БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 5, с. 667 - 671
УДК 577.71:576.385:575.113:612.67:575.1
ОТДАЛЕННЫЕ ИСХОДЫ СЕПСИСА
Мини обзор
© 2021
О.А. Гребенчиков*, А.Н. Кузовлев
НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского ФНКЦ РР, 107031 Москва, Россия;
электронная почта: oleg.grebenchikov@yandex.ru
Поступила в редакцию 10.12.2020
После доработки 16.03.2021
Принята к публикации 22.03.2021
Сепсис - одна из важнейших проблем современной медицины. Отдаленные исходы у пациентов, перенес
ших септический шок, который развивается при тяжелом течении сепсиса, демонстрируют удручающую
картину - у 75% людей, выживших после сепсиса и перенесших септический шок, отмечаются признаки
органной недостаточности и стойкий функциональный дефицит. Характер течения острого септического
процесса и объем лечения в отделении реанимации в значительной степени определяют патогенез дальней
ших осложнений. В этой связи заслуживает внимания и обсуждения среди врачей реаниматологов концеп
ция «феноптоза», предложенная В.П. Скулачевым, в рамках которой септический шок считается «суици
дальным механизмом» запрограммированной смерти организма, который защищает человеческую популя
цию от опасно инфицированных индивидов. В статье предложена концепция потенциального лечения сеп
сиса, основанная на идентификации и блокаде всех рецепторов, участвующих в обработке феноптотичес
кого сигнала, вызванного липополисахаридом и другими инициирующими септический шок веществами.
Представляется перспективным поиск средств, которые могут блокировать молекулярные механизмы реа
лизации феноптозного сигнала.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сепсис, септический шок, липополисахарид, летальность, феноптоз.
DOI: 10.31857/S0320972521050043
ВВЕДЕНИЕ
Септический шок - это циркуляторные, кле
точные и метаболические нарушения при сеп
Сепсис - одна из важнейших проблем сов
сисе, сопровождающиеся высокой леталь
ременной медицины. Представление врачей
ностью, гипотензией, требующие введения ва
анестезиологов реаниматологов о сепсисе нача
зопрессоров, и гиперлактатемией > 2 ммоль/л,
ло складываться в 1991 г. с концепции континуу
несмотря на адекватную инфузию [5].
ма системного воспалительного ответа, сепси
Таким образом, из клинической практики
са, тяжелого сепсиса и септического шока. В
реаниматологии исключается термин «систем
2001 г. диагностические критерии сепсиса были
ная воспалительная реакция» в связи с его не
расширены, однако это не позволило повысить
достаточной специфичностью. В то же время
их чувствительность и специфичность [1]. В
любой сепсис по определению считается тяже
2016 г. были разработаны обновленные крите
лым, то есть с наличием признаков органной
рии, получившие название Sepsis 3 [2, 3]. Согла
недостаточности.
сно им, сепсис определяют как жизнеугрожаю
В качестве универсальной оценки степени
щую органную дисфункцию вследствие дисре
тяжести органной недостаточности предложена
гуляторного ответа организма на инфекцию. В
шкала SOFA (Sequential Organ Failure
России в настоящее время сепсис определяют
Assessment), которая уже длительное время ис
как патологический процесс, в основе которого
пользуется врачами анестезиологами реанима
лежит реакция организма в виде генерализован
тологами. Для среднего медицинского персона
ного (системного) воспаления на инфекцию
ла также разработаны критерии ранней диаг
различной природы (бактериальную, вирусную,
ностики признаков нестабильности пациента -
грибковую) в сочетании с остро возникшими
qSOFA (quick SOFA).
признаками органной дисфункции и/или дока
Частота встречаемости сепсиса - от 148 до
зательствами микробной диссеминации [4].
288 случаев на 100 000 госпитализаций, что
только в США составляет около 1,7 млн случаев
* Адресат для корреспонденции.
в год [6, 7]. Сепсис - одна из наиболее распро
667
4*
668
ГРЕБЕНЧИКОВ, КУЗОВЛЕВ
страненных причин смерти в некардиологичес
сированию сердечно сосудистых заболеваний.
