes Duarte Neto, A., de Almeida Monteiro, R. A., da

and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019

Silva, L., Malheiros, D., de Oliveira, E. P., et al. (2020)

(COVID 19) outbreak in China: summary of a report of 72

Pulmonary and systemic involvement of COVID 19

314 cases from the Chinese center for disease control and

assessed by ultrasound guided minimally invasive autopsy,

prevention, JAMA, 323, 1239 1242.

Histopathology, 77, 186 197, doi: 10.1111/his.14160.

World Health Organization (2020) WHO Coronavirus

13.

Yang, M., Chen, S., Huang, B., Zhong, J. M., Su, H., et al.

Disease (COVID 19) Dashboard. Data last updated:

(2020) Pathological findings in the testes of COVID 19

2021/3/12, URL: https://covid19.who.int.

patients: clinical implications, Eur. Urol. Focus, 6, 1124

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., et al. (2020)

1129.

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpa

14.

Rastrelli, G., Di Stasi, V., Inglese, F., Beccaria, M.,

tients with COVID 19 in Wuhan, China: a retrospective

Garuti, M., et al. (2020) Low testosterone levels predict

cohort study, Lancet, 395, 1054 1062.

clinical adverse outcomes in SARS CoV 2 pneumonia

Wang, T., Du, Z., Zhu, F., Cao, Z., An, Y., et al. (2020)

patients, Andrology, 9, 88 98, doi: 10.1111/andr.12821.

Comorbidities and multi organ injuries in the treatment of

15.

Çayan, S., Uğuz, M., Saylam, B., and Akbay, E. (2020)

COVID 19, Lancet,

395, e52, doi:

10.1016/S0140

Effect of serum total testosterone and its relationship with

6736(20)30558 4.

other laboratory parameters on the prognosis of corona

Xu, J., Qi, L., Chi, X., Yang, J., Wei, X., et al. (2006)

virus disease 2019 (COVID 19) in SARS CoV 2 infected

Orchitis: a complication of severe acute respiratory syn

male patients: a cohort study, Aging Male, doi: 10.1080/

drome (SARS), Biol. Reprod., 74, 410 416.

13685538.2020.1807930.

Corona, G., Baldi, E., Isidori, A. M., Paoli, D.,

16.

Ma, L., Xie, W., Li, D., Shi, L., Ye, G., et al. (2020)

Pallotti, F., et al. (2020) SARS CoV 2 infection, male fer

Evaluation of sex related hormones and semen character

tility and sperm cryopreservation: a position statement of

istics in reproductive aged male COVID 19 patients,

the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine

J. Med. Virol., doi: 10.1002/jmv.26259.

(SIAMS) (Società Italiana di Andrologia e Medicina della

17.

Schroeder, M., Tuku, B., Jarczak, D., Nierhaus, A.,

Sessualità), J. Endocrinol. Invest., 43, 1153 1157.

Bai, T., et al. (2020) The majority of male patients with

Verdecchia, P., Cavallini, C., Spanevello, A., and Angeli, F.

COVID 19 present low testosterone levels on admission to

(2020) The pivotal link between ACE2 deficiency and

intensive care in Hamburg, Germany: a retrospective

SARS CoV 2 infection, Eur. J. Intern. Med., 76, 14 20.

cohort study, medRxiv, doi: 10.1101/2020.05.07.20073817.

Li, R., Yin, T., Fang, F., Li, Q., Chen, J., et al. (2020)

18.

Pal, R., and Banerjee, M. (2020) COVID 19 and the

Potential risks of SARS CoV 2 infection on reproductive

endocrine system: exploring the unexplored, J. Endocrinol.

health, Reprod. Biomed. Online, 41, 89 95.

Invest., 43, 1027 1031.

Ding, Y., He, L., Zhang, Q., Huang, Z., Che, X., et al.

19.

Iglesias, P., Prado, F., Mac as, M. C., Guerrero, M. T.,

(2004) Organ distribution of severe acute respiratory syn

Muñoz, A., et al. (2014) Hypogonadism in aged hospital

drome (SARS) associated coronavirus (SARS CoV) in

ized male patients: prevalence and clinical outcome,

SARS patients: implications for pathogenesis and virus

J. Endocrinol. Invest., 37, 135 141.

transmission pathways, J. Pathol., 203, 622 630.

20.

