БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 6, с. 816 - 830

УДК 576.385.7

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Обзор

В.С. Сухоруков¹, Н.М. Муджири¹*, А.С. Воронкова¹,

Т.И. Баранич^1,2, В.В. Глинкина², С.Н. Иллариошкин¹

¹ ФГБНУ Научный центр неврологии, 125367 Москва, Россия

² ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997 Москва, Россия;

электронная почта: mudzhirinm@gmail.com

Поступила в редакцию 15.02.2021

После доработки 15.02.2021

Принята к публикации 23.03.2021

Болезнь Альцгеймера - это самое распространенное нейродегенеративное заболевание пожилого возраста.

Представления об этиологии и патогенезе болезни Альцгеймера постоянно расширяются. Так, все больше

внимания исследователей направлено на изучение роли митохондриальных нарушений. Кроме того, в пос%

ледние годы активно продолжает формироваться представление о болезни Альцгеймера как о стресс%инду%

цированном заболевании. Индуцированные стрессом повреждения нервной системы могут запускать по%

рочный круг патологических процессов, среди которых значимое место занимает дисфункция митохонд%

рий, важного звена антистрессорной активности клетки. Изучение митохондриальных нарушений при бо%

лезни Альцгеймера актуально, по крайней мере, по двум основаниям: во%первых, как важного патогенети%

ческого звена этого заболевания; во%вторых, с учетом роли митохондрий в формировании устойчивости ор%

ганизма к различным, в том числе стрессорным воздействиям в течение жизни. В представленном обзоре

литературы проанализированы результаты ряда недавних исследований, посвященных оценке потенциаль%

ной значимости митохондриальных нарушений при болезни Альцгеймера. Рассмотрены вероятные меха%

низмы митохондриальных нарушений, ассоциированные с развитием этого заболевания: биоэнергетичес%

кие дисфункции, изменения митохондриальной ДНК (включая оценку значимости особенностей гапло%

групп), нарушения динамики этих органелл, оксидативные повреждения кальциевых каналов, поврежде%

ния мембран, ассоциированных с митохондриями, нарушения системы митохондриального контроля каче%

ства, митохондриальной проницаемости и др. Обсуждены вопросы о «первичности» или «вторичности» ми%

тохондриального поражения при болезни Альцгеймера. Рассмотрены перспективы разработки новых мето%

дов диагностики и терапии митохондриальных нарушений при болезни Альцгеймера.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болезнь Альцгеймера, стресс%индуцированные заболевания, митохондрии, митохон%

дриальные нарушения.

DOI: 10.31857/S0320972521060051

ВВЕДЕНИЕ

ненты комплекса γ%секретазы. Примечательно,

что доминантно наследуемые мутации как в пре%

Болезнь Альцгеймера - это самое распрост%

сенилинах, так и в APP, в настоящее время явля%

раненное нейродегенеративное заболевание по%

ются единственными известными причинами

жилого возраста. В основе его патогенеза лежит

семейной формы болезни Альцгеймера (FAD),

прогрессивная потеря нейронов в коре больших

что привело к наиболее распространенной гипо%

полушарий головного мозга и гиппокампе с на%

тезе, объясняющей патогенез болезни Альцгей%

коплением амилоидных бляшек и внутриклеточ%

мера, а именно «амилоидный каскад», предпола%

ных нейрофибриллярных клубков. Наиболее

гающей, что отложение β%амилоида в мозге яв%

значимым среди белков, депонированных в

ляется основным патологическим триггером за%

бляшках, является β%амилоид (Aβ), который

болевания [1]. Тем не менее, хотя гипотеза ами%

продуцируется за счет расщепления белка%пред%

лоидного каскада помогает объяснить развитие

шественника амилоида (APP) с помощью пресе%

бляшек и, возможно, клубков, она мало учиты%

нилина%1 (PS1) и/или пресенилина%2 (PS2); пос%

вает другие аспекты заболевания. В числе пос%

ледние представляют собой активные компо%

ледних - изменение метаболизма фосфолипи%

дов и жирных кислот, повышенный уровень

* Адресат для корреспонденции.

циркулирующего холестерина, отложение внут%

816

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

817

риклеточных липидных включений, изменение

В контексте представленной статьи следует

уровня глюкозы, нарушение гомеостаза каль%

подчеркнуть, что изучение митохондриальных

ция, стресс эндоплазматического ретикулума и,

нарушений при болезни Альцгеймера актуально

наконец, дисфункция митохондрий [2].

по нескольким основаниям, в частности с уче%

В последние годы все активнее продолжает

том роли митохондрий как важного патогенети%

формироваться представление о болезни Альц%

ческого звена, а также индивидуальных особен%

геймера как о стресс%индуцированном заболе%

ностей тканевой биоэнергетики, когда митохон%

вании. Хронические или часто повторяющиеся

дриальный статус определяет устойчивость ор%

нейроэндокринные и поведенческие изменения

ганизма к различным, в том числе стрессорным

при стрессе являются фактором нарушения

воздействиям в течение жизни [21-23]. Мито%

ключевых процессов метаболизма, пластичнос%

хондрии являются значимыми посредниками

ти и выживаемости нейронов. В свою очередь,

стрессовых сигналов, поступающих в клетку. В

эти индуцированные стрессом повреждения

ответ на стресс митохондрии могут регулировать

нервной системы могут запускать каскад пато%

клеточный цикл, межклеточные взаимодей%

логических процессов, приводя к развитию ги%

ствия - и в критической ситуации запускать

пертонии, атеросклероза, инсулинорезистент%

апоптоз [24]. Большинство известных стресс%

ности и других периферических нарушений, ко%

индуцированных молекулярных каскадов так

торые, в свою очередь, косвенно способствуют

или иначе включают в себя митохондриальные

невропатологическим процессам, участвующим

белки. Так, к примеру Nrf2, ключевой регулятор

в развитии и прогрессировании болезни Альц%

клеточного антистрессового ответа, ассоцииро%

геймера [3, 4]. Показано, что повышенный пси%

ван с митохондриальной мембраной через

хосоциальный стресс в течение жизни, в том

комплекс белков KEAP1-PGAM5. Хронически

числе в раннем возрасте, является фактором

повышенный уровень экспрессии Nrf2 в ответ

риска наиболее частой формы этого заболева%

на стрессовые сигналы снижает подвижность

ния, а именно мультифакторной болезни Альц%

митохондрий. Как следствие, нарушаются тро%

геймера с поздним дебютом [5, 6]. При этом

фические процессы в нервной ткани и нейро%

стресс в раннем возрасте опосредуется, вероят%

пластичность, что напрямую связано с нейроде%

но, эпигенетическими факторами, такими как

генеративными процессами [25]. В эксперимен%

метилирование ДНК [7]. В связи с вышесказан%

тах на дрозофилах было показано, что умерен%

ным актуальность изучения эффектов, связан%

ная активация Nrf2 увеличивала продолжитель%

ных со стрессом и антистрессорными реакция%

ность жизни, однако поддержание гиперактива%

ми, становится абсолютно очевидна, в частнос%

ции Nrf2 в течение длительного времени приво%

ти для разработки новых подходов к лечению

дило к летальности на стадии личинок и резко

болезни Альцгеймера.

снижало продолжительность жизни у взрослых

На протяжении ряда лет активно обсуждает%

мух. Дальнейшие исследования продемонстри%

ся роль митохондриальных нарушений в разви%

ровали, что хроническая гиперактивация Nrf2

тии нейродегенеративных заболеваний [8-18].

репрограммировала биоэнергетику клеток и

Идут активные споры о том, являются ли эти

приводила к появлению диабетического фено%

дисфункции причиной, следствием или побоч%

типа. Данный фенотип вызван Nrf2%опосредо%

ным эффектом основных патогенетических из%

ванной супрессией сигналинга Ins/IGF (инсу%

менений нервной ткани.

лин/IGF%like). Длительная гиперактивация Nrf2

Помимо общеизвестного участия в энерго%

также подавляла экспрессию генов, кодирую%

обмене митохондрии участвуют в регуляции и

щих регуляторы сна и циркадных ритмов, а так%

других важнейших функций: синтез пиримиди%

же белки, играющие роли в поведенческих реак%

нов и пуринов, образование стероидов, синтез

циях ухаживания, спаривании и размножении.

гема, регулирование азотистого баланса через

Полученные данные выстраивают картину ре%

цикл мочевины, выработка кетоновых тел, об%

акции на стресс, где даже в отсутствие каких%ли%

работка ксенобиотиков, окислительно%восста%

бо повреждений хронически активируемые

новительная балансировка, участие в противо%

стрессовые сигнальные пути запускают адап%

вирусной защите, регулирование апоптоза и др.

тивный метаболический ответ, который перера%

[19]. Как вполне обоснованно указывают иссле%

спределяет клеточные ресурсы от поддержания

дователи из университета Сапиенца в Риме [20],

большой продолжительности жизни к сомати%

с учетом перечисленного становится понятной

ческой стрессоустойчивости. Тем не менее изве%

высокая чувствительность митохондрий ко мно%

стные побочные эффекты, вызванные длитель%

гим молекулярным нарушениям, а также, с дру%

ной гиперактивацией Nrf2, не должны останав%

гой стороны, обширность списка клеточных

ливать поиск возможных терапевтических ми%

последствий повреждения самих этих органелл.

шеней в Nrf2%сигнальном пути. В данном ключе

5 БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

818

СУХОРУКОВ и др.

особенно важным становится определение до%

Прямые доказательства связи между митохон%

зы, длительности приема, тканевой направлен%

дриальной дисфункцией и патогенезом болезни

ности препаратов%активаторов таких сенсоров

Альцгеймера стали появляться с начала

стресса, как Nrf2, а также изучение взаимодей%

1990%х гг. В ряде работ было обнаружено сниже%

ствий этих сенсоров с сигнальными путями,

ние активности IV комплекса дыхательной цепи

вовлеченными в патогенез различных заболева%

у больных как в тромбоцитах при жизни, так и в

ний [26, 27]. Особый интерес представляют так%

мозге после смерти. Кроме того, в различных

же данные о том, что в ответ на стресс сигналь%

участках коры (однако не в тромбоцитах) было

ный путь Keap1/Nrf2 посредством Nrf2, помимо

снижено содержание соответствующих белков и

прочего, повышает экспрессию генов протеа%

РНК [34-37]. Особенно это касалось тех субъ%

сом, а увеличение протеасомной активности, в

единиц цитохром с%оксидазы, которые кодиру%

свою очередь, приводит к деградации белка

ются мтДНК [38].

Drp1, который является важным регулятором

Ниже рассмотрим некоторые сложившиеся

фрагментации митохондрий [28].

