БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 6, с. 805 - 815

УДК 577.25

ИЗМЕНЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ

В ГИППОКАМПЕ ПОСЛЕ ФОКАЛЬНОЙ ИШЕМИИ МОЗГА:

УЧАСТИЕ В ИНДУКЦИИ ДЛИТЕЛЬНЫХ КОГНИТИВНЫХ

И ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ

Обзор

Г.Т. Шишкина¹*, Т.С. Калинина¹, Н.В. Гуляева²,

Д.А. Ланшаков¹, Н.Н. Дыгало¹

¹ Федеральное государственное бюджетное научное учреждение

«Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»,

600090 Новосибирск, Россия; электронная почта: gtshi@bionet.nsc.ru

² Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

«Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН»,

117485 Москва, Россия

Поступила в редакцию 14.10.2020

После доработки 23.12.2020

Принята к публикации 09.01.2021

Поражения мозга при фокальной ишемии/инсульте сопровождаются длительными изменениями экспрес

сии генов в гиппокампе - лимбической структуре мозга, участвующей в регуляции ключевых аспектов выс

шей нервной деятельности, включая когнитивные функции и эмоции. Задействованные при этом гены и

соответственно кодируемые ими белки принципиальны для формирования индуцируемых ишемией отсро

ченных психоэмоциональных и когнитивных нарушений. Центральным фактором, обусловливающим пост

инсультные последствия, может являться индуцированная ишемией активация нейровоспаления в гиппо

кампе. Исследование динамики изменений экспрессии генов в гиппокампе после ишемии мозга является

важным шагом к пониманию молекулярных путей, ответственных за развитие постинсультных когнитив

ных и психических патологий.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фокальное повреждение мозга, нейровоспаление, гиппокамп, экспрессия генов,

ослабление когнитивной функции, депрессия.

DOI: 10.31857/S032097252106004X

ВВЕДЕНИЕ

фективно для увеличения продолжительности

жизни пациентов в среднем на 10 лет [2]. Выяс

Острые нарушения мозгового кровообраще

нение механизмов постинсультных патологий

ния часто приводят к ухудшению когнитивных

будет способствовать идентификации потенци

функций, а также развитию психических рас

альных терапевтических мишеней, необходи

стройств, таких как депрессия и тревожность

мых для разработки новых эффективных страте

[1-4]. Эти сопутствующие инсульту патологии

гий направленной терапии психических

представляют не только самостоятельную проб

расстройств.

лему, но и оказывают значительное негативное

Ведущую роль в запоминании и обучении, а

влияние на успешность постинсультной реаби

также формировании психоэмоциональных

литации, увеличивают инвалидизацию и смерт

состояний отводят гиппокампу. В частности,

ность больных [5, 6]. Несмотря на особенные

нейрогенез в субгранулярной зоне связывают

пути развитию и специфику этих патологий по

как с когнитивными, так и с психоэмоциональ

сравнению, например, с классическим большим

ными функциями. В связи с этим вторичное

депрессивным расстройством [4], применение

(отсроченное) повреждение этой структуры при

традиционных антидепрессантов оказалось эф

инсульте может иметь ключевое значение для

развития постинсультных когнитивных рас

Принятые сокращения: LPS - липополисахарид;

стройств и психических патологий [7, 8]. Моле

MCAO - окклюзия средней мозговой артерии.

кулярные механизмы отсроченных когнитив

* Адресат для корреспонденции.

ных и психических расстройств после ишеми

805

806

ШИШКИНА и др.

ческих повреждений мозга могут включать дли

жет быть избыток циркулирующего кортикосте

тельные изменения экспрессии генов в ключе

рона, взаимодействующего с рецепторами в

вых структурах мозга, включающих лимбичес

гиппокампе. Среди обсуждаемых причин отда

кую систему и, в первую очередь, гиппокамп.

ленных постинсультных психических патоло

Селективная чувствительность гиппокампа жи

гий, прежде всего депрессии, рассматривают

вотных к развитию нейровоспаления была опи

вклад стресса, индуцируемого ослаблением фи

сана при различных экстремальных воздействи

зического состояния и вынужденной социаль

ях [9]. С другой стороны, в исследованиях на

ной изоляцией перенесших инсульт пациентов

животных введение индуцирующего нейровос

[2]. В связи с этим в некоторых случаях при мо

паление бактериального липополисахарида

делировании сопутствующих патологий на жи

(lipopolysaccharide, LPS) приводило к ослабле

вотных, помимо MCAO, используют дополни

нию когнитивных функций [10] и изменению

тельное воздействие стрессоров [14, 15].

экспрессии генов в гиппокампе [11] в отдален

Ишемические повреждения сопровождают

ные периоды после введения эндотоксина. Это

ся активацией периферической и центральной

позволяет рассматривать факторы нейровоспа

иммунных систем. Согласно некоторым дан

ления в качестве ключевых посредников между

ным, имеющиеся модели патологии недостаточ

ишемией и отсроченными изменениями экс

но полно отражают активацию периферической

прессии генов, важных в патогенезе постин

иммунной системы. К примеру, у человека пос

сультных патологий. Целью данного обзора

ле инсульта меняется экспрессия значительного

явился сравнительный анализ имеющихся в ли

числа генов, в то время как вариации экспрес

тературе экспериментальных данных об острых

сии мышиных ортологов оказались близки к

и отдаленных изменениях экспрессии генов в

случайным, что, по мнению авторов, обусловле

гиппокампе после ишемического инсульта и ак

но различиями в лейкоцитарном составе крови

тивации нейровоспаления с отдаленными ког

человека и грызунов [16]. Помимо расширения

нитивными и психоэмоциональными послед

способов провоцирования экспериментального

ствиями.

инсульта, для выяснения роли провоспалитель

ных процессов в формировании отсроченных

постинсультных психопатологий необходимо

МОДЕЛИРОВАНИЕ ИШЕМИЧЕСКОГО

использовать методы специфической актива

ПОВРЕЖДЕНИЯ И НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ

ции этих процессов. Наиболее часто с этой

НА ГРЫЗУНАХ

целью используют как периферическое, так и

центральное введение LPS [17-19]. Хотя в нас

Исследования клеточных и молекулярных

тоящее время сходство молекулярных механиз

механизмов постинсультных психических и ког

мов поведенческих изменений, вызываемых

нитивных нарушений проводят в модельных

LPS у животных и человека, остается неясным,

экспериментах на животных, имитирующих эти

введение эндотоксина все же считают полезной

патологические состояния. Среди вызывающих

методикой, позволяющей моделировать инду

ишемию экспериментальных воздействий -

цированные нейровоспалением изменения в

тромбоэмболия, применение сосудосуживаю

центральной нервной системе, связанные с раз

щих препаратов, например, эндотелина 1, и др.

витием патологий [19].

[12]. У человека почти 85% инсультов связаны с

С целью определения механизмов развития

ишемическими повреждениями [2], являющи

постинсультных патологий и расширения воз

мися в большинстве случаев следствием окклю

можных путей терапевтических вмешательств

зии средней мозговой артерии (middle cerebral

ведутся активные поиски молекулярных нейро

artery occlusion, MCAO), поэтому транзиторная

биологических коррелятов психопатологичес

MCAO относится к наиболее частому способу

ких проявлений. Анализ экспрессии генов в

экспериментального провоцирования инсульта

ЦНС в разные периоды после ишемического

на грызунах. На крысах с использованием моде

воздействия безусловно способствует выявле

ли МСАО было показано, что фокальное ише

нию ключевых звеньев патологического процес

мическое повреждение неокортекса уже в пер

са и терапевтических мишеней. Изучение

вые дни запускает накопление кортикостерона

экспрессии генов в гиппокампе в отсроченном

и интерлейкина IL 1β в гиппокампе с большей

от ишемии периоде проводятся в основном для

выраженностью эффекта в его вентральной об

отдельных генов. Использование полногеном

ласти [13]. Сопоставление результатов с дина

ного транскриптомного анализа этой структуры

микой кортикостерона в крови после MCAO

ограничено преимущественно ранними срока

позволило предположить, что одним из факто

ми после экспериментального воздействия. Для

ров отсроченного повреждения гиппокампа мо

изучения роли нейровоспаления в отсроченных

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ В ГИППОКАМПЕ ПОСЛЕ ИШЕМИИ МОЗГА

807

изменениях экспрессии генов может быть ин

В период эксайтотоксического поражения

формативен сравнительный анализ результатов

клетки подвергаются быстрому набуханию, ко

после ишемии и LPS.