Cardona Maya, W. D., Du Plessis, S. S., and Velilla, P. A.

10.

Gagliardi, L., Bertacca, C., Centenari, C., Merusi, I.,

(2020) SARS CoV 2 and the testis: similarity with other

Parolo, E., et al. (2020) Orchiepididymitis in a Boy With

viruses and routes of infection, Reprod. Biomed. Online, 40,

COVID 19, Pediatr. Infect. Dis. J., 39, e200 e202.

763 764.

11.

Pan, F., Xiao, X., Guo, J., Song, Y., Li, H., et al. (2020) No

21.

Society for Assisted Reproductive Technology (SART)

evidence of severe acute respiratory syndrome coronavirus

(2020) SART and ASRM issue advice for infertility

2 in semen of males recovering from coronavirus disease

patients concerning the novel coronavirus (COVID 19),

2019, Fertil. Steril., 113, 1135 1139.

URL: https://www.Sart.Org/news and publications/news

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

COVID 19 И МУЖСКАЯ ФЕРТИЛЬНОСТЬ

467

and research/press releases and bulletins/sart and asrm

endogenous sex steroid hormones and inflammatory bio

issue advice for infertility patients concerning the

markers in US men, Andrology, 1, 919 928.

novel coronavirus covid 19/.

39.

Mehta, P., McAuley, D. F., Brown, M., Sanchez, E.,

22.

Li, D., Jin, M., Bao, P., Zhao, W., and Zhang, S. (2020)

Tattersall, R. S., et al. (2020) COVID 19: consider

Clinical characteristics and results of Semen tests among

cytokine storm syndromes and immunosuppression,

men with Coronavirus disease 2019, JAMA Netw. Open, 3,

Lancet, 395, 1033 1034.

e208292, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.8292.

40.

Satie, A. P., Mazaud Guittot, S., Seif, I., Mahé, D.,

23.

Song, C., Wang, Y., Li, W., Hu, B., Chen, G., et al. (2020)

He, Z., et al. (2011) Excess type I interferon signaling in

Absence of 2019 novel coronavirus in semen and testes of

the mouse seminiferous tubules leads to germ cell loss and

COVID 19 patients, Biol. Reprod., 103, 4 6, doi: 10.1093/

sterility, J. Biol. Chem., 286, 23280 23295.

biolre/ioaa050.

41.

Hedger, M. P. (2011) Immunophysiology and pathology of

24.

Holtmann, N., Edimiris, P., Andree, M., Doehmen, C.,

inflammation in the testis and epididymis, J. Androl., 32,

Baston Buest, D., et al. (2020) Assessment of SARS CoV 2

625 640.

in human semen - a cohort study, Fertil. Steril., 114, 233 238.

42.

Jung, A., and Schuppe, H. C. (2007) Influence of genital

25.

Paoli, D., Pallotti, F., Colangelo, S., Basilico, F.,

heat stress on semen quality in humans, Andrologia, 39,

Mazzuti, L., et al. (2020) Study of SARS CoV 2 in semen

203 215.

and urine samples of a volunteer with positive naso pha

43.

Patel, D. P., Guo, J., and Hotaling, J. M. (2020) The jury

ryngeal swab, J. Endocrinol. Invest., 43, 18191822,

is still out: COVID 19 and male reproduction, Fertil.

doi: 10.1007/s40618 020 01261 1.

Steril., 114, 257 258.

26.

Ning, J., Li, W., Ruan, Y., Xia, Y., Wu, X., et al. (2020)

44.

Rismanbaf, A., and Zarei, S. (2020) Liver and kidney

Effects of 2019 Novel Coronavirus on male reproductive

injuries in COVID 19 and Their effects on drug therapy, a

system: a retrospective study, Preprints, doi: 10.20944/

letter to editor, Arch. Acad. Emerg. Med., 8, e17.

preprints202004.0280.v1.

45.

Almasry, S. M., Hassan, Z. A., Elsaed, W. M., and

27.

Liu, X., Chen, Y., Tang, W., Zhang, L., Chen, W., et al.

Elbastawisy, Y. M. (2017) Structural evaluation of the per

(2020) Single cell transcriptome analysis of the novel coro

itubular sheath of rat’s testes after administration of riba

navirus (SARS CoV 2) associated gene ACE2 expression

virin: A possible impact on the testicular function, Int. J.

in normal and non obstructive azoospermia (NOA) human

Immunopathol. Pharmacol., 30, 282 296.

male testes, Sci. China Life Sci., 63, 1006 1015.

