БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 6, с. 871 - 884
УДК 577.2.04;577.122.38;577.29;618.3 06;612.64;611.81.013
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ МАТЕРИНСКОЙ
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ: НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПЛОДА И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО
СОСТОЯНИЯ ПЛАЦЕНТЫ
Обзор
© 2021
А.В. Арутюнян1,2*, Г.О. Керкешко2, Ю.П. Милютина1,
А.Д. Щербицкая1,3, И.В. Залозняя1
1 ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»,
199034 Санкт Петербург, Россия; электронная почта: alexarutiunjan@gmail.com
2 Санкт Петербургский Институт биорегуляции и геронтологии, 197110 Санкт Петербург, Россия
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии
и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, 194223 Санкт Петербург, Россия
Поступила в редакцию 18.12.2020
После доработки 19.02.2021
Принята к публикации 19.02.2021
Обзор посвящён современным представлениям о гипергомоцистеинемии (ГГЦ) матери, как важном факто!
ре, вызывающем пренатальный стресс и нарушения развития нервной системы плода и новорождённого в
раннем онтогенезе, имеющие отдалённые последствия во взрослом возрасте. Приводятся эксперименталь!
ные доказательства влияния пренатальной ГГЦ (ПГГЦ) на морфологическое созревание мозга и активность
его нейромедиаторных систем. Отмеченный в экспериментальных исследованиях когнитивный дефицит у
потомства после воздействия ПГГЦ может рассматриваться как одна из причин предрасположенности к
различным нейродегенеративным заболеваниям, роль ГГЦ матери в патогенезе которых доказана в клини!
ке. Рассмотрены молекулярные механизмы нейротоксического воздействия ПГГЦ на развитие нервной
системы в пренатальный и ранний постнатальный период, к которым относятся окислительный стресс и
активация апоптоза, влияние на степень метилирования ДНК и уровни микроРНК, воздействие на
экспрессию и процессинг нейротрофинов, а также нейровоспаление, вызванное повышенной выработкой
провоспалительных цитокинов. Особое место в представленном обзоре уделено проблеме влияния материн!
ской ГГЦ на функциональное состояние плаценты и его возможному вкладу в нарушение мозговых функ!
ций у потомства. Анализ литературных данных позволяет предположить, что ряд механизмов воздействия
ПГГЦ на развивающийся мозг плода может быть обусловлен нарушением транспортных функций плацен!
ты, приводящим к недостаточному поступлению питательных веществ, необходимых для правильного фор!
мирования структуры и функций мозга.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ранний онтогенез, плод, новорождённый, мозг, материнская гипергомоцистеине!
мия, пренатальная гипергомоцистеинемия, плацента, ангиогенез, нейрогенез.
DOI: 10.31857/S0320972521060099
ВВЕДЕНИЕ. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ
повреждений, которые имеют долгосрочные
МАТЕРИ КАК РАЗНОВИДНОСТЬ
последствия для здоровья ребёнка [1]. Стимулы,
ПРЕНАТАЛЬНОГО СТРЕССА
действующие в критические периоды развития
плода, способны запускать ряд дезадаптивных
Материнский стресс во время беременности
механизмов и изменять экспрессию генов, что
может вызывать у развивающегося плода серию оказывает значительное влияние на строение и
Принятые сокращения: ГЦ - гомоцистеин; ГГЦ - гипергомоцистеинемия; МТГФР - метилентетрагидрофолатре!
дуктаза; ПГГЦ - пренатальная гипергомоцистеинемия; BDNF - нейротрофический фактор мозга (Brain!Derived
Neurotrophic Factor); CBS - цистатионин!β!синтаза (cystathionine β!synthase); CSE - цистатионин!γ!лиаза (cystathionine
γ!lyase); E - день пренатального развития; F1 - потомство первого поколения; NGF - фактор роста нервов (Nerve Growth
Factor); P - день постнатального развития; SAH - S!аденозилгомоцистеин (S!adenosylhomocysteine); SAM - S!аденозил!
метионин (S!adenosylmethionine).
* Адресат для корреспонденции.
871
872
АРУТЮНЯН и др.
функции тканей и органов, причём последствия
теинемия (ГГЦ) матери, т.е. повышенное содер!
этого негативного влияния могут передаваться
жание в крови беременной женщины непротеи!
из поколения в поколение [2].
ногенной аминокислоты гомоцистеина (ГЦ),
Онтогенез мозга значительно длиннее, чем у
свободно проходящей через фетоплацентарный
других органов, он простирается от эмбриональ!
барьер и обладающей выраженными нейроток!
ного периода жизни до неонатального, младен!
сическими свойствами [8, 9], может рассматри!
ческого, детского и подросткового возраста.
ваться как разновидность метаболического пре!
Согласно одному из принципов программиро!
натального стресса, оказывающего долгосроч!
вания развития организма, мозг, как орган, пре!
ное неблагоприятное влияние на развивающий!
терпевающий изменения на протяжении дли!
ся плод и прежде всего на его нервную систему.
тельного времени, особенно уязвим к неблаго!
Не исключено и взаимовлияние ГГЦ и эмо!
приятным воздействиям условий окружающей
ционального стресса, хотя этот вопрос остаётся
среды. Пренатальный период развития мозга
недостаточно изученным. У здоровых людей от!
исключительно важен, так как в это время фор!
мечена положительная корреляция между уров!
мируются основные мозговые структуры [3], под
нями кортизола и ГЦ в крови [10], повышение
влиянием эндокринных и иммунных механиз!
уровня ГЦ наблюдалось у женщин после психо!
мов происходит миграция и дифференцировка
логического стресса [11], а также у женщин,
нейронов и клеток глии, созревание синапсов и
страдающих депрессией [12]. В экспериментах
многие другие процессы нейрогенеза [4].
на животных показано, что психологический
Воздействие стресса в пренатальный период
стресс вызывает повышение уровня ГЦ, связан!
может оказать пагубное воздействие на развива!
ное с ингибирующим воздействием глюкокор!
ющийся мозг плода вследствие гиперактивации
тикоидов на катаболизм ГЦ в печени [13].
материнской гипоталамо!гипофизарно!надпо!
Поскольку механизмы возникновения ГГЦ,
чечниковой оси. Повышенная продукция кор!
а также некоторые аспекты токсического дей!
тизола у матери способствует увеличению выра!
ствия ГЦ обусловлены особенностями его обме!
ботки плацентарного кортикотропин!рилизинг!
на, следует рассмотреть метаболизм этого соеди!
фактора с последующей стимуляцией гипотала!
нения.
мо!гипофизарно!надпочечниковой оси плода и
увеличением уровня кортизола в его крови [2].
Избыточное воздействие на плод глюкокорти!
МЕТАБОЛИЗМ ГОМОЦИСТЕИНА
коидов может приводить к задержке роста плода
В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
и к необратимым изменениям структуры и
функций его органов, предрасполагая к разви!
ГЦ образуется как продукт деметилирования
тию заболеваний в последующей жизни [5]. Од!
метионина, поступающего в организм в составе
ним из следствий такого воздействия может яв!
белков пищи [14]. Обмен ГЦ неразрывно связан
ляться структурная дегенерация и нарушение
с метиониновым и фолатным циклами (рису!
функционирования гиппокампа и префронталь!
нок). В ходе метионинового цикла под действи!
ной коры головного мозга, что приводит к повы!
ем метионинаденозилтрансферазы метионин
шенному риску развития в более позднем воз!
превращается в S!аденозилметионин (SAM), ко!
расте психоневрологических расстройств, вклю!
торый служит донором метильных групп для ме!
чая депрессию и деменцию [2, 4, 6]. Плацента
тилирования ДНК, РНК, гистонов, фосфолипи!
является барьером, ограничивающим воздей!
дов, катехоламинов и других субстратов. В ре!
ствие глюкокортикоидов матери на плод, благо!
зультате реакций метилирования, катализируе!
даря обильной экспрессии инактивирующего
мых метилтрансферазами, SAM превращается в
глюкокортикоиды фермента 11β!гидроксисте!
S!аденозилгомоцистеин (SAH), гидролизую!
роиддегидрогеназы 2!го типа. Подавление ак!
щийся затем до ГЦ под действием S!аденозилго!
тивности или генетический дефицит этого фер!
моцистеингидролазы. Поскольку SAH является
мента в плаценте связан со значительным сни!
ингибитором метилтрансфераз по механизму
жением роста плода и массы тела при рождении,
ингибирования продуктом реакции, внутрикле!
а также с запрограммированными поведенчес!
точное соотношение SAM/SAH рассматривается
кими отклонениями во взрослом возрасте [5].
как показатель потенциальной способности
К факторам, вызывающим пренатальный
клетки к метилированию [15]. Реакция гидроли!
стресс и влияющим на здоровье потомства, по!
за SAH обратима, её равновесие смещено в об!
мимо эмоциональных факторов, относят также
ратном направлении, поэтому для протекания
и метаболические стрессоры: недостаточное пи!
реакции в сторону образования ГЦ необходимо
тание матери и воздействие на организм матери
постоянное его удаление. В клетках большин!
и плода токсических веществ [7]. Гипергомоцис!
ства органов и тканей низкое содержание ГЦ
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ МАТЕРИНСКОЙ ГГЦ
873
Схема метаболизма гомоцистеина. ДГФ - дигидрофолат; ТГФ - тетрагидрофолат; BHMT - бетаингомоцистеин!
метилтрансфераза; CBS - цистатионин!β!синтаза; CSE - цистатионин!γ!лиаза; MARS - метионил!тРНК!синтетаза;
МАТ - метионинаденозилтрансфераза; MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза; PON1 - параоксоназа 1; SAH - S!
аденозилгомоцистеин; SAHH - S!аденозилгомоцистеингидролаза; SAM - S!аденозилметионин. Пунктирными линиями
обозначены пути метаболизма, присутствующие не во всех тканях
обеспечивается либо путём его вовлечения в ме!
вершённым из!за отсутствия экспрессии
тиониновый цикл через фолат!зависимое реме!
CSE [19]. Однако к настоящему времени собра!
тилирование до метионина, либо посредством
но достаточное количество данных, свидетель!
транспорта за пределы клетки [16]. Отмечено,
ствующих о наличии в мозге полностью функ!
что уровень общего ГЦ в крови коррелирует с со!
ционального пути транссульфирования [20], ха!
держанием внутриклеточного SAH [17].
рактеризующегося значительным уровнем
Удаление избытка ГЦ в крови осуществляет!
экспрессии генов CBS и CSE, уровня белков и
ся также через катаболический путь его транс!
