БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 4, с. 554 - 563

УДК 577.25

НОРМАЛИЗАЦИЯ КАЛЬЦИЕВОГО БАЛАНСА

В НЕЙРОНАХ СТРИАТУМА ПРИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА:

РОЛЬ СИГМА 1 РЕЦЕПТОРА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ

МИШЕНИ ДЛЯ ТЕРАПИИ

Мини обзор

Н.А. Красковская¹*, И.Б. Безпрозванный^1,2*

¹ Санкт Петербургский политехнический университет Петра Великого,

лаборатория молекулярной нейродегенерации, 195251 Санкт Петербург, Россия;

электронная почта: ninakraskovskaya@gmail.com; mnlabspb@gmail.com

² Юго Западный медицинский центр Университета Техаса,

отдел физиологии, Даллас, 75390 Техас, США

Поступила в редакцию 16.10.2020

После доработки 24.12.2020

Принята к публикации 24.12.2020

Болезнь Хантингтона (БХ) является нейродегенеративным, доминантно наследуемым генетическим забо

леванием. Причиной БХ является экспансия полиглутаминового тракта в гене белка хантингтина. На кле

точном уровне БХ характеризуется накоплением мутантного белка хантингтина в клетках головного мозга,

что приводит к развитию фенотипа БХ, при котором наблюдаются психические расстройства, снижение

когнитивных способностей и прогрессирующие двигательные нарушения, проявляющиеся в виде хореи.

Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не установлена однозначная связь между накопле

нием мутантного белка и селективной гибелью нейронов стриатума. Результаты исследований последних

лет указывают на нарушения в кальциевом гомеостазе нейронов стриатума при БХ. Клетки данного типа

крайне чувствительны к изменениям в концентрации кальция в цитоплазме, и чрезмерное его повышение

приводит к их гибели. Один из возможных путей нормализации кальциевого баланса в нейронах стриатума

лежит через воздействие на сигма 1 рецептор (С1Р). Данный белок действует как кальциевый сенсор и про

являет модулирующую шаперонную активность в условиях клеточного стресса, наблюдаемого при развитии

многих нейродегенеративных заболеваний. Лиганд опосредованное функционирование делает С1Р новой

перспективной молекулярной мишенью для разработки лекарственной терапии при БХ на основе агонис

тов данного рецептора.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сигма 1 рецептор, болезнь Хантингтона, дендритные шипики, кальций, депо уп

равляемый вход кальция, эндоплазматический ретикулум, митохондрии.

DOI: 10.31857/S0320972521040072

ВВЕДЕНИЕ

тремя основными клиническими симптомами:

психические расстройства, снижение когнитив

Болезнь Хантингтона (БХ) является нейро

ных способностей и экстрапирамидные рас

дегенеративным, доминантно наследуемым ге

стройства. Все три нарушения быстро прогрес

нетическим заболеванием и характеризуется

сируют и в конечном итоге приводят к слабо

умию и кахексии [1, 2]. Известно, что при БХ в

Принятые сокращения: БХ - болезнь Хантингтона; первую очередь поражается стриатум, так как

ДУВК - депо управляемый вход кальция; кальций - Ca²⁺; клеточной гибели наиболее подвержены нейро

MAM - мембрана ЭПР, ассоциированная с митохондрией;

ны именно этой области - ГАМКергические

СШН - средний шипиковый нейрон стриатума; ЭПР -

эндоплазматический ретикулум; IP₃ - инозитол 3 фос

средние шипиковые нейроны (СШН), которые

фат; С1Р - сигма 1 рецептор; IP₃R1 - рецептор инозитол

составляют 95% нейронов стриатума. Стриатум

3 фосфата

1 типа; mHtt

- мутантный хангтинтин; является частью базальных ганглиев - области

NMDAR - рецептор, активируемый N метил D аспарта

мозга, которая играет ключевую роль в контро

том; 3 PPP - (3 (3 гидроксифенил) N n пропилпипери

ле движений и поведения. Дегенерация клеток

дин); STIM - strome interaction molecule; TRPC - transient

receptor potential canonical; VGCC - потенциал зависимые

стриатума приводит к нарушениям двигатель

Ca²⁺ каналы.

ной активности, что выражается в появлении у

* Адресат для корреспонденции.

больных характерных непроизвольных, беспо

554

СИГМА 1 РЕЦЕПТОР - НОВАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА 555

рядочных, отрывистых движений, семантичес

тернативных теорий, которые могли бы на мо

ки объединенных термином «хорея», которая

лекулярном уровне объяснить токсический эф

является основным клиническим симптомом

фект mHtt. Исследования показали, что белок

данного заболевания.

Htt с увеличенным полиглутаминовым трактом

На молекулярном уровне увеличение коли

характеризуется приобретением новых патоло

чества повторов кодона CAG в первом экзоне

гических функций, влияющих на такие ключе

гена хантингтина выше порога в 36 триплетов

вые аспекты функционирования нейронов, как

приводит к патологическому удлинению поли

аксональный транспорт [10], эндоцитоз [11], си

глутаминового тракта в белке и развитию фено

наптическая передача [12] и кальциевый (Ca²⁺)

типа БХ [3]. Продуктом данного гена является

сигналлинг [13]. Нарушения механизмов Ca²⁺

растворимый белок хантингтин (Htt) с молеку

регуляции в СШН связывают с их селективной

лярной массой 348 кДа. Несмотря на точно уста

дегенерацией при развитии БХ [14]. В настоя

новленную генетическую природу данного за

щем обзоре обобщаются имеющиеся в литерату

болевания, до сих пор не известны конкретные

ре данные о нарушениях Ca²⁺ сигналлинга при

молекулярно биохимические пути, нарушаю

развитии БХ, в особенности в эндоплазматичес

щиеся в клетках под воздействием мутантного

ком ретикулуме (ЭПР), и их вкладе в развитие

хантингтина (mHtt). Известно, что Htt тран

синаптической дисфункции, как одного из са

скрибируется в различных тканях и имеет мно

мых ранних проявлений нейропатологических

жество партнёров по взаимодействию [4]. Он

процессов на клеточном уровне. Также обсужда

участвует в таких важных клеточных процессах,

ется роль сигма 1 рецептора (С1Р) в развитии

как экспрессия генов, внутриклеточный транс

патогенеза БХ и перспективы применения его

порт белков и везикул, передача сигналов, а так

агонистов, в частности придопидина, для нор

же вовлечён в анти апоптотические биохими

мализации Ca²⁺ баланса в нейронах и поддер

ческие каскады. На животных моделях показа

жания функциональной активности синапсов

но, что отсутствие Htt приводит к гибели орга

на самых ранних стадиях развития нейропато

низма на стадии эмбриогенеза.

логических изменений.

Согласно кристаллической структуре, поли

глутаминовый тракт белка представляет собой

альфа спираль, участвующую в белок белковых

РОЛЬ КАЛЬЦИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ

взаимодействиях [5]. В зависимости от белково

БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА

го окружения он также может принимать раз

личные альтернативные виды фолдинга. Удли

Са²⁺ является одним из важнейших вторич

нение данного участка приводит к повышению

ных посредников в нейронах, преобразующих

вероятности взаимодействий с белковыми парт

поступающие извне сигналы в активацию эф

нёрами, нетипичными для Htt дикого типа, а

фекторных ферментов и запуск Са²⁺ опосредо

также, скорее всего, является причиной накоп

ванных каскадов биохимических реакций, фор

ления агрегатов mHtt в ядре, цитоплазме и отро

мирующих специфический клеточный ответ,

стках нейрона. Основным следствием увеличе

влияющий на структуру и функцию нейронов.