46.

Adaramoye, O. A., Akanni, O. O., Adewumi, O. M., and

28.

Younis, J. S., Abassi, Z., and Skorecki, K. (2020) Is there

Owumi, S. E. (2015) Lopinavir/ritonavir, an antiretroviral

an impact of the COVID 19 pandemic on male fertility?

drug, lowers sperm quality and induces testicular oxidative

The ACE2 connection, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,

damage in rats, Tokai J. Exp. Clin. Med., 40, 51 57.

318, E878 E880.

47.

Asuquo, O. R., Igiri, A. O, Olawoyin, O. O., and Eyong,

29.

Achua, J. K., Chu, K. Y., Ibrahim, E., Khodamoradi, K.,

E. U. (2007) Correlation of histological and histometric

Delma, K. S., et al. (2020) Histopathology and ultrastruc

changes in rats testes treated with chloroquine phosphate,

tural findings of fatal COVID 19 infections on testis, World

Niger J. Physiol. Sci., 22, 135 139.

J. Mens Health, 38, e56, doi: 10.5534/wjmh.200170.

48.

Salonia, A., Corona, G., Giwercman, A., Maggi, M.,

30.

Li, M. Y., Li, L., Zhang, Y., and Wang, X. S. (2020)

Minhas, S., et al. (2020) SARS CoV 2, testosterone and

Expression of the SARS CoV 2 cell receptor gene ACE2 in

frailty in males (PROTEGGIMI): a multidimensional

a wide variety of human tissues, Infect. Dis. Poverty, 9, 45,

research project, Andrology, 9, 19 22, doi: 10.1111/andr.

doi: 10.1186/s40249 020 00662 x.

12811.

31.

Shen, Q., Xiao, X., Aierken, A., Yue, W., Wu, X., et al.

49.

Khalili, M. A., Leisegang, K., Majzoub, A., Finelli, R.,

(2020) The ACE2 expression in Sertoli cells and germ cells

Panner Selvam, M. K., et al. (2020) Male fertility and the

may cause male reproductive disorder after SARS CoV 2

COVID 19 pandemic: systematic review of the literature,

infection, J. Cell. Mol. Med., 24, 9472 9477.

World J. Mens Health, 38, 506 520.

32.

Hoffmann, M., Kleine Weber, H., Schroeder, S., Krüger,

50.

Barták, V. (1973) Sperm count, morphology and motility after

N., Herrler, T., et al. (2020) SARS CoV 2 cell entry

unilateral mumps orchitis, J. Reprod. Fertil., 32, 491 494.

depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clin

51.

Choi, H. I., Yang, D. M., Kim, H. C., Kim, S. W., Jeong,

ically proven protease inhibitor, Cell, 181, 271 280.e8.

H. S., et al. (2020) Testicular atrophy after mumps orchitis:

33.

Wang, Z., and Xu, X. (2020) scRNA seq profiling of

ultrasonographic findings, Ultrasonography, 39, 266 271.

human testes reveals the presence of the ACE2 receptor, a

52.

De Paepe, M. E., and Waxman, M. (1989) Testicular atro

target for SARS CoV 2 infection in spermatogonia, Leydig

phy in AIDS: a study of 57 autopsy cases, Hum. Pathol., 20,

and Sertoli cells, Cells, 9, 920, doi: 10.3390/cells9040920.

210 214.

34.

Abobaker, A., and Raba, A. A. (2020) Does COVID 19

53.

Hofny, E. R., Ali, M. E., Taha, E. A., Nafeh, H. M., Sayed,

affect male fertility? World J. Urol., doi: 10.1007/s00345

D. S., et al. (2011) Semen and hormonal parameters in

020 03208 w.

men with chronic hepatitis C infection, Fertil. Steril., 95,

35.

Loveland, K. L., Klein, B., Pueschl, D., Indumathy, S.,

2557 2559.

Bergmann, M., et al. (2017) Cytokines in male fertility and

54.

Lorusso, F., Palmisano, M., Chironna, M., Vacca, M.,

reproductive pathologies: immunoregulation and beyond,

Masciandaro, P., et al. (2010) Impact of chronic viral dis

Front. Endocrinol., 8, 307, doi: 10.3389/fendo.2017.00307.

eases on semen parameters, Andrologia, 42, 121 126.