активности этих ферментов [21-23]. Предпола!
сульфирования до цистеина ферментами циста!
гается, что путь транссульфирования играет
тионин!β!синтазой (CBS) и цистатионин!γ!ли!
важную роль в обеспечении антиоксидантной
азой (CSE), использующими в качестве кофак!
защиты мозга за счёт образования глутатио!
тора пиродоксальфосфат (витамин B6) (рису!
на [20, 24], а также сероводорода - газотранс!
нок) [18]. Генетические нарушения активности
миттера, обладающего антиоксидантными и
ферментов транссульфирования приводят к
нейропротекторными свойствами [18, 22, 23].
особенно выраженной ГГЦ. Ферменты CBS и
Цикл метионина связан с циклом фолиевой
CSE обнаружены в различных тканях, но наи!
кислоты, активная форма которой, 5!метил!
большее значение в инактивации ГЦ путём
тетрагидрофолат, является источником метиль!
транссульфирования отводится печени и поч!
ных групп для реметилирования ГЦ с образова!
кам [16]. Снижение экспрессии гена CBS и ак!
нием метионина (рисунок). Катализирует дан!
тивности фермента CBS в печени под влиянием
ную реакцию фермент метионинсинтаза, в ка!
глюкокортикоидов сопровождается повышени!
честве кофермента использующий витамин B12.
ем уровня ГЦ в крови [13]. Ранее считалось, что
Главным образом в печени и почках функцио!
путь транссульфирования в мозге является неза!
нирует также фолат!независимый путь ремети!
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
874
АРУТЮНЯН и др.
лирования ГЦ с использованием фермента
численны [32]. В экспериментальной модели
бетаингомоцистеинметилтрансферазы и бетаи!
отмечено, что материнская ГГЦ вызывала у по!
на в качестве донора метильной группы. Пос!
томства крыс спектр поведенческих реакций,
кольку в мозге фолат!независимый путь превра!
сходных с наблюдающимися при аутизме [35].
щения ГЦ в метионин отсутствует, фолаты явля!
Согласно клиническим исследованиям, у детей,
ются особенно необходимыми для предотвра!
страдающих расстройствами аутистического
щения негативных эффектов высоких концент!
спектра, наблюдается повышенный уровень ГЦ
раций ГЦ на нервную систему. Повышение
и сниженное содержание фолиевой кислоты,
уровня ГЦ в крови наблюдается при недостатке
витаминов B6 и B12 [32]. Приём фолиевой кисло!
фолатов в пище, а также при генетически обус!
ты приводил к снижению уровня ГЦ в крови и
ловленных нарушениях активности ферментов
улучшению клинической картины у таких де!
их биосинтеза, в первую очередь метилентетра!
тей, что позволяет считать ГЦ полезным био!
гидрофолатредуктазы (МТГФР) (рисунок).
маркёром для диагностики и оценки эффектив!
Один из путей метаболизма ГЦ, во многом
ности лечения расстройств аутистического
обуславливающий его нейротоксичность, свя!
спектра [36]. Наличие у матерей генетического
зан с образованием обладающего высокой реак!
полиморфизма, снижающего транспорт в клет!
ционной способностью его метаболита ГЦ!тио!
ки активной формы фолатов и характеризующе!
лактона, синтез которого катализируется фер!
гося повышенным уровнем ГЦ, SAH и гипоме!
ментом метионил!тРНК!синтетазой (рисунок).
тилированием ДНК в крови, значительно повы!
ГЦ!тиолактон обладает значительно более вы!
шало риск возникновения у детей аутических
раженным токсическим эффектом по сравне!
расстройств. Присутствие подобного врождён!
нию с самим ГЦ [25, 26]. Основным ферментом,
ного полиморфизма у самих детей не влияло на
гидролизирующим ГЦ!тиолактон с образовани!
риск развития у них аутизма, что позволяет
ем ГЦ, является параоксоназа 1, присутствую!
предположить наличие влияния изменённого
щая главным образом в крови в составе липоп!
метаболизма матерей в пренатальный период на
ротеинов высокой плотности, но также
развитие аутических отклонений у их детей [37].
экспрессируемая и в мозге [27]. ГЦ!тиолактон
способен образовывать ковалентную связь со
свободной ε!аминогруппой лизина в составе
ПРЕНАТАЛЬНАЯ
различных белков. Этот процесс, называемый
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ
N!гомоцистеинилированием белков, может вы!
КАК ФАКТОР НАРУШЕНИЙ
зывать значительные повреждения их структуры
КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ
и функций, являясь одной из причин развития
У ПОТОМСТВА
нейродегенеративных заболеваний [19, 28].
Повышение уровня ГЦ в организме плода в
пренатальный период, обусловленное повы!
ВЗАИМОСВЯЗЬ
шенным содержанием этого соединения в крови
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ
матери, так называемая пренатальная
С НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ
ГГЦ (ПГГЦ), относится к патологическим фак!
РАССТРОЙСТВАМИ
торам, способным нарушать процессы развития
мозга плода и вызывать стойкие отдалённые
Многочисленные клинико!эпидемиологи!
последствия в различных функциональных сис!
ческие данные подтверждают наличие взаимо!
темах растущего организма в постнатальном пе!
связи между уровнем ГЦ в крови и риском раз!
риоде [38-41]. Известно, что небольшие или да!
вития различных нервно!психических заболева!
же едва заметные изменения в структуре или
ний (сосудистые деменции, болезнь Альцгейме!
функциях мозга плода могут постепенно и су!
ра, шизофрения, аутизм и др.) [29-32], однако
щественно возрастать с течением времени, вы!
до сих пор нет однозначного ответа на вопрос:
зывая длительный или постоянный когнитив!
является повышенное содержание ГЦ причиной
ный дефицит [38, 41, 42].
или следствием их развития [16, 33]. В экспери!
Результаты клинических исследований ука!
ментальных работах показано, что избыток ГЦ в
зывают на то, что высокий уровень общего ГЦ
организме животных моделирует признаки и
и/или недостаточность фолиевой кислоты и ви!
симптомы нейродегенеративных заболеваний, в
тамина B12 на ранних сроках беременности ока!
частности болезни Альцгеймера и сосудистой
зывают долгосрочное влияние на развитие моз!
деменции [31, 34].
га плода [38, 41, 42]. Несмотря на неоднород!
Данные о воздействии ГГЦ на развитие нев!
ность и незавершённость обсервационных ис!
рологических нарушений у детей пока немного!
следований по данной теме, примерно в поло!
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ МАТЕРИНСКОЙ ГГЦ
875
вине из них отмечается положительная взаи!
первого поколения (F1), перенёсших ПГГЦ,
мосвязь между материнским уровнем фолиевой
также наблюдается нарушение краткосрочной и
кислоты и когнитивными способностями у по!
долговременной памяти [42]. Более того, недав!
томства. Недавно было показано, что у детей,
но установлено, что ПГГЦ оказывает наиболее
матери которых во время беременности имели
выраженное влияние на потомство женского
пониженный уровень фолатов и повышенное
пола F1, вызывая более стойкие по сравнению с
содержание ГЦ в крови, в возрасте 6 лет уровень
самцами морфологические и биохимические
IQ был снижен на 7 пунктов. При этом наблю!
изменения в гиппокампе, сопровождающиеся
далась обратная зависимость между уровнем ГЦ
снижением когнитивных способностей вплоть
матерей во время беременности и успешностью
до 11!го месяца постнатальной жизни [55].
выполнения заданий на языковые способности
и зрительно!пространственную ориентацию у
их детей [43].
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
В экспериментальных моделях ПГГЦ когни!
ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРЕНАТАЛЬНОЙ
тивные нарушения были отмечены у потомства
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ НА МОЗГ
крыс и мышей, самки которых имели повышен!
ный уровень ГЦ и/или пониженный уровень фо!
Одним из основных механизмов нейроток!
латов в крови во время беременности вследствие
сичности ГЦ является индуцируемый им окис!
введения им метионина, диеты с дефицитом ме!
лительный стресс [8], роль которого в негатив!
тильных доноров или генетического нарушения
ных эффектах ПГГЦ усиливается ввиду того,
биосинтеза фолатов [38, 40-42, 44-53]. В пер!
что формирующаяся в раннем онтогенезе нерв!
вый месяц жизни, начиная с 5!го дня постна!
ная система обладает повышенной чувствитель!
тального развития (P5), у потомства таких жи!
ностью к свободнорадикальному окислению и
вотных отмечалась задержка формирования
низкой активностью антиоксидантной защи!
сенсомоторных рефлексов, снижение локомо!
ты [56, 57]. ПГГЦ вызывала повышение пере!
торной активности, нарушение пространствен!
кисного окисления липидов, окислительной
ного обучения и координации движений, а так!
модификации белков и ДНК, снижение актив!
же значительные расстройства краткосрочной и
ности супероксиддисмутазы и общей антиокис!
долговременной памяти [40, 44-48]. В возрасте
лительной активности в мозге плодов крыс на
1-3 месяцев у животных, перенёсших ПГГЦ,
20!й день пренатального развития (E20) и в моз!
наряду с повышенным уровнем общей двига!
ге новорождённых крысят (P1) [39, 56, 58]. По!
тельной активности и тревожности, наблюда!
вышение уровня продуктов перекисного окис!
лись снижение мышечной силы и координации
ления липидов, сопровождавшееся снижением
движений, нарушения мелкой моторики, а так!
активности ферментов антиоксидантной защи!
же ухудшение пространственной памяти и обу!
ты, повышением генерации активных форм
чения [38, 40-42, 49-53].
кислорода и снижением жизнеспособности
Следует отметить, что в большинстве упомя!
нейронов наблюдалось в мозге таких животных
нутых выше экспериментальных исследований
и в ходе дальнейшего постнатального разви!
воздействие материнской ГГЦ на потомство
тия (P12-P13, P21, P28) [53, 59]. Характерно,
включало как период беременности, так и ран!
что высокий уровень перекисного окисления
ний послеродовой период вплоть до окончания
липидов и сниженная активность глутатионпе!
лактации. В этой связи представляет интерес
роксидазы сохранялись у взрослых живот!
исследование, в котором вызванная недостат!
ных F1, перенёсших ГГЦ в пренатальном и ран!
ком фолатов материнская ГГЦ, продолжавшая!
нем постнатальном возрасте [52]. Роль окисли!
ся с момента родов вплоть до окончания лакта!
тельного стресса в индуцированных ПГГЦ на!
ции, приводила у взрослого потомства к нару!
рушениях развития нервной системы и когни!