ния полиглутаминового тракта в mHtt является

Механизмы регуляции Са²⁺ запускаются путем

изменение структуры белка с последующей ги

входящего тока Са²⁺ в цитоплазму нейрональ

потетической потерей нормальной и приобрете

ных клеток при различных стимулах через по

нием им токсичной функции, что в любом слу

тенциал зависимые (VGCC) и лиганд управляе

чае приводит к нарушению функционирования

мые Ca²⁺ каналы, а также каналы семейства

клетки.

transient receptor potential canonical (TRPC). Так

В последние годы агрегационная гипотеза

же возможно увеличение внутриклеточной кон

патогенеза БХ, которую можно описать одно

центрации Са²⁺ при его выходе в цитоплазму из

значной связью «агрегация = токсичность», была

внутриклеточных депо, в основном из гладкого

подвергнута сомнению, а токсический эффект

эндоплазматического ретикулума, при актива

mHtt на настоящий момент связывается либо с

ции сигнальных каскадов других вторичных

абберантными взаимодействиями мономерной

посредников, таких как инозитол 3 фосфат

формы мутантного белка, либо с его олигомер

(IP₃), или при активации рианодиновых рецеп

ными формами [6, 7]. Последние данные гово

торов. Поскольку ЭПР является основным ди

рят о том, что токсичны именно дезагрегиро

намическим депо Са²⁺ в клетках, существует ме

ванные формы белка, к тому же первые биохи

ханизм, обеспечивающий приток Са²⁺ из вне

мические нарушения детектируются в клетке

клеточного матрикса для поддержания стабиль

ещё до появления агрегатов mHtt [7-9]. Таким

ного уровня Са²⁺ в ЭПР в отсутствии притока

образом, остается актуальным поиск новых аль

через потенциал зависимые и лиганд управляе

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

556

КРАСКОВСКАЯ, БЕЗПРОЗВАННЫЙ

мые Са²⁺ каналы. Депо управляемый вход Са²⁺

линовая кислота, индуцируют избыточное по

(ДУВК) представляет собой каскад биохимичес

ступление Са²⁺ в нейроны через ионотропные

ких реакций, который активируется при опусто

рецепторы глутамата, приводят к выраженной

шении запасов Са²⁺ внутри клетки и запускает

гибели клеток из за эксайтотоксичного эффек

вход Са²⁺ из внеклеточного пространства для его

та [22]. В результате у животных наблюдается

восполнения во внутриклеточных депо [15].

фенотип схожий с БХ. Одна из гипотез, связы

В ходе этого процесса активируются белки се

вающих повышенную уязвимость СШН и ток

мейства strome interaction molecule (STIM), яв

сичное действие глутамата, заключается в том,

ляющиеся Са²⁺ сенсорами, которые, в свою

что экспрессия mHtt способствует увеличению

очередь, активируют расположенные на плазма

активности внесинаптических рецепторов, ак

тической мембране высокоселективные Са²⁺

тивируемых N метил D аспартатом (NMDAR)

каналы из семейств ORAI и TRPC, по которым

[23]. В присутствии mHtt в СШН наблюдается

Са²⁺ поступает в цитозоль и далее в ЭПР при по

увеличение плотности Са²⁺ тока через NMDAR,

мощи ATPазы сарко/эндоплазматического ре

содержащие N2R субъединицы, которые преи

тикулума (SERCA).

мущественно являются внесинаптическими в

В невозбудимых клетках ДУВК является ос

зрелых нейронах. В то время как активация си

новным источником восполнения внутрикле

наптических NMDAR способствует экспрессии

точных запасов Са²⁺. Долгое время считалось,

анти апоптотических, антиоксидантных и ней

что ДУВК отсутствует в нейронах, пока не было

ропротекторных факторов, таких как нейротро

показано, что белки семейства ORAI, а также

фический фактор мозга, который поддерживает

белок STIM1 и его гомолог STIM2 экспрессиру

рост нейритов и формирование дендритных ши

ются в ЦНС [16-18]. Белок STIM2 является бо

пиков; активация внесинаптических NMDAR

лее чувствительным Са²⁺ сенсором, чем его го

вызывает противоположный эффект, ассоци

молог, STIM1, поскольку он активируется даже

ированный с активацией про апоптотических

при незначительных изменениях концентрации

факторов. Фармакологическое ингибирование

Са²⁺ в ЭПР [18]. STIM2 имеет меньшую кинети

NMDAR с помощью низких доз мемантина,

ку олигомеризации, в связи с чем менее эффек

блокирующих пул внесинаптических рецепто

тивно связывается с белками семейства

ров, оказывает нейропротекторный эффект, что

ORAI [19]. Предполагается, что таким образом

было продемонстрировано на первичной куль

обеспечивается нейропротекторный эффект, за

туре стриатных клеток, выделенных из мышей с

щищающий нейроны от чрезмерного повыше

моделью БХ [24], а также в первой фазе клини

ния концентрации Са²⁺ внутри клетки.

ческих испытаний [25].

Роль Са²⁺, как вторичного посредника, труд

Важным этапом развития «кальциевой гипо

но переоценить, поскольку наиболее важные

тезы» патогенеза БХ стало открытие новой ток

функции нейронов, такие как изменение возбу

сичной функции mHtt, заключающейся в его

димости нейронов (посредством изменения ак

непосредственной ассоциации с С концом ре

тивности и характера экспрессии ионных кана

цептора инозитол 3 фосфата первого типа

лов), синаптическая передача и синаптическая

(IP₃R1), располагающегося на мембране ЭПР -

пластичность, а также изменения в экспрессии

основного динамического внутриклеточного

генов основаны на ряде Са²⁺ зависимых про

Са²⁺ депо, располагающегося на мембране ЭПР.

цессов, включающих активацию Ca²⁺ активиру

На мышиной модели БХ было показано, что

емых эффекторных белков, вовлеченных в Са²⁺

белки, ассоциированные с Htt 1 го типа, mHtt и

сигналлинг. Поэтому, ввиду чрезвычайной

IP₃R1 формируют белковые комплексы на

чувствительности нейронов к концентрации

мембране ЭПР, опосредующие избыточный вы

Ca²⁺ внутри клетки, даже небольшие изменения

ход Са²⁺ из внутриклеточного депо в результате

в нейронах способны нарушать тонкие механиз

повышения сродства IP₃ к своему рецепто

мы Са²⁺ регуляции и в конечном итоге привес

ру [26]. Снижение содержания Са²⁺ в ЭПР при

ти к гибели нейрональных клеток [20].

водит к нарушению фолдинга белков, накопле

Молекулярно биологическими методами

нию и агрегации непроцессированных белков,

было показано изменение концентрации Са²⁺ в

вызывая ЭПР стресс. Для восполнения запа

нейронах стриатума [21], а также изменение

сов Са²⁺ в ЭПР запускается компенсаторный

уровней экспрессии многих белков Са²⁺ сиг

механизм - ДУВК [27]. На различных клеточ

наллинга при БХ. Самые ранние исследования

ных моделях БХ была выявлена повышенная ак

патогенеза БХ указывали на нейротоксическое

тивация данного биохимического пути [28-30],

действие глутамата, вызывающего дегенерацию

а также повышение уровня экспрессии бел

нейронов стриатума. В частности, интрастриат

ка STIM2, отвечающего за активацию данного

ные инъекции нейротоксинов, таких как хино

биохимического пути [30]. Кроме того, гиперак

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

СИГМА 1 РЕЦЕПТОР - НОВАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА 557

тивация ДУВК была продемонстрирована на

рируя ATP и биосинтетические субстраты, под

индуцированных плюрипотентных стволовых

держивая Ca²⁺ гомеостаз и инициируя апоптоз.