к настоящему времени представления об осо%

В последние годы доказательства многооб%

бенностях митохондриального повреждения

разия митохондриальных повреждений при бо%

при болезни Альцгеймера более подробно.

лезни Альцгеймера становятся все более много%

численными [29]. Среди них - свидетельства об

активном проникновении β%амилоида в мито%

ВЕРОЯТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

хондрии и связывании его с митохондриальны%

МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ

ми белками, об активной генерации свободных

ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

радикалов, о нарушении взаимосвязи митохон%

дрий с другими внутриклеточными структурами

Как при семейных, так и при спорадических

и их патологической фрагментации. Поврежде%

формах болезни Альцгеймера в первую очередь

ние митохондрий в клетках нервной ткани мо%

страдает биоэнергетическая функция - работа

жет быть критично до степени, приводящей к

дыхательной цепи и синтез ATP [13, 33, 39, 40].

гибели клетки.

Имеются также указания на нарушение работы

Связь между митохондриальной дисфункци%

цикла Кребса [31, 41]. Внутриклеточное содер%

ей и патогенезом болезни Альцгеймера предпо%

жание свободных радикалов и активных форм

лагалась давно в нескольких работах [30-32].

кислорода при болезни Альцгеймера повыше%

Одни из первых доказательств роли наруше%

но [39, 42, 43].

ния энергетического метаболизма мозга в пато%

Среди других митохондриальных нарушений

генезе этого заболевания (как и в некоторых

при болезни Альцгеймера наблюдаются анома%

других вариантах деменции) были получены в

лии внутриклеточного распределения митохон%

1987 г. [33]. Авторы исследовали поглощение

дрий при аксональном транспорте [44]; появле%

кислорода в гомогенатах свежих образцов лоб%

ние перинуклеарных скоплений с образованием

ной коры у пациентов с деменцией. Максималь%

вокруг ядра своеобразных колец из этих орга%

ный уровень дыхания (измеренный в присут%

нелл [2, 45]; нарушение динамики деления (fis%

ствии разобщающего агента) был одинаков во

sion) и слияния (fusion) митохондрий [42, 46].

всех случаях, что позволило авторам предполо%

Биоэнергетические нарушения. Вслед уже

жить, что исследованные формы слабоумия

процитированным ранним исследованиям

практически не влияют на максимальную мета%

80%90%х гг. прошлого века стали появляться но%

болическую емкость нервной ткани. При этом

вые доказательства патогенетической значимос%

показатели поглощения кислорода были значи%

ти биоэнергетических нарушений при болезни

тельно повышены при деменции на имеющем

Альцгеймера.

значительно большее физиологическое значе%

Так, авторы из университета Базеля [47] оце%

ние субмаксимальном уровне. Кроме того, от%

нили параметры состояния митохондрий в двух

ношение уровней поглощения кислорода в при%

клеточных моделях болезни Альцгеймера: клет%

сутствии и в отсутствие ADP было значительно

ках с гиперэкспрессией β%амилоида и с гипер%

снижено (до 58% от контроля; р < 0,02) у паци%

экспрессией тау%белка. Для сравнения исполь%

ентов с деменцией, что может свидетельствовать

зовали клетки нейробластомы человека. Такие

в пользу частичной разобщенности митохонд%

параметры, как выработка ATP и потенциал ми%

рий. Авторы высказали предположение о выяв%

тохондриальной мембраны, были изучены в ба%

лении ими метаболических изменений, которые

зальном состоянии и после стимуляции стресса

могут иметь отношение к патогенезу нейродеге%

эндоплазматического ретикулума (ЭР). В обеих

неративных заболеваний, в частности к болезни

моделях болезни Альцгеймера было зарегистри%

Альцгеймера.

ровано снижение биоэнергетического потенци%

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

819

ала митохондрий, а также активация экспрессии

ти данные авторов из Вашингтонского Универ%

генов UPR (unfolded protein response) по сравне%

ситета в Сент%Луисе [57], где перечислены более

нию с контролем. При стрессе ЭР уровень

двадцати ядерных генов, полиморфизмы в кото%

экспрессии генов UPR еще более повышался,

рых могут привести к повышенному риску бо%

приводя к дальнейшим повреждениям митохо%

лезни Альцгеймера (в том числе ее спорадичес%

ндрий и активации апоптоза.

ких форм); при этом ни один из белковых про%

Изучение мозга при болезни Альцгеймера

дуктов этих генов не связан напрямую с деятель%

позволило выявить специфические нарушения

ностью митохондрий.

таких значимых молекул, как ATP%синтаза, мар%

Значение гаплогрупповых особенностей мито?

ганцевая супероксиддисмутаза (MnSOD), малат%

хондриальной ДНК. Данные о клинической зна%

дегидрогеназа и потенциал%зависимые анион%

чимости индивидуальных гаплогрупповых раз%

ные каналы (VDAC), так и некоторых звеньев

личий мтДНК все активнее обсуждаются в науч%

гликолиза (Eno1). Кроме того, доклинические

ной литературе, при этом растет число фактов,

эксперименты на модели болезни Альцгеймера

указывающих на связь этих особенностей мито%

in vitro и in vivo показывают, что дефицит митохон%

хондриального генома с индивидуальным рис%

дриальной функции, экспрессии и активности

ком нейродегенеративных заболеваний [18, 53,

метаболических ферментов, метаболизма глюко%

58, 59], в том числе и болезни Альцгеймера [60].

зы и поглощения свободных радикалов в мозге

Первые доказательства этому получили

связаны с митохондриальной нагрузкой β%ами%

Wallace et al. в 1993 г. - частота мутации A4336G

лоидом и уровнем экспрессии β%амилоид%связы%

в гене глициновой тРНК была выявлена у 3,2%

вающей алкогольдегидрогеназы (ABAD) [20, 48].

пациентов с болезнью Альцгеймера, в 5,3% слу%

Значительные нарушения митохондриаль%

чаев болезни Паркинсона и в 6,8% сочетанных

ных функций и клеточного энергообмена обна%

случаев этих двух заболеваний; при этом частота

ружены при исследовании протеома синапто%

мутации в контроле составляла лишь 0,4% [61].

сом на амилоидогенной модели болезни Альц%

Этот полиморфный вариант получил название

геймера у мышей линии APP/PS1 [49]. Согласно

Н5а; он относится к наиболее распространен%

предположению авторов, митохондриальный

ной среди европейского населения гаплогруп%

оксидативный стресс связан с накоплением ме%

пе Н [62]. В ряде работ впоследствии были полу%

ток фактора комплемента C1q на синаптичес%

чены новые доказательства связи этого и неко%

кой поверхности, что является триггером комп%

торых других полиморфных вариантов мтДНК у

лемент%зависимой потери синапсов при болез%

европеоидов с повышенным риском нейродеге%

ни Альцгеймера. Авторами также высказано

нерации [53, 63].

предположение, что связанные с синаптической

У представителей крупнейшей китайской

потерей изменения в спектре септинов (ключе%

народности Хань также были изучены гапло%

вых в этом процессе белков) могут объясняться

групповые особенности мтДНК: в состав иссле%

нарушением роли митохондрий в организации

дования вошел 341 пациент с болезнью Альц%

этих белков.

геймера и 435 человек в качестве контрольной

Изменения митохондриальной ДНК при болез?

группы. Гаплогруппа B5 значительно чаще

ни Альцгеймера.

встречалась в группе пациентов (7,33% против

1. Гаплогрупповые особенности, вызванные

3,68% в контроле), что в совокупности с други%

повышенной частотой встречаемости некото%

ми данными свидетельствует в пользу вероятной

рых полиморфных вариантов мтДНК у различ%

связи этой гаплогруппы с повышенным риском

ных групп населения [50, 51];

болезни Альцгеймера (p = 0,02) [60].

2. Делеции [52];

Важные результаты были получены в экспе%

3. Точечные мутации [53];

риментах на цитоплазматических гибридах

4. Снижение уровня мтДНК (в частности, в

(«цибридах»), являющихся незаменимым

цереброспинальной жидкости) [54];

инструментом митохондриальной биоинжене%

5. Повышение уровня экспрессии субъеди%

рии. Для их получения ядро клетки%донора по%

ниц дыхательной цепи, кодируемых мтДНК, на

мещают в цитоплазму клетки%реципиента с уда%

фоне снижения экспрессии субъединиц дыха%

ленным ядром, содержащую митохондрии с оп%

тельной цепи, кодируемых ядерной ДНК [55].

ределенными нарушениями. Последующее изу%

Однако в связи с противоречивостью имею%

чение цибридов позволяет оценить специфи%

щихся данных, лишь небольшое число вариан%

ческое влияние митохондриальных дефектов на

тов можно расценивать как ассоциированные с

метаболизм клетки, экспрессию ядерного гено%

болезнью Альцгеймера, тем более доказательств

ма и т.д. При создании цибридов из здоровых

материнского наследования этого заболевания

клеток и митохондрий пациентов с болезнью

очень мало [2, 56]. В дополнение можно привес%

Альцгеймера в здоровых клетках развивался био%

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

820

СУХОРУКОВ и др.

химический, молекулярный и гистологический

сколькими белками, включая Fis1 (fission 1), Mff

фенотип, характерный для клеток%реципиентов

(mitochondrial fission factor), MiD 49/51 (mito%

[64]. Эти данные послужили подтверждением

chondrial dynamics proteins 49/51).

гипотезы митохондриального каскада.