шениям поведенческих реакций, сходным с
тивных функций потомства подтверждается
наблюдавшимися у животных, переносивших
также тем, что они могут быть устранены путём
ГГЦ, начиная с внутриутробного периода раз!
введения животным во время беременности ме!
вития [54].
латонина, коротких пептидов эпиталона и кар!
В большинстве исследований поведенческие
нозина, а также сероводорода, обладающих ан!
тесты у потомства матерей с ГГЦ проводились
тиоксидантными и антиапоптотическими свой!
на самцах, так как их поведенческие реакции
ствами [41, 44, 50, 52, 60, 61].
легче поддаются анализу вследствие отсутствия
В нервной системе ГГЦ вызывает развитие
характерных для самок циклических изменений
окислительного стресса за счёт активации глута!
гормонального фона. В отдельных работах пока!
матных NMDA!рецепторов, а также метабо!
зано, что у половозрелых самок крыс потомства
тропного глутаматного рецептора mGluR5, что
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
876
АРУТЮНЯН и др.
приводит к апоптозу нейронов и глиальных кле!
ние общего метилирования ДНК, а также сни!
ток [8, 62]. В цельном мозге плодов (E20), а так!
жение метилирования мобильных элементов ге!
же в отдельных его структурах (гиппокамп, кора)
нома LINE 1 и повышение содержания их тран!
у новорождённых крысят, перенёсших ПГГЦ,
скриптов, вызывающих хромосомную неста!
отмечались признаки апоптоза (фрагментация
бильность, с которой, как предполагают, связа!
ДНК, активация каспазы 3, повышение про!
но возникновение дефектов нервной трубки.
апоптотического маркёра р53, снижение анти!
Снижение уровня метилирования ДНК в мозге
апоптотического маркёра Bcl!2) [39, 63, 64]. В
плодов с дефектами нервной трубки коррелиро!
гиппокампе таких животных усиление процес!
вало с пониженным уровнем фолиевой кислоты
сов апоптоза (повышение содержания и актив!
и витамина B12 в крови матерей [71].
ности каспазы 3, увеличение количества апопто!
Влияние ПГГЦ на уровень метилирования
тических клеток) наблюдалось вплоть до прекра!
ДНК в мозге плодов/новорождённых в экспери!
щения грудного вскармливания (P20-P21), при!
ментальных моделях изучено недостаточно.
чём активация апоптоза отмечалась в основном в
В одном из исследований показано, что недос!
тех клетках, где накапливался ГЦ [40, 46, 65, 66].
таток или избыток фолатов в пище беременных
Повышение в крови матери уровня провос!
самок мышей не изменяет уровень общего ме!
палительных цитокинов IL!6 и IL!1β, способ!
тилирования ДНК в мозге их новорождённого
ных проникать через фетоплацентарный барьер
потомства, что указывает на наличие гомеоста!
и влиять на программирование развития мозга
тических механизмов, поддерживающих отно!
плода, относят к числу причин долгосрочных
сительную стабильность этого показателя в раз!
нарушений развития мозга у потомства
вивающемся мозге, возможно, за счёт использо!
[3, 67, 68]. В экспериментальных работах пока!
вания других доноров метильных групп [72].
зан провоспалительный эффект хронической
При более выраженном недостатке в пище ме!
ГГЦ, выражающийся в повышении содержания
тильных доноров (фолатов, витамина B12 и хо!
провоспалительных цитокинов (IL!1β, IL!6,
лина) у самок крыс развивалась ГГЦ, сопровож!
TNF!α) в крови и мозге взрослых крыс [69].
давшаяся снижением в мозге плодов (E20) об!
В модели ПГГЦ также было обнаружено повы!
щего уровня метилирования ДНК, а также отно!
шение уровня IL!1β в крови и плаценте бере!
шения SAM/SAH [73].
менных самок крыс на 20 день беременнос!
Более многочисленные исследования, в ко!
ти [64]. В теменной коре мозга крысят (P5
торых моделировалась ГГЦ различного генеза у
и P20), перенёсших ПГГЦ, наблюдалось увели!
взрослых животных, свидетельствуют об изме!
чение количества астроглиальных и микрогли!
нениях под влиянием хронической ГГЦ содер!
альных клеток, сопровождающееся повышени!
жания ДНК!метилтрансфераз, общего метили!
ем содержания IL!1β и фосфорилирова!
рования ДНК, метилирования CpG!богатых ре!
ния p38 MAPK, что позволяет предположить
гуляторных областей и промоторов отдельных
развитие нейровоспалительных процессов [66].
генов в мозге, что, по мнению авторов, может
В период эмбрионального развития каждая
приводить к нейродегенеративным нарушени!
клетка, ткань и орган приобретают характерные
ям [74-77].
только для них паттерны экспрессии генов, ко!
Предполагается, что ПГГЦ может также
торые, как считается, опосредуются эпигенети!
влиять на репарацию ДНК. У потомства самок
ческими модификациями, в частности метили!
мышей, получавших диету с дефицитом фолие!
рованием ДНК [70]. Количество и состав пита!
вой кислоты, в зрелом возрасте наблюдалось
тельных веществ, которые поступают к плоду от
снижение в головном мозге активности системы
матери, может оказывать воздействие на этот
эксцизионной репарации оснований, способ!
важный эпигенетический процесс, влияя тем
ное привести к нейродегенерации за счёт увели!
самым на развитие плода и даже на состояние
чения чувствительности ДНК к окислительному
здоровья потомства в его дальнейшей жиз!
повреждению, на что указывает повышенное
ни [15]. Предполагается, что нарушения разви!
содержание биомаркёра окислительного стресса
тия нервной системы плода, в том числе врож!
8!оксо!7,8!дигидро!2′!дезоксигуанозина в под!
дённые дефекты развития нервной трубки, фак!
корковых областях мозга [78].
тором риска развития которых является сниже!
Следует отметить, что в процессе физиоло!
ние уровня фолатов и повышение содержания
гического развития общий уровень метилирова!
ГЦ в крови матери, могут быть связаны с эпиге!
ния ДНК, а также степень метилирования от!
нетическими регуляторными механизмами,
дельных генов претерпевают изменения, дина!
контролирующими пролиферацию и диффе!
мика которых в различных отделах мозга и роль
ренцировку нейронов [70, 71]. В мозге плодов с
в процессах его морфологического и функцио!
дефектами нервной трубки наблюдалось сниже!
нального созревания пока недостаточно иссле!
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ МАТЕРИНСКОЙ ГГЦ
877
дованы [71]. Это делает невозможным в настоя!
ных патологий [83]. Снижение уровня зрелых
щее время выдвигать чёткие предположения о
форм BDNF и фактора роста нервов (NGF) наб!
функциональных последствиях изменений под
людалось после ПГГЦ в мозге потомства к мо!
влиянием ПГГЦ характера метилирования ДНК
менту прекращения лактации (P21), что авторы
в отдельных областях мозга в определенный пе!
связывают со снижением числа нейронов в моз!
риод его развития. При текущем уровне знаний
ге [84]. Сниженное содержание BDNF и NGF
по данному вопросу учёные могут только кон!
сохранялось в гиппокампе взрослого потомства
статировать, что ПГГЦ путём воздействия на
крыс F1, развитие которого происходило в усло!
уровень метилирования ДНК может приводить
виях недостатка фолиевой кислоты [85].
к изменению программы развития мозга пло!
да [47].
Помимо воздействия на степень метилиро!
ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРЕНАТАЛЬНОЙ
вания ДНК, ПГГЦ может также оказывать вли!
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ
яние на экспрессию генов через изменение
НА МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СОЗРЕВАНИЕ
уровней микроРНК. Дефицит метильных доно!
МОЗГА И АКТИВНОСТЬ
ров в пище матерей во время беременности и
НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ
связанная с ним материнская ГГЦ вызывают
повышение в мозге плодов (E20) уровня мик!
Отмечаемые в литературных источниках по!
роРНК let!7a и miR!34a [73]. Let!7 оказывает
веденческие отклонения у потомства, перенёс!
воздействие на регуляторные пути, контролиру!
шего ПГГЦ, чаще всего не сопоставляются с из!
ющие пролиферацию и дифференцировку нерв!
менениями клеточного состава в структурах
ных клеток, тесно связанные с возникновением
мозга, ответственных за когнитивные функции.
дефектов нервной трубки. Гены!мишени, на ко!
Поэтому вопрос о механизмах возникновения
торые воздействует miR!34a, вовлечены в регу!
когнитивной дисфункции под влиянием ПГГЦ
ляцию клеточного цикла, апоптоза, дифферен!
на сегодняшний день остаётся актуальным и
цировки и поддержания функций нейронов.
требует дальнейших исследований.
Повышение уровня miR!34a в мозге новорож!
В мозге новорождённых крысят ПГГЦ вы!
дённых крысят, матери которых получали пищу
зывала снижение уровня молекул адгезии нерв!
с дефицитом фолатов, сопровождалось усиле!
ных клеток NCAM (вовлечены в процессы си!
нием апоптоза в коре и гиппокампе [63]. К мо!
наптогенеза, нейрональной пластичности и
менту отнятия от груди (P21) у потомства мате!
формирование памяти), глиального фибрилляр!
рей с пищевым дефицитом метильных доноров
ного кислого белка GFAP (маркёр созревания
наблюдалось снижение содержания в мозге
астроцитов), а также глиального белка S100B
miR!34a, а также miR!23, являющейся, помимо
(участвует в дифференциации и созревании
регуляции клеточной пролиферация и апоптоза,
нейронов), что позволяет предположить за!
ключевым фактором миелинизации [47].
держку развития мозга [38, 49]. Известно, что
ПГГЦ оказывает влияние на экспрессию в
гиппокамп и кора участвуют в формировании и
мозге плода нейротрофических факторов, име!
консолидации памяти. К моменту прекращения
ющих ключевое значение для развития мозга и
лактации (P21) у потомства крыс и мышей, раз!
процессов обучения и памяти [64, 79]. В мозге
вивавшегося в условиях ПГГЦ, связанной с де!
плодов (E20) крыс, перенёсших ПГГЦ, наблю!
фицитом в материнской пище метильных доно!
далось снижение отношения зрелой формы
ров, наряду со снижением общей массы мозга
нейротрофического фактора мозга BDNF
наблюдалось снижение толщины различных
(mBDNF) к его предшественнику, что может
слоёв гиппокампа (СА1, СА3, зубчатой извили!
быть связано с нарушением процессинга BDNF
ны и субвентрикулярной зоны) [47]. Другими
до зрелой формы [64]. Не исключено также вли!
авторами было показано, что у крысят того же
яние ПГГЦ на уровень транскрипции ге!