клетках, полученных от пациентов с БХ [31]. Со

Важными механизмами, напрямую влияющими

временем, вследствие чрезмерной активации

на активность и функционирование митохон

данного биохимического пути, компенсатор

дрий, являются процессы слияния и деле

ный механизм становится патологическим, по

ния [38]. Слияние помогает смягчить стресс,

скольку Са²⁺ начинает накапливаться в цито

смешивая содержимое частично поврежденных

плазме, в конечном итоге индуцируя апоптоз

митохондрий как форму комплементации. Де

СШН [32]. Кроме того, гиперактивация ДУВК

ление необходимо для создания новых митохон

может приводить к нарушению специфичных

дрий, а также способствует контролю качества,

функций нейрональных клеток. В целом ряде

позволяя удалять поврежденные митохондрии,

работ показано, что активация ДУВК негативно

и может способствовать апоптозу во время вы

влияет на работу VGCC, что выражается в их ин

соких уровней клеточного стресса. При гисто

тернализации при запуске ДУВК [33]. Электро

патологическом исследовании у пациентов с БХ

физиологический анализ нейронов стриатума

было выявлено значительное и прогрессирую

выявил первоначальное увеличение плотности

щее, в зависимости от стадии, уменьшение ко

VGCC, которое затем сменялось снижением их

личества митохондрий в СШН с заметным из

плотности при БХ [34]. Снижение плотности

менением их размера [39]. Эти нарушения в со

VGCC может являться критическим фактором,

четании со значительным увеличением экспрес

определяющим ингибирующее действие СШН,

сии белка деления Drp1 и снижением белка сли

поскольку выброс нейромедиатора напрямую

яния митофизина 1 го типа свидетельствуют о

контролируется VGCC [35]. Долговременное

высоком уровне клеточного стресса в нейро

ингибирование VGCC может приводить к сни

нах [40]. Митохондрии являются одним из внут

жению выброса тормозного нейромедиатора

риклеточных Ca²⁺ депо, захватывая избыточ

ГАМК и нарушению в ингибировании эффек

ный цитозольный Ca²⁺, поддерживают его жест

торных отделов головного мозга. В то же время

кую внутриклеточную регуляцию. Когда буфер

показано, что в культуре нейронов коры, полу

ные способности митохондрий истощаются,

ченных от мышей с моделью БХ, наблюдается

происходит критическое изменение мембран

увеличение входа Са²⁺ в пресинаптическую тер

ного потенциала, вызывая открытие митохон

миналь через VGCC N типа, и это приводит к

дриальной поры переходной проницаемости,

повышенному высвобождению глутамата [35].

высвобождая апоптотические медиаторы, такие

Кроме того, в нейронах коры наблюдается по

как цитохром с, в цитозоль, что запускает гибель

вышение экспрессии VGCC L типа, а также уве

нейрона. Большое количество исследований

личение общей плотности Са²⁺ токов в каналах

свидетельствует об изменении мембранного по

данного типа [36].

тенциала и снижении буферной емкости Ca²⁺ в

Повышенный выброс глутамата из аксонных

митохондриях [41-45]. Причем у пациентов с

терминалей нейронов коры наблюдается на до

ювенальной формой БХ снижение буферной

вольно ранних стадиях развития нейропатоло

емкости наблюдается гораздо раньше по сравне

гии, задолго до наступления первых клиничес

нию с проявлением в зрелом возрасте [46].

ких симптомов [36, 37], и согласуется с гипоте

Почти 90% IP₃R локализуется в специализи

зой о том, что повышенное высвобождение глу

рованных участках мембраны ЭПР, ассоцииро

тамата вызывает эксайтотоксическое поврежде

ванных с митохондрией (МАМ, mitochondria

ние СШН. На более поздних стадиях происхо

associated membrane). Нарушение Ca²⁺ баланса в

дит уменьшение высвобождения глутамата из

ЭПР вследствие гиперактивации IP₃R1 может

кортикальных нейронов, что также вносит

критически влиять на организацию MAM,

вклад в развитие кортико стриатной синапти

синхронность молекулярных процессов и функ

ческой дисфункции

[37]. Поскольку mHtt

циональную взаимосвязь между двумя органел

экспрессируется во всех клетках головного моз

лами, что приводит в конечном итоге к наруше

га, изменение Са²⁺ гомеостаза может нарушать

нию в функционировании митохондрий и за

Са²⁺ зависимые механизмы синаптической пе

пуску про апоптотических сигнальных каска

редачи как в пре , так и в постсинаптической

дов. В частности, в недавнем исследовании бы

области, в том числе из за повышения актив

ло продемонстрировано, что в культуре нейро

ности ДУВК.

нов стриатума, полученных от мышей с мо

Нарушение функциональной активности

делью БХ, наблюдалось снижение ко локализа

митохондрий вносит существенный вклад в раз

ции ЭПР и митохондрий [47]. Продемонстриро

витие патогенеза БХ. Митохондрии играют кри

вано, что в стриатуме двух различных мышиных

тическую роль в поддержании нейронов, гене

моделей БХ и в стриатуме пациентов наблюда

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

558

КРАСКОВСКАЯ, БЕЗПРОЗВАННЫЙ

лось значительное снижение уровня IP₃R1 и

вая амплитуда и площадь рецептора, активируе

белка шаперона Grp75, ключевого белка, обес

мого α амино 3 гидрокси 5 метил 4 изоксазол

печивающего трансфер Са²⁺ из ЭПР в митохон

пропионовой кислотой (AMPAR), и NMDAR

дрии. Снижение уровня митофизина 2 го типа

опосредованных ответов, вызванных стимуля

наблюдалось также в стриатуме пациентов с БХ.

цией нейронов коры, были снижены в СШН,

Ингибирование белка Drp1 не только предот

что хорошо коррелирует со снижением плотнос

вращало потерю контактов между ЭПР и мито

ти дендритных шипиков в данном типе кле

хондрией, но также восстанавливало трансфер

ток [52]. Развитие синаптической дисфункции в

Ca²⁺ из ЭПР в митохондрии, восстанавливая

присутствии mHtt, по видимому, является сис

Ca²⁺ баланс в нейронах.

темным патологическим процессом, поскольку

Наиболее чувствительными к изменению

при БХ наблюдаются также функциональные

внутриклеточной концентрации Са²⁺ являются

изменения в таламо стриатных синапсах, при

синаптические контакты, в особенности об

чем эти изменения предшествуют кортико

ласть постсинапса, поскольку функциональная

стриатным [53]. В частности, в таламо стриат

активность постсинаптических дендритных

ных синапсах, также как и в кортико стриат

шипиков во многом определяется внутрикле

ных, наблюдалось повышение внесинаптичес

точной концентрацией Са²⁺. Изменение Са²⁺

кого тока Ca²⁺ через NMDAR, а также соотно

регуляции в нейронах стриатума на самых ран

шение токов через AMPAR и NMDAR.