ких отделениях реанимации во всем мире [8],
В наблюдательном исследовании с участием
при которой летальность достигает 26%, что для
4179 пациентов, которые были выписаны из
США составляет около 270 тыс. случаев в год
стационара после перенесенного сепсиса, час
[9]. Что же касается мировой статистики, то
тота новых сердечно сосудистых событий (ин
ежегодно более 19 млн человек переживают сеп
фаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная
сис, определяемый как опасная для жизни ост
смерть и желудочковые аритмии) в течение года
рая дисфункция органов, вторичная по отноше
составила 29,5%, что в 1,9 раза выше по сравне
нию к инфекции. Около 14 млн человек дожива
нию с контрольной популяцией [21, 22].
ют до выписки из больницы [10].
Что касается летальности в отдаленном пе
По данным многочисленных исследований,
риоде после перенесенного сепсиса, то на сегод
частота развития септического шока при пос
няшний день существует ряд ретроспективных
туплении в отделение реанимации и интенсив
популяционных исследований. При исследова
ной терапии (ОРИТ) оценивается в 10,4%
нии когорты из 970 пациентов, включающей
(95% ный доверительный интервал 5,9-16,1%)
людей с перенесенным инсультом и сепсисом,
[11], при этом госпитальная летальность от сеп
то 1 , 2
и 5 летняя летальность от всех причин
тического шока 20-25 лет назад составляла бо
составила 23, 28,8 и 43,8% соответственно по
лее 50% [12, 13]. На сегодняшний день, несмот
сравнению с показателями летальности среди
ря на усилия медицинского и научного сообще
тех пациентов, которые не переносили сепсис -
ства, летальность остается значительно высо
1, 2,6 и 8,3% соответственно [23]. В другом ис
кой: по данным недавнего систематического об
следовании, выполненном в Шотландии, были
зора, проведенного Shankar Hari et al., леталь
изучены отдаленные исходы у 439 пациентов,
ность от септического шока составила в среднем
переживших тяжелый сепсис в отделении ин
46,5% [14]. И только последний мета анализ,
тенсивной терапии. Летальность через 3,5 года
выполненный Vincent J. L. et al., показал тен
составила 58%, а через 5 лет - 61% [24].
денцию к улучшению результатов лечения сеп
И, наконец, наибольший интерес представ
тического шока в Европе и Северной Америке:
ляет обширное ретроспективное когортное ис
по их данным, уровень смертности от септичес
следование, в котором были проанализированы
кого шока составил 38% [15].
данные о 83 974 пациентах, перенесших септи
Основа лечения сепсиса: своевременная диа
ческий шок, сепсис и тяжелые инфекции в про
гностика и контроль очага инфекции, сбалан
межутке 2009-2016 гг. в Германии. Важность
сированное проведение инфузии и введение ва
этого исследования заключается в том, что па
зопрессорных препаратов, рациональная анти
циенты были отобраны с использованием кри
биотикотерапия. Приблизительно у 75% пациен
териев, близких к нынешнему определению
тов, выживших после сепсиса, отмечаются приз
Sepsis 3. Число выживших пациентов с тяжелы
наки органной недостаточности и функциональ
ми инфекциями составило 28 449, с сепсисом -
ный дефицит (физический, когнитивный, пси
53 085, с септическим шоком - 2440 человек.
хологический) [16]. Дальнейшая судьба пациен
При этом 5 летняя летальность при развившем
тов, переживших сепсис, выглядит следующим
ся септическом шоке составила 56,1% (1369 па
образом: половина пациентов выздоравливает,
циентов из
2440), при сепсисе
-
62,1%
одна треть умирает в течение следующего года,
(32 952/53 085) и при тяжелых инфекциях -
одна шестая имеет тяжелые стойкие функцио
52,4% (14 909 / 28 449) [25].