возраста, перенёсших ПГГЦ, число нейронов в
на BDNF посредством изменения уровня его ме!
цельном мозге [51] и, в частности в теменной
тилирования [80, 81]. Раздельное изучение воз!
коре [66], было снижено по сравнению с кон!
действия ПГГЦ на содержание в мозге mBDNF
трольными животными.
и его предшественника (proBDNF) имеет важ!
Обнаруженная многими исследователями
ное значение, поскольку proBDNF, в противо!
когнитивная дисфункция, вызванная перене!
положность mBDNF, оказывает негативное вли!
сённой ПГГЦ, может являться следствием нару!
яние на выживание и функционирование ней!
шения нейромедиаторной передачи в мозге, и
ронов и развитие синаптической пластичнос!
особенно в гиппокампе. У плодов (E17,5) мы!
ти [82], а нарушение процессинга proBDNF мо!
шей с псевдодефицитом МТГФР, вызванным
жет вносить вклад в развитие нейродегенератив!
избыточным потреблением фолиевой кислоты,
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
878
АРУТЮНЯН и др.
наблюдалось снижение содержания бетаина и
индукцию нейровоспалительной реакции, из!
холина в печени, сопровождавшееся снижением
менение экспрессии генов путём влияния на
экспрессии ацетилхолинэстеразы в коре мозга,
степень метилирования ДНК и уровни различ!
что через влияние на метаболизм ацетилхолина
ных микроРНК, изменение содержания нейро!
может способствовать ухудшению когнитивных
трофических факторов, вызывающее замедле!
функций, наблюдаемому у потомства в данной
ние роста и дифференцировки нейронов, что в
экспериментальной модели [86]. В гиппокампе
совокупности приводит к задержке созревания
потомства (P21) самок мышей с генетическим
отдельных структур и нейромедиаторных сис!
дефицитом МТГФР или пищевым дефицитом
тем мозга, а также десинхронизации программы
фолатов показано повышение содержания хо!
его развития.
линацетилтрансферазы и снижение уровня бе!
таина, что также свидетельствует об изменении
биосинтеза ацетилхолина [46].
ВЛИЯНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ
У половозрелых самок крыс F1 (P60-P75),
МАТЕРИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ
перенёсших ПГГЦ, установлено достоверное
СОСТОЯНИЕ ПЛАЦЕНТЫ
снижение уровня серотонина и норадреналина в
гиппокампе [42], возможно, вследствие увели!
Когнитивные нарушения у потомства при
чения активности моноаминоксидазы [87], что
воздействии ПГГЦ могут быть обусловлены не
коррелировало со снижением числа правильных
только прямым воздействием ГЦ и его метабо!
посещений рукавов в восьмилучевом лабирин!
литов на ЦНС плода, но и изменением под вли!
те. Полученные данные согласуются с результа!
янием материнской ГГЦ функционального со!
тами других исследований о том, что повыше!
стояния плаценты, в том числе её барьерной и
ние концентрации ГЦ вследствие диеты, обед!
транспортной функции [92]. Плацента обеспе!
нённой фолатами, приводит к понижению уров!
чивает плод жизненно важными питательными
ня серотонина и 5!оксииндолуксусной кислоты
соединениями и кислородом, и нарушение её
и изменению нейрогенеза в гиппокампе мы!
формирования напрямую отражается на разви!
шей [88].
тии плода и новорождённого. Вместе с тем до
Наряду с этим, показано истощение содер!
настоящего времени влиянию повышенного
жания катехоламинов в надпочечниках [89] и
уровня ГЦ на нормальное развитие и созревание
повышение уровня норадреналина и адренали!
плаценты уделялось недостаточно внимания.
на в крови потомства крыс после перенесённой
В этой связи большой интерес представляет вы!
ПГГЦ [87], что может быть причиной развития
явление наиболее подверженных токсическому
тревожного состояния и увеличения ошибок в
воздействию ГГЦ показателей функционально!
процессе обучения.
го состояния плаценты.
ПГГЦ может оказывать влияние на нейроме!
Имеющиеся экспериментальные данные
диаторные системы не только в гиппокампе, но
позволяют предполагать, что на уровне плацен!
также и в других структурах мозга, в частности, в
ты реализуются молекулярные механизмы воз!
гипоталамусе. Так, у половозрелых самок
действия ГЦ, сходные с другими тканями: акти!
крыс F1
(P75), подвергнутых воздействию
вация окислительного стресса и апопто!
ПГГЦ, отмечалось снижение содержания нор!
за [26, 58, 93-95], а также эпигенетические эф!
адреналина и повышение уровня дофамина в об!
фекты, осуществляемые путём изменения уров!
ластях гипоталамуса, ответственных за форми!
ня микроРНК и степени метилирования
рование преовуляторного пика секреции гона!
ДНК [96-100].
дотропин!рилизинг!гормона: медиальной пре!
К возможным морфологическим мишеням
оптической области и срединном возвышении с
ГГЦ в плаценте в первую очередь относится
аркуатными ядрами [90]. Под влиянием ПГГЦ,
плацентарный ангиогенез [95, 101, 102]. В этом
вызванной дефицитом в пище доноров метиль!
аспекте достаточно хорошо изучено негативное
ных групп, у потомства крыс (P21) наблюдалось
воздействие повышенных концентраций ГЦ на
изменение уровня экспрессии в гипоталамусе
эндотелиальные клетки, приводящее к их по!
проопиомеланокортина и других нейропепти!
вреждению и дисфункции [103]. Одним из кос!
дов, вовлечённых одновременно в регуляцию
венных доказательств воздействия ГГЦ на ангио!
метаболизма и репродуктивной функции [91].
генез в плаценте служит тот факт, что ГГЦ рас!
Таким образом, среди факторов, обуславли!
сматривается в качестве фактора риска задерж!
вающих развитие когнитивной дисфункции у
ки роста плода и преэклампсии [104-106], при!
потомства под влиянием ПГГЦ, можно выде!
чиной которых при их плацентарной этиологии
лить активацию в клетках мозга плода/ново!
считается недостаточное ремоделирование спи!
рождённого окислительного стресса и апоптоза,
ральных артерий плаценты [107, 108].
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ МАТЕРИНСКОЙ ГГЦ
879
Наблюдающиеся при опосредуемых плацен!
сам организм плода/новорождённого характе!
той осложнениях беременности нарушения мик!
ризуется повышенной потребностью в свобод!
роциркуляции, тромбозы сосудов и инфаркты
ных аминокислотах. Снижение содержания Leu,
плаценты [107, 108] могут быть связаны с разви!
Lys, Trp, Phe, Arg, Glu, Gly, Ala и Pro является
вающимся под влиянием ГГЦ протромботичес!
фактором риска нарушений физического разви!
ким состоянием [109]. Отмечено, что дисфунк!
тия, процессов возбуждения и торможения в
ция эндотелия при ГГЦ проявляется, в частнос!
ЦНС, экспрессии структурных и регуляторных
ти, в угнетении его антикоагулянтных и актива!
генов [117]. Несмотря на большое количество
ции прокоагулянтных свойств [110]. Результаты
экспериментальных данных по исследованию
клинических исследований указывают на то, что
аминокислотных профилей в различных тканях
факторы риска развития тромбоза, в том числе
под воздействием постнатальной ГГЦ, влияние
повышенный уровень ГЦ, одновременно явля!
материнской ГГЦ на трансплацентарный транс!
ются факторами риска развития плацентарной
порт свободных аминокислот и других питатель!
васкулопатии [111]. Стимулирование тромбооб!
ных веществ от матери к плоду остаётся малои!
разования в плаценте под влиянием ГГЦ может
зученным. Для активного транспорта метионина
вызывать нарушения материнского плацентар!
и ГЦ через плацентарный барьер используются
ного кровотока, приводя к снижению поступле!
те же транспортёры, что и для других аминокис!
ния к плоду кислорода и питательных веществ.
лот. Предполагается, что при высоких концент!
Сравнительно недавно были получены дан!
рациях метионина и ГЦ в крови матери может
ные, позволяющие предположить участие ней!
возникать конкуренция за аминокислотные
ротрофических факторов в развитии и функцио!
транспортёры, приводящая к задержке поступ!
нировании плаценты [112]. Экспрессия нейро!
ления прочих аминокислот к плоду, что ведёт к
трофинов и их рецепторов обнаружена в клетках
снижению синтеза белка у плода и его понижен!
трофобласта (плодовая часть плаценты) и деци!
ному весу при рождении [92, 118, 119]. Действи!
дуальной оболочки (материнская часть плацен!
тельно, при потреблении беременными крыса!
ты) [113, 114, 115], показано, что BDNF, связыва!
ми больших доз метионина отмечалось значи!
ясь со своим рецептором TrkB, стимулирует про!
тельное снижение веса их новорождённых детё!
лиферацию и снижает уровень апоптоза клеток
нышей [64, 120, 121]. Кроме того, для удаления
трофобласта [114]. Это подтверждает предполо!
избытка ГЦ используются реакции, требующие
жение об участии нейротрофинов в процессах
расходования молекул глицина и серина (рису!
имплантации и формирования плаценты, а так!
нок), что может привести к недостатку поступ!
же становлении трансплацентарного барьера.
ления к мозгу плода этих необходимых для его
Предполагается, что такие нейротрофические
развития аминокислот, уровень которых в крови
факторы, как BDNF и NGF, играют существен!
матери к концу беременности снижен вслед!
ную роль в регуляции плацентарного ангиогене!
ствие повышенного их потребления развиваю!
за, оказывая влияние на экспрессию фактора
щимся плодом [122].
роста эндотелия сосудов VEGF и активность мат!
риксных металлопротеиназ [112, 114]. Экспрес!
сия BDNF и его рецептора повышалась в пла!
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
центе при воздействии окислительного стресса,
задержке роста плода и преэклампсии, что поз!
Обобщая изложенное выше, можно предпо!
воляет предположить его защитную роль при
ложить, что ПГГЦ посредством индукции в моз!
стрессорных воздействиях, связанных с ослож!
ге плода/новорождённого окислительного стрес!
нениями беременности [113]. Под воздействием
са, активации апоптоза и нейровоспалительной
ГГЦ в плаценте самок крыс наблюдалось повы!
реакции, сопровождающихся изменением экс!
шение уровней предшественников факторов
прессии нейротрофинов и уровня микроРНК,
BDNF и NGF, что может отражать усиление их
обуславливает замедление роста и созревания
синтеза как компенсаторную реакцию в ответ на
отдельных структур и нейромедиаторных сис!