них стадиях развития БХ приводит к элимина

Таким образом, различные нарушения Са²⁺

ции синаптических связей и развитию кортико

гомеостаза в нейронах стриатума при БХ под

стриатной синаптической дисфункции, кото

действием mHtt могут повлиять на целый ряд

рая, как считается, приводит в дальнейшем к

молекулярных механизмов функционирования

двигательным нарушениям, характерным для

СШН. В связи с этим различные препараты,

данной нейропатологии. Cчитается, что элими

способствующие нормализации Са²⁺ баланса в

нация дендритных шипиков СШН в значитель

клетках стриатума, например, вещества, препят

ной степени зависит от экспрессии mHtt в дан

ствующие ассоциации IP₃R1 с mHtt, или инги

ном типе клеток. Однако целый ряд исследова

биторы ДУВК могут являться потенциальными

ний указывает на взаимосвязь стабильности

терапевтическими агентами для лечения БХ.

дендритных шипиков с нарушением Ca²⁺ сиг

наллинга в пресинаптической области [48-50].

В частности, недавние исследования показали,

РОЛЬ СИГМА 1 РЕЦЕПТОРА В КАЧЕСТВЕ

что в присутствии mHtt в культуре кортикаль

МОДУЛЯТОРА КАЛЬЦИЕВОГО

ных нейронов наблюдается повышение частоты

БАЛАНСА В НЕЙРОНАХ

миниатюрных синаптических выбросов глута

ПРИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА

мата, опосредованное спонтанным высвобож

дением Ca²⁺ из ЭПР, и снижение выброса глута

Сигма рецепторы изначально считались

мата при генерации потенциала действия [50]. В

разновидностью опиоидных рецепторов, одна

культуре нейронов коры, выделенных из мышей

ко сейчас они классифицируются как отдель

с моделью БХ, также наблюдается снижение ко

ный класс уникальных по структуре и набору

личества грибовидных дендритных шипиков,

связывающихся с ними лигандов. Среди рецеп

которые считаются стабильными функциональ

торов данного класса фармакологически наибо

но активными постсинаптическими структура

лее изучен рецептор первого типа. Его функцио

ми. Снижение количества грибовидных шипи

нальная активность и локализация зависят от

ков в пирамидных нейронах обусловлено нару

функционального состояния клетки, стимуля

шением гомеостатической синаптической плас

ции рецептора лигандами, а также от уровня

тичности вследствие нарушения Ca²⁺ сигнал

Са²⁺ в ЭПР. В неактивном состоянии, а также

линга [51]. Важность афферентной иннервации

при стимуляции антагонистами С1Р формирует

от нейронов коры была также продемонстриро

устойчивый комплекс с другим резидентным

вана с помощью оптогенетического подхода.

шапероном ЭР - белком связывания иммуно

Длительное угнетение спонтанной активности

глобулинов (binding immunoglobulin protein, BiP

нейронов коры приводило к значительному

или GRP78), который является Са²⁺ сенсо

снижению плотности СШН в ко культуре ней

ром [54]. На молекулярном уровне C1Р пред

ронов коры и стриатума, выделенных из мышей

ставляет собой лиганд управляемый молекуляр

с моделью БХ по сравнению с диким типом [2].

ный шаперон, который принимает участие в

Аналогичные результаты наблюдались в оптоге

различных биохимических путях, активирую

нетических исследованиях ex vivo на кортико

щихся в условиях клеточного стресса. Напри

стриатных срезах мышей с моделью БХ. Пико

мер, при инициации стресса в ЭПР С1Р регули

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

СИГМА 1 РЕЦЕПТОР - НОВАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА 559

рует функцию IP₃R, обеспечивая трансфер Са²⁺

вании нейропротекторных свойств придопиди

в митохондрии, поддерживая синтез ATP и ин

на, который в настоящий момент рассматрива

гибируя запуск апоптотических каскадов [54,

ется как потенциальный терапевтический агент

55]. Формирование белкового комплекса

для лечения БХ [69-71]. Придопидин изначаль

С1Р-IP₃R происходит в МАМ.

но был открыт как «дофаминовый стабилиза

Несколько независимых экспериментальных

тор», связывающийся с D2 рецепторами дофа

групп показали на невозбудимых клетках, что

мина. Однако сродство придопидина к D2 ре

активность ДУВК может быть ингибирована при

цепторами дофамина невелико (K_d = 60 мкМ). В

помощи С1Р [56, 57]. В частности, активация

то же время структурный аналог придопидина,

С1Р при помощи агонистов снижает амплитуду

соединение 3 PPP (3 (3 гидроксифенил) N n

ДУВК, а аппликация антагонистов рецептора,

пропилпиперидин), является высоко аффин

наоборот, усиливает активность данного биохи

ным лигандом С1Р (K_d = 80 нМ) [72]. Зависи

мического пути. Нокдаун рецептора в культуре

мость «доза-эффект» для придопидина имеет

клеток также повышает амплитуду ДУВК. Было

куполообразную форму, характерную для боль

также продемонстрировано, что С1Р непосред

шинства агонистов С1Р [73]. Последние иссле

ственно взаимодействует с белками STIM1 и

дования с помощью позитронно эмиссионной

ORAI1 и препятствует их ассоциации [56].

томографии также показали, что при клиничес

Кроме того, С1Р играет важную роль в под

ки значимой разовой дозе придопидин действу

держании биоэнергетического баланса в нейро

ет как селективный агонист С1Р, демонстрируя

нах, а также выступает в качестве модулятора

почти полное связывание с С1Р и незначитель

широкого спектра ионных каналов различных

ное - с рецепторами дофамина D2 и D3 [74].

типов, включая Са²⁺ и Са²⁺ активируемые кана

Придопидин и 3 PPP оказывают нейропро

лы [58-62]. Миссенс мутация E102Q в молекуле

текторный эффект в наномолярных концентра

рецептора приводит к развитию ювенальной

циях на клеточной модели БХ. Оба соединения

формы бокового амиотрофического склеро

стабилизировали синаптические связи между

за [63]. Данная мутация приводит к снижению

кортикальным и стриатными нейронами в пер

продукции ATP в нейронах и вызывает гибель

вичных кортико стриатных ко культурах, полу

нервных клеток [64]. Нокдаун С1Р в нейронах

ченных из мышей линии YAC128. Нокдаун С1Р с

гиппокампа приводит к уменьшению размера

помощью Cas9 нивелировал нейропротекторное

митохондрий, а также к изменению мембранно

действие придопидина и 3 PPP. Интересно, что

го потенциала [65]. На ганглиозных клетках сет

нокаут С1Р приводил к значительному сниже

чатки было показано, что С1Р препятствует эк

нию плотности дендритных шипиков в ко куль

сайтотоксичности и снижает апоптоз клеток,

туре нейронов коры и стриатума, выделенных из

регулируя Ca²⁺ сигналлинг и ингибируя актива

мышей дикого типа. Это наблюдение указывает

цию про апоптотических факторов, таких как

на важную роль С1Р в поддержании стабильнос

Bax и каспаза 3 типа [66]. Нарушение Са²⁺ ба

ти дендритных шипиков. Синаптопротекторное

ланса в ЭПР может непосредственно влиять на

действие придопидина напрямую связано с

агрегацию mHtt при развитии БХ. В частности,

Са²⁺ регуляцией в нейронах, что было подтверж

было продемонстрировано, что IP₃R1 является

дено серией экспериментов по Са²⁺ визуализа

важной молекулярной мишенью при БХ, по

ции. Предыдущие исследования показали, что

скольку нокдаун и химическое ингибирование

аномальный Ca²⁺ сигналлинг в постсинаптичес

IP₃R1 снижают агрегацию mHtt и предотвраща

ких шипиках ответственен за их дестабилизацию

ют гибель клеток [67]. Кроме того, было показа

при развитии БХ. Аппликация придопидина в

но, что внутриядерные включения, состоящие

кортико стриатную культуру, выделенную из

из агрегатов mHtt в нейронах, ко локализуются

мышей с моделью БХ, предотвращала гиперак

с С1Р в головном мозге пациентов, пораженных

тивность IP₃R1, восстанавливала уровень Ca²⁺ в

болезнями полиглутаминового тракта, в том

ЭПР и снижала активность ДУВК. Нокдаун С1Р

числе при БХ [68]. На клеточной модели БХ бы

в культуре нейронов дикого типа приводил к ис

ло показано, что подавление экспрессии С1Р с

тощению запасов Ca²⁺ в ЭПР. Это позволяет

помощью анти смысловой РНК увеличивало

предположить, что рецептор может стабилизи

количество агрегатов mHtt как в цитоплазме,

ровать дендритные шипики посредством гомео

так и в ядре клеток. Более того, активность про

статического контроля уровня Ca²⁺. Придопи

теасом была значительно снижена после нокда

дин оказывал также нейропротекторное дей

уна С1Р [68].