нальные нарушения (например, неспособность
На сегодняшний день практически не суще
самостоятельно обслуживать себя в быту). У вы
ствует проспективных наблюдательных иссле
живших пациентов наблюдается 3 кратное ухуд
дований о влиянии перенесенного сепсиса на
шение умеренных и тяжелых когнитивных нару
исходы лечения в отдаленном периоде после
шений (6,1 и 16,7% до и после госпитализации
выписки из стационара. Поэтому были иниции
соответственно), высокая распространенность
рованы исследования, которые позволят оце
психических проблем, включая тревогу (32%),
нить среднесрочные и долгосрочные функцио
депрессию (29%) или посттравматическое стрес
нальные нарушения у пациентов, перенесших
совое расстройство (44%). Около 40% пациентов
сепсис в ОРИТ. В немецком исследовании Mid
повторно госпитализируются в течение 90 дней
German Sepsis Cohort (MSC) предполагаемый
после выписки: из них по поводу инфекции -
расчетный объем выборки составляет 3000 па
11,9%, сердечной недостаточности - 5,5%, ост
циентов, выписанных из ОРИТ после перене
рой почечной недостаточности - 3,3% [17-20].
сенного сепсиса [26]. Будут проанализированы
Перенесенный сепсис может непосред
функциональная активность в повседневной
ственно способствовать развитию или прогрес
жизни, а также 3 и 5 летняя летальность, ког
БИОХИМИЯ том 86 вып. 5 2021
ОТДАЛЕННЫЕ ИСХОДЫ СЕПСИСА
669
нитивные, эмоциональные и физические нару
шение функций иммунной системы. Патогенез
шения. В четырех голландских клиниках в
осложнений перенесенного сепсиса после вы
ОРИТ уже проводится MONITOR IC, представ
писки из стационара изучен мало, но, вероятно,
ляющее собой многоцентровое проспективное
зависит от остроты септического состояния
контролируемое когортное исследование. Па
(например, тяжесть инфекции, особенности ре
циенты включаются в исследование в период с
акции хозяина на инфекцию) и качества оказан
июля 2016 г. по июль 2021 г. и будут наблюдаться
ного лечения в ОИТ (например, своевремен
в течение 5 лет. Согласно планированию иссле
ность и правильность оказания медицинской
дования, предполагается отобрать 12 000 паци
помощи при сепсисе, ятрогенные осложнения,
ентов, выживших после лечения в ОРИТ, при
связанные с лечением). Особого внимания зас
чем когорта пациентов, перенесших сепсис, бу
луживает проблема лечения септического шока.
дет проанализирована отдельно. Конечные точ
Приведенные статистические данные говорят о
ки исследования: функциональная активность,
том, что за последнюю четверть века не удалось
летальность, когнитивные, эмоциональные и
заметно снизить госпитальную летальность,
физические нарушения [27].
несмотря на постоянно совершенствуемые алго
Ухудшение состояния здоровья после пере
ритмы диагностики и лечения [28]. Отдаленные
несенного сепсиса имеет много причин: это и
исходы у пациентов, перенесших септический
прогрессирование хронических заболеваний, и
шок, также демонстрируют удручающую карти
остаточная органная недостаточность, и нару
ну: через 2 года в живых остается менее четверти
Основные рецепторы DAMPs, PAMPs и транскрипционные факторы, участвующие в передаче сигнала. Рецепторы
PAMPs (оранжевые) и DAMPs (зелёные) находятся на плазматической мембране клетки. Стимуляция этих рецепторов
приводит к активации внутриклеточного сигнального пути и транскрипционных факторов (обозначены прямоугольни
ками), инициации транскрипции провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления и апоптоза. Внутри
клеточные патогенные PAMPs могут узнаваться цитоплазматическими или эндосомальными рецепторами. (С цветным
БИОХИМИЯ том 86 вып. 5 2021
670
ГРЕБЕНЧИКОВ, КУЗОВЛЕВ
пациентов с разной степенью выраженности ор
появления в крови и тканях грамотрицательных
ганной дисфункции. В этой связи заслуживает
бактерий. Если степень заражения не слишком
внимания и обсуждения среди врачей реанима
высока, то все эти меры, безусловно, полезны
тологов концепция «феноптоза», предложенная
для организма. Вот почему общепринятое мне
Владимиром Петровичем Скулачевым.