Группа ученых под руководством Стюарта

Гипотеза митохондриального каскада. Эта ги%

Липтона из Института медицинских исследова%

потеза, первоначально предложенная Swerdlow

ний Бернхэма [66] при изучении культур нейро%

and Khan (2004) [14] в качестве объяснения бо%

нов пришла к предположению, что в основе

лезни Альцгеймера с поздним началом (LOAD),

нейродегенерации при болезни Альцгеймера

предполагала, что наследственные и накоплен%

может лежать S%нитрозилирование белка Drp1,

ные в результате старения генетические вариан%

вызываемое свободным радикалом оксида азо%

ты мтДНК являются вершиной каскада болезни

та. Продукт этой реакции (S%nitrosylated Drp1,

Альцгеймера. Упомянутые изменения приводят

SNO%Drp1) инициирует фрагментацию митохон%

к недостаточной функции цепи переноса элект%

дрий в области нейрональных синапсов и после%

ронов, что, в свою очередь, приводит к сниже%

дующую нейродегенерацию. По мнению авто%

нию продукции ATP, увеличению продукции

ров, именно этот механизм лежит в основе пато%

свободных радикалов, нарушению гомеостаза

генеза болезни Альцгеймера, т.к. именно β%ами%

кальция. Возникает порочный круг, связанный с

лоид генерирует в нейронах оксид азота. Таким

дальнейшим повреждением мтДНК, РНК, бел%

образом, белок Drp1 (и в равной степени его мо%

ков и липидов. При достижении определенного

дификация SNO%Drp1) может использоваться в

порога во внутренней митохондриальной мемб%

качестве биомаркера при разработке таргетного

ране располагается активируемый кальцием бе%

лечения болезни Альцгеймера. Для подтвержде%

лок mPTP (mitochondrial permeability transition

ния своей гипотезы исследователи инактивиро%

pore), образующий огромные поры и приводя%

вали белок Drp1 различными способами: ре%

щий к гибели органелл (митоптоз) и всей клетки

зультатом было снижение уровня митохондри%

(апоптоз). Нервная система стала одной из пер%

альной фрагментации с предотвращением пов%

вых, где были описаны механизмы действия

реждения синапсов и последующей нейродеге%

белка mPTP. Было показано, что это приводит к

нерации. В частности, такой эффект наблюдает%

продукции β%амилоида и отложению бляшек, а

ся при замене указанного белка на его мутант%

также к гиперфосфорилированию тау%белка и

ную форму, у которой отсутствует сайт нитрози%

образованию нейрофибриллярных клубков.

лирования.

Очевидно, не менее значимы в патогенезе бо%

Позднее стало известно, что в нейронах раз%

лезни Альцгеймера и повреждения митохонд%

личных линий, инкубируемых в присутствии

рий, связанные с дефектами их взаимодействия

β%амилоида, а также в фибробластах пациентов,

с эндоплазматическим ретикулумом и наруше%

страдающих семейной формой болезни Альцгей%

нием митохондриальной динамики [65].

мера, значительно активируется взаимодействие

Несмотря на то что при болезни Альцгейме%

белков Fis1 и Drp1. Исследователи из Стэндфорд%

ра явно происходят нарушения деятельности

ского университета получили доказательства

митохондрий, гипотеза митохондриального кас%

[67], что подавление активности указанного взаи%

када имеет ряд недостатков, и будучи ранним

модействия может быть использовано при разра%

звеном патогенеза этого заболевания, митохон%

ботке новых подходов к терапии заболевания. С

дриальная дисфункция, вероятнее всего, не яв%

этой целью ими был использован короткий пеп%

ляется его ведущей движущей силой [2].

тид Р110, который избирательно ингибирует свя%

Фрагментация митохондрий. Одним из наи%

зывание Drp1 с митохондриями. Его добавление

более ярких митохондриальных нарушений при

к вышеуказанным клеточным культурам приво%

ряде нейродегенеративных заболеваний, в том

дило к нормализации митохондриальных биоге%

числе при болезни Альцгеймера, является нару%

неза и активности во всех типах клеток.

шение динамики митохондриального биогене%

Оксидативное повреждение кальциевых кана?

за, а именно баланса процессов слияния (fusion)

лов RyR2. Группа ученых из Сантьяго изучила

и деления (fission) органелл. При нейродегене%

действие антиоксиданта N%ацетилцистеина в

рации в клетках нервной ткани, очевидно, про%

нейронах гиппокампа при моделировании бо%

исходит смещение баланса в сторону деления,

лезни Альцгеймера у крыс [68]. В основе модели

что реализуется в форме избыточного расщепле%

лежит синаптотоксическое действие олигоме%

ния (патологической фрагментации) митохонд%

ров β%амилоида, вызывающее в этих клетках на%

рий. Деление митохондрий опосредуется бел%

рушение кальциевых сигналов и синаптической

ком Drp1 (dynamin%related protein 1), который

пластичности, а также митохондриальную дис%

является GTPазой, рекрутируемой к наружной

функцию. Очевидно, во многом это обусловле%

митохондриальной мембране из цитозоля не%

но снижением количества рианодиновых рецеп%

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

821

торов второго типа (RyR2) - кальциевых кана%

Одной из причин повышенного внимания к

лов, играющих важную роль в синаптической

комплексу МАМ явился быстрый рост числа до%

пластичности нейронов гиппокампа и поддер%

казательств его серьезных нарушений при ней%

жании процессов пространственной памяти.

родегенеративных заболеваниях, в том числе

Ранее эти авторы показали, что N%ацетилцисте%

при болезни Альцгеймера. На эксперименталь%

ин in vitro защищает нейроны от такого повреж%

ных моделях болезни показано, что на самых

дения. В цитируемой работе соответствующие

ранних стадиях в коре головного мозга отмеча%

процессы исследованы in vivo: олигомеры

ется целый комплекс изменений в белках МАМ;

β%амилоида вводились непосредственно в гип%

эти изменения достоверно коррелируют с дина%

покамп крыс. Эти инъекции значительно сни%

микой накопления β%амилоида и клиническими

жали содержание белка RyR2 (активируя при

проявлениями заболевания [72]. Как известно,

этом оставшиеся единичные каналы), снижали

наследственный вариант болезни Альцгеймера

уровень глутатиона в гиппокампе и общее со%

может быть связан с кальциевой перегрузкой

держание других белков, связанных с пластич%

клеток, ключевой причиной которой является

ностью (c%Fos, Arc), а также повышали уровень

гиперэкспрессия белка пресенилина PS2, спо%

фосфорилирования ERK1/2. Последнее приво%

собствующего транспортировке кальция из сар%

дит к активации киназы GSK%3, фосфорилиро%

коплазматического ретикулума в митохондрии

ванию тау%белка и APP и, в конечном итоге, к

[73]. Стоит отметить, что пресенилины PS1 и

амилоидогенному протеолизу APP и дальней%

PS2, являясь универсальными клеточными бел%

шей генерации β%амилоида [69]. В результате

ками, вовлечены в систему МАМ и комплекс

было зафиксировано значительное нарушение

γ%секретазы, обеспечивающей синтез β%амило%

пространственной памяти у подопытных живот%

идных белков [74]. Однако из двух видов пресе%

ных. При этом предварительное трехнедельное

нилинов только PS2 способствует физическому

пероральное введение крысам N%ацетилцистеи%

и функциональному взаимодействию митохон%

на полностью предотвращало указанные изме%

дрий и ЭПР. Согласно недавним исследовани%

нения. Авторы предположили, что полученные

ям, PS2 увеличивает число контактирующих

результаты являются дополнительным доказа%

сайтов между ЭПР и митохондрией, которые за%

тельством патогенетической роли оксидативно%

тем закрепляются митофузином [75]. Вовлечен%

го повреждения кальциевых каналов RyR2 в

ность МАМ в патогенез болезни Альцгеймера

развитии нарушений памяти у лабораторных

была подтверждена исследованием на пресени%

животных. Это первое сообщение, описываю%

лин%мутантных клеточных культурах в сравне%

щее ингибирующее действие β%амилоида на со%

нии со здоровыми клетками и клетками, полу%

держание белка RyR2 у крыс дикого типа in vivo.

ченными от пациентов с болезнью Альцгеймера.

Предыдущие исследования роли RyR2 в патоге%

В мутантных клетках, как и в клетках пациен%

незе болезни Альцгеймера были выполнены на

тов, наблюдалась повышенная активность

трансгенных моделях, которые, помимо изме%

МАМ [76]. Она была подтверждена двумя пока%

нений в продукции β%амилоида, также демон%

зателями:

стрировали изменения в пресенилинах или тау%

1) Повышенная экспрессия гена АСАT1

белках. При такой модели было невозможно ус%

(ацил%КоА%холестерол%ацилтрансфераза, прев%

тановить специфичность изменений экспрес%

ращающая холестерол в эфиры холестерола).

сии и функций RyR2 в ответ на накопление это%

Уровень экспрессии данного гена положительно

го патологического пептидного комплекса.

коррелирует со скоростью образования липид%

Нарушения комплекса МАМ. Для поддержа%

ных гранул.

ния клеточного гомеостаза между ЭПР и мито%

2) Синтез фосфолипидов по альтернативно%

хондриями происходит непрерывный обмен

му пути, задействующему МАМ. В последнем

сигнальными молекулами. Эта коммуникация

происходит синтез фосфатидилсерина, который

осуществляется за счет физического контакта

затем поступает в митохондрии, где конвертиру%

между органеллами. С помощью электронной

ется в этаноламин с помощью фосфатидилсери%

микроскопии удалось установить, что таким об%

новой декарбоксилазы. Фосфатидилсеринде%

разом органеллы формируют специфический

карбоксилаза митохондрий выступала показате%

микродомен, получивший название МАМ

лем интеграции между ЭПР и митохондриями в

(мембраны, ассоциированные с митохондрия%

данном исследовании [77].

ми; mitochondria%associated membranes) [70].

Таким образом, повышение уровня холесте%

Комплекс МАМ служит платформой для анали%

рола и усиление фосфолипидного метаболизма

за жизненно важных сигналов, а также участву%

в мутантных клетках по сравнению с контроль%

ет в организации ряда каркасных белков и регу%

ными культурами указывали на повышение

ляторных факторов [71].

уровня взаимодействия ЭПР и митохондрий.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

822

СУХОРУКОВ и др.

Исходя из этих данных, логично предположить,

Thy1%APP), а также из ликвора пациентов с этим

что уменьшение взаимодействия между двумя

заболеванием. Они наблюдали и впервые опре%

органеллами может снизить интенсивность па%

делили кинетические параметры взаимодей%

тологических процессов, лежащих в основе бо%

ствия между указанными белками в режиме ре%

лезни Альцгеймера. И действительно, при деп%

ального времени с помощью 6%канальной плат%

леции митофузина%2 концентрации фосфоли%

формы SPR (surface plasmon resonance biosensor)

пидов и холестерола снижаются [78].

на основе длинноволновой спектроскопии по%

В уже цитированной работе чилийских уче%

верхностного плазмонного резонанса на прибо%

ных [68] заслуживает внимания фрагмент, пос%

ре Plasmon VI с бездисперсионной микрофлюи%

вященный изучению белковых фракций МАМ в

дикой (Институт фотоники и электроники, Че%

материале гиппокампа после инъекции олиго%

хия). Снижение по сравнению с контролем со%

меров β%амилоида. Авторы отметили значитель%

держания комплексов 17β%HSD10-CypD у крыс

ное по сравнению с контролем увеличение со%

McGill%R%Thy1%APP коррелировало с накопле%

держания ряда составляющих комплекса МАМ

нием β%амилоида. Кроме того, уровни указан%

в этих локальных фракциях, а именно белков

ных комплексов были снижены у пациентов с

IP3R1, VDAC, CNX и ACSL%4. Это наблюдение

легкими когнитивными нарушениями, с демен%

подтверждает более ранние работы о роли МАМ

цией или лобно%височной лобарной дегенера%

в болезни Альцгеймера [79]. Кроме того, в цити%

цией. Авторы предположили, что прямое

руемой работе впервые было продемонстриро%

действие β%амилоида как на 17β%HSD10, так и

вано появление в составе гиппокампального

на его связь с CypD может приводить к крити%

МАМ значительного содержания RyR2 (в отли%

ческим нарушениям проницаемости МРТР.