ствие в культуре нейронов коры, выделенных из

Важные результаты, свидетельствующие о

мышей с моделью БХ, нормализуя дефекты го

вовлеченности С1Р в модуляцию Са²⁺ сигнали

меостатической синаптической пластичности и

зации в нейронах, были получены при исследо

повышая плотность дендритных шипиков [51].

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

560

КРАСКОВСКАЯ, БЕЗПРОЗВАННЫЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

лизацией Са²⁺ сигналлинга в нейронах. Осо

бенно важным является синаптопротекторное

Подводя итоги, можно заключить, что при

действие придопидина, наблюдаемое как в ней

развитии БХ нарушение Са²⁺ гомеостаза при

ронах коры, так и в нейронах стриатума, что мо

водит к изменению функциональной активнос

жет свидетельствовать о системном эффекте

ти нейрональных клеток. На ранних стадиях за

придопидина в терапии БХ. Поскольку развитие

болевания СШН способны компенсировать на

синаптической дисфункции является одним из

рушения Са²⁺ баланса благодаря большому ко

самых ранних проявлений нейропатологии на

личеству компенсаторных механизмов. Однако

клеточном уровне, нормализация Са²⁺ баланса

с возрастом их нейропротекторный потенциал

при помощи придопидина может остановить

уменьшается из за общего снижения метаболи

развитие заболевания на молекулярном уровне,

ческой активности клеток и снижения уровня

начиная с самых ранних стадий. В связи с этим

экспрессии Са²⁺ буферных белков. Продолжа

можно предположить, что наибольший терапев

ющиеся нарушения механизмов Са²⁺ регуля

тический эффект придопидина будет наблю

ции в конечном итоге вызывают истощение

даться в случае превентивной терапии еще до

компенсаторных возможностей клеток и устой

стадии первых клинических симптомов, что

чивое повышение уровня цитозольного Са²⁺,

поддержит компенсаторные возможности ней

что фактически приводит к дегенерации ней

рональных клеток и существенно задержит

ронов.

прогрессирование БХ.

С1Р представляет собой перспективную те

рапевтическую мишень для лечения БХ, по

скольку принимает участие в модуляции актив

Финансирование. Работа выполнена при фи

ности различных Са²⁺ зависимых сигнальных

нансовой поддержке Российского научного

путей. Активация С1Р с помощью селективных

фонда (грант № 19 15 00184, глава «Роль каль

агонистов защищает нейроны от эксайтоток

ция в патогенезе болезни Хантингтона») и Рос

сичного действия глутамата, снижает гиперак

сийского фонда фундаментальных исследова

тивацию ДУВК и поддерживает структурную

ний (грант № 18 34 00994, глава «Роль сигма 1

целостность МАМ, необходимую для синхрон

рецептора в качестве модулятора кальциевого

ной активности между митохондрией и ЭПР, а

баланса в нейронах при болезни Хантингтона»).

также обеспечения биоэнергетического баланса

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

в клетках. Придопидин, который в настоящий

сутствии конфликта интересов.

момент рассматривается как высокоселектив

Соблюдение этических норм. Настоящая

ный агонист С1Р, оказывает нейропротекторное

статья не содержит описания каких либо иссле

действие на различных клеточных и животных

дований с участием людей или животных в каче

моделях БХ, во многом обусловленное норма стве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Walker, F. O. (2007) Huntington’s Disease, Semin. Neurol.,

target a multiplicity of key cellular factors, Mol. Cell, 63,

27, 143 150, doi: 10.1055/s 2007 971176.

951 964, doi: 10.1016/j.molcel.2016.07.022.

Artamonov, D. N., Korzhova, V. V., Wu, J., Rybalchenko,

7. Leitman, J., Ulrich Hartl, F., and Lederkremer, G. Z.

P. D., Im, C., et al. (2013) Characterization of synaptic

(2013) Soluble forms of polyQ expanded huntingtin rather

dysfunction in an in vitro corticostriatal model system of

than large aggregates cause endoplasmic reticulum stress,

Huntington’s disease, Biol. Membrany, 30, 276288,

Nat. Commun., 4, 2753, doi: 10.1038/ncomms3753.

doi: 10.7868/S0233475513040026.

8. Leitman, J., Barak, B., Benyair, R., Shenkman, M.,

MacDonald, Me E., Ambrose, C. M., Duyao, M. P.,

Ashery, U., et al. (2014) ER stress induced eIF2 alpha

Myers, R. H., Lin, C., et al. (1993) A novel gene contain

phosphorylation underlies sensitivity of striatal neurons to

ing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on

pathogenic huntingtin, PLoS One, 9, e90803, doi: 10.1371/

Huntington’s disease chromosomes. The Huntington’s

journal.pone.0090803.

Disease Collaborative Research Group, Cell, 72, 971 983,

9. Lajoie, P., and Snapp, E. L. (2010) Formation and toxicity

doi: 10.1016/0092 8674(93)90585 e.

of soluble polyglutamine oligomers in living cells, PLoS

Strong, T. V., Tagle, D. A., Valdes, J. M., Elmer, L. W.,

One, 5, e15245, doi: 10.1371/journal.pone.0015245.

et al. (1993) Widespread expression of the human and rat

10. Reddy, P. H., and Shirendeb, U. P. (2012) Mutant hunt

Huntington’s disease gene in brain and nonneural tissues,

ingtin, abnormal mitochondrial dynamics, defective axon

Nat. Genet., 5, 259 265, doi: 10.1038/ng1193 259.

al transport of mitochondria, and selective synaptic degen

Kim, M. W., Chelliah, Y., Kim, S. W., Otwinowski, Z., and

eration in Huntington’s disease, Biochim. Biophys. Acta,

Bezprozvanny, I. (2009) Secondary structure of Huntingtin

1822, 101 110, doi: 10.1016/j.bbadis.2011.10.016.

amino terminal region, Structure,

17,

12051212,

11. McAdam, R. L., Morton, A., Gordon, S. L., Alterman,

doi: 10.1016/j.str.2009.08.002.

J. F., Khvorova, A., et al. (2020) Loss of huntingtin func

Kim, Y. E., Hosp, F., Frottin, F., Ge, H., Mann, M., et al.

tion slows synaptic vesicle endocytosis in striatal neurons

(2016) Soluble oligomers of PolyQ expanded huntingtin

from the htt(Q140/Q140) mouse model of Huntington’s

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

СИГМА 1 РЕЦЕПТОР - НОВАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА 561

disease, Neurobiol. Dis., 134, 104637, doi: 10.1016/j.nbd.

medium spiny neurons, Eur. J. Neurosci., 20, 1779 1787,

2019.104637.

doi: 10.1111/j.1460 9568.2004.03633.x.