ние о сепсисе состоит в том, что он представля
По его мнению, септический шок - это «суи
ет собой чрезмерное использование макроорга
цидальный механизм» запрограммированной
низмом своих защитных средств против пато
смерти организма, который было предложено
генных микроорганизмов [31, 32]. В усилении
назвать «феноптозом» (по аналогии с апопто
воспалительного ответа, вызванного патогеном,
зом), который защищает человеческую популя
принимают участие не только «чужеродные»
цию от опасно инфицированных пациентов
молекулы этого патогена (PAMPs), но и разру
[29]. Многие признаки септического шока ука
шенные компоненты клеток и тканей организ
зывают на то, что гибель больного инициирова
ма хозяина (DAMPs), которые, действуя совме
на самим организмом, в то время как роль воз
стно, приводят к активации целого ряда тран
будителя достаточно пассивна. Эндотоксин, вы
скрипционных факторов (рисунок).
зывающий избыточную воспалительную реак
Феноптоз - это последняя линия обороны,
цию - это липополисахарид, образующий стен
когда самоликвидация наиболее опасных инфи
ку грамотрицательной бактерии. Токсичность
цированных особей предотвращает гибель по
эндотоксина зависит от эндотоксин связываю
пуляции. На сегодняшний день мы смогли изба
щего белка в крови пациента и некоторых ре
виться от большинства особо опасных инфек
цепторов в плазматической мембране клеток че
ционных заболеваний, но феноптоз продолжает
ловека (TLR4), после связывания с которыми
приводить к смерти пациентов с инфекциями,
инициируется массивный выброс цитокинов за
которые уже не представляют опасности для по
счет активации транскрипционных факторов
пуляции. В такой ситуации становится важным
NF κB, IRF3 и AP1 (рисунок), которые в край
поиск средств, которые могут сломать эту ата
них случаях могут вызывать апоптоз клеток ор
вистическую программу самоуничтожения ин
ганов мишеней. По мнению Скулачева, вполне
дивида и заблокировать молекулярные механиз
вероятно, что развитие септического шока будет
мы реализации феноптозного сигнала.
невозможно, когда мы идентифицируем и бло
кируем все рецепторы, участвующие в обработ
ке феноптотического сигнала, вызванного ли
Конфликт интересов. Авторы заявляют об от
пополисахаридом и другими инициирующими
сутствии конфликта интересов.
веществами [30]. Что касается бактериального
Соблюдение этических норм. Настоящая
липополисахарида как такового, то он, по види
статья не содержит описания каких либо иссле
мому, не опасен до тех пор, пока не может быть
дований с участием людей или животных в каче
распознан макроорганизмом, являясь сигналом
стве объектов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Angus, D. C., Linde Zwirble, W. T., Lidicker, J.,
international guidelines for management of sepsis and sep
Clermont, G., Carcillo, J., and Pinsky, M. R. (2001)
tic shock, Crit. Care Med., 45, 486 552.
Epidemiology of severe sepsis in the United States: analy
6. Zimmerman, J. E., Kramer, A. A., and Knaus, W. A. (2013)
sis of incidence, outcome, and associated costs of care,
Changes in hospital mortality for United States intensive
Crit. Care Med., 29, 1303 1310.
care unit admissions from 1988 to 2012, Crit. Care, 17, R81.
2.
Singer, M., Deutschman, C. S., Seymour, C. W., Shankar
7. Halpern, N. A., and Pastores, S. M. (2010) Critical care
Hari, M., Annane, D., et al. (2016) The third international
medicine in the United States 2000 2005: an analysis of
consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis 3),
bed numbers, occupancy rates, payer mix, and costs, Crit.
JAMA, 315, 801 810, doi: 10.1001/jama.2016.0287.
Care Med., 38, 65 71.
3.
Seymour, C. W., Liu, V. X., Iwashyna, T. J., Brunkhorst,
8. Reinhart, K., Daniels, R., Kissoon, N., Machado, F. R.,
F. M., et al (2016) Assessment of clinical criteria for sepsis:
Schachter, R. D., and Finfer, S. (2017) Recognizing sepsis
for the Third International Consensus Definitions for
as a global health priority - a WHO resolution, N. Engl.
Sepsis and Septic Shock (Sepsis 3), JAMA, 315, 762 774,
J. Med., 377, 414 417.
doi: 10.1001/jama.2016.0288.