торое может приводить к противодействующей

этому процессу активации анионных каналов

VRACs (volume regulated anion channels). Эти ка

БЫСТРЫЕ ОТВЕТЫ ГИППОКАМПА

налы характеризуются способностью напрямую

НА ИШЕМИЧЕСКОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ

высвобождать глутамат. Последний, оказывая

дополнительное активирующее влияние на

Полагают, что развивающиеся в области не

NMDAR, способен усугублять повреждение

посредственного ишемического поражения

нейронов, как было недавно обнаружено в об

процессы, включающие повышенную продук

ласти CA1 гиппокампа мышей после MCAO

цию активных форм кислорода, оксида азота,

[28]. В связи с дисфункцией глутаматергической

глутаматергическую эксайтотоксичность, а так

нейротрансмиссии важен также ответ астроци

же нейровоспаление усиливают повреждающее

тов на ишемию. Их функция, в частности, свя

действие инсульта на клетки в области пораже

зана с удалением из экстраклеточного простран

ния и распространяют это влияние на структу

ства высвободившегося глутамата, что должно

ры, не получающие кровоснабжение через пов

ослаблять его эксайтотоксическое действие. Ак

режденную артерию. Появление после экспери

тивность астроцитов после инсульта увеличива

ментального инсульта активированных микро

ется, однако из за значительного усиления в

глиальных клеток в гиппокампе преимущест

этих условиях синтеза кальций связывающего

венно в CA3 области и зубчатой извилине [20]

белка S100B результат может оказаться негатив

служит, по мнению авторов, определенным сви

ным. Белок S100B, экспрессирующийся преи

детельством связи активации этих клеток с пов

мущественно в астроцитах, в низких концентра

реждением энторинальной коры и последую

циях оказывает положительное влияние на

щим вовлечением волокон перфорантного пути

клетки мозга; высокие же его концентрации

из энторинальной коры в гиппокамп, а также

приводят к снижению синтеза обладающего ан

комиссуральных волокон гиппокампа.

тиоксидантной активностью глутатиона и

Механизмы повреждающего действия ишемии

транспортера глутамата. Возникающая в резуль

на клетки гиппокампа. Ключевую роль в повреж

тате этого недостаточность обратного захвата

дении нейронов гиппокампа после ишемии от

глутамата вызывает его накопление в межкле

водят повышению уровня внеклеточного глута

точном пространстве, что способствует усиле

мата с последующей гипертрофированной акти

нию гибели нейронов. Угнетение синтеза S100B

вацией NMDA (N метил D аспартат) рецепто

повышало антиоксидантную защиту и улучшало

ров, что обусловливает массивное поступление

выживаемость нейронов после инсульта [29].

в клетки ионов кальция. Уровень внеклеточного

Транскриптомный анализ, проведенный через

глутамата в этой структуре, как было установле

сутки после MCAO, выявил увеличение экс

но на крысах с использованием микродиализа,

прессии другого гена из группы кальций связы

начинает увеличиваться с первых минут ишеми

вающих белков (S100) - S100a9 (кальграну

ческого воздействия [21]. Первые свидетельства

лин В), значение которого остается пока неяс

так называемой отсроченной гибели нейронов в

ным [26].

этой структуре обнаруживаются позже, чем в

В числе механизмов индуцируемой ишемией

коре и стриатуме [22], как правило, между 12 ча

гибели нейронов гиппокампа стоит также отме

сами и 7 днями после ишемии с пиковыми зна

тить активируемое MCAO увеличение уровня

чениями на 4 й день [23]. Как показано в ряде

белка VPS4B (vacuolar protein sorting associated

работ на крысах, через сутки после MCAO в гип

protein 4B). Этот белок локализуется преимуще

покампе могут фиксироваться отчетливые приз

ственно в цитоплазме нейронов и относится к

наки индукции апоптоза [24]. На гибель клеток

группе транспортных аденозинтрифосфатаз,

гиппокампа по такому пути указывают и выяв

связанных с секрецией и интернализацией эк

ленное в эти же сроки снижение экспрессии ге

зосом, внутриклеточным транспортом белков и

на антиапоптозного белка Bcl 2 и, напротив,

клеточной пролиферацией. В области CA1 гип

увеличение экспрессии гена проапоптозного

покампа увеличение уровня белка VPS4B дости

белка BAX [25]. В то же время в гиппокампе рас

гало пикового значения через

дня после

тет экспрессия белка исполнительной протеазы

MCAO и сопровождалось достоверным увеличе

апоптоза каспазы 3 [22, 26]. Увеличению коли

нием экспрессии активной каспазы 3, локали

чества апоптотических клеток сопутствуют вы

зованной в клетках совместно с VPS4B [30]. Ав

раженные изменения в экспрессии мРНК субъ

торы на культуре клеток PC12 продемонстриро

единиц NMDA рецепторов [27].

вали, что подавление экспрессии VPS4B с по

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

808

ШИШКИНА и др.

мощью интерферирующей РНК (siRNA) приво

цитокинов (М1) и нейротрофических факторов

дило к снижению уровня активной каспазы 3 и

(М2) [37].

снижало индуцированную недостатком кисло

Изменение экспрессии генов. Транскрипцион

рода и глюкозы клеточную гибель.

ный анализ, проведенный с помощью ДНК

Активация нейровоспаления. Продукты гибе

микрочипов или секвенирования РНК в гиппо

ли клеток мозга, вызванной ишемией, напри

кампе в первые часы (через 4,5-6 ч), а также че

мер, гиалуроновая кислота, белок группы 1 вы

рез сутки после MCAO, выявил соответствие

сокой подвижности (high mobility group box 1

изменений экспрессии генов с клеточными и

protein), мРНК, белки теплового шока и др., ак

нейробиологическими событиями. Методичес

тивируют мембранные Toll подобные (TLR) ре

кие особенности в опубликованных работах

цепторы с последующей стимуляцией высво

включают разную продолжительность окклю

бождения различных провоспалительных цито

зии, например, в течение 90, 120 или 180 мин, а

кинов, включающих TNF α (фактор некроза

также объем и состав образцов, например, ис

опухоли), IL 1α, IL 1β, IL 6, IFN [31]. Индуци

следование гиппокампа отдельно [25] или в

рованное нейровоспаление проявляется морфо

комплексе с другими подкорковыми структура

логической амебоидной трансформацией мик

ми [26]. Тем не менее представленные в этих ис

роглии, резидентных иммунных клеток мозга, а

следованиях результаты продемонстрировали

также вторичным повышением уровней провос

общую тенденцию в изменении экспрессии ряда

палительных цитокинов, продуцируемых как

генов, относящихся, прежде всего, к гибели кле

микроглией, так и астроцитами в ЦНС [32].

ток и активации нейровоспаления [24-26, 38].

Активированные микроглиальные клетки

Число генов с варьированной экспрессией в

обнаруживаются в гиппокампе крыс со второго

гиппокампе значительно увеличивалось в про

дня после MCAO [20]. Следует отметить, что

межутке времени между первыми часами и сут

микроглия выполняет в ЦНС двойную функ

ками после ишемии реперфузии, например,

цию [33]. Важная роль связана с нейропротек

между 4,5 и 24 ч - от 469 до 1939 генов [26]. Об

цией, которую клетки осуществляют посред

наружены также значительные различия между

ством выработки противовоспалительных ци

этими временными точками по составу генов с

токинов и нейротрофических факторов, прежде

измененной экспрессией, а также, вероятно, по

всего BDNF (brain derived neurotrophic factor),

физиологическому смыслу этих изменений.