36.

Hedger, M. P., and Meinhardt, A. (2003) Cytokines and

55.

Sissoko, D., Duraffour, S., Kerber, R., Kolie, J. S.,

the immune testicular axis, J. Reprod. Immunol., 58, 1 26.

Beavogui, A. H., et al. (2017) Persistence and clearance of

37.

Guazzone, V. A., Jacobo, P., Theas, M. S., and Lustig, L.

Ebola virus RNA from seminal fluid of Ebola virus disease

(2009) Cytokines and chemokines in testicular inflamma

survivors: a longitudinal analysis and modelling study,

tion: a brief review, Microsc. Res. Tech., 72, 620 628.

Lancet Glob. Health, 5, e80 e88.

38.

Tsilidis, K. K., Rohrmann, S., McGlynn, K. A., Nyante,

56.

Oka, M. J., Choi, M. J., Baller, A., White, S., Rogers, E.,

S. J., Lopez, D. S., et al. (2013) Association between

et al. (2016) Prevention of sexual transmission of Ebola in

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

468

АБДЕЛЬ МОНЕЙМ

Liberia through a national semen testing and counselling

58. Counotte, M. J., Kim, C. R., Wang, J., Bernstein, K.,

programme for survivors: an analysis of Ebola virus RNA

Deal, C. D., et al. (2018) Sexual transmission of Zika virus

results and behavioural data, Lancet Glob. Health, 4, e736

and other flaviviruses: a living systematic review, PLoS

743.

Med., 15, e1002611, doi: 10.1371/journal.pmed.1002611.

57. De St Maurice, A., Ervin, E., Orone, R., Choi, M.,

59. Avelino Silva, V. I., Alvarenga, C., Abreu, C., Tozetto

Dokubo, E. K., et al. (2018) Care of Ebola survivors and

Mendoza, T. R., Canto, C., et al. (2018) Potential effect of

factors associated with clinical Sequelae Monrovia,

Zika virus infection on human male fertility? Rev. Inst.

Liberia, Open Forum Infect. Dis., 5, ofy239, doi: 10.1093/

Med. Trop. Sao Paulo, 60, e64, doi: 10.1590/S1678

ofid/ofy239.

9946201860064.

COVID 19 PANDEMIC AND MALE FERTILITY:

CLINICAL MANIFESTATIONS AND PATHOLOGICAL MECHANISMS

Mini Review

A. Abdel Moneim

Molecular Physiology Division, Faculty of Science, Beni Suef University, 62511 Beni Suef, Egypt;

E mail: adel_men2020@yahoo.com; adel.hassan@science.bsu.edu.eg

The novel coronavirus disease 2019 (COVID 19) pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome corona

virus 2 (SARS CoV 2), has been a major public health emergency worldwide with over 118.27 million confirmed

COVID 19 cases and 2.62 million deaths recorded, as of March 12, 2021. Although this disease primarily targets

lungs, damages in other organs, such as heart, kidney, liver, and testis, may occur. Testis is the cornerstone of male

reproduction, while reproductive health is the most valuable resource for continuity of the human race. Given the

unique nature of SARS CoV 2, the mechanisms of its impact on the testes have yet to be fully explored. Notably,

coronaviruses have been found to invade target cells through the angiotensin converting enzyme 2 receptor, which

can be found in the respiratory, gastrointestinal, cardiovascular, urinary tract, and reproductive organs, such as testes.

Coronavirus studies have suggested that testes might be a potential target for SARS CoV 2 infection. The first

etiopathogenic concept proposed by current hypotheses indicates that the virus can invade testes through the

angiotensin converting enzyme 2 receptor. Next, the activated inflammatory response in the testes, disease associat

ed fever, and COVID 19 medications might be implicated in testicular alterations. Although evidence regarding the

presence of SARS CoV 2 mRNA in semen remains controversial, this emphasizes the need for researchers to pay

closer attention to sexually transmitted diseases and male fertility after recovering from COVID 19. In this review the

latest updates regarding COVID 19 associated testicular dysfunction are summarized and possible pathogenic mech

anisms are discussed.

Keywords: COVID 19, SARS CoV 2, testis, manifestations, pathogenicity, male fertility

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021