9. Rhee, C., Dantes, R., Epstein, L., Murphy, D. J.,
4.
Руднов В. А., Кулабухов В. В. (2016) Сепсис 3: Обнов
Seymour, C. W., et al. (2017) Incidence and trends of sep
ленные ключевые положения, потенциальные проб
sis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009 2014,
лемы и дальнейшие практические шаги, Вестник
JAMA, 318, 1241 1249.
анестезиологии и реаниматологии,
13,
4 11,
10. Fleischmann, C., Scherag, A., Adhikari, N. K. J.,
doi: 10.21292/2078 5658 2016 13 4 4 11.
Hartog, C. S., Tsaganos, T., et al. (2016) International
5.
Rhodes, A., Evans, L. E., Alhazzani, W., Levy, M. M.,
forum of acute care trialists. Assessment of global inci
Antonelli, M., et al. (2017) Surviving Sepsis Campaign:
dence and mortality of hospital treated sepsis: current esti
БИОХИМИЯ том 86 вып. 5 2021
ОТДАЛЕННЫЕ ИСХОДЫ СЕПСИСА
671
mates and limitations, Am J. Respir. Crit. Care Med., 193,
22.
Ou, S. M., Chu, H., Chao, P. W., Lee, Yi J., Kuo, S. C.,
259 272.
et al. (2016) Long term mortality and major adverse cardio
11.
Bauer, M., Groesdonk, H. V., Preissing, F., Dickmann, P.,
vascular events in sepsis survivors: a nationwide population
Vogelmann, T., et al. (2021) Mortality in sepsis and septic
based study, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 194, 209 217.
shock in Germany. Results of a systematic review and
23.
Wang, H. E., Szychowski, J. M., Griffin, R.,
meta analysis, Anaesthesist, 9, 1 8, doi: 10.1007/s00101
Safford, M. M., Shapiro, N. I., and Howard, G. (2014)
021 00917 8.
Long term mortality after community acquired sepsis: a
12.
Brun Buisson, C., Doyon, F., Carlet, J., Dellamonica, P.,
longitudinal population based cohort study, BMJ Open, 4,
Gouin, F., et al. (1995) Incidence, risk factors, and out
e004283, doi: 10.1136/bmjopen 2013 004283.
come of severe sepsis and septic shock in adults. A multi
24.
Cuthbertson, H., Elders, A., Hall, S. (2013) Mortality and
center prospective study in intensive care units. French
quality of life in the five years after severe sepsis, Crit. Care,
ICU Group for Severe Sepsis, JAMA, 274, 968 974.
17, R70.
13.
Annane, D., Aegerter, P., Jars Guincestre, M. C., and
25.
Rahmel, T., Schmitz, S., Nowak, H., Schepanek, K.,
Guidet, B. (2003) Current epidemiology of septic shock:
Bergmann, L., et al. (2020) Long term mortality and out
the CUB Rea Network, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168,
come in hospital survivors of septic shock, sepsis, and
165 172.
severe infections: the importance of aftercare, PLoS One,
14.
Shankar Hari, M., Phillips, G. S., Levy, M. L.,
15, e0228952, doi: 10.1371/journal.pone.0228952.
Seymour, C. W., Liu, V. X., et al. (2016) Developing a new
26.
Scherag, A., Hartog, C. S., Fleischmann, C., Dominique
definition and assessing new clinical criteria for septic
Ouart, D., Hoffmann, F., et al. (2017) A patient cohort on
shock: for the third international consensus definitions for
long term sequelae of sepsis survivors: study protocol of the
sepsis and septic shock (Sepsis 3), JAMA, 315, 775 787.
Mid German Sepsis Cohort, BMJ Open, 7, e016827,
15.
Vincent, J. L., Gabriel, J., David, S., Olariu, E., and
doi: 10.1136/ bmjopen 2017 016827.
Cadwell, K. (2019) Frequency and mortality of septic
27.
Geense, W., Zegers, M., Vermeulen, H., van den
shock in Europe and North America: a systematic review
Boogaard, M., and van der Hoeven, J. (2017) MONITOR
and meta analysis, Crit. Care, 23, 196, doi: 10.1186/
IC study, a mixed methods prospective multicentre con
s13054 019 2478 6.
trolled cohort study assessing 5 year outcomes of ICU sur
16.