способствующего, как было показано, выжива

Например, в первые часы отмечено повышение

емости нейронов в области пенумбры [34]. По

экспрессии генов сигнального каскада HIF

мимо экспрессии BDNF, в нейропротективной

(hypoxia inducible factor), в частности HIF 1.

функции микроглии участвует также содержа

Учитывая классическое влияние HIFs, способ

щий субъединицу α7 никотиновый ацетилхоли

ствующее экспрессии генов фактора роста эндо

новый рецептор, высокая экспрессия которого

телия сосудов (VEGF) и гликолитических фер

при нейровоспалении важна для выживаемости

ментов, указанное повышение экспрессии мо

нейронов [35]. Следует отметить, что в условиях

жет быть важным для поддержания метаболизма

нейровоспаления повышается низкая в норме

в обедненных ресурсами условиях и отражать

защитная фагоцитарная способность микро

быструю активацию адаптивных ответов на пов

глии. При этом полагают, что гиперактивация

реждение. Выраженным снижением экспрессии

или хроническая активация микроглии приво

в первые часы характеризовались гены, связан

дит к потере ею классической нейропротектив

ные с фосфорилированием белков [38]. Гены,

ной функции, проявляющейся также ослабле

изменение экспрессии которых было наиболее

нием ее роли в формировании и ремоделирова

значительным через сутки после ишемии ре

нии синапсов, что служит одной из причин

перфузии, участвуют в воспалении, окислитель

инициации развития нейродегенеративных за

ном фосфорилировании, стрессе эндоплазмати

болеваний, в том числе с нарушением психи

ческого ретикулума, апоптозе, аутофагии и раз

ческих и когнитивных функций [32]. Одним из

личных метаболических процессах.

ключевых транскрипционных факторов, ини

Были опубликованы различия транскрипци

циирующих провоспалительный цитокиновый

онного профиля между отдельными областями

ответ микроглии на ишемию и LPS в мозге, яв

гиппокампа (CA1 и CA3) у интактных мышей

ляется NF κΒ (nuclear factor kappa B) [36]. Этот

[39]. Через сутки после ишемии/гипоксии регио

фактор наряду с другим транскрипционным

нальные различия в экспрессии большинства

фактором CREB (cAMP response element bind

генов экспериментальных животных оказались

ing protein) полагают ответственным за пере

менее выраженными, что, по мнению авторов,

ключение фенотипов микроглиальных клеток,

связано с общей активацией транскрипции.

связанных с продукцией провоспалительных

Список генов, чья экспрессия претерпела изме

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ В ГИППОКАМПЕ ПОСЛЕ ИШЕМИИ МОЗГА

809

нения в обеих областях, как и в процитирован

ление экспрессии IL 1β в гиппокампе введени

ных выше работах, включал гены провоспали

ем вирусного вектора, кодирующего шпилеч

тельных факторов и гены, вовлекаемые в ответы

ную РНК к транскрипту этого интерлейкина,

на стрессоры. Среди наиболее значительных со

ослабляло депрессивно подобное поведение,

бытий в ранний период после ишемии - гибель

снижало повышенную тревожность и купирова

клеток и активация нейровоспаления.

ло нарушение памяти, индуцированные LPS

[51]. В экспериментах на ишемизированных

мышах введение тетрациклинового антибиоти

РОЛЬ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ

ка миноциклина противодействовало нейровос

В ПОСТИНСУЛЬТНЫХ НАРУШЕНИЯХ

палению, а вместе с ним - и индукции у живот

ных депрессивно подобного поведения и повы

Постинсультные психические патологии

шению тревожности [52].

часто связаны с когнитивными нарушениями и

Несмотря на то что имеющиеся данные ука

расстройствами настроения [1-4]. Поскольку

зывают на нейровоспаление как важный фактор

гиппокампу отводят важную роль в обработке

патогенеза постинсультных нарушений, конк

пространственной информации и формирова

ретные молекулярные механизмы, посредством

нии памяти, а также в контроле психоэмоцио

которых провоспалительные факторы воздей

нального состояния, значительное внимание

ствуют на когнитивные и психоэмоциональные

исследователей направлено на выяснение роли

функции, остаются не до конца ясными. Изуче

изменений в гиппокампе, включая нейровоспа

ние экспрессии генов и их белковых продуктов в

ление, в механизмах этих последствий инсульта.

гиппокампе в отдаленные сроки после ишеми

Постинсультные когнитивные нарушения

ческого воздействия выявляют многочисленные

проявляются ослаблением памяти, снижением

изменения, в частности, связанные с иммунной

внимания, дисфункцией речи. В исследованиях

и нейротрансмиттерными системами, воспале

на грызунах уменьшение нейровоспаления в

нием, нейродегенерацией, нейропротекцией,

гиппокампе после MCAO сопровождалось улуч

метаболизмом липидов, внутри и межклеточ

шением когнитивных функций животных, на

ными сигнальными процессами и рядом других

пример, после использования обогащенной

клеточных функций [53]. В развитии постин

внешней среды [40] или введения инсулинопо

сультных патологий важную роль играет накоп

добного фактора роста 1 [41]. Напротив, актива

ление β амилоида и увеличение фосфорилиро

ция нейровоспаления введением LPS приводи

вания тау белка, ослабление нейропластичности

ла к ослаблению памяти, причем этот эффект,

и развитие нейродегенерации, а также измене

наблюдаемый через 7 дней [42] и даже 10 меся

ния активности серотонинергической системы.

цев [43] после однократного введения эндоток

БетаEамилоид и тауEбелок. Среди причин

сина, достоверно коррелировал с повышенны

длительно проявляющихся после ишемии приз

ми уровнями провоспалительных цитокинов

наков нейровоспаления рассматривают спрово

TNF α и IL 1β в гиппокампе.

цированное первоначальной активацией нейро

Связь провоспалительных факторов с разви

воспалительных процессов постишемическое

тием депрессии и тревожности подтверждается

накопление β амилоида и тау белка в клетках

многочисленными клиническими наблюдения

гиппокампа [54]. Исследования, проведенные

ми, включающими развитие психопатологии у

на животных в период между 2 м и 30 м днями

психически здоровых добровольцев после про

после ишемии реперфузии, продемонстрирова

воспалительного стимула LPS [44], при терапии

ли дисрегуляцию экспрессии генов предшест

провоспалительными цитокинами [45], а также

венника амилоидного белка, α , β и γ секрета

в условиях хронических воспалительных заболе

зы, а также гена тау белка [55]. Накопление в

ваний [46]. В экспериментальных исследовани

мозге β амилоида и увеличение фосфорилиро

ях через 24 ч после однократного или хроничес

вания тау белка [56], характерное при болезни

кого периферического введения LPS животные

Альцгеймера, некоторые исследователи [54, 57]

проявляли отчетливые признаки депрессивно

связывают с прогрессирующим снижением ког

подобного поведения [47] и повышенной тре

нитивных функций после инсульта. Если через

вожности [48, 49]. Трехкратное введение LPS в

3 мес. после ишемического поражения у 17-92%

желудочки мозга в течение 5 ти дней также при

пациентов диагностировали в основном легкие

водило к развитию депрессивно подобного сос

когнитивные нарушения, то к 25 му году после

тояния через сутки после последнего введения.

инсульта доля людей с деменцией увеличива

В данном случае индукция воспаления также

лась до 48%, согласно данным проспективного

была ассоциирована с повышением уровней

исследования [1]. В экспериментах на животных

мРНК TNF α и IL 1β в гиппокампе [50]. Подав

ослабление когнитивных функций, оцененное

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

810

ШИШКИНА и др.