плацентарную недостаточность, вызванную ГГЦ
тем мозга, а также десинхронизацию программы
[64]. Предполагается, что плацентарные нейрот!
его развития. Нарушение развития мозга под
рофины, помимо воздействия непосредственно
влиянием ПГГЦ приводит к когнитивной дис!
на плаценту, могут поступать к плоду, оказывая
функции, проявляющейся уже в ранний постна!
влияние на его рост и развитие [116].
тальный период развития и сохраняющейся во
Основной причиной задержки внутриутроб!
взрослом возрасте.
ного роста плода является недостаток поступле!
Важное значение для пренатального разви!
ния к нему питательных веществ через плаценту.
тия мозга плода имеет своевременное поступле!
Благодаря активным биосинтетическим процес!
ние к нему необходимых питательных веществ и
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
880
АРУТЮНЯН и др.
кислорода посредством плацентарного транс!
Финансирование. Работа выполнена при фи!
порта, который зависит от сформированности
нансовой поддержке Российского фонда фунда!
плацентарной сосудистой сети и активности
ментальных исследований (грант № 18!015!
транспортёров на уровне трансплацентарного
00099) и Госзадания (АААА!А19!119021290116!1).
барьера между кровообращением матери и пло!
Конфликт интересов. Авторы заявляют об от!
да. Предполагается, что снижение транспорт!
сутствии конфликта интересов.
ной и барьерной функции плаценты может вно!
Соблюдение этических норм. Настоящая
сить дополнительный вклад в реализацию нега!
статья не содержит описания каких!либо иссле!
тивных эффектов ПГГЦ на развитие и функции
дований с участием человека или животных в
ЦНС потомства.
качестве объектов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Boersma, G. J., Bale, T. L., Casanello, P., Lara, H. E.,
stress!induced hyperhomocysteinemia rat liver, Cell Stress
Lucion, A. B., et al. (2014) Long!term impact of early life
Chaperones, 18, 631!641, doi: 10.1007/s12192!013!0416!0.
events on physiology and behaviour, J. Neuroendocrinol.,
14.
Selhub, J. (1999) Homocysteine metabolism, Annu. Rev.
26, 587!602, doi: 10.1111/jne.12153.
Nutr., 19, 217!246, doi: 10.1146/annurev.nutr.19.1.217.
2.
Entringer, S., Buss, C., and Wadhwa, P. D. (2015) Prenatal
15.
Gueant, J. L., Namour, F., Gueant!Rodriguez, R. M., and
stress, development, health and disease risk: a psychobio!
Daval, J. L. (2013) Folate and fetal programming: a play in
logical perspective!2015 Curt Richter Award Paper,
epigenomics? Trends Endocrinol. Metab., 24, 279!289,
Psychoneuroendocrinology, 62, 366!75, doi: 10.1016/
doi: 10.1016/j.tem.2013.01.010.
j.psyneuen.2015.08.019.
16.
Hannibal, L., and Blom, H. J. (2017) Homocysteine and
3.
Bolton, J. L., and Bilbo, S. D. (2014) Developmental pro!
disease: causal associations or epiphenomenons? Mol.
gramming of brain and behavior by perinatal diet: focus on
Aspects Med., 53, 36!42, doi: 10.1016/j.mam.2016.11.003.
inflammatory mechanisms, Dialogues Clin. Neurosci., 16,
17.
James, S. J., Melnyk, S., Pogribna, M., Pogribny, I. P., and
307!320.
Caudill, M. A. (2002) Elevation in S!adenosylhomocys!
4.
Buss, C., Entringer, S., and Wadhwa, P. D. (2012) Fetal
teine and DNA hypomethylation: potential epigenetic
programming of brain development: intrauterine stress and
mechanism for homocysteine!related pathology, J. Nutr.,
susceptibility to psychopathology, Sci. Signal., 5, pt7,
132, 2361S!2366S, doi: 10.1093/jn/132.8.2361S.
doi: 10.1126/scisignal.2003406.
18.
Yang, Q., and He, G. W. (2019) Imbalance of homocys!
5.
Cottrell, E. C., Seckl, J. R., Holmes, M. C., and Wyrwoll,
teine and H2S: significance, mechanisms, and therapeutic
C. S. (2014) Foetal and placental 11beta!HSD2: a hub for
promise in vascular injury, Oxid. Med. Cell Longev., 2019,
developmental programming, Acta Physiol. (Oxf), 210,
7629673, doi: 10.1155/2019/7629673.
288!95, doi: 10.1111/apha.12187.
19.
Skovierova, H., Vidomanova, E., Mahmood, S.,
6.
Marques, A. H., Bjorke!Monsen, A. L., Teixeira, A. L.,
Sopkova, J., Drgova, A., et al. (2016) The molecular and
and Silverman, M. N. (2015) Maternal stress, nutrition and
cellular effect of homocysteine metabolism imbalance on
physical activity: impact on immune function, CNS devel!
human health, Int. J. Mol. Sci., 17, doi: 10.3390/
opment and psychopathology, Brain Res., 1617, 28!46,
ijms17101733.
doi: 10.1016/j.brainres.2014.10.051.
20.
Vitvitsky, V., Thomas, M., Ghorpade, A., Gendelman, H.
7.
Williams, J. H., and Ross, L. (2007) Consequences of pre!
E., and Banerjee, R. (2006) A functional transsulfuration
natal toxin exposure for mental health in children and ado!
pathway in the brain links to glutathione homeostasis,
lescents: a systematic review, Eur. Child Adolesc. Psychiatry,
J. Biol. Chem., 281, 35785!35793, doi: 10.1074/jbc.
16, 243!53, doi: 10.1007/s00787!006!0596!6.
M602799200.
8.
Boldyrev, A. A. (2009) Molecular mechanisms of homo!
21.
Kamat, P. K., Kyles, P., Kalani, A., and Tyagi, N. (2016)
cysteine toxicity, Biochemistry (Moscow), 74, 589!598,
Hydrogen sulfide ameliorates homocysteine!induced
doi: 10.1134/s0006297909060017.
Alzheimer’s disease!like pathology, blood!brain barrier
9.
Troen, A. M. (2005) The central nervous system in animal
disruption, and synaptic disorder, Mol. Neurobiol., 53,
models of hyperhomocysteinemia, Prog. Neuropsychopharmacol.
2451!2467, doi: 10.1007/s12035!015!9212!4.
Biol. Psychiatry, 29, 1140!1151, doi: 10.1016/j.pnpbp.
22.
Kumar, M., Modi, M., and Sandhir, R. (2017) Hydrogen
2005.06.025.
sulfide attenuates homocysteine!induced cognitive deficits
10.
Cascalheira, J. F., Parreira, M. C., Viegas, A. N., Faria,
and neurochemical alterations by improving endogenous
M. C., and Domingues, F. C. (2008) Serum homocysteine:
hydrogen sulfide levels, Biofactors,
43,
434!450,
relationship with circulating levels of cortisol and ascor!
doi: 10.1002/biof.1354.
bate, Ann. Nutr. Metab.,
53,
67!74, doi:
10.1159/
23.
Kumar, M., and Sandhir, R. (2019) Hydrogen sulfide sup!
000158636.
presses homocysteine!induced glial activation and inflam!
11.
Stoney, C. M. (1999) Plasma homocysteine levels increase
matory response, Nitric Oxide, 90, 15!28, doi: 10.1016/
in women during psychological stress, Life Sci., 64, 2359!
j.niox.2019.05.008.
65, doi: 10.1016/s0024!3205(99)00189!7.
24.
Patel, D., Rathinam, M., Jarvis, C., Mahimainathan, L.,
12.
Tallova, J., Bicikova, M., Hill, M., Tomandl, J., and
Henderson, G., et al. (2018) Role for cystathionine gamma
Valentova, D. (2003) Homocysteine during the menstrual
lyase (CSE) in an ethanol (E)!induced lesion in fetal brain
cycle in depressive women, Eur. J. Clin. Invest., 33, 268!
GSH homeostasis, Int. J. Mol. Sci., 19, doi: 10.3390/
273, doi: 10.1046/j.1365!2362.2003.01087.x.
ijms19051537.
13.
Zhao, Y., Wu, S., Gao, X., Zhang, Z., Gong, J., et al.
25.
Borowczyk, K., Shih, D. M., and Jakubowski, H. (2012)
(2013) Inhibition of cystathionine beta!synthase is associ!
Metabolism and neurotoxicity of homocysteine thiolac!
ated with glucocorticoids over!secretion in psychological
tone in mice: evidence for a protective role of paraox!
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ МАТЕРИНСКОЙ ГГЦ
881
onase 1, J. Alzheimer’s Dis., 30, 225!231, doi: 10.3233/
B deficiency leads to homocysteine!associated brain apop!
JAD!2012!111940.
tosis and alters neurobehavioral development in rats, Am. J.
26.
Kamudhamas, A., Pang, L., Smith, S. D., Sadovsky, Y.,
Pathol., 170, 667!679, doi: 10.2353/ajpath.2007.060339.
and Nelson, D. M. (2004) Homocysteine thiolactone
41.
Arutjunyan, A., Kozina, L., Stvolinskiy, S., Bulygina, Y.,
induces apoptosis in cultured human trophoblasts: a mech!
Mashkina, A., and Khavinson, V. (2012) Pinealon protects
anism for homocysteine!mediated placental dysfunction?
the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia,
Am. J. Obstet. Gynecol., 191, 563!571, doi: 10.1016/
Int. J. Clin. Exp. Med., 5, 179!185.
j.ajog.2004.01.037.
42.
Shcherbitskaya, A. D., Milyutina, Y. P., Zaloznyaya, I. V.,
27.
Perla!Kajan, J., and Jakubowski, H. (2012) Paraoxonase 1
Arutjunyan, A. V., Nalivaeva, N. N., and Zhuravin, I. A.
and homocysteine metabolism, Amino Acids, 43, 1405!
(2017) The effects of prenatal hyperhomocysteinemia on
1417, doi: 10.1007/s00726!012!1321!z.
the formation of memory and the contents of biogenic
28.
Sharma, G. S., Kumar, T., Dar, T. A., and Singh, L. R.
amines in the rat hippocampus, Neurochem. J., 11, 296!
(2015) Protein N!homocysteinylation: from cellular toxic!
301, doi: 10.1134/s1819712417040080.
ity to neurodegeneration, Biochim. Biophys. Acta, 1850,
43.
Ars, C. L., Nijs, I. M., Marroun, H. E., Muetzel, R.,
2239!45, doi: 10.1016/j.bbagen.2015.08.013.