Schmidt, K., Gensichen, J., Fleischmann Struzek, C.,
vivors and related healthcare costs: a study protocol, BMJ
Bahr, V., Pausch, C., et al. (2020) Long term survival fol
Open, 7, e018006, doi: 10.1136/ bmjopen 2017 018006.
lowing sepsis, Dtsch. Arztebl. Int., 46, 775782, doi:
28.
Henriksen, D. P., Pottegard, A., Laursen, C. B., Jensen,
10.3238/arztebl.2020.0775.
T. G., Hallas, J., et al. (2017) Intermediate term and long
17.
Iwashyna, T. J., Ely, E. W., Smith, D. M., and
term mortality among acute medical patients hospitalized
Langa, K. M. (2010) Long term cognitive impairment and
with community acquired sepsis: a population based
functional disability among survivors of severe sepsis,
study, Eur J Emerg Med., 24, 404 410, doi: 10.1097/
JAMA, 304, 1787 1794.
MEJ.0000000000000379.
18.
Alobaidi, R., Basu, R. K., Goldstein, S. L., and
29.
Skulachev, V. P. (1997) Aging is a specific biological func
Bagshaw, S. M. (2015) Sepsis associated acute kidney
tion rather than the result of a disorder in complex living
injury, Semin. Nephrol., 35, 2 11.
systems: biochemical evidence in support of Weismann’s
19.
Prescott, H. C., Langa, K. M., and Iwashyna, T. J. (2015)
hypothesis, Biochemistry (Moscow), 62, 1191 1195.
Readmission diagnoses after hospitalization for severe sepsis
30.
Skulachev, V. P. (1999) Phenoptosis: programmed death of
and other acute medical conditions, JAMA, 313, 1055 1057.
an organisms, Biochemistry (Moscow), 64, 1418 1426.
20.
Prescott, H., and Angus, D. (2018) Enhancing recovery
31.
Skulachev, V. P. (2002) Programmed death phenomena:
from sepsis: a review, JAMA,
319,
6275,
from organelle to organism, Ann N Y Acad Sci., 959, 214
doi: 10.1001/jama.2017.17687.
237, doi: 10.1111/j.1749 6632.2002.tb02095.x.
21.
Yende, S., Linde Zwirble, W., Mayr, F., Weissfeld, L. A.,
32.
Skulachev, V. P. (2003) Aging and the programmed death
Reis, S., and Angus, D. C. (2014) Risk of cardiovascular
phenomenon, in Top. Curr. Genet. (Nystrom, T., and
events in survivors of severe sepsis, Am. J. Respir. Crit. Care
Osiewacz, H. D., eds.) Model System in Aging, Springer
Med., 189, 106501074.
Verlag, Berlin Heidelelberg, pp. 192 237.
LONG TERM OUTCOMES AFTER SEPSIS
Mini Review
O. A. Grebenchikov* and A. N. Kuzovlev
Negovsky Scientific Research Institute of General Reanimatology, 107031 Moscow, Russia;
E*mail: oleg.grebenchikov@yandex.ru
Sepsis is one of the most significant problems of modern medicine. Long term outcomes in patients after septic shock
seems very depressing: in 75% of patients who survived sepsis and underwent septic shock, there are signs of organ fail
ure and persistent functional deficit. The acute septic process and the treatment in the intensive care unit itself large
ly determines the pathogenesis of further complications of sepsis. In this regard, the concept of “phenoptosis” pro
posed by Prof. Skulachev, in which septic shock is a suicidal mechanism of programmed death of an organism, which
protects the human population from dangerously infected individuals. The article describes a potential treatment con
cept for sepsis based on the notion that septic shock will not be possible when we identify and block all receptors
involved in the processing of phenoptotic signal caused by lipopolysaccharide and other substances that initiate sep
tic shock. It seems promising to search for agents that can block the molecular mechanisms of the phenoptotic signal
realization.
Keywords: sepsis, septic shock, lipopolysaccharide, lethality, phenoptosis
БИОХИМИЯ том 86 вып. 5 2021