спустя 14 дней после MCAO, сопровождалось

BDNF. Снижение обучаемости и памяти взрос

увеличением фосфорилирования тау белков

лых крыс через 4 недели после MCAO сопро

pT205 и pS396 в гиппокампе [41].

вождалось нарушением структуры синапсов и

Проявление признаков воспаления и нейро

снижением числа синаптических везикул, одна

дегенеративных изменений, накопление β ами

ко этим структурным нарушениям сопутствова

лоида и фосфорилирование тау белка, согласно

ли повышенные после ишемии уровни BDNF в

имеющимся данным, тесно связаны с когнитив

гиппокампе. Экспрессия NMDAR1 была, напро

ными нарушениями и деменцией [54]. Нейро

тив, значительно ниже контрольных уровней

воспаление индуцирует накопление амилоида

[60]. Изменение экспрессии BDNF может зави

путем его повышенного образования из белка

сеть от времени исследования после инсульта, а

предшественника с помощью ферментов секре

также воздействия дополнительных стрессовых

таз и/или в результате сниженного выведения

факторов. Например, у взрослых мышей усиле

через различные системы, включая глимфати

ние депрессивно подобного поведения и ослаб

ческую [57]. Помимо нейровоспаления, накоп

ление когнитивной функции через 5-10 недель

ление тау белка после ишемического поврежде

после MCAO и хронического стресса сопровож

ния может быть связано и с другими процесса

дались снижением экспрессии BDNF в гиппо

ми, среди которых активация глутаматергичес

кампе [61].

кой системы. Увеличение количества гиперфос

Во взрослом гиппокампе важным для обес

форилированного тау белка в гиппокампе, за

печения сложных процессов памяти является

фиксированное на 10 й день после MCAO, не

уровень нейрогенеза, который в субгранулярной

происходило при нарушении глутаматергичес

нейрогенной нише происходит в течение всей

кого пути из энторинальной коры в гиппо

жизни. В экспериментальных исследованиях

камп [56].

ухудшение памяти в процессе старения было ко

Повышение экспрессии генов β амилоида и

личественно связано со снижением скорости

тау белков ассоциируют с механизмом индук

нейрогенеза [62]. Парадоксально, но экспери

ции нейродегенерации, которую считают ответ

ментальные исследования на мышах после ин

ственной за ослабление когнитивных функций.

сульта показывают усиление гиппокампального

Анализ гиппокампа у пациентов с деменцией

нейрогенеза, сохранявшегося и через месяц пос

после ишемии выявил, например, значительное

ле воздействия и коррелировавшего с наруше

уменьшение объемов нейронов и их плотности в

нием контекстной и пространственной памяти

СА1 области [58]. Вместе с тем в настоящее вре

животных [63]. Активация нейрогенеза зависела

мя недостаточно данных относительно вклада

от продолжительности ишемического воздей

амилоидной патологии в постинсультную ней

ствия, например, была более значительной через

родегенерацию и когнитивные нарушения. Ес

28 дней после 2 часовой по сравнению с 30 ми

ли на животных моделях продемонстрирована

нутной MCAO, но не зависела от масштаба гибе

связь между постинсультным воспалением и на

ли клеток в гиппокампе или степени поврежде

коплением амилоида, то на людях такая связь, в

ния коры [64]. Многие исследователи полагают,

том числе и для гиппокампа, остается не изу

что, несмотря на активацию, постинсультный

ченной. Недавно была предпринята попытка

нейрогенез в гиппокампе может быть аберрант

исследования пациентов, перенесших инсульт и

ным как функционально, так и структурно. Так,

страдающих снижением когнитивных функций,

одной из причин дефицита памяти может быть

с целью обнаружения связи между постинсульт

измененная по сравнению с нормой морфоло

ным нейровоспалением, отложением β амилои

гия новообразовавшихся гранулярных клеток

да и нейродегенерацией в областях коры. Одна

[65]. Кроме того, показано, при инсульте может

ко в данном исследовании, проведенном на па

происходить сдвиг нейрогенеза от нейронеоге

циентах через 7 лет после инсульта, явная связь

неза в сторону астроглиогенеза [66], теоретичес

между этими параметрами не была выявлена

ки способствующего увеличению количества

[59], что обусловливает необходимость дальней

астроцитов и провоспалительных цитокинов.

ших исследований, в том числе и на молекуляр

Нейрогенез контролируется многочисленными

но генетическом уровне.

регуляторами, включающими глюкокортикои

Нейрогенез и регуляторы нейропластичности.

ды, нейротрофины, нейротрансмиттеры, эпиге

Нейродегенерация, связываемая с постинсульт

нетические факторы - изменение их активности

ными когнитивными и психоэмоциональными

может лежать в основе наблюдаемого после ин

нарушениями, может также являться следстви

сульта аберрантного нейрогенеза и сопутствую

ем дисфункции нейрональной пластичности,

щего ослабления памяти. Усиление нейрогенеза,

важная роль в регуляции которой принадлежит

наблюдаемое в зубчатой извилине взрослых

нейротрофическим факторам, прежде всего

крыс через 28 дней после 2 часовой MCAO, свя

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ В ГИППОКАМПЕ ПОСЛЕ ИШЕМИИ МОЗГА

811

зывают, в частности, с глутаматергическими ме

вышенное количество микроглиальных клеток в

ханизмами, что подтверждается полным инги

гиппокампе крыс отмечено также и на 7 й день

бированием этого усиления антагонистами

исследования после MCAO, а через 28 дней в

NMDA рецепторов [64].

гиппокампе этих животных было достоверно

Серотонинергическая система. Важный вклад

увеличено содержание IL 1β и число IL 1β по

в продепрессивные эффекты провоспалитель

зитивных клеток [40]. Повышенное число акти

ных цитокинов вносит сдвиг метаболизма трип

вированных астроцитов и микроглиальных кле

тофана с серотонинергического на кинуренино

ток в гиппокампе крыс наблюдалось даже через

вый путь в результате активации фермента ин

2 года после 10 минутной глобальной ишемии

доламин 2,3 диоксигеназы (indoleamine 2,3

[54]. Определенный вклад в длительную актива

dioxygenase, IDO) [47]. Периферическое введе

цию нейровоспаления могут вносить цитозоль

ние LPS, наряду с индукцией депрессивно по

ные рецепторы NLR (nucleotide binding and

добного поведения, активировало IDO [67]. Та

oligomerization domain (NOD) like receptors). В

кой метаболический сдвиг вызывает недостаток

недавней работе [74] было обнаружено, что

триптофана для синтеза серотонина, что приво

MCAO сопровождалась значительным повыше

дит к снижению содержания нейромедиатора в

нием уровней мРНК и белка Nlrp10, зарегист

мозге и ослаблению серотонинергического сиг

рированных через 7, 14 и 28 дней в области пе

нала

- фактора риска депрессивных

нумбры. Связь повышения Nlrp10 с развитием

расстройств [68, 69]. Данная перестройка также

нейровоспаления в гиппокампе подтверждается

ведет к накоплению играющих самостоятель

ослаблением активации глиальных клеток при

ную роль в патогенезе депрессии метаболитов

ишемии у мышей нокаутов по Nlrp10. Ослабле

кинуренина, прежде всего, хинолиновой кисло

ние активации проявлялось сниженным по

ты

[70]. Эта кислота является агонистом

сравнению с животными дикого генотипа чис

NMDA рецепторов и через увеличение концен

лом GFAP и Iba 1 позитивных клеток (маркер

трации внеклеточного глутамата - как стимуля

ные белки астроцитов и микроглии соответ

цией его высвобождения, так и блокадой обрат

ственно), а также мРНК провоспалительных

ного захвата астроцитами - способствует эксай

цитокинов и хемокинов через неделю после

тотоксичности [71]. Следует отметить, что у мы

MCAO. При инкубации с LPS астроциты нокау

шей, лишенных GluN2A субъединицы NMDAR

тов по Nlrp10 демонстрировали ослабленные от

в префронтальной коре и гиппокампе, не наб

веты сигнальных путей TLR 4/NF κB и

людалось депрессивно подобного поведения в

NLRP12/ASC/Caspase 1 на эндотоксин.