Schmidt, M., et al. (2019) Prenatal folate, homocysteine
29.
Herrmann, W., and Obeid, R. (2011) Homocysteine: a bio!
and vitamin B12 levels and child brain volumes, cognitive
marker in neurodegenerative diseases, Clin. Chem. Lab.
development and psychological functioning: The
Med., 49, 435!441, doi: 10.1515/CCLM.2011.084.
Generation R Study, Br. J. Nutr., 122, S1!S9, doi: 10.1017/
30.
Sharma, M., Tiwari, M., and Tiwari, R. K.
(2015)
s0007114515002081.
Hyperhomocysteinemia: impact on neurodegenerative dis!
44.
Yakovleva, O. V., Ziganshina, A. R., Dmitrieva, S. A.,
eases, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 117, 287!296,
Arslanova, A. N., Yakovlev, A. V., et al. (2018) Hydrogen
doi: 10.1111/bcpt.12424.
sulfide ameliorates developmental impairments of rat off!
31.
Kamat, P. K., Vacek, J. C., Kalani, A., and Tyagi, N.
spring with prenatal hyperhomocysteinemia, Oxid. Med.
(2015) Homocysteine induced cerebrovascular dysfunc!
Cell. Longev., 2018, 2746873, doi: 10.1155/2018/2746873.
tion: a link to Alzheimer’s disease etiology, Open Neurol. J.,
45.
Yakovleva, O. V., Ziganshina, A. R., Gerasimova, E. V.,
9, 9!14, doi: 10.2174/1874205X01509010009.
Arslanova, A. N., Yarmiev, I. Z., et al. (2019) Influence of
32.
Azzini, E., Ruggeri, S., and Polito, A.
(2020)
group B vitamins on the early development of pup rats with
Homocysteine: Its possible emerging role in at!risk popu!
prenatal
hyperhomocysteinemia, Sechenov Ros.
lation groups, Int. J. Mol. Sci.,
21, doi:
10.3390/
Fiziologich. Zhurn.,
105,
1247!1261, doi:
10.1134/
ijms21041421.
S086981391910011X.
33.
Zhuo, J. M., Wang, H., and Pratico, D. (2011) Is hyperho!
46.
Jadavji, N. M., Deng, L., Malysheva, O., Caudill, M. A.,
mocysteinemia an Alzheimer’s disease (AD) risk factor, an
and Rozen, R. (2015) MTHFR deficiency or reduced
AD marker, or neither? Trends Pharmacol. Sci., 32, 562!
intake of folate or choline in pregnant mice results in
571, doi: 10.1016/j.tips.2011.05.003.
impaired short!term memory and increased apoptosis in
34.
Weekman, E. M., Sudduth, T. L., Price, B. R., Woolums,
the hippocampus of wild!type offspring, Neuroscience,
A. E., Hawthorne, D., et al. (2019) Time course of neu!
300, 1!9, doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.04.067.
ropathological events in hyperhomocysteinemic amyloid
47.
Geoffroy, A., Saber!Cherif, L., Pourie, G., Helle, D.,
depositing mice reveals early neuroinflammatory changes
Umoret, R., et al. (2019) Developmental impairments in a
that precede amyloid changes and cerebrovascular events,
rat model of methyl donor deficiency: effects of a late
J. Neuroinflammation, 16, 284, doi: 10.1186/s12974!019!
maternal supplementation with folic acid, Int. J. Mol. Sci.,
1685!z.
20, doi: 10.3390/ijms20040973.
35.
Degroote, S., Hunting, D., and Takser, L.
(2018)
48.
Hassan, Z., Coelho, D., Kokten, T., Alberto, J. M.,
Periconceptional folate deficiency leads to autism!like
Umoret, R., et al. (2019) Brain susceptibility to methyl
traits in Wistar rat offspring, Neurotoxicol. Teratol., 66, 132!
donor deficiency: from fetal programming to aging out!
138, doi: 10.1016/j.ntt.2017.12.008.
come in rats, Int. J. Mol. Sci., 20, doi: 10.3390/
36.
Jozefczuk, J., Kasprzycka, W., Czarnecki, R., Graczyk, A.,
ijms20225692.
Jozefczuk, P., et al. (2017) Homocysteine as a diagnostic
49.
Baydas, G., Koz, S. T., Tuzcu, M., and Nedzvetsky, V. S.
and etiopathogenic factor in children with autism spectrum
(2008) Melatonin prevents gestational hyperhomocys!
disorder, J. Med. Food, 20, 744!749, doi: 10.1089/jmf.
teinemia!associated alterations in neurobehavioral devel!
2016.0150.
opments in rats, J. Pineal Res., 44, 181!188, doi: 10.1111/
37.
James, S. J., Melnyk, S., Jernigan, S., Pavliv, O., Trusty, T.,
j.1600!079X.2007.00506.x.
et al. (2010) A functional polymorphism in the reduced
50.
Figueiro, P. W., de Moreira, D. S., Dos Santos, T. M.,
folate carrier gene and DNA hypomethylation in mothers
Prezzi, C. A., Rohden, F., et al. (2019) The neuroprotec!
of children with autism, Am. J. Med. Genet. B
tive role of melatonin in a gestational hypermethioninemia
Neuropsychiatr. Genet., 153B, 1209!1220, doi: 10.1002/
model, Int. J. Dev. Neurosci., 78, 198!209, doi: 10.1016/
ajmg.b.31094.
j.ijdevneu.2019.08.004.
38.
Baydas, G., Koz, S. T., Tuzcu, M., Nedzvetsky, V. S., and
51.
Schweinberger, B. M., Rodrigues, A. F., Dos Santos, T. M.,
Etem, E. (2007) Effects of maternal hyperhomocysteine!
Rohden, F., Barbosa, S., et al. (2018) Methionine admin!
mia induced by high methionine diet on the learning and
istration in pregnant rats causes memory deficit in the off!
memory performance in offspring, Int. J. Dev. Neurosci.,
spring and alters ultrastructure in brain tissue, Neurotox.
25, 133!139, doi: 10.1016/j.ijdevneu.2007.03.001.
Res., 33, 239!246, doi: 10.1007/s12640!017!9830!x.
39.
Koz, S. T., Gouwy, N. T., Demir, N., Nedzvetsky, V. S.,
52.
Yakovleva, O., Bogatova, K., Mukhtarova, R.,
Etem, E., and Baydas, G. (2010) Effects of maternal
Yakovlev, A., Shakhmatova, V., et al. (2020) Hydrogen sul!
hyperhomocysteinemia induced by methionine intake on
fide alleviates anxiety, motor, and cognitive dysfunctions in
oxidative stress and apoptosis in pup rat brain, Int. J. Dev.
rats with maternal hyperhomocysteinemia via mitigation of
Neurosci., 28, 325!329, doi: 10.1016/j.ijdevneu.2010.
oxidative stress, Biomolecules,
10, doi:
10.3390/
02.006.
biom10070995.
40.
Blaise, S. A., Nedelec, E., Schroeder, H., Alberto, J. M.,
53.
Makhro, A. V., Mashkina, A. P., Solenaya, O. A., Trunova,
Bossenmeyer!Pourie, C., et al. (2007) Gestational vitamin
O. A., Kozina, L. S., et al. (2008) Prenatal hyperhomocys!
9 БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
882
АРУТЮНЯН и др.
teinemia as a model of oxidative stress of the brain, Bull.
Dev. Neurobiol., 72, 1317!1326, doi: 10.1002/dneu.
Exp. Biol. Med., 146, 33!35, doi: 10.1007/s10517!008!
22045.
0233!0.
68.
Bale, T. L., Baram, T. Z., Brown, A. S., Goldstein, J. M.,
54.
Berrocal!Zaragoza, M. I., Sequeira, J. M., Murphy,
Insel, T. R., et al. (2010) Early life programming and neu!
M. M., Fernandez!Ballart, J. D., Abdel Baki, S. G., et al.
rodevelopmental disorders, Biol. Psychiatry, 68, 314!319,
(2014) Folate deficiency in rat pups during weaning causes
doi: 10.1016/j.biopsych.2010.05.028.
learning and memory deficits, Br. J. Nutr., 112, 1323!1332,
69.
Da Cunha, A. A., Ferreira, A. G., Loureiro, S. O., da
doi: 10.1017/S0007114514002116.
Cunha, M. J., Schmitz, F., et al. (2012) Chronic hyperho!
55.
Pourie, G., Martin, N., Daval, J. L., Alberto, J. M.,
mocysteinemia increases inflammatory markers in hip!
Umoret, R., Gueant, J. L., and Bossenmeyer!Pourie, C.
pocampus and serum of rats, Neurochem. Res., 37, 1660!
(2020) The stimulation of neurogenesis improves the cog!
1669, doi: 10.1007/s11064!012!0769!2.
nitive status of aging rats subjected to gestational and peri!
70.
Kim, K. C., Friso, S., and Choi, S. W. (2009) DNA methy!
natal deficiency of B9!12 vitamins, Int. J. Mol. Sci., 21,
lation, an epigenetic mechanism connecting folate to
doi: 10.3390/ijms21218008.
healthy embryonic development and aging, J. Nutr.
56.
Pustygina, A. V., Milyutina, Y. P., Zaloznyaya, I. V., and
Biochem., 20, 917!926, doi: 10.1016/j.jnutbio.2009.06.008.
Arutyunyan, A. V. (2015) Indices of oxidative stress in the
71.
Liu, H. Y., Liu, S. M., and Zhang, Y. Z. (2020) Maternal
brain of newborn rats subjected to prenatal hyperhomocys!
folic acid supplementation mediates offspring health via
teinemia, Neurochem. J.,
9,
60!65, doi:
10.1134/
DNA methylation, Reprod. Sci.,
27,
963!976,
s1819712415010079.
doi: 10.1007/s43032!020!00161!2.
57.
Dennery, P. A. (2010) Oxidative stress in development:
72.
Harlan De Crescenzo, A., Panoutsopoulos, A. A., Tat, L.,
nature or nurture? Free Radic. Biol. Med., 49, 1147!1151,
Schaaf, Z., Racherla, S., et al. (2020) Deficient or excess
doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.07.011.
folic acid supply during pregnancy alter cortical neurode!
58.
Shcherbitskaia, A., Milyutina, Y., Zalozniaia, I.,
velopment in mouse offspring, Cereb. Cortex,
Kerkeshko, G., and Arutjunyan, A. (2020) Experimental
doi: 10.1093/cercor/bhaa248.
hyperhomocysteinemia initiates oxidative stress in the
73.