чие от гиппокампа в целом). Было высказано

предположение, что повышение RyR2 отражает

компенсаторные изменения в МАМ, препят%

«ВТОРИЧНОСТЬ» МИТОХОНДРИАЛЬНОГО

ствующие кальциевой перегрузке митохондрий.

ПОРАЖЕНИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ

Механизм митохондриальной дисфункции

АЛЬЦГЕЙМЕРА

как результат роли МАМ до сих пор не изучен.

Также открыт вопрос касательно деятельности

Eric Schon et al. из Колумбийского универси%

МАМ при спорадической форме болезни Альц%

тета [2] высказали гипотезу о том, что несмотря

геймера, когда процессинг АРР предположи%

на то, что все вышеприведенные нарушения мо%

тельно нормален.

гут наблюдаться еще до образования амилоид%

Нарушение «контроля качества митохондрий»

ных бляшек, указанная митохондриальная дис%

и проницаемости митохондриальных пор. Иссле%

функция не является первопричиной болезни

дователи из Чехии в своей недавней работе [80]

Альцгеймера. В доказательство этого они сфор%

сконцентрировались на роли нарушения мито%

мулировали несколько положений:

хондриальных пор (mitochondrial permeability

1. Первой группой доказательств авторы

transition pores, mPTP) в патогенезе болезни

считают отсутствие признаков болезни Альц%

Альцгеймера. В основу гипотезы легли получен%

геймера у пациентов различного возраста с

ные ими доказательства о регулирующем влия%

«первичными» митохондриальными болезнями.

нии 17β%гидроксистероиддегидрогеназы типа 10

Последние при этом характеризуются множест%

(17β%HSD10) на циклофилин D (CypD) в мито%

вом нарушений, которые не наблюдаются при

хондриальном матриксе. Первый из этих белков

болезни Альцгеймера, такими как энцефалопа%

(вместе с паркином) является важным участни%

тия, миопатия, дефекты органов чувств, эндо%

ком контроля качества митохондрий. Дегидро%

кринопатия, дисфункции желудочно%кишечно%

геназа 17β%HSD10 известна как белок, связыва%

го тракта и почек.

ющий β%амилоид в головном мозге людей с бо%

2. Во%вторых, вышеперечисленные мито%

лезнью Альцгеймера, что играет важную роль в

хондриальные нарушения могут иметь место

развитии митохондриальной дисфункции при

при других заболеваниях, в том числе нейроде%

этом заболевании. В свою очередь, CypD явля%

генеративных. Так, перинуклеарные митохонд%

ется белком внутренней митохондриальной

рии встречаются при болезни Гентингтона, бо%

мембраны, регулирующим работу МРТР. Ранее

ковом амиотрофическом склерозе, а также при

только высказывались предположения о воз%

летальной энцефалопатии, вызванной мутацией

можном взаимодействии 17β%HSD10 и CypD. В

гена белка митохондриального деления Drp1.

цитируемой работе авторы нашли этой гипотезе

3. Наконец, перинуклеарное расположе%

практическое подтверждение, изучая митохонд%

ние митохондрий может быть вызвано повы%

рии, выделенные из мозга животных трансген%

шенной экспрессией белка митохондриального

ной модели болезни Альцгеймера (McGill%R%

деления Fis1 и тау%белка.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

823

По мнению авторов, эти данные демонстри%

либо наличие каких%либо клинических симпто%

руют, что вышеописанные митохондриальные

мов болезни Альцгеймера, либо их скорую ма%

дисфункции, вероятно, являются следствием

нифестацию. Короткий прогностический пери%

других, более специфических первичных собы%

од ограничивает возможности контроля и мер

тий в манифестации болезни Альцгеймера и не

по борьбе с заболеванием [83]. Кроме того, сла%

являются основной причиной ее патогенеза [2].

бым местом существующих метаболомных мар%

керов является их низкая специфичность. На%

личие признаков митохондриальных наруше%

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ

ний не позволяет определить их первичность в

МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ

патогенезе или хотя бы установить прямую ассо%

МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ

циацию с патогенезом болезни Альцгеймера.

ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Учитывая преимущества и недостатки геном%

ных и метаболомных исследований, наиболее

Разработка подходов к таргетной терапии

перспективным диагностическим инструментом

митохондриальной дисфункции при болезни

выглядит анализ экспрессии генов. РНК, являю%

Альцгеймера невозможна без параллельного

щаяся промежуточным звеном между геном и

развития диагностических подходов для ранне%

белком, формирующим фенотип, отражает как

го выявления таких нарушений.

устойчивые неизменные характеристики, так и

Определение митохондриальной гаплогруп%

динамические процессы в клетке. С помощью

пы может послужить предиктивным биомарке%

анализа экспрессии генов можно выявить новые

ром, позволяющим оценить риск развития бо%

ассоциации между митохондриальными нару%

лезни Альцгеймера ещё до появления первых

шениями и патогенезом болезни Альцгеймера.

симптомов и осуществлять профилактические

Благодаря этому станет возможным создание

превентивные меры. Учитывая, что наиболее

новых, более специфичных диагностических па%

точное определение гаплогруппы требует секве%

нелей, в том числе и метаболомных. Для подоб%

нирования митохондриального генома цели%

ных научно%медицинских задач анализ целого

ком, одновременно можно выявлять и другие

транскриптома выглядит избыточным. Наибо%

точечные мутации мтДНК, не ассоциированные

лее целесообразным представляется использова%

с гаплогруппой, но также являющиеся фактора%

ние небольших, до нескольких сотен генов, тар%

ми риска. Возможности для такой диагностики

гетных панелей на микрочиповых («Illumina»,

предоставляют как технологии секвенирования

«Ion» Ampliseq и др.) или микрофлюидных (нап%

нового поколения, так и классический метод

ример, «NanoString») платформах.

секвенирования по Сэнгеру с использованием

капиллярного электрофореза. Однако на теку%

щий момент достоверных ассоциаций генотипа

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТАРГЕТНОЙ

с клиническим фенотипом не существует. Несо%

КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ

вершенны и протоколы превентивных мер, ко%

НАРУШЕНИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ

торые следует осуществлять при выявлении ге%

АЛЬЦГЕЙМЕРА

нетических факторов риска. Учитывая это, а

также высокую стоимость и сложность генети%

Накопление данных о связи митохондриаль%

ческого анализа, этот подход вызывает пока

ной дисфункции с нейродегенерацией актуали%

скорее интерес фундаментальной науки.

зировало поиск таргетных митохондриальных

Метаболомные исследования являются на

средств, перспективных для лечения болезни

сегодняшний день наиболее распространенным

Альцгеймера. Потенциальными целями при

способом детекции митохондриальных наруше%

этом могут быть повышение эффективности ра%

ний. Существуют специальные протоколы, поз%

боты электрон%транспортной цепи и синтеза

воляющие оценить эффективность работы

ATP, антиоксидантная активность (поглощение

электрон%транспортной цепи (ЭТЦ) по соотно%

активных форм кислорода и уменьшение окис%

шению количества различных субстратов, а так%

лительного повреждения), регуляция метабо%

же их молекулярных предшественников [81].

лизма глюкозы, оптимизация митохондриаль%

Применяется и прямое измерение количества

ной динамики и биогенеза [20].

комплексов ЭТЦ, в основном II и IV. Часто рас%

Одним из направлений поиска таргетной те%

считывается соотношение НАД⁺/НАДН [82].

рапии является восстановление работы митохон%

Основным недостатком метаболомной диаг%

дрий с помощью различных антиоксидантов

ностики является ограниченная предиктив%

[84]. Накапливаются данные о том, что антиок%

ность: изменения на уровне порога чувствитель%

сиданты способны снижать или даже нивелиро%

ности современных анализаторов предполагают

вать токсичное действие β%амилоида [85].

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

824

СУХОРУКОВ и др.

Одним из наиболее распространенных анти%

окисления липидов. В рамках исследования на

оксидантов считается кофермент Q10 (CoQ10,

фибробластах пациентов с атаксией Фридрейха

убихинон), который является важным кофакто%

in vitro было показано, что терапевтический эф%

ром ЭТЦ в митохондриях, регулирующим гене%

фект MitoVitE в разы сильнее, чем у его конку%

рацию активных форм кислорода (АФК), окис%

рента тролокса - водорастворимого аналога ви%

лительный стресс и воспаление. На in vitro и

тамина Е без таргетной доставки в митохондрии

in vivo моделях болезни Альцгеймера было про%

[85]. Еще одним препаратом с ТФФ%опосредо%

демонстрировано нейропротекторное действие

ванной таргетной доставкой является

CoQ10 [86]. В одном из таких исследований, к

MitoTEMPO, SOD%миметик, который приводит

примеру, изучали действие CoQ10 на нарушение

к снижению β%амилоид%индуцированного пере%

гиппокампальной долговременной потенциа%

кисного окисления липидов и в целом окисли%

ции, вызванное накоплением β%амилоида у

тельного стресса [86].

крыс. Было показано, что за счет своих антиок%

Таргетной митохондриальной направлен%

сидантных свойств CoQ10 оказывал протектор%

ностью и антиоксидантным действием обладает

ное действие на синаптическую пластичность,

также группа малых молекул, положительно за%

нарушаемую действием β%амилоида [87]. Актив%

ряженных тетрапептидов, так называемых

но изучается и липофильный синтетический

SS%пептидов (Szeto%Schiller). Один из этих пеп%

аналог CoQ10, идебенон, который также снижа%

тидов, SS%31, обладает высокой антиоксидант%

ет вызванную β%амилоидом нейротоксичность

ной активностью и предотвращает перекисное

[86]. Помимо этого, на первичной культуре кор%

окисление липидов, пероксидазную активность

тикальных нейронов была продемонстрирована

цитохрома С, а также снижает генерацию АФК.