ответ на введение LPS [72]. В ряде работ отмеча

Временные изменения параметров нейро

ется вклад сдвига метаболизма триптофана с се

воспаления после введения LPS имеют сходные

ротонинергического на кинурениновый путь в

черты с таковыми, наблюдаемыми после

развитие постинсультных нарушений. Напри

MCAO. Например, как и после ишемии, досто

мер, развитие депрессивно подобного состоя

верная активация микроглии в гиппокампе мы

ния и ослабление памяти через 5-10 недель пос

шей после однократного периферического вве

ле MCAO и стресса, вызванного ограничением

дения эндотоксина (1-2 мг/кг) также наблюда

подвижности, происходило на фоне увеличения

лась через 1-2 суток [32, 75]. Как и после

экспрессии IDO1 в активированных микрогли

MCAO, при введения LPS признаки активации

альных клетках в разных отделах мозга, включая

нейровоспаления сохранялись длительное вре

гиппокамп [73]. Таким образом, повышенная

мя. Анализ ответа микроглии на внутригиппо

продукция провоспалительных цитокинов пос

кампальное введение LPS (10 мкг) показал уве

ле ишемии мозга может запускать и усиливать

личение числа активированных микроглиаль

патологический каскад - активацию IDO, осо

ных клеток во все исследованные после введе

бенно в лимбической и паралимбической облас

ния эндотоксина периоды: 6 и 24 ч, 1 и 4 неде

тях, а также развитие постинсультной депрес

ли [76].

сии [73].

Даже относительно непродолжительная ин

дукция воспаления может приводить к длитель

ной дисрегуляции экспрессии генов в мозге. В

АКТИВАЦИЯ НЕЙРОВОСПАЛЕНИЯ

гиппокампе взрослых самцов мышей через

КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ ФАКТОР

3 мес. после последней из пяти инъекций LPS

ДЛИТЕЛЬНОЙ ИНДУКЦИИ

(250 мкг/кг, проводились в течение двух недель)

ГЕНОВ ГИППОКАМПА

обнаружено изменение экспрессии 230 генов,

для 183 из которых она была достоверно повы

Нейровоспаление в гиппокампе может сох

шена и для 47 - снижена [10]. Среди генов с наи

раняться длительное время после ишемии. По

более заметным снижением экспрессии оказа

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

812

ШИШКИНА и др.

лись гены белков раннего ответа и транскрип

прессии регуляторных генов в гиппокампе. Это

ционных факторов (Egr2, Fosb, Fos, Npas4, Egr4,

позволяет рассматривать нейровоспаление как

Junb), иммунного сигналинга (Ccl3) и тран

потенциальную мишень для терапевтического

скрипции (Btg2). Среди генов с максимально

вмешательства. Вместе с тем, как отмечают не

повышенной экспрессией можно отметить ген

которые исследователи [33], необходимо выяс

транстиретина (Ttr), предположительно, участ

нение роли нейровоспаления на разных этапах

вующего в развитии амилоидоза [77] и окисли

после ишемии, поскольку резидентные иммун

тельного стресса [78]. В целом же, данные тран

ные клетки мозга способны оказывать как нега

скриптомного анализа указывают на то, что как

тивное, так и положительное влияние на выжи

возникновение, так и поддержание постин

ваемость нейронов. В частности, воздействия,

сультных нарушений могут обеспечиваться ин

направленные на угнетение активности клеток

дукцией длительных изменений экспрессии ге

микроглии в неподходящие сроки, могут ухуд

нов, вовлекаемых в контроль когнитивных и

шить течение заболевания. В этой связи обнару

психоэмоциональных функций, а также регуля

жение изменений экспрессии генов после ише

торов их транскрипционной активности. На та

мии и исследование динамики этих изменений

кую возможность указывает ослабление памяти,

в гиппокампе являются необходимым первым

отмечаемое у грызунов через 3 мес. после введе

шагом к пониманию молекулярных путей, ответ

ния LPS в умеренной дозе (250 мкг/кг, 5 инъек

ственных за развитие постинсультных когни

ций, 1 раз в три дня) [11] или через 5 мес. после

тивных и психических патологий.

однократного введения эндотоксина в более вы

сокой (1 мг/кг) дозе [79]. Однако проверка этого

Финансирование. Работа выполнена при фи

предположения требует специальных экспери

нансовой поддержке Российского научного

ментальных исследований.

фонда (грант № 20 64 47013) и бюджетного про

екта № 0259 2021 0015.

Накапливающиеся данные свидетельствуют

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

о важной роли нейровоспаления в патогенезе

сутствии конфликта интересов.

инсульта и его возможной роли в провоцирова

Соблюдение этических норм. Настоящая

нии и поддержании постинсультного ослабле

статья не содержит описания каких либо иссле

ния когнитивных функций и развития психиат

дований с участием людей или животных в каче

рических расстройств путем изменения экс стве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Brainin, M., Tuomilehto, J., Heiss, W. D., Bornstein,

7. Gulyaeva, N. V. (2019) Biochemical mechanisms and

N. M., Bath, P. M., et al. (2015) Post stroke cognitive

translational relevance of hippocampal vulnerability to dis

decline: an update and perspectives for clinical research,

tant focal brain injury: the price of stress response,

Eur. J. Neurol., 22, 229 238, doi: 10.1111/ene.12626.

Biochemistry (Moscow), 84, 13061328, doi: 10.1134/

Robinson, R. G., and Jorge, R. E. (2016) Post stroke

S0006297919110087.

depression: a review, Am. J. Psychiatry, 173, 221 231,

8. Gulyaeva, N. V. (2019) Functional neurochemistry of the

doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15030363.

ventral and dorsal hippocampus: stress, depression,

Pedroso, V. S. P., Brunoni, A. R., Vieira, É. L. M., Jorge,

dementia and remote hippocampal damage, Neurochem.

R. E., Lauterbach, E. C., and Teixeira, A. L. (2018) Early

Res., 44, 1306 1322, doi: 10.1007/s11064 018 2662 0.

psychiatric morbidity in a Brazilian sample of acute

9. Piskunov, A., Stepanichev, M., Tishkina, A., Novikova, M.,

ischemic stroke patients, Clinics (Sao Paulo), 73, e55,

Levshina, I., and Gulyaeva, N. (2016) Chronic combined

doi: 10.6061/clinics/2018/e055.

stress induces selective and long lasting inflammatory

Baccaro, A., Wang, Y. P., Candido, M., Conforto, A. B.,

response evoked by changes in corticosterone accumula

Brunoni, A. R., et al. (2019) Post stroke depression and

tion and signaling in rat hippocampus, Metab. Br. Dis., 31,

cognitive impairment: study design and preliminary find

445 454, doi: 10.1007/s11011 015 9785 7.

ings in a Brazilian prospective stroke cohort (EMMA

10. Tchessalova, D., and Tronson, N. C. (2020) Enduring and

study), J. Affect. Disord., 245, 72 81, doi: 10.1016/j.jad.

sex specific changes in hippocampal gene expression after

2018.10.003.

a subchronic immune challenge, Neuroscience, 428, 76 89,

De Mello, R. F., Santos, I. S., Alencar, A. P., Bensenor,

doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.12.019.

I. M., Lotufo, P. A., and Goulart, A. C. (2016) Major depres

11. Tchessalova, D., and Tronson, N. C. (2019) Memory

sion as a predictor of poor long term survival in a Brazilian

deficits in males and females long after subchronic immune

stroke cohort (study of stroke mortality and morbidity in

challenge, Neurobiol. Learn. Mem., 158, 60 72, doi: 10.1016/

adults) EMMA study, J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 25, 618

j.nlm.2019.01.003.

625, doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.11.021.

12. Fluri, F., Schuhmann, M. K., and Kleinschnitz, C. (2015)

Paolucci, S., Iosa, M., Coiro, P., Venturiero, V., Savo, A.,

Animal models of ischemic stroke and their application in

et al. (2019) Post stroke depression increases disability

clinical research, Drug Des. Dev. Ther., 9, 3445 3454,

more than 15% in ischemic stroke survivors: a case control

doi: 10.2147/DDDT.S56071.

study, Front. Neurol., 10, 926, doi: 10.3389/fneur.2019.

13. Onufriev, M. V., Freiman, S. V., Moiseeva, Yu. V.,

00926.

Stepanichev, M. Yu., Lazareva, N. A., and Gulyaeva, N. V.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ В ГИППОКАМПЕ ПОСЛЕ ИШЕМИИ МОЗГА

813

(2017) Accumulation of corticosterone and interleukin 1β

27.

Liu, Z., Zhao, W., Xu, T., Pei, D., and Peng, Y. (2010)

in the hippocampus after focal ischemic damage of the

Alterations of NMDA receptor subunits NR1, NR2A and

neocortex: selective vulnerability of the ventral hippocam

NR2B mRNA expression and their relationship to apopto

pus, Neurochem. J.,

11,

236241, doi:

10.1134/

sis following transient forebrain ischemia, Brain Res.,

S1819712417030084.

1361, 133 139, doi: 10.1016/j.brainres.2010.09.035.

14.

Kronenberg, G., Gertz, K., Heinz, A., and Endres, M.

28.

Zhou, J. J., Luo, Y., Chen, S. R., Shao, J. Y., Sah, R., and

(2014) Of mice and men: modelling post stroke depression

Pan, H. L. (2020) LRRC8A dependent volume regulated

experimentally, Br. J. Pharmacol.,

171,

46734689,

anion channels contribute to ischemia induced brain

doi: 10.1111/bph.12775.

injury and glutamatergic input to hippocampal neurons,

15.

Xu, Y., and Liang, L. (2020) Vitamin D3/vitamin D recep

Exp. Neurol.,

332,

113391, doi:

10.1016/j.expneu

tor signaling mitigates symptoms of post stroke depression

rol.2020.113391.

in mice by upregulating hippocampal BDNF expression,

29.

Cordeiro, J. L., Neves, J. D., Vizuete, A. F.,

Neurosci. Res., doi: 10.1016/j.neures.2020.08.002.

Aristimunha, D., Pedroso, T. A., et al. (2020) Arundic Acid

16.

Sharp, F. R., and Jickling, G. C. (2014) Modeling immu

(ONO 2506), an inhibitor of S100B protein synthesis, pre

nity and inflammation in stroke: differences between

vents neurological deficits and brain tissue damage follow

rodents and humans? Stroke,

45, e179 180,

ing intracerebral hemorrhage in male Wistar rats,

doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005639.

Neuroscience,

440,

97112, doi:

10.1016/j.neuro

17.

Stepanichev, M., Dygalo, N. N., Grigoryan, G.,

science.2020.05.030.

Shishkina, G. T., and Gulyaeva, N. (2014) Rodent models

30.

Cui, G., Wang, Y., Yu, S., Yang, L., Li, B., et al. (2014) The

of depression: neurotrophic and neuroinflammatory bio

expression changes of vacuolar protein sorting 4B (VPS4B)

markers, Biomed. Res. Int., 2014, 932757, doi: 10.1155/

following middle cerebral artery occlusion (MCAO) in

2014/932757.

adult rats brain hippocampus, Cell. Mol. Neurobiol., 34, 83

18.

Zhan, X., Cox, C., Ander, B. P., Liu, D., Stamova, B.,

94, doi: 10.1007/s10571 013 9989 5.

et al. (2015) Inflammation combined with ischemia pro

31.

Kumar, V. (2019) Toll like receptors in the pathogenesis of

duces myelin injury and plaque like aggregates of myelin,

neuroinflammation, J. Neuroimmunol.,

332,

1630,

amyloid β and AβPP in adult rat brain, J. Alzheimer’s Dis.,

doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.03.012.

46, 507 523, doi: 10.3233/JAD 143072.

32.

Bowyer, J. F., Sarkar, S., Burks, S. M., Hess, J. N.,

19.

Lasselin, J., Schedlowski, M., Karshikoff, B., Engler, H.,

Tolani, S., et al. (2020) Microglial activation and respons

Lekander, M., and Konsman, J. P. (2020) Comparison of

es to vasculature that result from an acute LPS exposure,

bacterial lipopolysaccharide induced sickness behavior in

Neurotoxicology, 77, 181 192, doi: 10.1016/j.neuro.2020.

rodents and humans: relevance for symptoms of anxiety

01.014.

and depression, Neurosci. Biobehav. Rev., 115, 15 24,

33.

Jayaraj, R. L., Azimullah, S., Beiram, R., Jalal, F. Y., and

doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.05.001.

Rosenberg, G. A. (2019) Neuroinflammation: friend and

20.

Morioka, T., Kalehua, A. N., and Streit, W. J. (1993)

foe for ischemic stroke, J. Neuroinflammation, 16, 142,

Characterization of microglial reaction after middle cere

doi: 10.1186/s12974 019 1516 2.

bral artery occlusion in rat brain, J. Comp. Neurol., 327,

34.

Jiang, M. Q., Zhao, Y. Y., Cao, W., Wei, Z. Z., Gu, X.,

123 132, doi: 10.1002/cne.903270110.

et al. (2017) Long term survival and regeneration of neu

21.

Yang, Y., Li, Q., Miyashita, H., Yang, T., and Shuaib, A.

ronal and vasculature cells inside the core region after

(2001) Different dynamic patterns of extracellular gluta

ischemic stroke in adult mice, Brain Pathol., 27, 480 498,

mate release in rat hippocampus after permanent or 30

doi: 10.1111/bpa.12425.

min transient cerebral ischemia and histological correla

35.

Nakamura, Y., Kimura, S., Takada, N., Takemura, M.,

tion, Neuropathology, 21, 181 187, doi: 10.1046/j.1440

Iwamoto, M., et al. (2020) Stimulation of toll like receptor

1789.2001.00397.x.

4 downregulates the expression of α7 nicotinic acetyl

22.

Mrsis Pelcic, J., Pilipovic, K., Pelcic, G., Vitezic, D., and

choline receptors via histone deacetylase in rodent

Zupan, G. (2017) Decrease in oxidative stress parameters

microglia, Neurochem. Int., 138, 104751, doi: 10.1016/

after post ischaemic recombinant human erythropoietin

j.neuint.2020.104751.

administration in the hippocampus of rats exposed to focal

36.

Xu, H., Qin, W., Hu, X., Mu, S., Zhu, J., et al. (2018)

cerebral ischaemia, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 121,

Lentivirus mediated overexpression of OTULIN amelio

453 464, doi: 10.1111/bcpt.12833.

rates microglia activation and neuroinflammation

23.

Butler, T. L., Kassed, C. A., Sanberg, P. R., Willing, A. E.,

by depressing the activation of the NF κB signaling

and Pennypacker, K. R. (2002) Neurodegeneration in the

pathway in cerebral ischemia/reperfusion rats,

rat hippocampus and striatum after middle cerebral artery

J. Neuroinflammation, 15, 83, doi: 10.1186/s12974 018

occlusion, Brain Res., 929, 252 260, doi: 10.1016/s0006

1117 5.

8993(01)03371 6.

37.

Xia, C. Y., Zhang, S., Gao, Y., Wang, Z. Z., and Chen,

24.

Chung, J. Y., Yi, J. W., Kim, S. M., Lim, Y. J., Chung,

N. H. (2015) Selective modulation of microglia polariza

J. H., and Jo, D. J. (2011) Changes in gene expression in

tion to M2 phenotype for stroke treatment, Int.

the rat hippocampus after focal cerebral ischemia, J.