12.

Smith, R., Brundin, P., and Li, J. Y. (2005) Synaptic dys

27.

Glushankova, L. N., Zimina, O. A., Vigont, V. A.,

function in Huntington’s disease: a new perspective, Cell.

Mozhaeva, G. N., Bezprozvanny, I. B., and Kaznacheeva,

Mol. Life Sci., 62, 1901 1912, doi: 10.1007/s00018 005

E. V. (2010) Changes in the store dependent calcium influx

5084 5.

in a cellular model of Huntington’s disease, Dokl. Biol.

13.

Schrank, S., Barrington, N., and Stutzmann, G. E. (2020)

Sci., 433, 293 295, doi: 10.1134/S0012496610040162.

Calcium handling defects and neurodegenerative disease,

28.

Wu, J., Shih, H. P., Vigont, V., Hrdlicka, L., Diggins, L.,

Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 12, doi: 10.1101/cshperspect.

et al. (2011) Neuronal store operated calcium entry path

a035212.

way as a novel therapeutic target for Huntington’s disease

14.

Tang, T. S., Slow, E., Lupu, V., Stavrovskaya, I. G.,

treatment, Chem. Biol., 18, 777 793, doi: 10.1016/j.chembiol.

Sugimori, M., et al. (2005) Disturbed Ca²⁺ signaling and

2011.04.012.

apoptosis of medium spiny neurons in Huntington’s dis

29.

Czeredys, M., Maciag, F., Methner, A., and Kuznicki, J.

ease, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 26022607,

(2017) Tetrahydrocarbazoles decrease elevated SOCE in

doi: 10.1073/pnas.0409402102.

medium spiny neurons from transgenic YAC128 mice, a

15.

Parekh, A. B., and Putney, J. W., Jr. (2005) Store operated

model of Huntington’s disease, Biochem. Biophys. Res.

calcium channels, Physiol. Rev.,

85,

757810,

Commun., 483, 1194 1205, doi: 10.1016/j.bbrc.2016.08.106.

doi: 10.1152/physrev.00057.2003.

30.

Wu, J., Ryskamp, D. A., Liang, X., Egorova, P.,

16.

Sun, S., Zhang, H., Liu, J., Popugaeva, E., Xu, N. J., et al.

Zakharova, O., et al. (2016) Enhanced store operated cal

(2014) Reduced synaptic STIM2 expression and impaired

cium entry leads to striatal synaptic loss in a Huntington’s

store operated calcium entry cause destabilization of

disease mouse model, J. Neurosci.,

36,

125141,

mature spines in mutant presenilin mice, Neuron, 82, 79

doi: 10.1523/Jneurosci.1038 15.2016.

93, doi: 10.1016/j.neuron.2014.02.019.

31.

Nekrasov, E. D., Vigont, V. A., Klyushnikov, S. A.,

17.

Wu, J., Ryskamp, D., Birnbaumer, L., and Bezprozvanny, I.

Lebedeva, O. S., Vassina, E. M., et al.

(2016)

(2018) Inhibition of TRPC1 dependent store operated

Manifestation of Huntington’s disease pathology in human

calcium entry improves synaptic stability and motor perfor

induced pluripotent stem cell derived neurons, Mol.

mance in a mouse model of Huntington’s disease,

Neurodegener., 11, 27, doi: 10.1186/s13024 016 0092 5.

J. Huntingtons Dis., 7, 35 50, doi: 10.3233/JHD 170266.

32.

Zhang, H., Li, Q., Graham, R. K., Slow, E., Hayden,

18.

Segal, M., and Korkotian, E. (2014) Endoplasmic reticu

M. R., and Bezprozvanny, I. (2008) Full length mutant

lum calcium stores in dendritic spines, Front. Neuroanat.,

huntingtin is required for altered Ca²⁺ signaling and apop

8, 64, doi: 10.3389/fnana.2014.00064.

tosis of striatal neurons in the YAC mouse model of

19.

Stathopulos, P. B., Zheng, L., and Ikura, M.

(2009)

Huntington’s disease, Neurobiol. Dis.,

31,

8088,

Stromal interaction molecule (STIM) 1 and STIM2 calci

doi: 10.1016/j.nbd.2008.03.010.

um sensing regions exhibit distinct unfolding and

33.

Park, C. Y., Shcheglovitov, A., and Dolmetsch, R. (2010)

oligomerization kinetics, J. Biol. Chem., 284, 728 732,

The CRAC channel activator STIM1 binds and inhibits L

doi: 10.1074/jbc.C800178200.

type voltage gated calcium channels, Science, 330, 101

20.

Toescu, E. C., and Verkhratsky, A. (2007) Role of calcium

105, doi: 10.1126/science.1191027.

in normal aging and neurodegeneration, Aging Cell, 6, 265,

34.

Cepeda, C., Wu, N., Andre, V. M., Cummings, D. M., and

doi: 10.1111/j.1474 9726.2007.00299.x.

Levine, M. S. (2007) The corticostriatal pathway in

21.

Rockabrand, E., Slepko, N., Pantalone, A., Nukala, V. N.,

Huntington’s disease, Prog. Neurobiol., 81, 253271,

Kazantsev, A et al. (2007) The first 17 amino acids of

doi: 10.1016/j.pneurobio.2006.11.001.

Huntingtin modulate its sub cellular localization, aggrega

35.

Chen, S., Yu, C., Rong, L., Li, C. H., Qin, X., Ryu, H.,

tion and effects on calcium homeostasis, Hum. Mol. Genet.,

and Park, H. (2018) Altered synaptic vesicle release and

16, 61 77, doi: 10.1093/hmg/ddl440.

Ca²⁺ influx at single presynaptic terminals of cortical neu

22.

Ferrante, R. J., Kowall, N. W., Cipolloni, P. B., Storey, E.,

rons in a knock in mouse model of Huntington’s disease,

and Beal, M. F. (1993) Excitotoxin lesions in primates as a

Front. Mol. Neurosci., 11, 478, doi: 10.3389/fnmol.2018.

model for Huntington’s disease: histopathologic and neu

00478.

rochemical characterization, Exp. Neurol., 119, 46 71,

36.

Miranda, A. S., Cardozo, P. L., Silva, F. R., de Souza, J.

doi: 10.1006/exnr.1993.1006.

M., Olmo, I. G., et al. (2019) Alterations of calcium chan

23.

Milnerwood, A. J., Gladding, C. M., Pouladi, M. A.,

nels in a mouse model of Huntington’s disease and neuro

Kaufman, A. M., Hines, R. M., et al. (2010) Early increase

protection by blockage of CaV1 channels, ASN Neuro, 11,

in extrasynaptic NMDA receptor signaling and expression

1759091419856811, doi: 10.1177/1759091419856811.

contributes to phenotype onset in Huntington’s disease

37.

Joshi, P. R., Wu, N. P., Andre, V. M., Cummings, D. M.,

mice, Neuron, 65, 178 190, doi: 10.1016/j.neuron.2010.

Cepeda, C., et al. (2009) Age dependent alterations of cor

01.008.

ticostriatal activity in the YAC128 mouse model of

24.

Dau, A., Gladding, C. M., Sepers, M. D., and Raymond,

Huntington’s disease, J. Neurosci.,

29,

24142427,

L. A. (2014) Chronic blockade of extrasynaptic NMDA

doi: 10.1523/JNEUROSCI.5687 08.2009.

receptors ameliorates synaptic dysfunction and pro death

38.