возможность использования идебенона в каче%

При инкубации клеток нейробластомы мыши

стве превентивной терапии. При обработке кле%

N2a с β%амилоидом SS%31 обеспечивал нормаль%

ток препаратом перед добавлением β%амилоида

ную работу митохондрий за счет поддержания

наблюдалось значительное снижение негатив%

мембранного потенциала. При его действии

ного эффекта β%амилоида на биоэнергетику ми%

также ингибировалось расщепление (деление)

тохондрий и работу PKA/CREB сигнального пу%

митохондрий и резко повышалась экспрессия

ти [88]. К препаратам, основанным на CoQ10,

нейропротекторных генов PGC1α, FOXO1 и ре%

относится и MitoQ, который представляет собой

цептора NMDA. Отметим, что защитное

комплекс из убихинона и трифенилфосфония

действие SS%31 усиливается при использовании

(ТФФ), липофильного катиона, широко ис%

его в комбинации с другим препаратом, Mdivi%1,

пользуемого для таргетной доставки различных

что было показано на клетках N2a. Еще одним

антиоксидантов в митохондрии [86]. MitoQ сни%

аргументом в пользу таргетных препаратов яв%

жает нейрональное воспаление, демиелиниза%

ляются данные о том, что по сравнению с ресве%

цию, способствует ремиелинизации, защищает

ратролом, который является ненаправленным

от прогрессирования потери ментальных функ%

антиоксидантом, MitoQ и SS%31 показали боль%

ций, в том числе потери памяти [85]. Важно от%

шую эффективность в защите клеток от β%ами%

метить, что в случае с MitoQ для терапии нейро%

лоид%индуцированной токсичности [85].

дегенеративных заболеваний подбор оптималь%

Другим антиоксидантом, обладающим ней%

ной дозировки критически важен, поскольку

ропротекторным потенциалом при различных

MitoQ становится токсичен для нейрональных

нейродегенеративных заболеваниях, включая

клеток при концентрациях выше 0,3 мкM. В

болезнь Альцгеймера, является креатин. Меха%

настоящее время идет набор пациентов с бо%

низм его действия основан на ингибировании

лезнью Альцгеймера в клиническое исследова%

формирования mPTP в митохондриях, предот%

ние с MitoQ (NCT03514875, https://clinicaltri%

вращая их гибель. При этом интересно отме%

als.gov/). Антиоксиданты семейства SkQ также

тить, что на модели болезни Альцгеймера у мы%

обладают нейропротекторным действием. В от%

шей впервые было показано, что эффект креа%

личие от MitoQ активным веществом этих мито%

тина на поведенческие реакции у самок был

хондриально%направленных молекул является

значительно сильнее, чем у самцов, хотя улуч%

пластохинон. В частности, было показано, что

шение биоэнергетики митохондрий в ответ на

интраперитонеальное введение SkQ крысам

креатин от пола животных не зависело [86, 90].

предотвращало вызванные β%амилоидом нару%

Липоевая кислота также является антиоксидан%

шения в гиппокампе [89]. ТФФ также входит в

том и играет роль в кислородном метаболизме,

состав MitoVitE, обеспечивая доставку в мито%

являясь коферментом митохондриальной пиру%

хондрии конъюгированного α%токоферола (ви%

ватдегидрогеназы и α%кетоглутаратдегидрогена%

тамин Е), который предотвращает окислитель%

зы. В одном из пилотных клинических исследо%

ный стресс за счет ингибирования перекисного

ваний (NCT00090402, https://clinicaltrials.gov/)

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

825

на 39 пациентах с болезнью Альцгеймера при%

тивность в различных экспериментах, где в ка%

менение липоевой кислоты в комбинации с

честве маркеров использовалось количество на%

омега%3 жирными кислотами замедлило сниже%

копленного β%амилоида. Данный препарат так%

ние когнитивных функций [91].

же улучшал результаты физиологического тес%

Еще одним кандидатом для терапии болезни

тирования различных видов памяти [94]. Одна%

Альцгеймера является метиленовый синий.

ко очевидно, что обладая плейотропным

Этот краситель способен подавлять агрегацию

действием, он влияет также на AMP%активируе%

тау%белка, может выступать в качестве антиок%

мую протеинкиназу (AMPK) и через последнюю

сиданта, а также кофактора митохондриально%

на комплексы mTOR (mammalian target of

нацеленной каталазы, тем самым минимизируя

rapamycin) и ACC1 (acetyl%CoA carboxylase). Все

избыточную генерацию АФК [86]. На модели

это в целом оптимизирует клеточный энергооб%

хронической церебральной гипоперфузии у

мен и замедляет процессы клеточного повреж%

крыс было впервые показано, что метиленовый

дения, в том числе при нейродегенерации и ста%

синий предотвращает нейродегенерацию и на%

рении [20, 95, 96].

рушение памяти за счет сохранения цитохром%

Ранее уже упоминалась работа по примене%

оксидазной активности [92].

нию пептида Р110, который избирательно сни%

Целую группу веществ, выделяемых из рас%

жает связывание Drp1 с митохондриями [67].

тений и способных уменьшать воспаление и

Помимо опытов in vitro были выполнены экспе%

окислительный стресс, представляют кумари%

рименты на животных. Ежедневное в течение

ны. Механизм их действия основан на усилении

3 мес. введение Р110 мышам с моделированной

Nrf2/ARE сигнального пути в ходе индуцирова%

болезнью Альцгеймера (5XFAD) привело к зна%

ния экспрессии различных цитопротекторных и

чительному снижению накопленного β%амило%

генов детоксикации. К примеру, один из кума%

ида в митохондриальной фракции. У контроль%

ринов, дафнетин, предотвращает снижение

ных 5XFAD (не получавших Р110) мышей уро%

мембранного потенциала и потерю цитохрома С

вень ATP в лизатах мозга был на 40% ниже, чем

в митохондриях. Сигнальный путь Nrf2 также

у мышей дикого типа, однако прием Р110 сгла%

участвует в обеспечении нейропротекторного

живал эту разницу. Пептид также уменьшал пе%

действия производного кумарина, остола. При

рекисное окисление липидов, двукратное уве%

инкубировании с клетками остол снижал уро%

личение cвязывания Drp1 с митохондриями у

вень апоптоза, ингибировал действие каспаз%3,

трансгенных мышей полностью ингибирова%

%8, %9, восстанавливал нарушенный митохонд%

лось в результате приема P110. Оценка когни%

риальный мембранный потенциал, снижал из%

тивных способностей животных проводилась

быточную генерацию АФК и наряду с Nrf2 регу%

путем наблюдения за обустройством гнезд.

лировал уровень экспрессии Bcl*2 и Bax. В

Контрольные 5XFAD мыши резко теряли спо%

трансгенных APP/PS1 мышах введение остола

собность строить гнезда, но применение Р110

облегчало патологии, связанные с нарушением

улучшало их показатели. Также Р110 приводил к

памяти и когнитивных функций. Также увели%

частичной коррекции моторных дефектов, наб%

чивалась экспрессия SOD%1 и HO%1, вовлечен%

людавшихся у мышей в контроле (модели болез%

ных в сигнальный путь Nrf2. В совокупности эти

ни). Данная работа получила свое развитие, ког%

данные свидетельствуют в пользу опосредован%

да эта же группа ученых исследовала влияние

ного Nrf2 снижения окислительного стресса,

Р110 на высвобождение фрагментированных

обусловливающего нейропротекторное действие

митохондрий из клеток микроглии, что могло

остола [93].

стать триггером распространения повреждения

Из ризома Curcuma longa выделяют вещество

по нервной ткани за счет запуска процессов

куркумин, обладающее антиамилоидными

нейровоспаления. Количество фрагментиро%

свойствами. Липофильные характеристики поз%

ванных митохондрий, коррелирующее со сте%

воляют куркумину проходить через гемато%

пенью последующего повреждения нейронов,

энцефалический барьер, а также связываться с

определяется Fis1%опосредованной фрагмента%

β%амилоидом. Как in vitro, так и in vivo было по%

цией митохондрий внутри глиальных клеток.

казано, что куркумин способен ингибировать

Снижение деления митохондрий под действием

агрегацию β%амилоида, а также приводить к рас%

Р110 и, соответственно, уменьшение последую%

формированию его уже сгруппированных скоп%

щего выхода поврежденных органелл из мик%

лений [85]. Перспективным средством в отно%

роглии ингибировало активацию астроцитов и

шении лечения болезни Альцгеймера является

обеспечивало защиту нейронов от иммунного

синтетическое производное куркумина, препа%

ответа [97].

рат J147, воздействующий на работу V комплек%

С целью препятствия взаимодействию

са дыхательной цепи. Он показал свою эффек%

β%амилоида с Drp1 на основе нейротрансмиттера

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

826

СУХОРУКОВ и др.

допамина была создана молекула DDQ (diethyl

хондриальных патологий на изменение метабо%

(3,4%dihydroxyphenethylamino) (quinolin%4%yl)

лизма нервных клеток, нейровоспаление и поте%

methylphosphonate), которая обладает способ%

рю синапсов. Нарушение циклов слияния%деле%

ностью связываться с β%амилоидом, тем самым

ния митохондрий, целостности мтДНК, измене%

ингибируя нарушение регуляции Drp1, что было

ние содержания митохондриальных белков и ли%

показано на культуре клеток нейробластомы че%

пидов и другие описанные процессы - все эти

ловека SH%SY5Y. В этом же русле проводятся ис%

аспекты работы митохондрий в той или иной

следования ингибитора деления митохондрий

степени задействованы при развитии нейродеге%

Mdivi%1, механизм действия которого, вероятно,

неративных заболеваний, в том числе болезни

связан со снижением гиперэкспрессии Drp1 и

Альцгеймера. В последнее время накапливается

Fis1 [85].

всё больше данных о гетерогенности и вариа%

Другим направлением поиска возможных

бельности болезни Альцгеймера, что требует по%

терапевтических агентов являются исследова%

иска терапевтических решений, нацеленных на

ния рецептора гормона эстрогена ERβ, располо%

различные мишени. Митохондрии, работа кото%

женного на митохондриях. При связывании с

рых претерпевает значительные нарушения в хо%

рецептором эстроген способствует активации

де заболевания, являются одной из таких мише%

работы митохондрий. В качестве потенциально%

ней. В то время как митохондриальные терапев%

го агента был предложен S%equol, который явля%

тические стратегии показали многообещающие

ется агонистом ERβ. Несмотря на то что точные

результаты на доклинической стадии, в клини%

механизмы действия S%equol пока не изучены,

ческих испытаниях прогресс был малозначи%

данные о его нейропротекторных свойствах нас%

тельным. В связи с этим становится очевидной

только перспективны [98], что уже ведутся кли%

острая необходимость дальнейших исследова%

нические исследования, в данный момент идет

ний по изучению механизмов регулировки ми%

набор пациентов с болезнью Альцгеймера

тохондриального гомеостаза с целью выявления

(NCT03101085, https://clinicaltrials.gov).