Immunopharmacol., 25, 377 382, doi: 10.1016/j.intimp.

Korean Neurosurg. Soc., 50, 173 178, doi: 10.3340/jkns.

2015.02.019.

2011.50.3.173.

38.

Liu, X., Wang, Q., Cui, Y., Li, X., and Yang, H. (2020) In

25.

Wang, C., Liu, M., Pan, Y., Bai, B., and Chen, J. (2017)

depth transcriptomic and proteomic analyses of the hip

Global gene expression profile of cerebral ischemia reper

pocampus and cortex in a rat model after cerebral ischemic

fusion injury in rat MCAO model, Oncotarget, 8, 74607

injury and repair by Shuxuetong (SXT) injection,

74622, doi: 10.18632/oncotarget.20253.

J. Ethnopharmacol., 249, 112362, doi: 10.1016/j.jep.2019.

26.

Dergunova, L. V., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V.,

112362.

Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., et al. (2018) Genome

39.

Newrzella, D., Pahlavan, P. S., Krüger, C., Boehm, C.,

wide transcriptome analysis using RNA Seq reveals a large

Sorgenfrei, O., et al. (2007) The functional genome of CA1

number of differentially expressed genes in a transient

and CA3 neurons under native conditions and in response

MCAO rat model, BMC Genomics, 19, 655, doi: 10.1186/

to ischemia, BMC Genomics, 8, 370, doi: 10.1186/1471

s12864 018 5039 5.

2164 8 370.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

814

ШИШКИНА и др.

40.

Zhang, X., Yuan, M., Yang, S., Chen, X., Wu, J., et al.

54.

Radenovic, L., Nenadic, M., Ułamek Kozioł, M.,

(2020) Enriched environment improves post stroke cogni

Januszewski, S., Czuczwar, S. J., et al.

(2020)

tive impairment and inhibits neuroinflammation and

Heterogeneity in brain distribution of activated microglia

oxidative stress by activating Nrf2 ARE pathway, Int. J.

and astrocytes in a rat ischemic model of Alzheimer’s dis

Neurosci., doi: 10.1080/00207454.2020.1797722.

ease after 2 years of survival, Aging (Albany NY), 12, 12251

41.

Yang, W., Li, G., Cao, K., Ma, P., Guo, Y., et al. (2020)

12267, doi: 10.18632/aging.103411.

Exogenous insulin like growth factor 1 attenuates acute

55.

Pluta, R., Ułamek Kozioł, M., Januszewski, S., and

ischemic stroke induced spatial memory impairment via

Czuczwar, S. J. (2020) Participation of amyloid and tau

modulating inflammatory response and tau phosphoryla

protein in neuronal death and neurodegeneration after

tion, Neuropeptides, 83, 102082, doi: 10.1016/j.npep.2020.

brain ischemia, Int. J. Mol. Sci., 21, 4599, doi: 10.3390/

102082.

ijms21134599.

42.

Kawano, T., Morikawa, A., Imori, S., Waki, S., Tamura, T.,

56.

Xu, C. S., Liu, A. C., Chen, J., Pan, Z. Y., Wan, Q., et al.

et al. (2014) Preventive effects of multisensory rehabilita

(2015) Overactivation of NR2B containing NMDA recep

tion on development of cognitive dysfunction following

tors through entorhinal hippocampal connection initiates

systemic inflammation in aged rats, J. Anesth., 28, 780

accumulation of hyperphosphorylated tau in rat hip

784, doi: 10.1007/s00540 013 1786 2.

pocampus after transient middle cerebral artery occlusion,

43.

Bossu, P., Cutuli, D., Palladino, I., Caporali, P.,

J. Neurochem., 134, 566 577, doi: 10.1111/jnc.13134.

Angelucci, F., et al. (2012) A single intraperitoneal injec

57.

Goulay, R., Mena Romo, L., Hol, E. M., and Dijkhuizen,

tion of endotoxin in rats induces long lasting modifications

R. M. (2020) From stroke to dementia: a comprehensive

in behavior and brain protein levels of TNF α and IL 18,

review exposing tight interactions between stroke and amy

J. Neuroinflamm., 9, 101, doi: 10.1186/1742 2094 9 101.

loid β formation, Transl. Stroke Res., 11, 601614,

44.

Reichenberg, A., Yirmiya, R., Schuld, A., Kraus, T.,

doi: 10.1007/s12975 019 00755 2.

Haack, M., et al. (2001) Cytokine associated emotional

58.

Gemmell, E., Bosomworth, H., Allan, L., Hall, R.,

and cognitive disturbances in humans, Arch. Gen.

Khundakar, A., et al. (2012) Hippocampal neuronal atro

Psychiatry, 58, 445 452, doi: 10.1001/archpsyc.58.5.445.

phy and cognitive function in delayed poststroke and

45.

Schiepers, O. J., Wichers, M. C., and Maes, M. (2005) Cyto

aging related dementias, Stroke,

43,

808814,

kines and major depression, Prog. Neuropsychopharmacol.

doi: 10.1161/STROKEAHA.111.636498.

Biol. Psychiatry, 29, 201 217, doi: 10.1016/j.pnpbp.2004.11.

59.

Hagberg, G., Ihle Hansen, H., Fure, B., Thommessen, B.,

003.

Ihle Hansen, H., et al. (2020) No evidence for amyloid

46.

Rukavishnikov, G. V., Kibitov, A. O., Mazo, G. E., and

pathology as a key mediator of neurodegeneration post

Neznanov, N. G. (2019) Genetic determinism of comor

stroke - a seven year follow up study, BMC Neurol., 20,

bidity of depression and somatic diseases, Neurosci. Behav.

174, doi: 10.1186/s12883 020 01753 w.

Physiol., 119, 89 96, doi: 10.17116/jnevro201911901189.

60.

Hu, Y., Guo, T. C., Zhang, X. Y., Tian, J., and Lu, Y. S.

47.

Dantzer, R., O’Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson,

(2019) Paired associative stimulation improves synaptic

R. W., and Kelley, K. W. (2008) From inflammation to

plasticity and functional outcomes after cerebral ischemia,

sickness and depression: when the immune system subju

Neural. Regen. Res., 14, 1968 1976, doi: 10.4103/1673

gates the brain, Nat. Rev. Neurosci., 9, 46 56, doi: 10.1038/

5374.259618.

nrn2297.

61.

Chen, C., Dong, Y., Liu, F., Gao, C., Ji, C., et al. (2020) A

48.

Shishkina, G. T., Bannova, A. V., Komysheva, N. P., and

Study of antidepressant effect and mechanism on

Dygalo, N. N. (2019) Doxycycline attenuates anxiety and

intranasal delivery of BDNF HA2TAT/AAV to rats with

microglia activation induced by repeated lipopolysaccha

post stroke depression, Neuropsychiatr. Dis. Treat., 16,

ride, Eur. Neuropsychopharmacol.,

29, S179 S180,

637 649, doi: 10.2147/NDT.S227598.

doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.09.276.

62.

Drapeau, E., Mayo, W., Aurousseau, C., Le Moal, M.,

49.

Shishkina, G. T., Bannova, A. V., Komysheva, N. P., and

Piazza, P. V., and Abrous, D. N. (2003) Spatial memory

Dygalo, N. N. (2020) Anxiogenic like effect of chronic

performances of aged rats in the water maze predict levels

lipopolysaccharide is associated with increased expression

of hippocampal neurogenesis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

of matrix metalloproteinase 9 in the rat amygdala, Stress,

100, 14385 14390, doi: 10.1073/pnas.2334169100.

23, 708 714, doi: 10.1080/10253890.2020.1793943.

63.

Cuartero, M. I., de la Parra, J., Pérez Ruiz, A., Bravo

50.

Guan, X. T., Lin, W. J., and Tang, M. M.