Geoffroy, A., Kerek, R., Pourie, G., Helle, D., Gueant,
mother!placenta!fetus system, Eur. J. Clin. Invest., 50, 52!53.
J. L., et al. (2017) Late maternal folate supplementation
59.
Schweinberger, B. M., Schwieder, L., Scherer, E., Sitta, A.,
rescues from methyl donor deficiency!associated brain
Vargas, C. R., and Wyse, A. T. (2014) Development of an
defects by restoring Let!7 and miR!34 pathways, Mol.
animal model for gestational hypermethioninemia in rat
Neurobiol., 54, 5017!5033, doi: 10.1007/s12035!016!0035!8.
and its effect on brain Na+,K+!ATPase/Mg2+!ATPase
74.
Li, J. G., Barrero, C., Gupta, S., Kruger, W. D., Merali, S.,
activity and oxidative status of the offspring, Metab. Brain
and Pratico, D. (2017) Homocysteine modulates 5!lipoxy!
Dis., 29, 153!60, doi: 10.1007/s11011!013!9451!x.
genase expression level via DNA methylation, Aging Cell,
60.
Makhro, A. V., Mashkina, A. P., Solenaya, O. A., Tyulina,
16, 273!280, doi: 10.1111/acel.12550.
O. V., Bulygina, E. R., et al. (2008) Carnosine protects cells
75.
Pogribny, I. P., Karpf, A. R., James, S. R., Melnyk, S.,
from oxidative stress induced by hyperhomocysteinemia,
Han, T., and Tryndyak, V. P. (2008) Epigenetic alterations
Neurochem. J., 2, 202!208, doi: 10.1134/S1819712408030112.
in the brains of Fisher 344 rats induced by long!term
61.
Baydas, G., Ozer, M., Yasar, A., Koz, S. T., and Tuzcu, M.
administration of folate/methyl!deficient diet, Brain Res.,
(2006) Melatonin prevents oxidative stress and inhibits
1237, 25!34, doi: 10.1016/j.brainres.2008.07.077.
reactive gliosis induced by hyperhomocysteinemia in rats,
76.
Kalani, A., Kamat, P. K., Familtseva, A., Chaturvedi, P.,
Biochemistry (Moscow), 71 Suppl 1, S91!S95, doi: 10.1134/
Muradashvili, N., et al. (2014) Role of microRNA29b in
s0006297906130153.
blood!brain barrier dysfunction during hyperhomocys!
62.
Abushik, P. A., Niittykoski, M., Giniatullina, R.,
teinemia: an epigenetic mechanism, J. Cereb. Blood Flow
Shakirzyanova, A., Bart, G., et al. (2014) The role of
Metab., 34, 1212!1222, doi: 10.1038/jcbfm.2014.74.
NMDA and mGluR5 receptors in calcium mobilization
77.
Kalani, A., Kamat, P. K., Givvimani, S., Brown, K.,
and neurotoxicity of homocysteine in trigeminal and corti!
Metreveli, N., et al. (2014) Nutri!epigenetics ameliorates
cal neurons and glial cells, J. Neurochem., 129, 264!274,
blood!brain barrier damage and neurodegeneration in
doi: 10.1111/jnc.12615.
hyperhomocysteinemia: role of folic acid, J. Mol.
63.
Li, W., Li, Z., Zhou, D., Zhang, X., Yan, J., and Huang, G.
Neurosci., 52, 202!215, doi: 10.1007/s12031!013!0122!5.
(2019) Maternal folic acid deficiency stimulates neural cell
78.
Langie, S. A., Achterfeldt, S., Gorniak, J. P., Halley!Hogg,
apoptosis via miR!34a associated with Bcl!2 in the rat
K. J., Oxley, D., et al. (2013) Maternal folate depletion and
foetal brain, Int. J. Dev. Neurosci., 72, 6!12, doi: 10.1016/
high!fat feeding from weaning affects DNA methylation
j.ijdevneu.2018.11.002.
and DNA repair in brain of adult offspring, FASEB J., 27,
64.
Arutjunyan, A. V., Milyutina, Y. P., Shcherbitskaia, A. D.,
3323!3334, doi: 10.1096/fj.12!224121.
Kerkeshko, G. O., Zalozniaia, I. V., and Mikhel, A. V.
79.
Sahay, A., Kale, A., and Joshi, S. (2020) Role of neu!
(2020) Neurotrophins of the fetal brain and placenta in
rotrophins in pregnancy and offspring brain development,
prenatal hyperhomocysteinemia, Biochemistry (Moscow),
Neuropeptides, 102075, doi: 10.1016/j.npep.2020.102075.
85, 248!259, doi: 10.1134/S000629792002008X.
80.
Parrish, R. R., Buckingham, S. C., Mascia, K. L.,
65.
Blaise, S. A., Nedelec, E., Alberto, J. M., Schroeder, H.,
Johnson, J. J., Matyjasik, M. M., et al. (2015) Methionine
Audonnet, S., et al. (2009) Short hypoxia could attenuate
increases BDNF DNA methylation and improves memory
the adverse effects of hyperhomocysteinemia on the devel!
in epilepsy, Ann. Clin. Transl. Neurol., 2, 401!416,
oping rat brain by inducing neurogenesis, Exp. Neurol.,
doi: 10.1002/acn3.183.
216, 231!238, doi: 10.1016/j.expneurol.2008.11.020.
81.
Yan, Z., Jiao, F., Yan, X., and Ou, H. (2017) Maternal
66.
Shcherbitskaia, A. D., Vasilev, D. S., Milyutina, Y. P.,
chronic folate supplementation ameliorates behavior dis!
Tumanova, N. L., Zalozniaia, I. V., et al. (2020) Maternal
orders induced by prenatal high!fat diet through methyla!
hyperhomocysteinemia induces neuroinflammation and
tion alteration of BDNF and Grin2b in offspring hip!
neuronal death in the rat offspring cortex, Neurotox. Res.,
pocampus, Mol. Nutr. Food Res., 61, doi: 10.1002/mnfr.
38, 408!420, doi: 10.1007/s12640!020!00233!w.
201700461.
67.
Hsiao, E. Y., and Patterson, P. H. (2012) Placental regula!
82.
Yang, J., Harte!Hargrove, L. C., Siao, C. J., Marinic, T.,
tion of maternal!fetal interactions and brain development,
Clarke, R., et al. (2014) proBDNF negatively regulates
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ МАТЕРИНСКОЙ ГГЦ
883
neuronal remodeling, synaptic transmission, and synaptic
tive stress and disturbed angiogenesis can influence placen!
plasticity in hippocampus, Cell Rep.,
7,
796!806,
tal apoptosis in preeclampsia, Life Sci., 206, 61!69,
doi: 10.1016/j.celrep.2014.03.040.
doi: 10.1016/j.lfs.2018.05.029.
83.
Gerenu, G., Martisova, E., Ferrero, H., Carracedo, M.,
96. Kim, J. M., Hong, K., Lee, J. H., Lee, S., and Chang, N.
Rantamaki, T., et al. (2017) Modulation of BDNF cleavage
(2009) Effect of folate deficiency on placental DNA
by plasminogen!activator inhibitor!1 contributes to
methylation in hyperhomocysteinemic rats, J. Nutr.
Alzheimer’s neuropathology and cognitive deficits,
Biochem., 20, 172!176, doi: 10.1016/j.jnutbio.2008.01.010.
Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1863, 991!1001,
97. Li, B., Chang, S., Liu, C., Zhang, M., Zhang, L., et al.
doi: 10.1016/j.bbadis.2017.01.023.
(2019) Low maternal dietary folate alters retrotranspose by
84.
Schweinberger, B. M., Rodrigues, A. F., Turcatel, E.,
methylation regulation in intrauterine growth retardation
Pierozan, P., Pettenuzzo, L. F., et al. (2018) Maternal
(IUGR) fetuses in a mouse model, Med. Sci. Monit., 25,
hypermethioninemia affects neurons number, neu!
3354!3365, doi: 10.12659/MSM.914292.
rotrophins levels, energy metabolism, and Na+,K+!ATPase
98. McGee, M., Bainbridge, S., and Fontaine!Bisson, B.
expression/content in brain of rat offspring, Mol.
(2018) A crucial role for maternal dietary methyl donor
Neurobiol., 55, 980!988, doi: 10.1007/s12035!017!0383!z.
intake in epigenetic programming and fetal growth out!
85.
Canever, L., Freire, T. G., Mastella, G. A., Damazio, L.,
comes, Nutr. Rev., 76, 469!478, doi: 10.1093/nutrit/
Gomes, S., et al. (2018) Changes in behavioural parame!
nuy006.
ters, oxidative stress and neurotrophins in the brain of adult
99. Park, B. H., Kim, Y. J., Park, J. S., Lee, H. Y., Ha, E. H.,
offspring induced to an animal model of schizophrenia: the
et al. (2005) [Folate and homocysteine levels during preg!
effects of FA deficient or FA supplemented diet during the
nancy affect DNA methylation in human placenta],
neurodevelopmental phase, Prog. Neuropsychopharmacol.
J. Prev. Med. Public Health, 38, 437!442.
Biol. Psychiatry, 86, 52!64, doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.
100. Mahajan, A., Sapehia, D., Thakur, S., Mohanraj, P. S.,
05.014.
Bagga, R., and Kaur, J. (2019) Effect of imbalance in folate
86.
Bahous, R. H., Jadavji, N. M., Deng, L., Cosin!
and vitamin B12 in maternal/parental diet on global
Tomas, M., Lu, J., et al. (2017) High dietary folate in preg!
methylation and regulatory miRNAs, Sci. Rep., 9, 17602,
nant mice leads to pseudo!MTHFR deficiency and altered
doi: 10.1038/s41598!019!54070!9.
methyl metabolism, with embryonic growth delay and
101. Li, Y., Gao, R., Liu, X., Chen, X., Liao, X., et al. (2015)
short!term memory impairment in offspring, Hum. Mol.
Folate deficiency could restrain decidual angiogenesis in
Genet., 26, 888!900, doi: 10.1093/hmg/ddx004.
pregnant mice, Nutrients, 7, 6425!6445, doi: 10.3390/
87.
Shcherbitskaya, A. D., Milyutina, Y. P., Vasil’ev, D. S.,
nu7085284.
Nalivaeva, N. N., Zhuravin, I. A., and Arutyunyan, A. V.
102. Oosterbaan, A. M., Steegers, E. A., and Ursem, N. T.
(2020) Specific features of metabolism of biogenic amines
(2012) The effects of homocysteine and folic acid on
in the hippocampus and adrenals of rats after prenatal
angiogenesis and VEGF expression during chicken vascu!
hyperhomocysteinemia, Zhurn. Evol. Biokhim. Fiziol., 56, 724.
lar development, Microvasc. Res.,
83,
98!104,
88.