потенциальных кандидатов, способных таргетно

регулировать нормальную работу митохондрий

Таким образом, способность митохондрий

для сохранения когнитивных функций.

изменять свою морфологию, число и функцио%

нирование в зависимости от физиологических

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от%

условий, в том числе в ответ на различные стрес%

сутствии конфликта интересов.

совые воздействия, отражает их высокую дина%

Соблюдение этических норм. Настоящая

мичность и одну из ключевых ролей в поддержа%

статья не содержит описания каких%либо прове%

нии клеточной жизнедеятельности. Накоплен%

денных авторами исследований с участием лю%

ный объем знаний демонстрирует влияние мито% дей или животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Hardy, J. A., and Higgins, G. A. (1992) Alzheimer’s dis%

disease: the emerging role of microglia? Neurosci.

ease: the amyloid cascade hypothesis, Science, 256, 184%

Biobehav. Rev., 77, 148%164, doi: 10.1016/j.neubiorev.

185, doi: 10.1126/science.1566067.

2017.01.046.

Area%Gomez, E., de Groof, A., Bonilla, E., Montesinos,

7. Lahiri, D. K., and Maloney, B. (2010) The “LEARn”

J., Tanji, K., et al. (2018) A key role for MAM in mediat%

(Latent Early%life Associated Regulation) model integrates

ing mitochondrial dysfunction in Alzheimer disease, Cell

environmental risk factors and the developmental basis

Death Dis., 9, 335, doi: 10.1038/s41419%017%0215%0.

of Alzheimer’s disease, and proposes remedial steps,

Mravec, B., Horvathova, L., and Padova, A. (2018) Brain

Exp. Gerontol., 45, 291%296, doi: 10.1016/j.exger.2010.01.

under stress and Alzheimer’s disease, Cell. Mol. Neurobiol.,

001.

38, 73%84, doi: 10.1007/s10571%017%0521%1.

8. Moreira, P. I., Carvalho, C., Zhu, X., Smith, M. A., and

Armstrong, R. A. (2019) Risk factors for Alzheimer’s dis%

Perry, G. (2010) Mitochondrial dysfunction is a trigger of

ease, Folia Neuropathol., 57, 87%105, doi: 10.5114/fn.2019.

Alzheimer’s disease pathophysiology, Biochim. Biophys.

85929.

Acta, 1802, 2%10, doi: 10.1016/j.bbadis.2009.10.006.

Hoeijmakers, L., Ruigrok, S. R., Amelianchik, A.,

9. Santos, R. X., Correia, S. C., Wang, X., Perry, G., Smith,

Ivan, D., van Dam, A. M., et al. (2017) Early%life stress

M. A., et al. (2010) A synergistic dysfunction of mitochon%

lastingly alters the neuroinflammatory response to amyloid

drial fission/fusion dynamics and mitophagy in

pathology in an Alzheimer’s disease mouse model, Brain

Alzheimer’s disease, J. Alzheimers Dis., 20 Suppl. 2, 401%

Behav. Immun., 63, 160%175, doi: 10.1016/j.bbi.2016.

412, doi: 10.3233/JAD%2010%100666.

12.023.

10. Su, B., Wang, X., Bonda, D., Perry, G., Smith, M., and

Piirainen, S., Youssef, A., Song, C., Kalueff, A. V.,

Zhu, X. (2010) Abnormal mitochondrial dynamics - a

Landreth, G. E., et al. (2017) Psychosocial stress on neu%

novel therapeutic target for Alzheimer’s disease? Mol.

roinflammation and cognitive dysfunctions in Alzheimer’s

Neurobiol., 41, 87%96, doi: 10.1007/s12035%009%8095%7.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

827

11.

Coskun, P. E., Wyrembak, J., Schriner, S., Chen, H. W.,

28.

Parker, W. D. Jr., Parks, J., Filley, C. M., and

Marciniack, C., et al. (2013) A mitochondrial etiology

Kleinschmidt%Demasters, B. K. (1994) Electron transport

of Alzheimer’s and Parkinson’s disease, Biochim.

chain defects in Alzheimer’s disease brain, Neurology, 44,

Biophys. Acta, 1820, 553%564, doi: 10.1016/j.bbagen.2011.

1090%1096, doi: 10.1212/WNL.44.6.1090.

08.008.

29.

Maurer, I., Zierz, S., and Möller, H. J. (2000) A selective

12.

Spuch, C., Ortolano, S., and Navarro, C. (2012) New

defect of cytochrome c oxidase is present in brain of

insights in the amyloid%beta interaction with mitochondria,

Alzheimer’s disease patients, Neurobiol. Aging, 21, 455%

J. Aging Res., 2012, 324968, doi: 10.1155/2012/324968.

462, doi: 10.1016/s0197%4580(00)00112%3.

13.

Young%Collier, K. J., McArdle, M., and Bennett, J. P.

30.

Kish, S. J., Mastrogiacomo, F., Guttman, M.,

(2012) The dying of the light: mitochondrial failure in

Furukawa, Y., Taanman, J. W., et al. (1999) Decreased

Alzheimer’s disease, J. Alzheimers Dis., 28, 771%781,

brain protein levels of cytochrome oxidase subunits in

doi: 10.3233/JAD%2011%111487.

Alzheimer’s disease and in hereditary spinocerebellar atax%

14.

Swerdlow, R. H., Burns, J. M., and Khan, S. M. (2014)

ia disorders: a nonspecific change? J. Neurochem., 72, 700%

The Alzheimer’s disease mitochondrial cascade hypothe%

707, doi: 10.1046/j.1471%4159.1999.0720700.x.

sis: progress and perspectives, Biochim. Biophys. Acta,

31.

Ohta, S., and Ohsawa, I. (2006) Dysfunction of mitochon%

1842, 1219%1231, doi: 10.1016/j.bbadis.2013.09.010.

dria and oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer’s

15.

Cabezas%Opazo, F. A., Vergara%Pulgar, K., Pérez, M. J.,

disease: on defects in the cytochrome c oxidase complex

Jara, C., Osorio%Fuentealba, C., and Quintanilla, R. A.

and aldehyde detoxification, J. Alzheimers Dis., 9, 155%166,

(2015) Mitochondrial dysfunction contributes to the

doi: 10.3233/jad%2006%9208.

pathogenesis of Alzheimer’s disease, Oxid. Med. Cell.

32.

Wilkins, H. M., and Swerdlow, R. H. (2017) Amyloid pre%

Longev., 2015, 509654, doi: 10.1155/2015/509654.

cursor protein processing and bioenergetics, Brain Res.

16.

Demetrius, L. A., and Driver, J. A. (2015) Preventing

Bull., 133, 71%79, doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.08.009.

Alzheimer’s disease by means of natural selection,

33.

Gibson, G. E., Chen, H. L., Xu, H., Qiu, L., Xu, Z., et al.

J. R. Soc. Interface, 12, 20140919, doi: 10.1098/rsif.2014.

(2012) Deficits in the mitochondrial enzyme α%ketoglu%

0919.

tarate dehydrogenase lead to Alzheimer’s disease%like cal%

17.

Cai, Q., and Tammineni, P. (2016) Alterations in mito%

cium dysregulation, Neurobiol. Aging, 33, 1121.e13%24,

chondrial quality control in Alzheimer’s disease, Front.

doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.11.003.

Cell. Neurosci., 10, 24, doi: 10.3389/fncel.2016.00024.

34.

Manczak, M., Anekonda, T. S., Henson, E., Park, B. S.,

18.

Sukhorukov, V. S., Voronkova, A. S., Litvinova, N. A.,

Quinn, J., and Reddy, P. H. (2006) Mitochondria are a

Baranich, T. I., and Illarioshkin, S. N. (2020) The role of

direct site of A beta accumulation in Alzheimer’s disease

mitochondrial DNA individuality in the pathogenesis of

neurons: implications for free radical generation and

Parkinson’s disease, Russ. J. Genet., 56, 392%400.

oxidative damage in disease progression, Hum. Mol. Genet.,

19.

Lukyanova, L. D. (2019) Signaling mechanisms of hypox%

15, 1437%1449, doi: 10.1093/hmg/ddl066.

ia, Moscow: RAS, p. 215.

35.

Nunomura, A., Castellani, R. J., Zhu, X., Moreira, P. I.,

20.

Lanzillotta, C., Di Domenico, F., Perluigi, M., Butterfield,

Perry, G., and Smith, M. A. (2006) Involvement of oxida%

D. A. (2019) Targeting mitochondria in Alzheimer disease:

tive stress in Alzheimer’s disease, J. Neuropathol. Exp.

rationale and perspectives, CNS Drugs, 33, 957%969,

Neurol., 65, 631%641, doi: 10.1097/01.jnen.0000228136.

doi: 10.1007/s40263%019%00658%8.

58062.bf.

21.

Picone, P., Nuzzo, D., Giacomazza, D., and Carlo, M. D.

36.

Riemer, J., and Kins, S. (2013) Axonal transport and mito%

(2020) β%Amyloid peptide: the cell compartment multi%

chondrial dysfunction in Alzheimer’s disease,

faceted interaction in Alzheimer’s disease, Neurotox. Res.,

Neurodegener. Dis., 12, 111%124, doi: 10.1159/000342020.

37, 250%263, doi: 10.1007/s12640%019%00116%9.

37.

Bonda, D. J., Wang, X., Perry, G., Smith, M. A., and

22.

Beal, M. F. (1996) Mitochondria, free radicals and neu%

Zhu, X. (2010) Mitochondrial dynamics in Alzheimer’s

rodegeneration, Curr. Opin. Neurobiol.,

661%666,

disease: opportunities for future treatment strategies, Drugs

doi: 10.1016/s0959%4388(96)80100%0.

Aging, 27, 181%192, doi: 10.2165/11532140%000000000%

23.

Bubber, P., Haroutunian, V., Fisch, G., Blass, J. P., and

00000.

Gibson, G. E. (2005) Mitochondrial abnormalities in

38.

Nakamura, T., Cieplak, P., Cho, D. H., Godzik, A., and

Alzheimer brain: mechanistic implications, Ann. Neurol.,

Lipton, S. A. (2010) S%nitrosylation of Drp1 links excessive

57, 695%703, doi: 10.1002/ana.20474.

mitochondrial fission to neuronal injury in neurodegenera%

24.

Wallace, D. C. (2005) A mitochondrial paradigm of meta%

tion, Mitochondrion, 10, 573%578, doi: 10.1016/j.mito.

bolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn

2010.04.007.

for evolutionary medicine, Annu. Rev. Genet., 39, 359%407,

39.

Poirier, Y., Grimm, A., Schmitt, K., and Eckert, A. (2019)

doi: 10.1146/annurev.genet.39.110304.095751.