(2015)

Ferrer, I., Durán Laforet, V., et al. (2019) Abolition of

Comparison of stress induced and LPS induced depres

aberrant neurogenesis ameliorates cognitive impairment

sive like behaviors and the alterations of central proinflam

after stroke in mice, J. Clin. Invest., 129, 1536 1550,

matory cytokines mRNA in rats, Psych. J., 4, 113 122,

doi: 10.1172/JCI120412.

doi: 10.1002/pchj.87.

64.

Arvidsson, A., Kokaia, Z., and Lindvall, O. (2001) N

51.

Li, M., Li, C., Yu, H., Cai, X., Shen, X., et al. (2017)

methyl D aspartate receptor mediated increase of neuro

Lentivirus mediated interleukin 1β (IL 1β) knock down

genesis in adult rat dentate gyrus following stroke, Eur. J.

in the hippocampus alleviates lipopolysaccharide (LPS)

Neurosci., 14, 10 18, doi: 10.1046/j.0953 816x.2001.01611.x.

induced memory deficits and anxiety and depression like

65.

Bielefeld, P., Dura, I., Danielewicz, J., Lucassen, P. J.,

behaviors in mice, J. Neuroinflammation,

14,

190,

Baekelandt, V., et al. (2019) Insult induced aberrant hip

doi: 10.1186/s12974 017 0964 9.

pocampal neurogenesis: Functional consequences and

52.

Camargos, Q. M., Silva, B. C., Silva, D. G., Toscano,

possible therapeutic strategies, Behav. Brain. Res., 372,

E. C. B., Oliveira, B. D. S., et al. (2020) Minocycline treat

112032, doi: 10.1016/j.bbr.2019.112032.

ment prevents depression and anxiety like behaviors and

66.

Faiz, M., Sachewsky, N., Gascon, S., Bang, K. W.,

promotes neuroprotection after experimental ischemic

Morshead, C. M., and Nagy, A. (2015) Adult neural stem

stroke, Brain Res. Bull., 155, 1 10, doi: 10.1016/j.brainres

cells from the subventricular zone give rise to reactive

bull.2019.11.009.

astrocytes in the cortex after stroke, Cell Stem Cell, 17, 624

53.

He, L., He, R., Liang, R., Li, Y., Li, X., et al. (2018)

634, doi: 10.1016/j.stem.2015.08.002.

Protein expression profiling in the hippocampus after focal

67.

O’Connor, J. C., Lawson, M. A., André, C., Moreau, M.,

cerebral ischemia injury in rats, J. Integr. Neurosci., 17,

Lestage, J., et al. (2009) Lipopolysaccharide induced

149 158, doi: 10.31083/JIN 170047.

depressive like behavior is mediated by indoleamine 2,3

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

НЕЙРОВОСПАЛЕНИЕ В ГИППОКАМПЕ ПОСЛЕ ИШЕМИИ МОЗГА

815

dioxygenase activation in mice, Mol. Psychiatry, 14, 511

with spatial restraint stress, Oxid. Med. Cell. Longev., 2018,

522, doi: 10.1038/sj.mp.4002148.

2413841, doi: 10.1155/2018/2413841.

68.

Shishkina, G. T., Kalinina, T. S., and Dygalo, N. N. (2007)

74. Li, Z. G., Shui, S. F., Han, X. W., and Yan, L. (2020)

Up regulation of tryptophan hydroxylase 2 mRNA in the

NLRP10 ablation protects against ischemia/reperfusion

rat brain by chronic fluoxetine treatment correlates with its

associated brain injury by suppression of neuroinflamma

antidepressant effect, Neuroscience,

150,

404412,

tion, Exp. Cell Res., 389, 111912, doi: 10.1016/j.yexcr.

doi: 10.1016/j.neuroscience.2007.09.017.

2020.111912.

69.

Cowen, P. J., and Browning, M. (2015) What has serotonin

75. Camara, M. L., Corrigan, F., Jaehne, E. J., Jawahar,

to do with depression? World Psychiatry, 14, 158 160,

M. C., Anscomb, H., and Baune, B. T. (2015) Effects of

doi: 10.1002/wps.20229.

centrally administered etanercept on behavior, microglia,

70.

Shilov, Yu. E., and Bezrukov, M. V. (2013) Kinurenins in

and astrocytes in mice following a peripheral immune

the pathogenesis of endogenous mental diseases, Vestn.

challenge, Neuropsychopharmacology,

40,

502512,

Ross. Akad. Med. Nauk, 68, 35 41, doi: 10.15690/vramn.

doi: 10.1038/npp.2014.199.

v68i1.535.

76. Avdic, U., Ahl, M., Oberg, M., and Ekdahl, C. T. (2019)

71.

Tavares, R. G., Tasca, C. I., Santos, C. E., Alves, L. B.,

Immune profile in blood following non convulsive epilep

Porciúncula, L. O., et al. (2002) Quinolinic acid stimulates

tic seizures in rats, Front. Neurol., 10, 701, doi: 10.3389/

synaptosomal glutamate release and inhibits glutamate

fneur.2019.00701.

uptake into astrocytes, Neurochem. Int., 40, 621 627,

77. Vieira, M., and Saraiva, M. J. (2014) Transthyretin: a mul

doi: 10.1016/s0197 0186(01)00133 4.

tifaceted protein, Biomol. Concepts, 5, 45 54, doi: 10.1515/

72.

Francija, E., Petrovic, Z., Brkic, Z., Mitic, M.,

bmc 2013 0038.

Radulovic, J., Adzic, M. (2019) Disruption of the NMDA

78. Sharma, M., Khan, S., Rahman, S., and Singh, L. R.

receptor GluN2A subunit abolishes inflammation induced

(2019) The extracellular protein, transthyretin is an oxida

depression, Behav. Brain Res., 359, 550 559, doi: 10.1016/

tive stress biomarker, Front. Physiol., 10, 5, doi: 10.3389/

j.bbr.2018.10.011.

fphys.2019.00005.

73.

Koo, Y. S., Kim, H., Park, J. H., Kim, M. J., Shin, Y. I.,

79. Ming, Z., Sawicki, G., and Bekar, L. K. (2015) Acute sys

et al. (2018) Indoleamine 2,3 dioxygenase dependent

temic LPS mediated inflammation induces lasting changes

neurotoxic kynurenine metabolism contributes to post

in mouse cortical neuromodulation and behavior, Neurosci.

stroke depression induced in mice by ischemic stroke along

Lett., 590, 96 100, doi: 10.1016/j.neulet.2015.01.081.

CHANGES IN GENE EXPRESSION AND NEUROINFLAMMATION

IN THE HIPPOCAMPUS AFTER FOCAL BRAIN ISCHEMIA:

PARTICIPATION IN THE LONGETERM COGNITIVE

AND PSYCHOLOGICAL DISTURBANCES

Review

G. T. Shishkina¹*, T. S. Kalinina¹, N. V. Gulyaeva², D. A. Lanshakov¹, and N. N. Dygalo¹

¹ The Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences,

630090 Novosibirsk, Russia; e>mail: gtshi@bionet.nsc.ru

² Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology of Russian Academy of Sciences, 117485 Moscow, Russia

Ischemic brain injuries are accompanied by the long term changes in gene expression in the hippocampus, the lim

bic system structure, involved in the regulation of key aspects of the higher nervous activity, such as cognitive func

tions and emotions. The altered expression of genes and proteins encoded by them may be related to the development

of post ischemic psycho emotional and cognitive disturbances. Activation of neuroinflammation following stroke in

the hippocampus has been suggested to play an essential role in induction of long lasting consequences. Identification

of changes in the gene expression patterns after ischemia and investigation of the dynamics of these changes in the

hippocampus are the necessary first steps toward understanding molecular pathways responsible for the development

of post stroke cognitive impairments and mental pathologies.

Keywords: focal brain injuries, neuroinflammation, hippocampus, gene expression, cognitive impairment, depression

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021