Kronenberg, G., Harms, C., Sobol, R. W., Cardozo!
doi: 10.1016/j.mvr.2011.11.001.
Pelaez, F., Linhart, H., et al. (2008) Folate deficiency
103. Lai, W. K., and Kan, M. Y. (2015) Homocysteine!induced
induces neurodegeneration and brain dysfunction in mice
endothelial dysfunction, Ann. Nutr. Metab., 67, 1!12,
lacking uracil DNA glycosylase, J. Neurosci., 28, 7219!
doi: 10.1159/000437098.
7230, doi: 10.1523/jneurosci.0940!08.2008.
104. Chen, Y. Y., Gupta, M. B., Grattton, R., Powell, T. L., and
89.
Milyutina, Y. P., Arutyunyan, A. V., Pustygina, A. V.,
Jansson, T. (2018) Down!regulation of placental folate
Shcherbitskaya, A. D., Zaloznyaya, I. V., and Zorina, I. I.
transporters in intrauterine growth restriction, J. Nutr.
(2014) Catecholamine levels in the adrenals of pup rat pups
Biochem., 59, 136!141, doi: 10.1016/j.jnutbio.2018.06.003.
which underwent prenatal hyperhomocysteinemia,
105. Hague, W. M. (2003) Homocysteine and pregnancy, Best
Sechenov Ross. Fiziol. Zhurn., 100, 360!369.
Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 17, 459!469.
90.
Arutyunyan, A. V., Zaloznyaya, I. V., Kerkeshko, G. O.,
106. Gaiday, A. N., Tussupkaliyev, A. B., Bermagambetova,
Milyutina, Y. P., and Korenevskii, A. V. (2017) Prenatal
S. K., Zhumagulova, S. S., Sarsembayeva, L. K., et al.
hyperhomocysteinemia impairs hypothalamic regulation
(2018) Effect of homocysteine on pregnancy: a systematic
of reproductive cycles in rat progeny, Bull. Exp. Biol. Med.,
review, Chem. Biol. Interact., 293, 70!76, doi: 10.1016/j.cbi.
162, 738!740, doi: 10.1007/S10517!017!3701!6.
2018.07.021.
91.
Saber Cherif, L., Pourie, G., Geoffroy, A., Julien, A.,
107. Burton, G. J., and Jauniaux, E. (2018) Pathophysiology of
Helle, D., et al. (2019) Methyl donor deficiency during
placental!derived fetal growth restriction, Am. J. Obstet.
gestation and lactation in the rat affects the expression of
Gynecol., 218, S745!S761, doi: 10.1016/j.ajog.2017.11.577.
neuropeptides and related receptors in the hypothalamus,
108. Burton, G. J., Redman, C. W., Roberts, J. M., and
Int. J. Mol. Sci., 20, doi: 10.3390/ijms20205097.
Moffett, A. (2019) Pre!eclampsia: pathophysiology and
92.
Tsitsiou, E., Sibley, C. P., D’Souza, S. W., Catanescu, O.,
clinical implications, BMJ, 366, l2381, doi: 10.1136/
Jacobsen, D. W., and Glazier, J. D. (2011) Homocysteine
bmj.l2381.
is transported by the microvillous plasma membrane of
109. Eldibany, M. M., and Caprini, J. A. (2007) Hyper!homo!
human placenta, J. Inherit. Metab. Dis., 34, 57!65,
cysteinemia and thrombosis: an overview, Arch.
doi: 10.1007/s10545!010!9141!3.
Pathol. Lab. Med., 131, 872!884, doi: 10.1043/1543!
93.
Di Simone, N., Maggiano, N., Caliandro, D., Riccardi, P.,
2165(2007)131[872:HATAO]2.0.CO;2.
Evangelista, A., et al. (2003) Homocysteine induces tro!
110. Harpel, P. C., Zhang, X., and Borth, W.
(1996)
phoblast cell death with apoptotic features, Biol. Reprod.,
Homocysteine and hemostasis: pathogenic mechanisms
69, 1129!1134, doi: 10.1095/biolreprod.103.015800.
predisposing to thrombosis, J. Nutr., 126, 1285S!1289S,
94.
Di Simone, N., Riccardi, P., Maggiano, N.,
doi: 10.1093/jn/126.suppl_4.1285S.
Piacentani, A., D’Asta, M., et al. (2004) Effect of folic acid
111.
Van der Molen, E. F., Verbruggen, B., Novakova, I., Eskes,
on homocysteine!induced trophoblast apoptosis, Mol.
T. K., Monnens, L. A., and Blom, H. J.
(2000)
Hum. Reprod., 10, 665!669, doi: 10.1093/molehr/gah091.
Hyperhomocysteinemia and other thrombotic risk factors
95.
Kasture, V. V., Sundrani, D. P., and Joshi, S. R. (2018)
in women with placental vasculopathy, BJOG, 107, 785!91,
Maternal one carbon metabolism through increased oxida!
doi: 10.1111/j.1471!0528.2000.tb13341.x.
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
9*
884
АРУТЮНЯН и др.
112. Sahay, A. S., Sundrani, D. P., and Joshi, S. R. (2017)
files of blood and cerebrospinal fluid from cystathionine
Neurotrophins: role in placental growth and development,
beta!synthase!deficient mice, an animal model of homo!
Vitam. Horm., 104, 243!261, doi: 10.1016/bs.vh.2016.
cystinuria, Biol. Pharm. Bull, 42, 1054!1057, doi: 10.1248/
11.002.
bpb.b19!00127.
113. Fujita, K., Tatsumi, K., Kondoh, E., Chigusa, Y.,
118. Jansson, T. (2009) Novel mechanism causing restricted
Mogami, H., et al. (2011) Differential expression and the
fetal growth: does maternal homocysteine impair placental
anti!apoptotic effect of human placental neurotrophins
amino acid transport? J. Physiol., 587, 4123, doi: 10.1113/
and their receptors, Placenta, 32, 737!744, doi: 10.1016/
jphysiol.2009.178327.
j.placenta.2011.07.001.
119. Tsitsiou, E., Sibley, C. P., D’Souza, S. W., Catanescu, O.,
114. Kawamura, K., Kawamura, N., Sato, W., Fukuda, J.,
Jacobsen, D. W., and Glazier, J. D. (2009) Homocysteine
Kumagai, J., and Tanaka, T. (2009) Brain!derived neu!
transport by systems L, A and y+L across the microvillous
rotrophic factor promotes implantation and subsequent
plasma membrane of human placenta, J. Physiol., 587,
placental development by stimulating trophoblast cell
4001!4013, doi: 10.1113/jphysiol.2009.173393.
growth and survival, Endocrinology, 150, 3774!3782,
120. Mori, M., Yamashita, Y., Hiroi, Y., Shinjo, S., Asato, R.,
doi: 10.1210/en.2009!0213.
et al. (1999) Effect of single essential amino acid excess
115. Toti, P., Ciarmela, P., Florio, P., Volpi, N., Occhini, R.,
during pregnancy on dietary nitrogen utilization and fetal
and Petraglia, F. (2006) Human placenta and fetal mem!
growth in rats, Asia Pac. J. Clin. Nutr., 8, 251!257,
branes express nerve growth factor mRNA and protein,
doi: 10.1046/j.1440!6047.1999.00094.x.
J. Endocrinol. Invest.,
29,
337!341, doi:
10.1007/
121. Matsueda, S., and Niiyama, Y. (1982) The effects of excess
BF03344105.
amino acids on maintenance of pregnancy and fetal growth
116. Mayeur, S., Lukaszewski, M. A., Breton, C., Storme, L.,
in rats, J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo), 28, 557!73,
Vieau, D., and Lesage, J. (2011) Do neurotrophins regulate
doi: 10.3177/jnsv.28.557.
the feto!placental development? Med. Hypotheses, 76, 726!
122. Rees, W. D., Wilson, F. A., and Maloney, C. A. (2006)
728, doi: 10.1016/j.mehy.2011.02.008.
Sulfur amino acid metabolism in pregnancy: the impact of
117. Akahoshi, N., Yokoyama, A., Nagata, T., Miura, A.,
methionine in the maternal diet, J. Nutr., 136, 1701S!
Kamata, S., and Ishii, I. (2019) Abnormal amino acid pro!
1705S, doi: 10.1093/jn/136.6.1701S.
PRENATAL STRESS IN MATERNAL HYPERHOMOCYSTEINEMIA:
DISORDERS OF THE DEVELOPMENT OF THE FETAL NERVOUS
SYSTEM AND THE FUNCTIONAL STATE OF THE PLACENTA
Review
A. V. Arutjunyan1,2*, G. O. Kerkeshko2, Y. P. Milyutina1,
A. D. Shcherbitskaia1,3, and I. V. Zalozniaia1
1 D. O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology,
199034 St. Petersburg, Russia; E mail: alexarutiunjan@gmail.com
2 St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, 197110 St. Petersburg, Russia
3 I. M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry,
Russian Academy of Sciences, 104223 St. Petersburg, Russia
The article presents current views on maternal hyperhomocysteinemia (HHcy) as an important factor causing prena!
tal stress and impaired nervous system development in fetuses and newborns in early ontogenesis, as well as compli!
cations in adulthood. Experimental data demonstrate that prenatal HHcy (PHHcy) affects the morphological matu!
ration of the brain and activity of its neurotransmitter systems. Cognitive deficit observed in the offspring subjected to
HHcy in experimental studies can presumably cause the predisposition to various neurodegenerative diseases, as the
role of maternal HHcy in the pathogenesis such diseases has been proven in clinical studies. The review also discuss!
es molecular mechanisms of the HHcy neurotoxic action on the nervous system development in the prenatal and early
postnatal periods, which include oxidative stress, apoptosis activation, changes in the DNA methylation patterns and
microRNA levels, altered expression and processing of neurotrophins, and neuroinflammation induced by an
increased production of pro!inflammatory cytokines. Special attention is given to the maternal HHcy impact on the
placenta function and its possible contribution to the brain function impairments in the offspring. Published data sug!
gest that some effects of PHHcy on the developing fetal brain can be due to the disturbances in the transport func!
tions of the placenta resulting in an insufficient supply of nutrients necessary for the proper formation and function!
ing of brain structures.
Keywords: early ontogenesis, fetus, newborn, brain, prenatal (maternal) hyperhomocysteinemia, placenta, angiogen!
esis, neurogenesis
БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021