Link between the unfolded protein response and dysregula%

25.

Sims, N. R., Finegan, J. M., Blass, J. P., Bowen, D. M.,

tion of mitochondrial bioenergetics in Alzheimer’s disease,

and Neary, D. (1987) Mitochondrial function in brain tis%

Cell. Mol. Life Sci., 76, 1419%1431, doi: 10.1007/s00018%

sue in primary degenerative dementia, Brain Res., 436, 30%

019%03009%4.

38, doi: 10.1016/0006%8993(87)91553%8.

40.

Hu, H., Tan, C. C., Tan, L., and Yu, J. T. (2017) A mito%

26.

Aksenov, M. Y., Tucker, H. M., Nair, P., Aksenova, M. V.,

centric view of Alzheimer’s disease, Mol. Neurobiol., 54,

Butterfield, D. A., et al. (1999) The expression of several

6046%6060, doi: 10.1007/s12035%016%0117%7.

mitochondrial and nuclear genes encoding the subunits of

41.

Györffy, B. A., Tóth, V., Török, G., Gulyássy, P., Kovács,

electron transport chain enzyme complexes, cytochrome c

R. Á., et al. (2020) Synaptic mitochondrial dysfunction

oxidase and NADH dehydrogenase, in different brain

and septin accumulation are linked to complement%medi%

regions in Alzheimer’s disease, Neurochem. Res., 24, 767%

ated synapse loss in an Alzheimer’s disease animal model,

774, doi: 10.1023/A:1020783 614031.

Cell. Mol. Life Sci., doi: 10.1007/s00018%020%03468%0.

27.

Parker, W. D. Jr., Filley, C. M., and Parks, J. K. (1990)

42.

Sukhorukov, V. S. (2011) Individual peculiarities of tissue

Cytochrome oxidase deficiency in Alzheimer’s disease,

energy metabolism and their role in the development of

Neurology, 40, 1302%1303, doi: 10.1212/WNL.40.8.1302.

childhood diseases, Ros. Vestn. Perinatol. Pediat., 56, 4%11.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

828

СУХОРУКОВ и др.

43.

Sukhorukov, V. S. (2011) Notes on mitochondrial patholo%

58.

Sukhorukov, V. S., Voronkova, A. S., and Litvinova, N. A.

gy, Medpraktika*M, Moscow, p. 288.

(2015) Clinical relevance of individual mitochondrial

44.

Sukhorukov, V. S., Voronkova, A. S., Litvinova, N. A.,

DNA characteristics, Russ. Bull. Perinatol. Pediatr., 60, 10%

Baranich, T. I., and Kharlamov, D. A. (2017) Significance

21.

of mitochondrial individuality, Adaptation Biology and

59.

Wallace, D. (2007) Why do we still have a maternally inher%

Medicine (Kawai, Y., Hargens, A. R., and Singal, P. K.,

ited mitochondrial DNA? Insights from evolutionary med%

eds.) Vol. 8 Current Trends, Narosa Publishing House Pvt.

icine, Annu. Rev. Biochem., 76, 781%821, doi: 10.1146/

Ltd., New Dehli, India, p. 27%41.

annurev.biochem.76.081205.150955.

45.

Skulachev, V. P. (2006) Bioenergetic aspects of apoptosis,

60.

Bi, R., Zhang, W., Yu, D., Li, X., Wang, H. Z., et al. (2015)

necrosis and mitoptosis, Apoptosis,

11,

473%485,

Mitochondrial DNA haplogroup B5 confers genetic sus%

doi: 10.1007/s10495%006%5881%9.

ceptibility to Alzheimer’s disease in Han Chinese,

46.

O’Mealey, G. B., Plafker, K. S., Berry, W. L.,

Neurobiol. Aging, 36, 1604, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.

Janknecht, R., Chan, J. Y., and Plafker, S. M. (2017) A

2014.10.009.

PGAM5%KEAP1%Nrf2 complex is required for stress%

61.

Shoffner, J. M., Brown, M. D., Torroni, A., Lott, M. T.,

induced mitochondrial retrograde trafficking, J. Cell Sci.,

Cabell, M. F., et al. (1993) Mitochondrial DNA variants

130, 3467%3480, doi: 10.1242/jcs.203216.

observed in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease

47.

Trougakos, I. P. (2019) Nrf2, stress and aging, Aging

patients, Genomics, 17, 171%184, doi: 10.1006/geno.1993.

(Albany NY), 11, 5289%5291, doi: 10.18632/aging.102143.

1299.

48.

Tsakiri, E. N., Gumeni, S., Iliaki, K. K., Benaki, D.,

62.

Bandelt, H., Kloss%Brandstatter, A., and Richards, M.

Vougas, K., et al. (2019) Hyperactivation of Nrf2 increases

(2014) The case for the continuing use of the revised

stress tolerance at the cost of aging acceleration due to

Cambridge Reference Sequence (rCRS) and the standard%

metabolic deregulation, Aging Cell,

18, e12845,

ization of notation in human mitochondrial DNA studies,

doi: 10.1111/acel.12845.

J. Hum. Genet., 59, 66%77, doi: 10.1038/jhg.2013.120.

49.

Sabouny, R., Fraunberger, E., Geoffrion, M., Ng, A. C.,

63.

Marom, S., Friger, M., and Mishmar, D. (2017) MtDNA

Baird, S. D., et al. (2017) The Keap1%Nrf2 stress response

meta%analysis reveals both phenotype specificity and allele

pathway promotes mitochondrial hyperfusion through

heterogeneity: a model for differential association, Sci.

degradation of the mitochondrial fission protein Drp1,

Rep., 7, 43449, doi: 10.1038/srep43449.

Antioxid. Redox Signal., 27, 1447%1459, doi: 10.1089/

64.

Swerdlow, R. H., Koppel, S., Weidling, I., Hayley, C.,

ars.2016.6855.

Ji, Y., and Wilkins, H. M. (2017) Mitochondria, cybrids,

50.

Santoro, A., Balbi, V., Balducci, E., Pirazzini, C.,

aging, and Alzheimer’s disease, Prog. Mol. Biol. Transl.

Rosini, F., et al. (2010) Evidence for sub%haplogroup h5 of

Sci., 146, 259%302, doi: 10.1016/bs.pmbts.2016.12.017.

mitochondrial DNA as a risk factor for late onset

65.

Burté, F., Carelli, V., Chinnery, P. F., and Yu%Wai%Man, P.

Alzheimer’s disease, PLoS One,

e12037,

(2015) Disturbed mitochondrial dynamics and neurode%

doi: 10.1371/journal.pone.0012037.

generative disorders, Nat. Rev. Neurol.,

11,

11%24,

51.

Ridge, P. G., Koop, A., Maxwell, T. J., Bailey, M. H.,

doi: 10.1038/nrneurol.2014.228.

Swerdlow, R. H., et al. (2013) Alzheimer’s disease neu%

66.

Cho, D. H., Nakamura, T., Fang, J., Cieplak, P.,

roimaging initiative. Mitochondrial haplotypes associated

Godzik, A., et al. (2009) S%nitrosylation of Drp1 mediates

with biomarkers for Alzheimer’s disease, PLoS One, 8,

beta%amyloid%related mitochondrial fission and neuronal

e74158, doi: 10.1371/journal.pone.0074158.

injury, Science, 324, 102%105, doi: 10.1126/science.

52.

Krishnan, K. J., Ratnaike, T. E., De Gruyter, H. L.,

1171091.

Jaros, E., and Turnbull, D. M. (2012) Mitochondrial DNA

67.

Joshi, A. U., Saw, N. L., Shamloo, M., and Mochly%

deletions cause the biochemical defect observed in

Rosen, D. (2018) Drp1/Fis1 interaction mediates mito%

Alzheimer’s disease, Neurobiol. Aging, 33, 2210%2214,

chondrial dysfunction, bioenergetic failure and cognitive

doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.08.009.

decline in Alzheimer’s disease, Oncotarget, 9, 6128%6143,

53.

Coskun, P. E., Beal, M. F., and Wallace, D. C. (2004)

doi: 10.18632/oncotarget.23640.

Alzheimer’s brains harbor somatic mtDNA control%region

68.

More, J., Galusso, N., Veloso, P., Montecinos, L.,

mutations that suppress mitochondrial transcription and

Finkelstein, J. P., et al. (2018) N%acetylcysteine prevents

replication, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 101, 10726%10731,

the spatial memory deficits and the redox%dependent RyR2

doi: 10.1073/pnas.0403649101.

decrease displayed by an Alzheimer’s disease rat model,

54.

Podlesniy, P., Figueiro%Silva, J., Llado, A., Antonell, A.,

Front. Aging Neurosci., 10, 399, doi: 10.3389/fnagi.2018.

Sanchez%Valle, R., et al. (2013) Low cerebrospinal fluid

00399.

concentration of mitochondrial DNA in preclinical

69.

Kirouac, L., Rajic, A. J., Cribbs, D. H., and

Alzheimer’s disease, Ann. Neurol.,

74,

655%668,

Padmanabhan, J. (2017) Activation of ras%ERK signaling

doi: 10.1002/ana.23955.

and GSK%3 by amyloid precursor protein and amyloid beta

55.

Lunnon, K., Keohane, A., Pidsley, R., Newhouse, S.,

facilitates neurodegeneration in Alzheimer’s disease,

Riddoch%Contreras, J., et al. (2017) Mitochondrial genes

eNeuro, 4, ENEURO.0149%16.2017, doi: 10.1523/ENEURO.

are altered in blood early in Alzheimer’s disease, Neurobiol.

0149%16.2017.

Aging, 53, 36%47, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.

70.

Giorgi, C., Missiroli, S., Patergnani, S., Duszynski, J.,

12.029.

Wieckowski, M. R., and Pinton, P. (2015) Mitochondria%

56.

Mancuso, M., Calsolaro, V., Orsucci, D., Siciliano, G.,

associated membranes: composition, molecular mecha%

and Murri, L. (2009) Is there a primary role of the mito%

nisms, and physiopathological implications, Antioxid.

chondrial genome in Alzheimer’s disease? J. Bioenerg.

Redox Signal., 22, 995%1019, doi: 10.1089/ars.2014.6223.

Biomembr., 41, 411%416, doi: 10.1007/s10863%009%9239%1.

71.

Bononi, A., Missiroli, S., Poletti, F., Suski, J. M.,

57.

Karch, C. M., and Goate, A. M. (2015) Alzheimer’s dis%

Agnoletto, C., et al. (2012) Mitochondria%associated

ease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis,

membranes (MAMs) as hotspot Ca²⁺ signaling units, Adv.

Biol. Psychiatry, 77, 43%51, doi: 10.1016/j.biopsych.2014.