Youle, R. J., and van der Bliek, A. M.

(2012)

signaling in Huntington disease transgenic mice,

Mitochondrial fission, fusion, and stress, Science, 337,

Neurobiol. Dis., 62, 533 542, doi: 10.1016/j.nbd.2013.

1062 1065, doi: 10.1126/science.1219855.

11.013.

39.

Kim, J., Moody, J. P., Edgerly, C. K., Bordiuk, O. L.,

25.

Ondo, W. G., Mejia, N. I., and Hunter, C. B. (2007) A

Cormier, K., et al. (2010) Mitochondrial loss, dysfunction

pilot study of the clinical efficacy and safety of memantine

and altered dynamics in Huntington’s disease, Hum. Mol.

for Huntington’s disease, Parkinsonism Relat. Disord., 13,

Genet., 19, 3919 3935, doi: 10.1093/hmg/ddq306.

453 454, doi: 10.1016/j.parkreldis.2006.08.005.

40.

Costa, V., Giacomello, M., Hudec, R., Lopreiato, R.,

26.

Tang, T. S., Tu, H., Orban, P. C., Chan, E. Y., Hayden,

Ermak, G., et al. (2010) Mitochondrial fission and cristae

M. R., and Bezprozvanny, I. (2004) HAP1 facilitates

disruption increase the response of cell models of

effects of mutant huntingtin on inositol 1,4,5 trisphos

Huntington’s disease to apoptotic stimuli, EMBO Mol.

phate induced Ca release in primary culture of striatal

Med., 2, 490 503, doi: 10.1002/emmm.201000102.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

562

КРАСКОВСКАЯ, БЕЗПРОЗВАННЫЙ

41.

Yano, H., Baranov, S. V., Baranova, O. V., Kim, J., Pan, Y.,

54.

Hayashi, T., and Su, T. P. (2007) Sigma 1 receptor chaper

et al. (2014) Inhibition of mitochondrial protein import by

ones at the ER mitochondrion interface regulate Ca²⁺ sig

mutant huntingtin, Nat. Neurosci.,

17,

822831,

naling and cell survival, Cell, 131, 596 610, doi: 10.1016/

doi: 10.1038/nn.3721.

j.cell.2007.08.036.

42.

Oliveira, J. M., Chen, S., Almeida, S., Riley, R.,

55.

Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E., and Su, T. P. (2013)

Goncalves, J., et al. (2006) Mitochondrial dependent Ca²⁺

Sigma 1 receptor chaperone at the ER mitochondrion

handling in Huntington’s disease striatal cells: effect of his

interface mediates the mitochondrion ER nucleus signal

tone deacetylase inhibitors, J. Neurosci., 26, 11174 11186,

ing for cellular survival, PLoS One,

8, e76941,

doi: 10.1523/JNEUROSCI.3004 06.2006.

doi: 10.1371/journal.pone.0076941.

43.

Seong, I. S., Ivanova, E., Lee, J. M., Choo, Y. S.,

56.

Srivats, S., Balasuriya, D., Pasche, M., Vistal, G.,

Fossale, E., et al. (2005) HD CAG repeat implicates a

Edwardson, J. M., et al. (2016) Sigma1 receptors inhibit

dominant property of huntingtin in mitochondrial energy

store operated Ca²⁺ entry by attenuating coupling of

metabolism, Hum. Mol. Genet.,

14,

28712880,

STIM1 to Orai1, J. Cell Biol., 213, 65 79, doi: 10.1083/

doi: 10.1093/hmg/ddi319.

jcb.201506022.

44.

Choo, Y. S., Johnson, G. V., MacDonald, M., Detloff,

57.

Brailoiu, G. C., Deliu, E., Console Bram, L. M.,

P. J., and Lesort, M. (2004) Mutant huntingtin directly

Soboloff, J., Abood, M. E., et al. (2016) Cocaine inhibits

increases susceptibility of mitochondria to the calcium

store operated Ca²⁺ entry in brain microvascular endothe

induced permeability transition and cytochrome c release,

lial cells: critical role for sigma 1 receptors, Biochem. J.,

Hum. Mol. Genet., 13, 1407 1420, doi: 10.1093/hmg/

473, 1 5, doi: 10.1042/BJ20150934.

ddh162.

58.

Kourrich, S., Su, T. P., Fujimoto, M., and Bonci, A. (2012)

45.

Shirendeb, U., Reddy, A. P., Manczak, M., Calkins, M. J.,

The sigma 1 receptor: roles in neuronal plasticity and dis

Mao, P., et al. (2011) Abnormal mitochondrial dynamics,

ease, Trends Neurosci., 35, 762 771, doi: 10.1016/j.tins.

mitochondrial loss and mutant huntingtin oligomers in

2012.09.007.

Huntington’s disease: implications for selective neuronal

59.

Tchedre, K. T., Huang, R. Q., Dibas, A., Krishnamoorthy,

damage, Hum. Mol. Genet.,

20,

14381455,

R. R., Dillon, G. H., and Yorio, T. (2008) Sigma 1 recep

doi: 10.1093/hmg/ddr024.

tor regulation of voltage gated calcium channels involves a

46.

Panov, A. V., Gutekunst, C. A., Leavitt, B. R., Hayden,

direct interaction, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 49, 4993

M. R., Burke, J. R., et al. (2002) Early mitochondrial cal

5002, doi: 10.1167/iovs.08 1867.

cium defects in Huntington’s disease are a direct effect of

60.

Zhang, K., Zhao, Z., Lan, L., Wei, X., Wang, L., Liu, X.,

polyglutamines, Nat. Neurosci., 5, 731 736, doi: 10.1038/

Yan, H., and Zheng, J. (2017) Sigma 1 receptor plays a

nn884.

negative modulation on N type calcium channel, Front.

47.

Cherubini, M., Lopez Molina, L., and Gines, S. (2020)

Pharmacol., 8, 302, doi: 10.3389/fphar.2017.00302.

Mitochondrial fission in Huntington’s disease mouse stria

61.

Martina, M., Turcotte, M. E., Halman, S., and

tum disrupts ER mitochondria contacts leading to distur

Bergeron, R. (2007) The sigma 1 receptor modulates

bances in Ca²⁺ efflux and Reactive Oxygen Species (ROS)

NMDA receptor synaptic transmission and plasticity via

homeostasis, Neurobiol. Dis., 136, 104741, doi: 10.1016/

SK channels in rat hippocampus, J. Physiol., 578, 143 157,

j.nbd.2020.104741.

doi: 10.1113/jphysiol.2006.116178.

48.

Schmidt, M. E., Buren, C., Mackay, J. P., Cheung, D., Dal

62.

Klette, K. L., Lin, Y., Clapp, L. E., DeCoster, M. A.,

Cengio, L., et al. (2018) Altering cortical input unmasks

Moreton, J. E., and Tortella, F. C. (1997) Neuroprotective

synaptic phenotypes in the YAC128 cortico striatal co cul

sigma ligands attenuate NMDA and trans ACPD induced

ture model of Huntington disease, BMC Biol., 16, 58,

calcium signaling in rat primary neurons, Brain Res., 756,

doi: 10.1186/s12915 018 0526 3.

231 240, doi: 10.1016/s0006 8993(97)00142 x.

49.

Koch, E. T., Woodard, C. L., and Raymond, L. A. (2018)

63.