Exp. Med. Biol., 740, 411%437, doi: 10.1007/978%94%007%

05.006.

2888%2_17.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

829

72.

Völgyi, K., Badics, K., Sialana, F. J., Gulyássy, P., Udvari,

disease, J. Neurol. Sci., 15, 62%70, doi: 10.1016/j.jns.2018.

E. B., et al. (2018) Early presymptomatic changes in the

09.033.

proteome of mitochondria%associated membrane in the

87.

Komaki, H., Faraji, N., Komaki, A., Shahidi, S., Etaee, F.,

APP/PS1 mouse model of Alzheimer’s disease, Mol.

et al. (2019) Investigation of protective effects of coenzyme

Neurobiol., 55, 7839%7857, doi: 10.1007/s12035%018%

Q10 on impaired synaptic plasticity in a male rat model of

0955%6.

Alzheimer’s disease, Brain Res. Bull.,

147,

14%21,

73.

Contino, S., Porporato, P. E., Bird, M., Marinangeli, C.,

doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.01.025.

Opsomer, R., et al. (2017) Presenilin 2%dependent mainte%

88.

Wang, H., Li, L., Jia, K., Wang, Q., Sui, S., et al. (2020)

nance of mitochondrial oxidative capacity and morpholo%

Idebenone protects mitochondrial function against amyloid

gy, Front. Physiol., 8, 796, doi: 10.3389/fphys.2017.00796.

beta toxicity in primary cultured cortical neurons, Neuroreport,

74.

Rodr guez Arribas, M., Yakhine Diop, S. M. S.,

31, 1104%1110, doi: 10.1097/WNR.0000000000001526.

Pedro, J. M. B., Gómez Suaga, P., Gómez Sánchez, R.,

89.

Kapay, N. A., Isaev, N. K., Stelmashook, E. V., Popova,

et al.

(2017) Mitochondria%associated membranes

O. V., Zorov, D. B., et al. (2011) In vivo injected mito%

(MAMs): overview and its role in Parkinson’s disease, Mol.

chondria%targeted plastoquinone antioxidant SkQR1 pre%

Neurobiol., 54, 6287%6303, doi: 10.1007/s12035%016%0140%8.

vents β%amyloid%induced decay of long%term potentiation

75.

Area%Gomez, E., and Schon, E. A. (2016) Mitochondria%

in rat hippocampal slices, Biochemistry (Moscow), 76,

associated ER membranes and Alzheimer’s disease, Curr.

1367%1370, doi: 10.1134/S0006297911120108.

Opin. Genet. Dev., 38, 90%96, doi: 10.1016/j.gde.2016.04.

90.

Snow, W. M., Cadonic, C., Cortes%Perez, C.,

006.

Adlimoghaddam, A., Roy Chowdhury, S. K., et al. (2020)

76.

Area%Gomez, E., Del Carmen Lara Castillo, M., Tambini,

Sex%specific effects of chronic creatine supplementation

M. D., Guardia%Laguarta, C., de Groof, A. J., et al. (2012)

on hippocampal%mediated spatial cognition in the 3xTg

Upregulated function of mitochondria%associated

mouse model of Alzheimer’s disease, Nutrients, 12, 3589,

ERmmembranes in Alzheimer’s disease, EMBO J., 31,

doi: 10.3390/nu12113589.

4106%4123, doi: 10.1038/emboj.2012.202.

91.

Shinto, L., Quinn, J., Montine, T., Dodge, H. H.,

77.

Rusiño, A. E., Cui, Z., Chen, M. H., and Vance, J. E.

Woodward, W., et al. (2014) A randomized placebo%con%

(1994) A unique mitochondria%associated membrane frac%

trolled pilot trial of omega%3 fatty acids and alpha lipoic

tion from rat liver has a high capacity for lipid synthesis and

acid in Alzheimer’s disease, J. Alzheimer’s Dis., 38, 111%

contains pre%Golgi secretory proteins including nascent

120, doi: 10.3233/JAD%130722.

lipoproteins, J. Biol. Chem., 269, 27494%27502.

92.

Auchter, A. M., Barrett, D. W., Monfils, M. H., and

78.

Martin, L. A., Kennedy, B. E., and Karten, B. (2016)

Gonzalez%Lima, F. (2020) Methylene blue preserves

Mitochondrial cholesterol: mechanisms of import and

cytochrome oxidase activity and prevents neurodegenera%

effects on mitochondrial function, J. Bioenerg. Biomembr,

tion and memory impairment in rats with chronic cerebral

48, 137%151, doi: 10.1007/s10863%014%9592%6.

hypoperfusion, Front. Cell Neurosci., 14, 130, doi: 10.3389/

79.

Hedskog, L., Pinho, C. M., Filadi, R., Ronnback, A.,

fncel.2020.00130.

Hertwig, L., et al. (2013) Modulation of the endoplasmic

93.

Chu, Q., Zhu, Y., Cao, T., Zhang, Y., Chang, Z., et al.

reticulum%mitochondria interface in Alzheimer’s disease

(2020) Studies on the neuroprotection of osthole on gluta%

and related models, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 7916%

mate%induced apoptotic cells and an Alzheimer’s disease

7921, doi: 10.1073/pnas.1300677110.

mouse model via modulation oxidative stress, Appl.

80.

Kristofikova, Z., Springer, T., Gedeonova, E.,

Biochem. Biotechnol., 190, 634%644, doi: 10.1007/s12010%

Hofmannova, A., Ricny, J., et al. (2020) Interactions of

019%03101%2.

17β%hydroxysteroid dehydrogenase type

10 and

94.

Chen, Q., Prior, M., Dargusch, R., Roberts, A., Riek, R.,

cyclophilin D in Alzheimer’s disease, Neurochem. Res., 45,

et al. (2011) A novel neurotrophic drug for cognitive

915%927, doi: 10.1007/s11064%020%02970%y.

enhancement and Alzheimer’s disease, PLoS One, 6,

81.

Esterhuizen, K., van der Westhuizen, F. H., and Louw, R.

e27865, doi: 10.1371/journal.pone.0027865.

(2017) Metabolomics of mitochondrial disease,

95.

Hardie, D. G., Ross, F. A., and Hawley, S. A. (2012)

Mitochondrion, 35, 97%110, doi: 10.1016/j.mito.2017.05.012.

AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy

82.

Pfleger, J., He, M., and Abdellatif, M.

(2015)

homeostasis, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 13, 251%262,

Mitochondrial complex II is a source of the reserve respira%

doi: 10.1038/nrm3311.

tory capacity that is regulated by metabolic sensors and

96.

Goldberg, J., Currais, A., Prior, M., Fischer, W.,

promotes cell survival, Cell Death Dis.,

6, e1835,

Chiruta, C., et al. (2018) The mitochondrial ATP synthase

doi: 10.1038/cddis.2015.202.

is a shared drug target for aging and dementia, Aging Cell,

83.

Bell, S. M., Barnes, K., De Marco, M., Shaw, P. J.,

17, e12715, doi: 10.1111/acel.12715.

Ferraiuolo, L., et al. (2021) Mitochondrial dysfunction in

97.

Joshi, A. U., Minhas, P. S., Liddelow, S. A.,

Alzheimer’s disease: a biomarker of the future?

Haileselassie, B., Andreasson, K. I., et al.

(2019)

Biomedicines, 9, 63, doi: 10.3390/biomedicines9010063.

Fragmented mitochondria released from microglia trigger

84.

Grivennikova, V. G., and Vinogradov, A. D.

(2013)

A1 astrocytic response and propagate inflammatory neu%

Generation of active oxygen species by mitochondris,

rodegeneration, Nat. Neurosci.,

22,

1635%1648,

Adv. Biol. Chem., 53, 245%296.

doi: 10.1038/s41593%019%0486%0.

85.

Oliver, D. M. A., and Reddy, P. H. (2019) Small molecules

98.

Tsai, M. C., Lin, S. H., Hidayah, K., and Lin, C. I. (2019)

as therapeutic drugs for Alzheimer’s disease, Mol. Cell.

Equol pretreatment protection of SH%SY5Y cells against

Neurosci., 96, 47%62, doi: 10.1016/j.mcn.2019.03.001.

Aβ (25%35)%induced cytotoxicity and cell%cycle reentry via

86.

Van Giau, V., An, S. S. A., and Hulme, J. P. (2018)

sustaining estrogen receptor alpha expression, Nutrients,

Mitochondrial therapeutic interventions in Alzheimer’s

11, 2356, doi: 10.3390/nu11102356.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

830

СУХОРУКОВ и др.

MITOCHONDRIAL DISFUNCTION IN ALZHEIMER’S DISEASE

Review

V. S. Sukhorukov¹, N. M. Mudzhiri¹*, A. S. Voronkova¹,

T. I. Baranich^1,2, V. V. Glinkina², and S. N. Illarioshkin¹

¹ Research Center of Neurology, 125367 Moscow, Russia

² Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University),

117997 Moscow, Russia; e*mail: mudzhirinm@gmail.com

Alzheimer’s disease is the most common age%related neurodegenerative disease. Understanding of its etiology and

pathogenesis is constantly expanding. Thus, the increasing attention of researchers is directed to the study of the role

of mitochondrial disorders. In addition, in recent years, the concept of Alzheimer’s disease as a stress%induced dis%

ease has begun to form more and more actively. The stress%induced damage to the neuronal system can trigger a

vicious circle of pathological processes, among which mitochondrial dysfunctions have a significant place, since mito%

chondria represent a substantial component in the anti%stress activity of the cell. The study of mitochondrial disor%

ders in Alzheimer’s disease is relevant for at least two reasons: first, as important pathogenetic component in this dis%

ease; second, due to vital role of mitochondria in formation of the body resistance to various conditions, including

stressful ones, throughout the life. This literature review analyzes the results of a number of recent studies assessing

potential significance of the mitochondrial disorders in Alzheimer’s disease. The probable mechanisms of mitochon%

drial disorders associated with the development of this disease are considered: bioenergetic dysfunctions, changes in

mitochondrial DNA (including assessment of the significance of its haplogroup features), disorders in the dynamics

of these organelles, oxidative damage to calcium channels, damage to MAM complexes (membranes associated with

mitochondria; mitochondria%associated membranes), disruptions of the mitochondrial quality control system, mito%

chondrial permeability, etc. The issues of the “primary” or “secondary” mitochondrial damage in Alzheimer’s disease

are discussed. Potentials for the development of new methods for diagnosis and therapy of mitochondrial disorders in

Alzheimer’s disease are considered.

Keywords: Alzheimer’s disease, stress%induced diseases, mitochondria, mitochondrial dysfunction

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021