Al Saif, A., Al Mohanna, F., and Bohlega, S. (2011) A

Direct assessment of presynaptic modulation of cortico

mutation in sigma 1 receptor causes juvenile amyotrophic

striatal glutamate release in a Huntington’s disease mouse

lateral

sclerosis,

Ann. Neurol.,

70,

913919,

model, J. Neurophysiol., 120, 3077 3084, doi: 10.1152/jn.

doi: 10.1002/ana.22534.

00638.2018.

64.

Tagashira, H., Shinoda, Y., Shioda, N., and Fukunaga, K.

50.

Mackay, J. P., Buren, C., Smith Dijak, A. I., Koch, E. T.,

(2014) Methyl pyruvate rescues mitochondrial damage

Zhang, P., et al. (2020) Spontaneous axonal ER Ca²⁺ waves

caused by SIGMAR1 mutation related to amyotrophic lat

mediate a shift from action potential dependent to inde

eral sclerosis, Biochim. Biophys. Acta, 1840, 3320 3334,

pendent glutamate release in the YAC128 HD Model,

doi: 10.1016/j.bbagen.2014.08.012.

bioRxiv, doi: 10.1101/2020.01.31.929299.

65.

Tsai, S. Y., Hayashi, T., Harvey, B. K., Wang, Y., Wu, W. W.,

51.

Smith Dijak, A. I., Nassrallah, W. B., Zhang, L. Y. J.,

et al. (2009) Sigma 1 receptors regulate hippocampal den

Geva, M., Hayden, M. R., and Raymond, L. A. (2019)

dritic spine formation via a free radical sensitive mecha

Impairment and restoration of homeostatic plasticity in

nism involving Rac1xGTP pathway, Proc. Natl. Acad. Sci.

cultured cortical neurons from a mouse model of

USA, 106, 22468 22473, doi: 10.1073/pnas.0909089106.

Huntington’s disease, Front. Cell Neurosci., 13, 209,

66.

Tchedre, K. T., and Yorio, T. (2008) Sigma 1 receptors protect

doi: 10.3389/fncel.2019.00209.

RGC 5 cells from apoptosis by regulating intracellular calci

52.

Parievsky, A., Moore, C., Kamdjou, T., Cepeda, C.,

um, Bax levels, and caspase 3 activation, Invest. Ophthalmol.

Meshul, C. K., and Levine, M. S. (2017) Differential elec

Vis. Sci., 49, 2577 2588, doi: 10.1167/iovs.07 1101.

trophysiological and morphological alterations of thalam

67.

Bauer, P. O., Hudec, R., Ozaki, S., Okuno, M., Ebisui, E.,

ostriatal and corticostriatal projections in the R6/2 mouse

et al. (2011) Genetic ablation and chemical inhibition of

model of Huntington’s disease, Neurobiol. Dis., 108, 29

IP3R1 reduce mutant huntingtin aggregation, Biochem.

44, doi: 10.1016/j.nbd.2017.07.020.

Biophys. Res. Commun., 416, 13 17, doi: 10.1016/j.bbrc.

53.

Kolodziejczyk, K., and Raymond, L. A. (2016) Differential

2011.10.096.

changes in thalamic and cortical excitatory synapses onto

68.

Miki, Y., Tanji, K., Mori, F., and Wakabayashi, K. (2015)

striatal spiny projection neurons in a Huntington disease

Sigma 1 receptor is involved in degradation of intranuclear

mouse model, Neurobiol. Dis., 86, 62 74, doi: 10.1016/

inclusions in a cellular model of Huntington’s disease,

j.nbd.2015.11.020.

Neurobiol. Dis., 74, 25 31, doi: 10.1016/j.nbd.2014.11.005.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021

СИГМА 1 РЕЦЕПТОР - НОВАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ХАНТИНГТОНА 563

69.

Ryskamp, D., Wu, J., Geva, M., Kusko, R., Grossman, I.,

72. Sahlholm, K., Arhem, P., Fuxe, K., and Marcellino, D.

Hayden, M., and Bezprozvanny, I. (2017) The sigma 1

(2013) The dopamine stabilizers ACR16 and ( ) OSU6162

receptor mediates the beneficial effects of pridopidine in a

display nanomolar affinities at the sigma 1 receptor, Mol.

mouse model of Huntington’s disease, Neurobiol. Dis., 97,

Psychiatry, 18, 12 14, doi: 10.1038/mp.2012.3.

46 59, doi: 10.1016/j.nbd.2016.10.006.

73. Brimson, J. M., Brimson, S., Chomchoei, C., and

70.

Ryskamp, D. A., Korban, S., Zhemkov, V., Kraskovskaya,

Tencomnao, T. (2020) Using sigma ligands as part of a

N., and Bezprozvanny, I. (2019) Neuronal sigma 1 recep

multi receptor approach to target diseases of the brain,

tors: signaling functions and protective roles in neurode

Expert Opin. Ther. Targets,

1 20, doi:

10.1080/

generative diseases, Front. Neurosci.,

13,

862,

14728222.2020.1805435.

doi: 10.3389/fnins.2019.00862.

74. Grachev, I. D., Meyer, P. M., Becker, G. A., Bronzel, M.,

71.

Eddings, C. R., Arbez, N., Akimov, S., Geva, M., Hayden,

Marsteller, D., et al. (2020) Sigma 1 and dopamine D2/D3

M. R., and Ross, C. A. (2019) Pridopidine protects neu

receptor occupancy of pridopidine in healthy volunteers

rons from mutant huntingtin toxicity via the sigma 1

and patients with Huntington’s disease: a [(18)F] fluspi

receptor, Neurobiol. Dis., 129, 118 129, doi: 10.1016/j.nbd.

dine and [(18)F] fallypride PET study, Eur. J. Nucl. Med.

2019.05.009.

Mol. Imaging, doi: 10.1007/s00259 020 05030 3.

NORMALIZATION OF THE CALCIUM BALANCE IN STRIATAL NEURONS

IN HUNTINGTON’S DISEASE: THE ROLE OF SIGMA 1 RECEPTOR

AS A POTENTIAL TARGET FOR THERAPY

Mini review

N. A. Kraskovskaya¹* and I. B. Bezprozvanny^1,2*

¹ Laboratory of Molecular Neurodegeneration, Peter the Great Saint Petersburg Polytechnic University,

195251 Saint Petersburg, Russia; E mail: ninakraskovskaya@gmail.com; mnlabspb@gmail.com

² Department of Physiology, UT Southwestern Medical Center at Dallas, 75390 Dallas, USA

Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative, dominantly inherited genetic disease. The cause of HD is the

expansion of the polyglutamine tract in the huntingtin gene. At the cellular level HD is characterized by the accumu

lation of a mutant huntingtin protein in brain cells resulting in development of the HD phenotype which include

mental disorders, decreased cognitive abilities and progressive motor impairment in the form of chorea. Despite

numerous studies, a clear connection between the accumulation of mutant protein and the selective death of striatal

neurons has not yet been established. Recent studies have shown impairment in calcium homeostasis in striatal neu

rons in case of HD. Cells of this type are extremely sensitive to changes in the concentration of calcium in the cyto

plasm and its excessive increase leads to their death. One of the possible ways to normalize the calcium balance in

striatum neurons is through to the sigma 1 receptor (S1R). This protein is a calcium sensor and exhibits modulating

chaperone activity under conditions of cell stress observed during the development of many neurodegenerative dis

eases. Ligand operated functioning makes S1R a new promising molecular target for the development of drug thera

py for HD treatment based on the agonists of the receptor.

Keywords: sigma 1 receptor, Huntington’s disease, dendritic spines, calcium, store operated calcium entry, endoplas

mic reticulum, mitochondria

БИОХИМИЯ том 86 вып. 4 2021